DE2500920A1

DE2500920A1 - Candicidin enthaltende aerosolschaum- mischung

Info

Publication number: DE2500920A1
Application number: DE19752500920
Authority: DE
Inventors: Jun Norbal Ellsworth Webb
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Richardson Vicks Inc
Priority date: 1974-01-18
Filing date: 1975-01-11
Publication date: 1975-07-24
Also published as: AU7701574A; US3929985A; BE824503A; ZA7542B; GB1450512A; FR2258169B1; NL7500560A; CA1041011A; FR2258169A1

Description

RECHTAN

DR. JUR. rv- ..α^.WALTER BE* ] fr J_an 1975

DR. i'-Z :■ ' -■ Μ.-J. WOlPP

DR. J¹Ju. ' ^:: - -"-'-

FRAN>-T;-:<i'«Μ r/iAlN-HOCHSf

Unsere Nr. 19 661

Richardson-Merrell Inc.
V/ilton, Connecticut, V.St«A.

Candicidin enthaltende Aerosolschaum-Mischung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue therapeutische Zubereitungsfonn des Candieidins, die unter Druck als Schaum abgegeben werden kann.

Candicidin ist ein konjugiertes Heptaen enthaltender Antibiotika-Komplex, der durch einen dein Streptomyces griseus ähnlichen ßoden-Actinomyceten produziert wird. Dieses Antibiotikum wird seit langem zur Behandlung von Vaginitis eingesetzt, welche auf Infektionen durch Candida albicans oder andere Candida-Arten zurückgeht. Bisläng wurden solche Infek-

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tionen örtlich mit Vaginal—Tabletten und Vaginal-Salben behandelt» Außerdem erfolgte auch systemische Behandlunge

Vaginal-Tabletten sind unangenehm in der Anwendungc Außerdem wird das Antibiotikum nicht stents in reproduzierbarer und vorhersehbarer Weise abgegeben, da seine Freigabe direkt von dem Zerfall der Tablette in der Vagina abhängt«, Vaginal-Salben erzeugen bei der Anwendung ein Wärmegefühl auf Grund der Inhibierung der normalen Feuchtigkeitsverdunstung. Außerdem fühlen sie sich fettig und klebrig an und verschmutzen die Wäsche.

Diese Nachteile werden durch vorliegende Erfindung überwunden. Erfindungsgemäß wird ein bequemes Mittel zur vaginalen Verabreichung in Form eines stabilen, nieht-wäsorigen Aerosol-Schaums bereitgestellt, der bei Körpertemperatur leicht zerfällt und sich als gleichmäßiger Film auf den Wänden der Vagina verteilt. Die erfindungsgemäßen Mittel sind den heute erhältlichen Mittels kosmetisch überlegen, und sie erlauben eine leicht verfügbare, kontrollierte Dosierung direkt an der Entzündungsstelle«, Der Bedarf an derartigen Formulierungen ist seit langem bekannt, wobei jedoch die HauptSchwierigkeit bei der Bereitstellung entsprechender Mittel in der Formulierung des Candicidins begründet waren.

Candicidin, welches aus einem Komplex oder einem Gemisch verwandter Antibiotika besteht, ist relativ unbeständig und zersetzt sich unter Aktivitätsverlust» Unter der Einwirkung physikalischer und chemischer Mittel wie Wärme, Licht, Sauerstoff und Feuchtigkeit tritt Aktivitätsverlust ein. Die vorliegende Erfindung betrifft daher die Bereitstellung einer wasserfreien Zubereitung, in welcher das Candicidin über lange Zeiträume beständig bleibt«

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Gegenstand der Erfindung ist somit eine- therapeutische Zubereitungsform des Candicidins in ϋΌπη einer wasserfreien Aerosol sehaum-Misehung, die gekennzeichnet ist durch

(a) 0,2 bis 0,5 Gew.# Candicidin,

(b) 2 bis 5 Gew.^o eines jöolyoxyäthylierten hochmolekularen Fettaikohols,

(c) 0,5 bis 2,0 Gew.?i eines nicht-ionischen oberflächenaktiben Mittels,

(d) 0,05 bis 1,0 GeWc?» eines Antioxidationsmittels, und

(e) 5»0 bis 20,0 Gew«$ eines Aerosol-Treibmittels in Form eines Chlorfluorkohlenwasserstoffs mit einem Siedepunkt zwischen —30 und +30 0 in einem Propylenglycol-Lösungsmittel O

Allgemein enthalten die neuen, unter Druck gehaltenen erfindungsgemäßen Mischungen das Antibiotikum Candicidin, ein Schäummittel, ein nicht-ionische*» oberflächenaktives Mittel und ein Treibmittel in einem Träger aus Propylenglycol. Diese Gemische besitzen .bestimmte kritische Eigenschaften sowohl hinsichtlich der Art und der Menge der verschiedenen verwendeten Komponenten. Stellt man die Mischungen in der beschrie- . benen Weise her, so behalten sie ihre Aktivität über lange Zeiträume hinweg und erzeugen homogene, cremige Schäume, die insbesondere zur Behandlung von Vaginitis geeignet sind»

Gandicidin ist ein gegen Pilze v/irksamer, polyenhaltiger An-tibiotika-Komplex, der in der US-PS 2 992 162 näher beschrieben ist. Nach der Isolierung aus KuIturfiltraten besteht der Komplex aus drei Fraktionen, die mit Candicidin A, B und C bezeichnet werden. Die Α-Fraktion ist ein rötlich-braunes, wasserlösliches Pulver und stellt einfach das Natriumsalz von B, einem wasserunlöslichen grünlichen Pulver, dar_e Die Fraktion C scheint ein Abbauprodukt zu sein, welches, relativ

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gesprochen, biologisch inaktiv ist. Candicidin ist besondere geeignet zur örtlichen Behandlung von Vaginalcandidiase (Moniliase). Candicidin ist jedoch nicht sehr beständig und seine Formulierungen werden im allgemeinen in dunklen, unter Kühlung gehaltenen, luftdichten Behältern aufbewahrt, um einen Aktivitätsverlust zu vermeiden. Erfindungsgemäß werden Formulierungen bereitgestellt, die bei Lagerung bei 4 C bis zu 95$ ihrer ursprünglichen Antibiotika-Aktivität über ein Jahr hin beibehalten.

Art und Menge des Schäummittels sind kritisch hinsichtlich des verwendeten Lösungsmittels. Verschiedene nicht-ionische Mittel und Emulgiermittel einschließlich die Kondensationsprodukte aus Äthylenoxid und organischen Säuren erwiesen sich als unbefriedigend, indem sie entweder instabile Schäume oder überhaupt keine Schäume bildeten.

Es wurde gefunden, daß die Reaktionsprodukte aus Äthylenoxid und höheren Fettaikoholen, die unter der Handelsbezeichnung "Polawax" erhältlich sind, mit Gandicidin dicke, gleichmäßige und cremige Schäume bilden, die bei Raumtemperatur recht beständig sind. Beim Erwärmen auf 37 G (Körpertemperatur) besitzen diese Schäume die überraschende Eigenschaft, daß sie einfallen und eine fließfähige Creme des Antibiotikums bilden. Diese Eigenschaft der Schäume ist äußerst erwünscht und kann bei der Herstellung anderer Vaginalschäume eingesetzt v/erden. Die so gebildeten weichen Schäume können sicher in die Vagina eingeführt werden, und nach Erwärmung auf Körpertemperatur fallen sie ein unter Zurücklassung eines dünnen Films des Medikaments, welches gleichmäßig entlang den Vagi— nalwänden verteilt istc Die Reaktionsprodukte aus Äthylenoxid und höherem Fettalkohol stellen cremige, wachsartige, nichtionische, emulgierende Wachse mit einem Schmelzbereich von

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48 bis 52 G, einer höchsten JoJzahl von 3,5 und einer höchsten Verseifungszahl von 14 dar. Das Schäummittel der Wahl ist das Reaktionsprodukt aus Äthylenoxid und otearylalkohol. Den erfindungsgemäßen Mischungen können verschiedene Liengen des Schäummittel3 zugegeben v/erden, die vorzugsweise im Bereich von 2 bis 5 Gew«,$ der gesamten Mischung liegen» Mengen oberhalb 5"£ erzeugen steife Schäume, die zu beständig sind und beim Erwärmen nicht brechen. Mit Mengen unterhalb 2?o erhält man lockere nasse Schäume, die schnell brechen und die Neigung zum .Fließen besitzen.

Candicidin ist in V/asser und Äthanol unlöslich, jedoch löslich in verschiedenen organischen Lösungsmitteln wie Butanol, Äthylenglycol, verschiedenen niedermolekularen Polyäthylen— glycolen und Glycerin. Butanol und Äthylenglycol sirxa auf Grund ihrer loxicität für pharmazeutische Zwecke ungeeignete Glycerin ist nicht toxisch, jedoch sehr hygroskopisch. Lösungen mit mehr als 10$ Glycerin verursachen auf den empfindlichen Yaginalsdhleimhäuten auf Grund ihrer entwässernden Wirkung ein brennendes Gefühle Außerdem fehlt dem Candicidin in verschiedenen Polyätbylenglycolgemischen die erforderliche Stabilität. Überraschend erwies sich wasserfreies Propylenglycol als v/irksam. Propylenglycol ist nicht hygroskopisch, nicht toxisch, pharmazeutisch zulässig und es löst das Candicidin in der therapeutisch brauchbaren Menge. Insbesondere wird die Stabilität des Candicidins in wasserfreies Propylenglycollösungen aufrechterhaltene

Candicidin ist ein amorphes, nicht benetzbares, elektrostatisches Pulver. Um Agglomeration zu verhüten und eine gleichmäßige Verteilung des Candicidins im Lösungsmittel, die Voraussetzung für eine Lösung ist, zu bewirken, ist ein oberflächenaktives Mittel erforderliche Man arbeitet mit nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln auf Grund ihrer ph.anaakologisch.en

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Verträglichkeit, fehlsn-der Heizwirkung und Toxieität. Die be~ vorzugten nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel sind die Fettsäurepartialester des Sorbitanhydrids, die unter der Handelsbezeichnung "Spami" erhältlich sind« Sie werden durch Verestern von Sorbit; mit einer Fettsäure wie Ölsäure oder Stearinsäure dargestellt. Ferner können auch die Polyoxyäthylenderivate von Fettsäurepartialestern des Sorbitanhydrids, die die Handelsbezeichnung "Tweens" tragen, verwendet werden. Das nicht-ionische oberflächenaktive Mittel der Wahl ist der Oleatester von Sorbit und dessen Anhydrid, der mit etwa 20 Mol Äthylenoxid pro Mol Sorbit oder Sorbitanhydrid copoly.merisiert wurde. Dieses Spezielle nicht-ionische oberflächenaktive Mittel beschleunigt die Dispergierung des sonst zu Teilchen agglomerierten G_andicidin3 und fördert die Desegre~ gation und Stabilisierung des üandicidins im Aerosolbehälter. Die zur Verhütung der Agglomeration erforderliche Menge an oberflächenaktivem Mittel ist nicht kritisch» Im allgemeinen liegt das oberflächenaktive Mittel in einer Menge von 0,5 bis · 2,0 GeWo?b der gesamten Mischung vor, und vorzugsweise wendet man eine Konzentration von etwa 1,0 Gew„$ an.

Auf Grund der relativen Leichtigkeit, mit der Candicidin einem oxidativen Abbau unterliegt, muß man den erfindungsgemäßen Mischungen ein Antioxidationsmittel zusetzen. Die Kompliziertheit freiradikalischer Oxidationsprozesse und ihre Empfindlichkeit auf Spuren von Verunreinigungen beeinflußt Art und Menge des zu verwendenden Antioxidationsmittels«, Propylgallat erwies sich im Propylenglycol-System vorliegender Erfindung allen anderen getesteten Antioxidationsmitteln überlegen. Überraschenderweise nimmt die Candicidin-Aktivität mit Propylgallat-Konzentrationen von mehr als Afo schnell ab, so daß hier die obere Grenze der Brauchbarkeit dieses Antioxidationsmittels gegeben ist«, Andererseits wurde eine

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geringste oder Schwellenmenge von 0,05^ Propylgallat als erforderlich befunden. Die beste Stabilisierung des Candicidins erzielt man mit Propylgallat in einer Konzentration von etwa O,1 $

Das Treibmittel ist zur Entwicklung des erforderlichen Drucks im Behälter und zum Ausstoßen des Produkts nach Öffnung des Aerosolventils erforderliche Für die Zwecke vorliegender Erfindung wurden die Treibmittel aus der unter der Handelsbezeichnung "Freons" bekannten Gruppe fluorierter Kohlenwasserstoffe auf Grund ihrer ausgezeichneten Löslichkeitseigenschaf— ten, ihrer Verträglichkeit mit Candicidin und ihrer breiten Verwendung in pharmazeutischen Aerosolen ausgewählt. Insbesondere werden Ghlorfluorkohlenwasserstoffe mit einem Siedepunkt im Bareich von ~?0 bis +30 C verwendet. Speziell genannt seien die Verbindungen Dicnlordifluormethanj Dichlortetrafluoräthan, Monochlordifluoräthan, Difluoräthan und Oe*afluorcyelobutan. Die Treibmittel werden einzeln oder als Gemische verwendet. Ein bevorzugtes Treibmittelgemisch besteht aus einem Gemisch aus 9 Teilen Dichlortetrafluoräthan und 1 Teil Dichlordifluoräthan.

Die Menge an Treibmitteln hängt vom speziellen Treibmittel ab. Im allgemeinen werden mit Mengen von weniger als 5»0 Gew.$ keine brauchbaren Ergebnisse erzielt. Andererseits können Mengen bis zu 20 Gew.^ bei Treibmitteln mit niedrigem Dampfdruck angewandt v/erden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden 10 Gew.$4 eines S:1-Gemischs aus Dichlortetrafluoräthan und Dichlordifluormethan verwendete Das Treibmittel kann der Schaum erzeugenden Mischung vor deren Zusatz in den Aerosolbehälter zugegeben werden, wobei letzterer dann mit einem Schaumventil verschlossen wird. Vorzugsweise wird die gchaumproduzierende Mischung in den Aerosolbehälter eingefüllt, mit einem Schaumventil verschlossen

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un3 durch, das Ventil mit der entsprechenden Gewichtsmenge Treibmittel versehene

Die erfindungsgemäßen Mischungen werden hergestellt, indem man das Antioxidationsmittel in einer Lösung des nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels' löst. Dann wird das Candicidin der Lösung zugesetzt, wobei man eine Candicidin-Dispersion erhält. Der p'olyoxyäthylierte hochmolekulare .Fettalkohol wird in Propylenglycol gelöst und die Candicidin-Dispersion wird der Propylenglycollösung unter Bildung einer wasserfreien, Schaum produzierenden Mischung zugegeben. Diese Mischung wird in einen Aerosolbehälter eingefüllt, mit einem Schauciventil verschlossen und mit dem Treibmittelgemisch aus Chlorfluorkohlenwasserstoffen beschickt,

V/eitere, in kleineren Mengen vorhandenen Bestandteile wie erweichende Mittel, Parfüms und Farbstoffe können den Mischungen zugesetzt werden.

Beispiel 1

Dieses Beispiel illustriert die Verwendung verschiedener Schäummittel und ihre Wirkung in einem Polyäthylenglycol-Lösungsmittel vom durchschnittlichen Molekulargewicht 40O₀ In sämtlichen der nachstehenden Mischungen wurde das Candicidin im Schäummittel dispergiert und zum Lösungsmittel zugesetzt, wobei zum Zwecke der Dispergierung gegebenenfalls gelinde erwärmt wird. Die resultierende Dispersion wird mit einem Gemisch aus 4 Teilen Dichlortetrafluoräthan und 1 Teil Dichlordifluormethan unter Druck gesetzte Alle folgenden Mengenanga-. ben beziehen sich auf Gramm:

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Komoonenten Zusammensetzung A 3 C I)

Polyäthylenglycol (mittl.Mol.~Gew. 400)

97

Polyoxyäthyliertes Pflanzenöl

Polyoxyäthylierter höhe molekularer Fettaikohol

Polyoxyäthylenglycol (mittl.Mol.-Gew. 400)· monostearat

Polyoxyät hylenglycol (mitti.Mol.-Gew.400)-distearat

Candicidin

Art de? Schaums

Beispiel 2

0,73 0,073 0,04 0,04

3 0,04

kein stabi- trocke- kein kein Schaum ler ner sta-Schaum Schaum Schaum biler S c haum

Auf gleiche Weise wurden verschiedene Mischungen mit verschiedenen Schäummitteln in verschiedenen Lösungsmitteln ohne Candicidin hergestellt:

Komponenten	A	Zusammensetzung	C 13
	97	B	40
schweres Mineralöl		95
Polyäthylenglycol
(mit ti«Mol.-Gew.	——.		40 9
400)	—_

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Polyoxyathylierter höhermolekularer i'ottalkohol

Polyoxyäthyliertes Pflanzenöl

Art des Schaums

-IC-

kein Schaum

kein kein guter Schaum Schaum Schaum in kühler Um-

geb., zerfällt beim Erwärmen

Beispiel 3,

Dieses Beispiel, inÜem nach der Vorschrift von Beispiel 2 gearbeitet wurde, illustriert die Wirkung von Schäummittel,
einem polyoxyäthylierten höhermolekularen Pettalkohol, und
nicht-ionischem oberflächenaktivem Mittel, dem Oleatester des Sorbit oder dessen Anhydrid, mit Äthylenoxid eopolytnerisiert, in verschiedenen nicht-wässrigen Lösungsmitteln;

Komponenten

Polyoxyathylierter höhermolekularer Pettalkohol nicht-ion. oberflächenakt. Mittel
Oleylalkohol auf Polyoxyäthylenäther des Oleylalkohols auf

Polyäthylenglycoldilaurat (mittl.Mol.~Gew. 200) auf

Propylenglyeol auf Art des Schaums

Zusammensetzung

A	3	C	D
1,5	1,5	1,5	1,5
0,5	0,5	0,5	0,5
50	— _

50

kein schwacher kein guter

Schaum Schaum Schaum weil3er

zerfällt Schaum rasch

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Beispiel 4

folgendes Beispiel zeigt, daß in einer .-ehauKierzeugenden. Mischung mit Polyäthylenglycol als Lösungsmittel das Candicidin nicht beständig ist.

3 Gramm polyoxyäthylierter höhermolekularer Fettaikohol "(Schäummittel) werden unter Verschmelzen in etwa 97 ml Polyäthylenglycol vom mittleren Molekulargewicht 400 dispergiert. 0,034 g Gandicidin werden in 10 g des Oleatesters von Sorbit und dessen Anhydrid, mit Äthylenoxid copoly.merisiert, dispergiert. Die Polyäthylenglycollösung wird der Candicidinsuspension zugegeben, und Portionen von 75 g werden noch v/arm in mit einem Schaumkopf ausgestattete; Aerosol-Behälter eingefüllt. Über den Schaumkopf wird ein Gemisch aus 4 Teilen Diehlortetrafluoräthan und 1 Teil" Dichlordifluormethari zugesetzt. Die anfänglichen Werte für Candicidin einschließlich Vergleichswerten betrugen nur 50,2 und 53,2^ der Theorie.

Beispiel 5

Folgende Aerosolschaum-Formulierungen illustrieren die Stabilität des Oandicidins in Gegenwart von verschiedenen Antioxidationsmitteln, einem polycxyäthylierten höhermolekularen Fettalkohol als Schäummittel und einem nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel wie dem Oleatester von Sorbit und dessen Anhydrid, mit Äthylenoxid copolymerisiert. Jede Mischung wurde mit einem Gemisch aus 4 Teilen Dichlor- . tetrafluoräthan und 1 Teil Dichlordifluormethan unter Druck gesetzt:

Komponenten Zusammenset zung

ABCD

Polyoxyäthylierter

höhermolekularer

Fettalkohol 2 2 2 2

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Butj'liertes Hydroxy anisol 0,01 — * 0,01

Dinatrium-äthylen-

diamintetraessig-

säure — 0,01 0,01

Propylgallat	1	—_.	--.	0,01
Oleatester des Sorbit	0,21	1	1	1
Candicidin	100	0,21	0,21	0,21
Polyäthylenglycol (mitti.Mol.-Gew. 400) auf	71,0	100	100	100
anfängl. Candicidin- aktivität (^a/o d«Theorie)		69,0	76,0	80,0
Monat bei Räumternpe- ' ratur (fo doTheorie)	38,8	41,7	41,7

Auf die gleiche Weise vmrden noch, folgende Ergebnisse erhalten:

Komponenten Zusammensetzung

ABCD

Polyoxyäthylierter hö~

henaolekularer JPett-

alkohol 3 3 3 3

Butyliertes Hydroxy-

anisol 0,10 — --< —

Di na t rium-ä t hyle n- diainintetraessig- säure	—	—	0,10	0,10
Propylgallat	1	1	0,10	0,50
Oleatester des Sorr bit. .	0,21	0,21	1	1
Candicidin	100	100	0,21	0,21
Polyäthylenglycol (mitti.Mol.-Gev/ρ 400) auf	87,8	87,4	100	100
anfängl. Candicidinak- tivität {fo d.Theorie)		78,3	86,0

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1 Monat bei Räumtemperatur (?* d.Theorie) 1 Monat bei 4°C nicht unter Druck (fo d.Theorie)

45,0

41,4 45,4 44,6

69,0 90,3

Beispiel 6

Dieses Beispiel illustriert die erhöhte Beständigkeit von Gandicidin in Propylenglycol als Träger. Sämtliche Proben wurden mit einem Gemisch aus 9 Teilen Diehlortetrafluoräthan und 1 Teil Dichlordifluormethan unter Druck gesetzt.

Komponenten

Zusammensetzung

	A	3	B	3	C	3	D	3	E	3
Pülyoxyäthylierter höhermolekularer Fettaikohol	1	1	1	1	1
Polyoxyät hyliert es Sorbitmonooleat	0,1	—	0,1		—_
Propylgallat

Dinatrium£thylendiamintetraessigsäure

Candicidin

Polyäthylenglycol (mittl.Mol.~Gew. 400) auf

Propylenglycol auf

anfängl.Candicidinaktivität (^c/o d. Theorie)

100

0,1

100

0,1

0,21 0,21 0,21 0,21

100

82,8 78,0 95,2 98,1

100

Beispiel 7

Das folgende Beispiel illustriert Aerosolschaum-Mischungen mit Gandicidin in Propylenglycol als Lösungsmittel, wobei verschiedene Antioxidationsmittel eingesetzt woirden. Der

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Druck wurde bei allen Formulierungen mit einem Gemisch aus 9 Teilen Dichlortetrafluoräthan und 1 Teil Dichlordifluormethan erzeugt.

Komponenten Zusammensetzung

A B C Polyoxyäthylierter höher-

molekularer Fettaikohol	3	3	3
Polyoxyäthylen-Sorbit; - monooleat	1	1	1
Äthylvanillin	0,1	—	—
Ascorbylpalmitat	—	0,1	—
Kaliumsorbat	—	—	0,1
Candicidin	0,21	0,21	0,21
Propylenglycol auf	100	100	100
anfängl. Candicidin-Teat (mg/gm)	3,63	3,21	3,69
1 Monat bei Raumtemperatur (mg/gm)	3,16	2,05	3,06
1 Monat bei 4°C. (mg/gm)	3,76	3,76	4,00
2 Monate bei Raumtemperatur (mg/gm)	2,79	——	2,11
2 Monate bei 4⁰G. (mg/gm)	2,76	2,61	4,49
Beispiel 8

Folgendes Beispiel illustriert Aerosolschaum-Formulierungen von Candicidin in Propylenglycol als Träger, wobei verschiedene Mengen Propylgallat als Antioxidationsmittel eingesetzt werden. Der Druck lirurde in allen Fällen mit einem Gemisch aus 9 Teilen Dichlortetrafluoräthan und 1 Teil Dichlordifluormethan erzeugt.

£- r, η ■-, η ι r, q fz i,: «J v.i U) vi U ~t W' α 4;^: ώ

Komponenten

Polyoxyäthylierter höhermolekularer J?ettalkohol

■Poly oxy ät hj-1 e η-So r~ bitmonooleat

Propylgallat Kaliumsorbat Candicidin Propylenglycol auf

anfänglo Candicidin-Test T/)

	6	Zu	B	6	sarmnensetaung	9	0	D	6	E	6
A	2	2	U	3		2	2
0,1	2,0	0,3	3	—	_-
—	—	__		—	0_s2
0,42	0,42	0,63	3	,42	—.
200	200	300		200	200
4,24	3,92	3,67	,36	0
2,81	—	2,31	—	—
4,52	4,06	4,27	,23
4,12	4,12	3,89

3 Monate b. Raumtemperatur (mg/gm)

3 Monate b. 4 (mg/gm)

j» Monate bc 4°0. (mg/gm)

10 i/2 Monate b_e

4 0. (mg/gm) 3,38 2,93 3,65 2,7

Beispiel 9

•Das folgende Beispiel illiiatriert Variationen beim Treibmittel, dem nicht-oberflächenaktiven Mittel und der Candicidinmenge:

Komponenten Zusammensetzung

.A .B C D

Polyoxyäthylierter

Stearylalkohol 2,7 2,7 2,7 2,7

Polyoxyäthylen-Sor-

bitmonooleat 0,9 0,9 — 0,9 Propylgallat 0,09 0,09 0,09 0,05 Sorbitmonooleat — — 0,9 —

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	0,38	0,38	2500920	0,27
Candicidin		10	0,38	10
Dichlortetrafluor- äthan	10		__
Dichlortetrafluor- äthan : Dic'aloΓ α if luorrae than (9 s 1)	100	100	10	100
Pronvleme-lvcol auf		100

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Claims

Pat en ^ e ns pr ν c .h ?

(V) Wasserfreie. Aerosolschaurn-Mischung, gekennzeichnet durch

(a) 0,2 bis 0,5 Gew.$£ Candicidin,

(b) 2 bis 5 GeWe^ eines polyoxyäthylierteri höhermolekular ren i⁽¹ettalkohols,

(c) 0,5 bis 2 Gev/ojö eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels,

(d) 0,05 bis 1,0 Gew.$ eines Antioxidationsmittels und

(e) 5,0 bis 20,0 Gew.# Chlorfluorkohlenwasserstoffe mit
einem Siedepunkt im Bereich von -30 bis +30 C

in Propylenglycol als lösungsmittel,;

2c Mischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daJi sie als Antioxidationsmittel Propylgallnt enthält.

3«. Mischung nach Anspruch 1," dadurch gekennzeichnet, daJ3 sie als nicht-ionisches oberflächenaktives Kittel Sorbit-Monooleat enthält.

4. Mischung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel Polyoxy-"äfehylen-Sorbitmoneoleat enthält.

5« Mittel nach Anspruch 1, folgender Zusammensetzung:

(a) Candicidin

(b) polyoxyäthylierter otearylalkohol 2_?7

(c) Polyoxyäthylen-Üorbitmonooleat 0,9

(d) Prcpylgallat 0,09

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(e) 9:1-Gemisch aus Lichlortetrafluoräthän. und
Dichlordifluormethan 10,0

(f) Propylenglycol 35,93

Für: Richardson-Merrell Inc.

Wilton, Connecticut, V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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