CA2179019C - Nouvelles compositions pour mousses, notamment mousses rectales, et mousses ainsi obtenues - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet une composition pour mousse, comprenant, en poids ( a) plus de 25 % d'un principe actif sous forme de poudre, (b) de 1 à 20 % d'un tensio-actif; et (c) la balance étant composée d'eau; la poudre dudit principe actif possédant une dime nsion particulaire inférieure à 20 .mu.m. L'invention a aussi pour objet les mous ses obtenues à partir de cette composition et d'un gaz p ropulseur, notamment pour une application rectale. L'invention a encore pour objet le procédé de préparation de la composition.
Description
2 1 l R G 1 9 P~~4101463 NOUVELLES COMPOSITIONS POUR MOUSSES, NOTAMMENT -MOUSSES RECTALES, ET MOUSSES AINSI OBTENUES
L'invention concerne de nouvelles ,.compositions pour . mousses, notamment mousses rectales, et les mousses ainsi obtenues.
Certains médicaments nécessitent-des administrations locales ou topiques. Ainsi, certains médicaments nécessitent une administration,par voie orale ou par voie rectale, dans ce dernier cas dans le cadre d.'un traitement-de pathologies de l'ampoule rectale et autre (astringent, désinfectant), par exemple dans le cadre du traitement des inflammations rectales et hémorroidaires, ou de-la maladie de Crohn, etc.
Dans ce contexte, il est opportun de rechercher une libération du principe actif aü niveau de la.zone â traiter. _ Un exemple d'un traitement rectal consiste en un traitement à base de mésalazine, ou ci-après 5-ASA, ou en un traitement à base d'hydrocortisone. Ainsi; on connaft des mousses rectales contenant de l'hydrocortisone, sous la marque Proctocort~..ou Colifoam~.
C8s mousses sont de plusieurs types. Ainsi, on connaît les mousses aqueuses stables, _les .mousses non-aqueuses stables, les mousses aqueuses évanescentes (quick-breaking), et les mousses non-aqueuses évanescentes. Ces mousses peuvent être à base d'émulsions ou de suspensions du principe acti~ dans .le support- pharmaceutiquement acceptable; le gaz propulseur étant lui dispersé dans la phase liquide gui forme la phase dispersante.
Ces mousses présentent les avantages liés à ce type de formulation qui -sont nombreux et indiqués partiellement ci-aprês. Les propriétés pharmacologiques des mousses sont supérieures -à celles- des suppositoires, présentant l'inconvénient d'une libération tardive et incômplète. Au contraire avec les mousses rectales, le principe actif est R'0 95/16433 PCT/FR9q~p1463 mis en contact avec la--muqueuse sans temps de latence du" à
la fusion ou à la dissolution-del~excipient. Les-mousses rectales présentent aussi une grande facilité d'application, à la différence des solutions qui parfois ne sônt pas conservées dans l~ampoule- rectale, ce qui cause des désagréments à l'utilisateur. Les mousses rectales, étant moins rigides que les suppositoires, s'adaptent aisément aux contours et donc sont moins irritant. Le principe actif contenu dans la mousse, stockée dans un bottier, est sous 10. une forme stable, particulièrement si -1e composé chimique est sensible à la lumiére etJou à l~oxydation. Les mousses pressurisées pérmettent de'masquer la goût desThuiles alimentaires, ce qüï est ûn avantage pour une administration par voie orale. Ces avantages'justifient Ie surcoût lié à la fabrication de ces mousses, pourtant aisée, dû en partie aux coflts du boîtier, propulseur, valves, etc.
Cependant, les mousses, én particulier les mousses rectales présentent des inconvénients. Tout d'abord, ces mousses contiennent des gaz propulseurs â base de CFC, dont certains sont désormais proscrits. Des recherches .dans le domaine des noùveaux gaz propulseurs permet de pallier cet inconvénient.
Le principal inconvénïent des mousses rectales est leur densité faible, typiquement. de-L'ordre de 0,1 g/1, qui ne permet pas-I~administration dé quantités élevées de principe actif. Cette_densité faibli- impose l~administration de grandes quantités dé mousse, ce qui est problématique à
cause dû ûolume limité-du rectum (entre- environ 50 ml et 400 ml?. Ce problème peut êtrerésolu, au moins en partie, par la formulation de mousses fortement dosées en principe actif. On recherche donc des mousses qui permettent une concentration en principe actif ëlevëe, de préférence supérieure.â 30ô en poids. Puisque les posologies classiques sont de=1 -à quelques grammes de principe actif par= jour, généralement en deux prises; la mousse doit avoir une densité-relativement élévée pour ne pas représenter un volume trop important et provoquer un réflexe d'exonération.
Par exemplé, ùne densité de mousse d'au moins 0,'1 g/ml, avec un taux de charge de 3.5ô conduit à un volume d~environ60 ml
L'invention concerne de nouvelles ,.compositions pour . mousses, notamment mousses rectales, et les mousses ainsi obtenues.
Certains médicaments nécessitent-des administrations locales ou topiques. Ainsi, certains médicaments nécessitent une administration,par voie orale ou par voie rectale, dans ce dernier cas dans le cadre d.'un traitement-de pathologies de l'ampoule rectale et autre (astringent, désinfectant), par exemple dans le cadre du traitement des inflammations rectales et hémorroidaires, ou de-la maladie de Crohn, etc.
Dans ce contexte, il est opportun de rechercher une libération du principe actif aü niveau de la.zone â traiter. _ Un exemple d'un traitement rectal consiste en un traitement à base de mésalazine, ou ci-après 5-ASA, ou en un traitement à base d'hydrocortisone. Ainsi; on connaft des mousses rectales contenant de l'hydrocortisone, sous la marque Proctocort~..ou Colifoam~.
C8s mousses sont de plusieurs types. Ainsi, on connaît les mousses aqueuses stables, _les .mousses non-aqueuses stables, les mousses aqueuses évanescentes (quick-breaking), et les mousses non-aqueuses évanescentes. Ces mousses peuvent être à base d'émulsions ou de suspensions du principe acti~ dans .le support- pharmaceutiquement acceptable; le gaz propulseur étant lui dispersé dans la phase liquide gui forme la phase dispersante.
Ces mousses présentent les avantages liés à ce type de formulation qui -sont nombreux et indiqués partiellement ci-aprês. Les propriétés pharmacologiques des mousses sont supérieures -à celles- des suppositoires, présentant l'inconvénient d'une libération tardive et incômplète. Au contraire avec les mousses rectales, le principe actif est R'0 95/16433 PCT/FR9q~p1463 mis en contact avec la--muqueuse sans temps de latence du" à
la fusion ou à la dissolution-del~excipient. Les-mousses rectales présentent aussi une grande facilité d'application, à la différence des solutions qui parfois ne sônt pas conservées dans l~ampoule- rectale, ce qui cause des désagréments à l'utilisateur. Les mousses rectales, étant moins rigides que les suppositoires, s'adaptent aisément aux contours et donc sont moins irritant. Le principe actif contenu dans la mousse, stockée dans un bottier, est sous 10. une forme stable, particulièrement si -1e composé chimique est sensible à la lumiére etJou à l~oxydation. Les mousses pressurisées pérmettent de'masquer la goût desThuiles alimentaires, ce qüï est ûn avantage pour une administration par voie orale. Ces avantages'justifient Ie surcoût lié à la fabrication de ces mousses, pourtant aisée, dû en partie aux coflts du boîtier, propulseur, valves, etc.
Cependant, les mousses, én particulier les mousses rectales présentent des inconvénients. Tout d'abord, ces mousses contiennent des gaz propulseurs â base de CFC, dont certains sont désormais proscrits. Des recherches .dans le domaine des noùveaux gaz propulseurs permet de pallier cet inconvénient.
Le principal inconvénïent des mousses rectales est leur densité faible, typiquement. de-L'ordre de 0,1 g/1, qui ne permet pas-I~administration dé quantités élevées de principe actif. Cette_densité faibli- impose l~administration de grandes quantités dé mousse, ce qui est problématique à
cause dû ûolume limité-du rectum (entre- environ 50 ml et 400 ml?. Ce problème peut êtrerésolu, au moins en partie, par la formulation de mousses fortement dosées en principe actif. On recherche donc des mousses qui permettent une concentration en principe actif ëlevëe, de préférence supérieure.â 30ô en poids. Puisque les posologies classiques sont de=1 -à quelques grammes de principe actif par= jour, généralement en deux prises; la mousse doit avoir une densité-relativement élévée pour ne pas représenter un volume trop important et provoquer un réflexe d'exonération.
Par exemplé, ùne densité de mousse d'au moins 0,'1 g/ml, avec un taux de charge de 3.5ô conduit à un volume d~environ60 ml
3 PCT/FR94/01463 pour administrer 2 g de principe actif. Ces 60 ml, en comparaison du volume de 700 ml de l'ampoule rectale, ne provoque pas de réflexe d'exonération.
Selon le type d'application et de pathologie à traiter, on recherche une mousse ayant une expansion secondaire faible ou au contraire forte. On recherche une expansion secondaire forte si on souhaite que la mousse atteigne le colon descendant et ait alors une action systémique par passage au niveau du foie. ceci par exemple dans le cas d'un traitement antipyrétique à l'aide de paracétamol sous forme de mousse avec une action systémique. Au contraire, on recherche une expansion secondaire faible si on souhaite que la mousse reste circonscrite à un locus déterminé, dans le cas présent la zone inférieure du rectum pour par exemple le traitement des hémorroïdes.
La demande de brevet de Smith Kline & French . Laboratories, EP-A-0 395 329, décrit des mousses contenant de 15 à 25ô en poids de 5-ASR, et contenant des cires auto-émulsifiantes, du glycérol, des tensio-actifs, de la silice colloïdale et de l'eau, ainsi que des adjuvants classiques. Les particules de 5-ASA ont une dimension particulaire inférieure à 60 gym. La silice colloidale est présente en une quantité inférieure à 1 ô en poids, la cire auto-émulsifiante étant présente en une quantité inférieure à 2~ en poids. Cependant, ce type de formulation ne permet pas d'obtenir des taux de charge en principe actif qui soient élevés, i.e. supérieurs à 30~ en poids.
La présente invention a donc pour objet de fournir une composition pour mousses, notamment celles destinées à être utilisées dans un traitement thérapeutique, qui permette une concentration en principe actif supérieure à 25ô. Cette composition pour mousse est un concentré de mousse, c'est-à-dire le support pharmaceutique ajouté au gaz propulseur.
Ainsi, la présente invention fournit une composition ..
pour mousse, comprenant, én poids par rapport au poids total de la composition:
(a> plus de 25ô d'un principe actif soùs forme de poudre;
i CA 02179019 2001-O1-26 . ,
Selon le type d'application et de pathologie à traiter, on recherche une mousse ayant une expansion secondaire faible ou au contraire forte. On recherche une expansion secondaire forte si on souhaite que la mousse atteigne le colon descendant et ait alors une action systémique par passage au niveau du foie. ceci par exemple dans le cas d'un traitement antipyrétique à l'aide de paracétamol sous forme de mousse avec une action systémique. Au contraire, on recherche une expansion secondaire faible si on souhaite que la mousse reste circonscrite à un locus déterminé, dans le cas présent la zone inférieure du rectum pour par exemple le traitement des hémorroïdes.
La demande de brevet de Smith Kline & French . Laboratories, EP-A-0 395 329, décrit des mousses contenant de 15 à 25ô en poids de 5-ASR, et contenant des cires auto-émulsifiantes, du glycérol, des tensio-actifs, de la silice colloïdale et de l'eau, ainsi que des adjuvants classiques. Les particules de 5-ASA ont une dimension particulaire inférieure à 60 gym. La silice colloidale est présente en une quantité inférieure à 1 ô en poids, la cire auto-émulsifiante étant présente en une quantité inférieure à 2~ en poids. Cependant, ce type de formulation ne permet pas d'obtenir des taux de charge en principe actif qui soient élevés, i.e. supérieurs à 30~ en poids.
La présente invention a donc pour objet de fournir une composition pour mousses, notamment celles destinées à être utilisées dans un traitement thérapeutique, qui permette une concentration en principe actif supérieure à 25ô. Cette composition pour mousse est un concentré de mousse, c'est-à-dire le support pharmaceutique ajouté au gaz propulseur.
Ainsi, la présente invention fournit une composition ..
pour mousse, comprenant, én poids par rapport au poids total de la composition:
(a> plus de 25ô d'un principe actif soùs forme de poudre;
i CA 02179019 2001-O1-26 . ,
4 (b) de 1 à 20ô d'un tensio-actif; et (c) la balance étant composée d'eau;
caractérisé en ce que la poudre dudit principe actif possède une dimension particulaire inférieure à 20 gym.
Le terme de "balance étant composée d'eau" signifie que de l'eau est utilisée pour arriver à 100%, avec ou sans les divers additifs éventuellement utilisés, qui sont incorporés dans ce terme "balance constituée d'eau". Par ailleurs, ce terme recouvre aussi tout mélange principalement aqueux, et notamment les mélanges hydro-alcooliques, contenant comme alcool par exemple du glycerol, du propylèneglycol, du PEG-300 ou du PEG-400. Ce terme "balance d'eau" couvre aussi bien entendu les solution aqueuses tampon qui sont utilisées, comme par exemple une solution tampon phosphate, comprenant outre de l'eau purifiée, du phosphate monopotassique, de l'hydroxyde de sodium et de l'acide chlorhydrique en quantités suffisantes pour atteindre le pH
recherché.
La demanderesse a en effet découvert avec surprise que des particules d'une dimension faible peuvent être présentes en quantités élevées dans les compositions. Par ailleurs, la composition selon l'invention permet de délivrer des doses précises de médic-a.ment, (exactes à +/- 10~1 , par passage au travers de valves doseuses (type LAB LABO',.
Selon un mode de réalisation, la dimension particulaire est inférieure à 10 ~.m, avantageusement d'environ 5 à 6 gym.
De telles dimensions inférieures à 20 ~tm peuvent être obtenues par tout procédé classique. Dans le cadre de l'invention, on utilise la technique dite de micronisation, en soumettant une poudre de dimension 25 film, en deux passages dans un microniseur à jet d'air.
Cette faible dimension permet des concentrations en principe actif élevées, supérieures à 25~, ce qui était dans la majorité des cas la limite extrême avec des formulations selon l'art antérieur.
La demanderesse a aussi découvert avec surprise que des résultats particulièrement avantageux. sont obtenus avec un principe actif présentant une densité apparente particulière.
PCTIF'R94101463 Ainsi, selon un mode de ralisation, le principe actif sous forme de poudre prsente une densit comprise entre 250 et 450g/dm3-.
Avantageusement, leprincipe actif sous forme de poudre
caractérisé en ce que la poudre dudit principe actif possède une dimension particulaire inférieure à 20 gym.
Le terme de "balance étant composée d'eau" signifie que de l'eau est utilisée pour arriver à 100%, avec ou sans les divers additifs éventuellement utilisés, qui sont incorporés dans ce terme "balance constituée d'eau". Par ailleurs, ce terme recouvre aussi tout mélange principalement aqueux, et notamment les mélanges hydro-alcooliques, contenant comme alcool par exemple du glycerol, du propylèneglycol, du PEG-300 ou du PEG-400. Ce terme "balance d'eau" couvre aussi bien entendu les solution aqueuses tampon qui sont utilisées, comme par exemple une solution tampon phosphate, comprenant outre de l'eau purifiée, du phosphate monopotassique, de l'hydroxyde de sodium et de l'acide chlorhydrique en quantités suffisantes pour atteindre le pH
recherché.
La demanderesse a en effet découvert avec surprise que des particules d'une dimension faible peuvent être présentes en quantités élevées dans les compositions. Par ailleurs, la composition selon l'invention permet de délivrer des doses précises de médic-a.ment, (exactes à +/- 10~1 , par passage au travers de valves doseuses (type LAB LABO',.
Selon un mode de réalisation, la dimension particulaire est inférieure à 10 ~.m, avantageusement d'environ 5 à 6 gym.
De telles dimensions inférieures à 20 ~tm peuvent être obtenues par tout procédé classique. Dans le cadre de l'invention, on utilise la technique dite de micronisation, en soumettant une poudre de dimension 25 film, en deux passages dans un microniseur à jet d'air.
Cette faible dimension permet des concentrations en principe actif élevées, supérieures à 25~, ce qui était dans la majorité des cas la limite extrême avec des formulations selon l'art antérieur.
La demanderesse a aussi découvert avec surprise que des résultats particulièrement avantageux. sont obtenus avec un principe actif présentant une densité apparente particulière.
PCTIF'R94101463 Ainsi, selon un mode de ralisation, le principe actif sous forme de poudre prsente une densit comprise entre 250 et 450g/dm3-.
Avantageusement, leprincipe actif sous forme de poudre
5 prsente uhe densit comprise entre 300 et 350 g/dm3, par exemple d'environ 320 g/dm3.
Selon un mode de ralisation,- le principe actif reprsente de 30 50 en poids, vantageusement 35 45~ en poids.
Le tensio-actif prsent dans cette composition permet l'obtention d'une suspension sous la forme d'une mousse, le gaz se dispersant -dans le lquide sous l~effet du tensio-actif. Ce terme tensio==actif couvre aussi 1-es mlanges de tensio-actifs. -Selon un mode de ralisaoh, le tensio-actif reprsente de 5 l0 en poids de la composition, avantageusement environ 7,5g.
Comme il a t prcdemmnt crit, on peut rechercher une expansion secondaire forte ou au contraire faible.
Lorsqu'on cherche une expansion secondaire leve, on a recours aux tensio-actifs classiques et connus cet effet, comme les cires auto-mulsifiantes telles que le lanol, etc.
En fait, la quasi-majorit des tensio-actifs conduisent une expansion plus ou moins forte-.
Par contre, il n'existe -jusqu' prsent aucune formulation qui offre une expansion secondaire faible. Selon une variante de l'invention, celle-ci fournit une mousse avec une expansion secondaire faible.
Selon cettevariante, la prsente invention fournit une composition dans laquelle ie tensio-actif est un mlange de deux tensio-actifs, l'un tant un tensio-actif hydrophile prsentant une valeur HLB suprieure 10, l'autre tant un polyoxyalkylne.
Selon un mode de ralisation, le tnsio-actif hydrophile prsente une valeur HLB suprieure 12, avantageusement suprieure- 15.
Un tensio-actifhydrophile apprci est rprsent par un polysorbate.
WO 95116433 Z 17 9 0 i 9 PCT~~4101463
Selon un mode de ralisation,- le principe actif reprsente de 30 50 en poids, vantageusement 35 45~ en poids.
Le tensio-actif prsent dans cette composition permet l'obtention d'une suspension sous la forme d'une mousse, le gaz se dispersant -dans le lquide sous l~effet du tensio-actif. Ce terme tensio==actif couvre aussi 1-es mlanges de tensio-actifs. -Selon un mode de ralisaoh, le tensio-actif reprsente de 5 l0 en poids de la composition, avantageusement environ 7,5g.
Comme il a t prcdemmnt crit, on peut rechercher une expansion secondaire forte ou au contraire faible.
Lorsqu'on cherche une expansion secondaire leve, on a recours aux tensio-actifs classiques et connus cet effet, comme les cires auto-mulsifiantes telles que le lanol, etc.
En fait, la quasi-majorit des tensio-actifs conduisent une expansion plus ou moins forte-.
Par contre, il n'existe -jusqu' prsent aucune formulation qui offre une expansion secondaire faible. Selon une variante de l'invention, celle-ci fournit une mousse avec une expansion secondaire faible.
Selon cettevariante, la prsente invention fournit une composition dans laquelle ie tensio-actif est un mlange de deux tensio-actifs, l'un tant un tensio-actif hydrophile prsentant une valeur HLB suprieure 10, l'autre tant un polyoxyalkylne.
Selon un mode de ralisation, le tnsio-actif hydrophile prsente une valeur HLB suprieure 12, avantageusement suprieure- 15.
Un tensio-actifhydrophile apprci est rprsent par un polysorbate.
WO 95116433 Z 17 9 0 i 9 PCT~~4101463
6 Selon un mode de réalisation, le tensio-actif à_base de polyoxyalkylène-xst un poloxamère. Ce terme utilisé-=dans la présente invention désigne les polymères ayant une structure-identique'ou similaire ~-celle des polymères connus sous la dénomination commercïale Poloxamer~. Les poloxamères sont ' des polymères Contenant dës -unitës polyoxyéthylène et polyoxypropylène, disposées de façon séquencée. ' Avantageusement, ce poloxamère présente un poids moléculaire supérieurâ 5000: _ Les poloxamères sont -décrits en détail dans-l~ livré
Martindalè (28°Ed., pages 3'75-376) et dans USP XXII/N.F.XVrI
(pages 1960-61). Un poloxamërë préféré est le poloxamère 188 (Pluronic~ .F68).
Le --rapport pondéral entre les deux tensio-actifs, hydrophile et polyoxyalkylène varie dans une large mesure.-Cependant, on préfère lés compositiôns dans laquélle le rapport,pondéral tensio actif hydrophile/polyoxyalkylène est compris entre 1 et 5, avantageusement environ 3.-Selon un mode de réalisation, le tensio-actif èst un tensio-actif non-ionique. Lës tensio-actifs non-ioniques sont moins irritants.
6elon un mode de réalisation, la présente composition comprend en outre un agent de-mise en suspensi:ôh.
Selon un mode de réalisation, la présente composition comprend en outre un agent muco-adhésif. Cet- agent muco-adhésif assure un misë en contact optimale ~t une répartition uniforme de la moussë, par exemplë dans l~ampoule rectale. Un agent muco-adhésif qui peut êtrQ
employé dans- la présente invention est la carboxyméthylcellulose de sodium, désignée ci-après par CMC
sodique du simplement CMC: Lé CMC possède en 'outre D avantage d'être un agent-de mise en s~ispénsion.
Par ailleurs, la présente composition peut enoutre ' comprendre des addïtifs'-ët -adjuvants classiques. Ces additifs sont -présents -en -des propbrtions classiques, ~
n'interférant pas-avec-les propriétés physiques rechérchées pour la mousse; des proportions classiques pour de tels additifs sont de-0,01 à 1 ~ én poids, par rapport au poids de 1a -composition. De tels additifs sont les- agents °
Martindalè (28°Ed., pages 3'75-376) et dans USP XXII/N.F.XVrI
(pages 1960-61). Un poloxamërë préféré est le poloxamère 188 (Pluronic~ .F68).
Le --rapport pondéral entre les deux tensio-actifs, hydrophile et polyoxyalkylène varie dans une large mesure.-Cependant, on préfère lés compositiôns dans laquélle le rapport,pondéral tensio actif hydrophile/polyoxyalkylène est compris entre 1 et 5, avantageusement environ 3.-Selon un mode de réalisation, le tensio-actif èst un tensio-actif non-ionique. Lës tensio-actifs non-ioniques sont moins irritants.
6elon un mode de réalisation, la présente composition comprend en outre un agent de-mise en suspensi:ôh.
Selon un mode de réalisation, la présente composition comprend en outre un agent muco-adhésif. Cet- agent muco-adhésif assure un misë en contact optimale ~t une répartition uniforme de la moussë, par exemplë dans l~ampoule rectale. Un agent muco-adhésif qui peut êtrQ
employé dans- la présente invention est la carboxyméthylcellulose de sodium, désignée ci-après par CMC
sodique du simplement CMC: Lé CMC possède en 'outre D avantage d'être un agent-de mise en s~ispénsion.
Par ailleurs, la présente composition peut enoutre ' comprendre des addïtifs'-ët -adjuvants classiques. Ces additifs sont -présents -en -des propbrtions classiques, ~
n'interférant pas-avec-les propriétés physiques rechérchées pour la mousse; des proportions classiques pour de tels additifs sont de-0,01 à 1 ~ én poids, par rapport au poids de 1a -composition. De tels additifs sont les- agents °
7 conservateurs et autres. Parmi les additifs on peut citer de façon non-limitative le benzoate de sodium, l'EDTA de sodium, le métabisulfite de sodium.
Le principe actif que peut contenir les présentes compositions est tout principe actif, insoluble dans l'eau ou au contraire soluble dans l'eau. Dans ce dernier cas, la solubilité n'est pas suffisante pour que tout le principe actif soit solubilisé, on se place alors à la limite de solubilité et le reste de principe actif est alors considéré
comme insoluble. Des exemples de principe actifs qui peuvent être incorporés dans les présentes compositions et donc dans des mousses sont, à titre non-limitatif: flutiçazone, beclomethazone, budesonide, ipsalazine, balsalazine, olsalazine, mésalazine (S-ASA), 4-ASA, salazopyrine, stéroïdes tels que hydrocortisone, prednisolone, et les anesthésiques locaux..
Selon un mode de réalisation, le principe actif est le S-ASA.
Bien qu'il soit possible d'incorporer, dans les pr-.ésentes compositions, des polyols tels que PEG 400, glycol, glycerol et autres, la présente invention permet aussi d'éviter l'emploi dé ces polyols qui sont parfois irritants.
La présente invention se rapporte aussi aux mousses, c'est-à-dire au produit final directement utilisable par le patient. Ainsi, l'invention a aussi pour objet les mousses comprenant, pour 100 parts en poids:
de 80 à 95 parts de la composition selon l'invention; et de S à 25 parts d'un gaz propulseur.
Ce gaz propulseur est tout gaz propulseur connu et approprié pour cette application. Le gaz propulseur est, de façon classique, approprié lorsqu'il conduit à une pression interne comprise entre 3 et 5 kg, et lorsqu'il représente de S à 25 ô de la mousse, de préférence de 10 à 15 ô en poids, par rapport au poids total de la mousse. Actuellement, un , gaz propulseur connu est un mélange 12/11:), 40/60 (vol/vol), la nomenclature étant celle connues des chlorofluorocarbones (CFC). Actuellement, de nouveaux gaz propulseurs sont en développement et remplaceront les CFC. Les compositions i WO 95/16433 PC'T/FR94/01463
Le principe actif que peut contenir les présentes compositions est tout principe actif, insoluble dans l'eau ou au contraire soluble dans l'eau. Dans ce dernier cas, la solubilité n'est pas suffisante pour que tout le principe actif soit solubilisé, on se place alors à la limite de solubilité et le reste de principe actif est alors considéré
comme insoluble. Des exemples de principe actifs qui peuvent être incorporés dans les présentes compositions et donc dans des mousses sont, à titre non-limitatif: flutiçazone, beclomethazone, budesonide, ipsalazine, balsalazine, olsalazine, mésalazine (S-ASA), 4-ASA, salazopyrine, stéroïdes tels que hydrocortisone, prednisolone, et les anesthésiques locaux..
Selon un mode de réalisation, le principe actif est le S-ASA.
Bien qu'il soit possible d'incorporer, dans les pr-.ésentes compositions, des polyols tels que PEG 400, glycol, glycerol et autres, la présente invention permet aussi d'éviter l'emploi dé ces polyols qui sont parfois irritants.
La présente invention se rapporte aussi aux mousses, c'est-à-dire au produit final directement utilisable par le patient. Ainsi, l'invention a aussi pour objet les mousses comprenant, pour 100 parts en poids:
de 80 à 95 parts de la composition selon l'invention; et de S à 25 parts d'un gaz propulseur.
Ce gaz propulseur est tout gaz propulseur connu et approprié pour cette application. Le gaz propulseur est, de façon classique, approprié lorsqu'il conduit à une pression interne comprise entre 3 et 5 kg, et lorsqu'il représente de S à 25 ô de la mousse, de préférence de 10 à 15 ô en poids, par rapport au poids total de la mousse. Actuellement, un , gaz propulseur connu est un mélange 12/11:), 40/60 (vol/vol), la nomenclature étant celle connues des chlorofluorocarbones (CFC). Actuellement, de nouveaux gaz propulseurs sont en développement et remplaceront les CFC. Les compositions i WO 95/16433 PC'T/FR94/01463
8 selon l'invention sont aussi appropriées pour former des mousses avec ces nouveaux gaz. En tant qu'exemple de gaz de substitution, on peut citer l'isobutane.
Les mousses selon la présente invention sont appropriées pour tout traitement thérapeutique nécessitant une application topique.
Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet des mousses pour une application rectale.
La présente invention se rapporte aussi au procédé de préparation des nouvelles compositions et mousses les contenant.
Ainsi, l'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une composition selon l'invention, comprenant 1 ' étape de dispersion dans 1 ' eau de la poudre de principe actif.
Cette étape de dispersion est importante. En effet, le principe actif étant sous une forme pulvérulente avec une granulométrie très fine, son volum= apparent est très élevé.
Ainsi, le volume apparent dé la poudre représente S fois, voire jusqu'à 10 fois, le volume d'eau dans lequel on disperse ledit principe actif. I1 est donc nécessaire de disposer d'un disperseur efficace. Dans le présent cas, on utilise un homogénéiseur à filière du type "Gann Emulgor"
Dans la présente description, les termes dispersion et homogénéisation seront employés d'e fanon équivalente.
Selon un mode de réalisation, le procédé de préparation de la présente composition comprend les étapes suivantes:
(i) préparation d'un tampon;
(ii) ajout et mélange de l'agent muco-adhésif, s'il est présent;
(iii) ajout et mélange des additifs classiques, s'ils sont présents;
(iv) parallèlement aux étapes précédentes, préparation du tensio-actif;
(v) mélange du produit de l'étape (iii) et de l'étape , (iv);
(vi) ajout et dispersion de la poudre de principe actif.
Selon une variante, le tensio-actif est préparé par mélange de deux tensio-actifs, l'un étant un tensio-actiî
' CA 02179019 2001-O1-26
Les mousses selon la présente invention sont appropriées pour tout traitement thérapeutique nécessitant une application topique.
Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet des mousses pour une application rectale.
La présente invention se rapporte aussi au procédé de préparation des nouvelles compositions et mousses les contenant.
Ainsi, l'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une composition selon l'invention, comprenant 1 ' étape de dispersion dans 1 ' eau de la poudre de principe actif.
Cette étape de dispersion est importante. En effet, le principe actif étant sous une forme pulvérulente avec une granulométrie très fine, son volum= apparent est très élevé.
Ainsi, le volume apparent dé la poudre représente S fois, voire jusqu'à 10 fois, le volume d'eau dans lequel on disperse ledit principe actif. I1 est donc nécessaire de disposer d'un disperseur efficace. Dans le présent cas, on utilise un homogénéiseur à filière du type "Gann Emulgor"
Dans la présente description, les termes dispersion et homogénéisation seront employés d'e fanon équivalente.
Selon un mode de réalisation, le procédé de préparation de la présente composition comprend les étapes suivantes:
(i) préparation d'un tampon;
(ii) ajout et mélange de l'agent muco-adhésif, s'il est présent;
(iii) ajout et mélange des additifs classiques, s'ils sont présents;
(iv) parallèlement aux étapes précédentes, préparation du tensio-actif;
(v) mélange du produit de l'étape (iii) et de l'étape , (iv);
(vi) ajout et dispersion de la poudre de principe actif.
Selon une variante, le tensio-actif est préparé par mélange de deux tensio-actifs, l'un étant un tensio-actiî
' CA 02179019 2001-O1-26
9 hydrophile présentant une valeur HLB supérieure à 10, l'autre étant un polyoxyalkylène.
Les mousses finales sont obtenues classiquement par remplissage de boîtiers avec la présente composition, positionnement des valves desdits boîtiers, pressurisation par les propulseurs, et éventuellement conditionnement secondaire comme étiquetage, etc.~
L'invention est maintenant décrite plus en détail dans la description et les exemples qui suivent, qui sont donnés à titre illustratif et nullement limitatif de la portée de l'invention, susceptible de nombreuses variantes aisément accessible à l'homme de l'art.
On donne ci-après les caractéristiques variables du concentré pour la mousse, c'est-à-dire la composition pour mousse. Dans ce qui suit, on désigne de façon équivalente le concentré et la composition selon l'invention.
Variables.relatives à la composition:
Viscosité:
Un viscosimètre rotatif Haake-(Viscosimeter Rotovisco RV 3) est-.utilisé pour déterminer la viscosité des concentrés ou compositions. Les tensions de cisaillement sont mesurées en fonction du gradient de vitesse de cisaillement. La température est stable (30+/-0,5°C) pour tous les essais.
Aspect de la composition: .
L'aspect macroscopique du concentré est évalué de manière subjective, en tenant compte de l'homogénéité de la mousse, de la présence de grumeaux, de la viscosité, etc. Une note globale d'aspect (entre 0 et 1, 0 étant mauvais et p étant bon) est ainsi attribuée à chaque concentré. Cette évaluation est superflue pour les concentrés contenant du S-ASA micronisé de dimension 6 )lm, car tous les concentrés obtenus sont homogènes et obtiennent la note 1.
Sédimentation:
La sédimentation est étudiée dans un tube à essai après 48 heures. Un pourcentage de sédimentation S est calculé à
partir du rapport de hauteur entre la phase séparée et la hauteur totale, comme l'indique la formule mathématique suivante.
hauteur sédimentation S % - 1 _ _____________________ x 100 hauteur totale Variables relatives à la mousse:
5 On conditionne une mousse selon un protocole de pressurisation classique, explicité ci-après.
Aspect:
L'aspect de la mousse est note selon 4 critères différents:
- Bruit
Les mousses finales sont obtenues classiquement par remplissage de boîtiers avec la présente composition, positionnement des valves desdits boîtiers, pressurisation par les propulseurs, et éventuellement conditionnement secondaire comme étiquetage, etc.~
L'invention est maintenant décrite plus en détail dans la description et les exemples qui suivent, qui sont donnés à titre illustratif et nullement limitatif de la portée de l'invention, susceptible de nombreuses variantes aisément accessible à l'homme de l'art.
On donne ci-après les caractéristiques variables du concentré pour la mousse, c'est-à-dire la composition pour mousse. Dans ce qui suit, on désigne de façon équivalente le concentré et la composition selon l'invention.
Variables.relatives à la composition:
Viscosité:
Un viscosimètre rotatif Haake-(Viscosimeter Rotovisco RV 3) est-.utilisé pour déterminer la viscosité des concentrés ou compositions. Les tensions de cisaillement sont mesurées en fonction du gradient de vitesse de cisaillement. La température est stable (30+/-0,5°C) pour tous les essais.
Aspect de la composition: .
L'aspect macroscopique du concentré est évalué de manière subjective, en tenant compte de l'homogénéité de la mousse, de la présence de grumeaux, de la viscosité, etc. Une note globale d'aspect (entre 0 et 1, 0 étant mauvais et p étant bon) est ainsi attribuée à chaque concentré. Cette évaluation est superflue pour les concentrés contenant du S-ASA micronisé de dimension 6 )lm, car tous les concentrés obtenus sont homogènes et obtiennent la note 1.
Sédimentation:
La sédimentation est étudiée dans un tube à essai après 48 heures. Un pourcentage de sédimentation S est calculé à
partir du rapport de hauteur entre la phase séparée et la hauteur totale, comme l'indique la formule mathématique suivante.
hauteur sédimentation S % - 1 _ _____________________ x 100 hauteur totale Variables relatives à la mousse:
5 On conditionne une mousse selon un protocole de pressurisation classique, explicité ci-après.
Aspect:
L'aspect de la mousse est note selon 4 critères différents:
- Bruit
10 - Homogénéité
- Expansion initiale - Affaissement La notation est subjective, et notée entre 0 et 1 pour chaque critère, 0 étant mauvais et 1 étant bon. La notation est ef f ectuée comme suit Émission bruyante: 0 Émission silencieuse: 1 Aspect non-homogène: 0 Aspect homogène: 1 Expansion initiale faible: 0 Expansion initiale forte:l Affaissement rapide: 0 Affaissement lent: 1 La note totale (sur 9) prend en compte ces 4 valeurs.
Expansion secondaire:
Les expériences de mesure ne sont pas réalisëes dans des éprouvettes graduées car l'expansion est trop rapide et intense pour permettre une mesure reproductible. Les formulations sôumises au test ne présentent pas d'expansion secondaire. L'expansion est donc notée de faon qualitative avec l'aspect de la mousse.
Évaporation dans l'air ambiant:
Pour cette expérience, on utilise une boîte de Petri~ ide, dont le volume est connu. Cet espace est rempli avec de la mousse en excès, qui est arasée immédiatement après avec une spatule. L'ensemble est placé dans l'air ambiant, à
température constante, et à l'abri des courants d'air. Le pourcentage de perte de poids en fonction du temps (rapporté
au poids initial) est noté toutes les S mn pendant une heure. L'évaporation est la mesure après une heure, exprimée en g/100 g.
- Expansion initiale - Affaissement La notation est subjective, et notée entre 0 et 1 pour chaque critère, 0 étant mauvais et 1 étant bon. La notation est ef f ectuée comme suit Émission bruyante: 0 Émission silencieuse: 1 Aspect non-homogène: 0 Aspect homogène: 1 Expansion initiale faible: 0 Expansion initiale forte:l Affaissement rapide: 0 Affaissement lent: 1 La note totale (sur 9) prend en compte ces 4 valeurs.
Expansion secondaire:
Les expériences de mesure ne sont pas réalisëes dans des éprouvettes graduées car l'expansion est trop rapide et intense pour permettre une mesure reproductible. Les formulations sôumises au test ne présentent pas d'expansion secondaire. L'expansion est donc notée de faon qualitative avec l'aspect de la mousse.
Évaporation dans l'air ambiant:
Pour cette expérience, on utilise une boîte de Petri~ ide, dont le volume est connu. Cet espace est rempli avec de la mousse en excès, qui est arasée immédiatement après avec une spatule. L'ensemble est placé dans l'air ambiant, à
température constante, et à l'abri des courants d'air. Le pourcentage de perte de poids en fonction du temps (rapporté
au poids initial) est noté toutes les S mn pendant une heure. L'évaporation est la mesure après une heure, exprimée en g/100 g.
11 Etalement:
Pour cette--mesure,2 plaqués de verre de 20 x 20 cm soigneusement dégraissée sont utilisées. Au milieu de la plaque infërïeure, unë quantïté exactëment pesée (1 g) de ' 5 mousse est déposée.- Puis la plaque supériëure, d'un poids de 126 g, ést posée sur la première; la mousse emprisonnée ' entre les deux plaques s'étale. Le rayon, en cm, du cercle de mousse ainsi 'obtenu est noté après 3 mn. Cette mesure permet l'évaluation dela consistance.
Drainage:
On détermine le volume du liquide de drainage. Un entonnoir en verre, contenant une quantité prédéterminée de mousse, est posé sur une -éprouvette graduée dé 5 ml qui permet la lecturë -du volume de liquide perdu par drainage. Afin d'éviter l'évaporation de la mousse, une plaque de verre est posée-sur l'entonnoir. La mesure est effectuée sur une prise d'essai de 5 g de mousse; le volume de liquide dans l'éprouvette est lu après 24 h.
Densité:
La mesure de la densité est réalisée à l'aide d'un entonnoir relié par un tuyau plastique à un bouton-poussoir qui peut d'adapter sur un boîtier pressurisé. Le poids de l'ensemble vide -et le poids- du volume d'eau que peut contenir cet ensemble (entonnoir-tube-poussoir) sont préalablement déterminés- avec précïsian. Le remplissage du dispositif se fait en fixant le--bouton-poussoir sur la valve du boîtier;
ce système assure-un remplissage de l'entonnoir uniforme et sans bulle d'air.
Bxemples 1 ~ 33: (exemples comparatifs) Dans ces exemples, le principe actif est remplacé par du talc, produit non-oxydable contrairement au 5-ASA, ayant sensiblement la même granulométrie et le même comportement ~ physique que ce dernier. La dimension -particulaire moyenne du talc est de 25 film. On donne ci-aprés un tableau . 35 comparatif entre du talc et du 5-ASA, justifiant que leurs comportements rhéologiques~sont comparables.
WO 95/16433 ~ PCTIFR94101463 Tableau 1-w densit apparente densit apparente rapport d'Hausner tasse Talc 40 57,1 0,70 5-ASA 61,9 77,6 0,80 Les compositions F1 à F33 sont données ci=après, par groupes,- respectivement F1 à F11, F12 à F21, F22 à F3~. Dans les tableaux qui suivent, les données sont én grammes de produit, pour un poids totâl de 100 g.
Les différéntes formulés contiennent deux véhicules principaux, l'eau et les dériués-glycoliques. L'introduction des constituants hydrophilés se fait dans l'eau et celle des constituants lipophiles se-fait dans le glycol ou ses analogues. Le mode de préparation est le suivant:
- dissolution dans la phase aqueuse des sels solubles;
métabisulfite de sodium, p~rabène, édétate sodique et ensuite-dispersion de la silice colloïdale;
- incorporation dans la phase glycolique du polysorbate et 80;
- chauffage séparé des c3eùx solutions vers 65°C puis dispersion de la poudre dans le polyol à l'aide d'un 20 agitateur magnétique;
- mélange à chaud des .deux solutions (la solution aqueuse est versée--ûans la solution glycolique? sous agitation jusqu'à refmidissément complét;
- conditionnement de la suspension en flacons, la solution étant versée dans le boîtier puis la valve est sertie et le gaz est introduit au travers de la valve; le remplissage de gaz së fait par une table de pressurisation Cel-3O (Coster S:A:):
Le même protocole de préparation est appliqué sans exception à toutes les formules, mêmes à celles ne contenant pas-l'un ou l'autre des composants.
Pour ces 33 -exemples sélôn l'art antérieur, on détermine les caractéristiquéS-énoncéés ~ï--â~tant:
- Aspect de la suspension: homogène et stable et W095l16433 217 9 019 PCT~4101463 suffisamment visqueux pour permettre la pressurisation;
- Pour les mousses. une expansicn nulle, lgre ou forte, la consistance (liquide ou ferme), le omportement , l'jection--(bon comportement ou sortie-bruyante)..
On remarque que certaines compositions ne sont pas adaptes, notamment F1 F16, F19, F21- F23, F25 F30, et ' F32, puisque ces-- compositions ne -permettent pas une pressurisation. Les concentrs qui sont pressy~riss pour conduire une mousse sont donc F17, F18, F20, F24, F31 et F33. Toutesles mousses obtenues partir de es composs, l'exception de celle obtenue partir de 1a composition F33, prsentent une expansion forte et sont liquides. Seule la mousse obtenue -.partir de la omposition F33 est compacte et lgrement expansive.
Par aillrs, il convient-de noter que ces formulations ne permettent un taux de charge que de 20.
F~plPS 34 41:_(comparatifs) On prpare maintenant des formulations contenant un principe actif. I1 s'agit -ici de 5-ASA, dont les caractristiques principales ont t donnes ci-avant. Le 5-ASA est obtenu hez Nobel Chemicals. La densit du 5-ASA
est d'environ 319 g/dm3. L protocole de prparation des mousses est identique- celui utilis pour prparer les formulations F1 F33, l'exception du fait que l'on utilise un appareil Polytron~ (-1a viesse 3 sur le cadran pendant 2 mn afin d'obtenir une masse homogne.
Les compositions sont consignes dansle tableau 3 ci-aprs.
Les caractristiques de-ces mousses sont donnes ci-aprs- -Les mousses- obtenues partir des compositions F34 et F35 -sont peu expansives, d'aspect compact et solides. Les mousses obtenues partir des compositions F36 et-F37 sont aussi d'aspect compact et solides; mais leur sortie est-difficile .car 1econcentre esttrs v.isqueh, et elles prsentent de plus une expansion forte. Les mousses obtenues partir des compositions F38 et F40 ont une forte expansion. La mousse obtenue partir_de la composition F39 est .compacte, stable et peu expansive -La mousse obtenue 2~7~019 partir. de la composition F41 est peu expansive mais présente des grosses--bulles et est légèrement liquide.
Fx mW ç A~ à Agi.- (comparatifs) On prépare des concentr~s~cômine prëcëdemment, puis des mousses à partir- de ceux-ci_ Les protocoles utilisøs sont ceux exposés Ci-avant. Lés résultâts sont consignés-dans le tableau 4 ci-apr~s.
Les caractéristiqùes de ces mousses sont résumées ci-aprés: _ Les concentrés -A1 à A5 et A9 ne permettent pas la pressurisation, soit par défaut de stabilité du concentré
(celui-ci sédimentel, soit à cause d'une viscosité élevée.
Les concentrés A6, 1ï7, A8, A11 -conduisent à des mousses liquides.
La mousse-obtenue à partir du concentré A10 ne présente pas un bon comportement à la -sortie.
x mple~ O ~ à O :~t.-On prépare les formulations 'OP1 -à OP23 comme précédemment. Les exemples OP1, OP2, OP5 et OP6 sont des exemples comparatifs, la dimension des particules øtant de gym, tandis due la dïmerision des particules pour les exemples OP3, OP4, et OP7 à OP23 est d'environ 6 gym.
Les compositions et caràctø=ïstiques des formu~.ations OP1 à OP8 sont résumées daris~ le tableau 5 ci-après. Le gaz 25 propulseur est un mélange F114/F12 selon un rapport en poids variable et représentànt de 15 à 20~ en poids de la mousse finale. Les pressions respectïvés obtenues avec ces mélanges sont indiquées dans le tableau 5.
Dans les formulations DP9 à OP23, le PEG 400 est supprimé, le diamëtre des. particules est fixé à environ 6 gym, la pression--du- bo~tier-est maintenue à environ 5 atm.
Le rapport pondéral entr'è le polysorbate 80 _.et le pluronic~F68 est maintenu à environ 3.
Les compositions et = les caractéristiques des formulations OP9 à OP23 sont r=sumées dans le tableau 6 ' ci-aprés.
On utilise :deux critèrés,- stabilité de la sùspension et aspect de-la mousse.-Un panel d'experts ést utilisé pour la notation; on reporte- dans le tableau la moyenne des notes ' CA 02179019 2001-O1-26 données par les juges. La note d'aspect est donnée sur 9, et non plus sur 1. Cette note prend en compte les critères suivants:
- bruit: pendant l'éjection de la mousse du boîtier 5 l'absence de bruit est notée 1; la présence de bruit est notée 0;
- homogénéité: cette caractéristique de la mousse est jugée de manière macroscopique par la comparaison de la taille des bulles entre elles, la mousse devant présenter 10 une structure aussi régulière que possible pour obtenir la note 1; inversement une note de 0 traduit une mauvaise homogénéité;
- expansion: une mousse aérée, ferme et onctueuse est notée 1, une mousse peu expansive, liquide est sanctionnée 15 par la note 0;
- affaissement: une tenue correcte est notée 1 tandis qu'un affaissement marqué après 2 mns est noté 0.
On remarque que les mousses selon l'invention permettent un taux de charge élevé, tout en assurant de bonnes propriétés à la mousse.
Exemple Sl:
On prépare la composition suivante, tout d'abord pour des quantités à l'échelle de laboratoire puis pour des quantités à l'échelle de 1 kg de composition. Les proportions sont données dans le tableau 7 ci-dessous.
Tableau 7 Com osant S1 5-ASA 40,58 CMC sodi ue 0,9 ol sorbate 80 5,63 Pluronic F68 ~ 1,88 benzoate de sodium 0,2 EDTA sodi ue 0,1 mtabisulfite de sodium 0,13 tam on H 4,5 50,58 Le mode opératoire utilisé pour la préparation à
l'échelle du laboratoire est le suivant:
- préparation du tampon phosphate pH 4,5 (selon PF X°Ed.
p.VII.1.3. Solutions Tampons);
- pesée de la carboxyméthylcellulose de sodium (CMC
sodique) - incorporation de la CMC sodique dans le tampon, la solution est mise sous agitation par barreau. magnétique pendant 60 mn;
- pesée des conservateurs; ils sont pesés séparément et recueillis dans une coupelle en inox;
- ajout des conservateurs dans la solution de CMC
sodique, une fois que cette dernière est complètement homogène; (il est conseillé de ne pas ajouter les conservateurs avant la CMC sodique, car cela provoquerait une augmentation du temps de gonflement de la solution.);
- pesée des agents tensio-actifs, puis mise sous agitation par barreau magnétique dans un bécher;
- ajout des agents tensio-actifs à la solution quand les conservateurs ont ëté correctement dissous, avec agitation pendant 15 mn;
- pesée du 5-ASA et incorporation par petites quantités dans la solution obtenue, le mélange devenant de plus en plus pâteux, on continue à le travailler avec une spatule:
- passage du concentré obtenu dans un homogénéiseur à
filière "Gann Emulgor"~ on prend soin de ne pas trop serrer la filière de manière à ne pas briser la structure de la CMC
qui confère une certaine stabilité à la préparation;
l'homogénéisation se fait en un seul passage;
- remplissage des flacons à raison de 70 g par flacon;
- pose et sertissage de la valve;
- pressurisation du boîtier avec un mélange fréon F12/F114 (selon un rapport pondéral de 40/60, le gaz représentant environ-15~ du poids final de la préparation);
- emballage du flacon en verre dans dés feuilles ' d'aluminium pour mettre la solution à l'abri de la lumière.
Le mode opératoire utilisé pour la préparation à
l'échelle de 1 kg et plus est le suivant:
- préparation du tampon phosphate pH 9,5 (selon PF X°Ed.
p.VII.1.3. Solutions Tampons);
- pesée de la carboxyméthylcellulose de sodium (CMC
sodique) - incorporation de la CMC sodique dans le tampon, la solution est mise sous agitation, à 3500 tpm dans un mélangeur haute vitesse type "Stephan ~ pendant 45 mn;
- pesée des conservateurs; ils sont pesés séparément et recueillis dans une coupelle en inox;
- ajout des conservateurs dans la solution de CMC
sodique, une fois que cette dernière est complètement homogène; (il est conseillé de ne pas ajouter les conservateurs avant la CMC sodique, car cela provoquerait une augmentation du temps de gonflement de la solution.);
- pesée des agents tensio-actifs, puis mise sous agitation par barreau magnétique dans un bécher;
- ajout des agents tensio-actifs à la solution quand les conservateurs ont été correctement dissous, avec agitation pendant .15 mn;
- pesée du 5-ASA et incorporation par petites quantités dans la solution obtenue, le mélange devenant de plus en plus pâteux, on continue à le travailler avec une spatule:
- passage du concentré obtenu dans un homogénéiseur à
filière "Gann Emulgor"'~ on prend soin de ne pas trop serrer la filière de manière à ne pas briser la structure de la CMC
qui confère une certaine stabilité à la préparation;
l'homogénéisation se fait en un seul passage;
- la suite du mode opératoire est identique à celui exposé ci-avant.
Exemple S2:
On procède comme dans l'exemple précédent, mais avec la formulation et le gaz indiqué dans le tableau 8 ci-après.
Cette formulation, avec l'isobutane est appropriée pour respecter de nouvelles réglementations qui interdisent l'emploi de CFC en tant que gaz propulseur.
Dans le tableau 8 qui suit, on indique les porportions ~ ~.
centésimales en poids, sauf pour l'adjuvant de pressurisation ( en bar).
Tableau 8 Com osant fonction ~ en oids S-ASA rinci e actif 38,35 Carboxymthylcellulose viscosifiant 0,39 sodiaue D
Pol sorbate 80 tensio-actif 5,32 Poloxamer 188 tensio-actif 1;78 Benzoate de sodium conservateur 0,19 EDTA sodi ue com lexant 0,095 bisulfite de sodium antio dant 0,123 Tam on hos hate H 4,5 solvant 48,27 Isobutane az ro ulseur 5,5 Azote adjuvant de 5,5 bar ressurisation Exemple EC1:
On prépare une composition selon l'exemple 2 de la demande de brevet européen EP-A-0 395 329 au nom de Smith Kline and French Laboratories Ltd., à l'exclusion du fait que le 5-ASA est utilisé à hauteur de 30 ~ en poids dans la formulation.
Dans le premier cas, la dimension particulaire est d'environ 25~tm, tandis que la densité est comprise entre 300 et 350 g/dm3. Pour obtenir un concentré homogène il est nécessaire de recourir à un homogénéiseur Polytron cependant la mousse produite est d'une qualité très mauvaise: le concentré étant très épais, il faut agiter très vigoureusement le boîtier avant utilisation pour permettre une sortie, imparfaite, de la mousse.
Dans le second cas, la dimension particulaire est d'environ 25um, tandis que la densité est inférieure 250 g/dm3. La fabrication est alors impossible.
Exemple E 2~
On procède comme dans l'exemple EC1, mais cette fois le taux de charge en 5-AS~, est de 35~ en poids. La dimension des particules de 5-ASA est de 25 gym. Quelle que soit la densité, il est impossible d'obtenir une formulation.
WO 95!16433 Ces exemples EC1 etEC2 montrent -que r enseignement contenu dans la demande de brevet EP-A-0 395 329 n'est pas suffisant pour conduire à l~obtention de formulation contenant plus dé 25% en -poids de 5-ASA. La présente invention, au contraire, permet des taux de charge nettement supérieurs à çe seuil ale 25$.
La présente invention°n'est pas limitée aux modes de réalisation. décrits -mais est sûsceptible de~nombreuses variantes aisément ac~essibles à l~homme de l'art.
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Pour cette--mesure,2 plaqués de verre de 20 x 20 cm soigneusement dégraissée sont utilisées. Au milieu de la plaque infërïeure, unë quantïté exactëment pesée (1 g) de ' 5 mousse est déposée.- Puis la plaque supériëure, d'un poids de 126 g, ést posée sur la première; la mousse emprisonnée ' entre les deux plaques s'étale. Le rayon, en cm, du cercle de mousse ainsi 'obtenu est noté après 3 mn. Cette mesure permet l'évaluation dela consistance.
Drainage:
On détermine le volume du liquide de drainage. Un entonnoir en verre, contenant une quantité prédéterminée de mousse, est posé sur une -éprouvette graduée dé 5 ml qui permet la lecturë -du volume de liquide perdu par drainage. Afin d'éviter l'évaporation de la mousse, une plaque de verre est posée-sur l'entonnoir. La mesure est effectuée sur une prise d'essai de 5 g de mousse; le volume de liquide dans l'éprouvette est lu après 24 h.
Densité:
La mesure de la densité est réalisée à l'aide d'un entonnoir relié par un tuyau plastique à un bouton-poussoir qui peut d'adapter sur un boîtier pressurisé. Le poids de l'ensemble vide -et le poids- du volume d'eau que peut contenir cet ensemble (entonnoir-tube-poussoir) sont préalablement déterminés- avec précïsian. Le remplissage du dispositif se fait en fixant le--bouton-poussoir sur la valve du boîtier;
ce système assure-un remplissage de l'entonnoir uniforme et sans bulle d'air.
Bxemples 1 ~ 33: (exemples comparatifs) Dans ces exemples, le principe actif est remplacé par du talc, produit non-oxydable contrairement au 5-ASA, ayant sensiblement la même granulométrie et le même comportement ~ physique que ce dernier. La dimension -particulaire moyenne du talc est de 25 film. On donne ci-aprés un tableau . 35 comparatif entre du talc et du 5-ASA, justifiant que leurs comportements rhéologiques~sont comparables.
WO 95/16433 ~ PCTIFR94101463 Tableau 1-w densit apparente densit apparente rapport d'Hausner tasse Talc 40 57,1 0,70 5-ASA 61,9 77,6 0,80 Les compositions F1 à F33 sont données ci=après, par groupes,- respectivement F1 à F11, F12 à F21, F22 à F3~. Dans les tableaux qui suivent, les données sont én grammes de produit, pour un poids totâl de 100 g.
Les différéntes formulés contiennent deux véhicules principaux, l'eau et les dériués-glycoliques. L'introduction des constituants hydrophilés se fait dans l'eau et celle des constituants lipophiles se-fait dans le glycol ou ses analogues. Le mode de préparation est le suivant:
- dissolution dans la phase aqueuse des sels solubles;
métabisulfite de sodium, p~rabène, édétate sodique et ensuite-dispersion de la silice colloïdale;
- incorporation dans la phase glycolique du polysorbate et 80;
- chauffage séparé des c3eùx solutions vers 65°C puis dispersion de la poudre dans le polyol à l'aide d'un 20 agitateur magnétique;
- mélange à chaud des .deux solutions (la solution aqueuse est versée--ûans la solution glycolique? sous agitation jusqu'à refmidissément complét;
- conditionnement de la suspension en flacons, la solution étant versée dans le boîtier puis la valve est sertie et le gaz est introduit au travers de la valve; le remplissage de gaz së fait par une table de pressurisation Cel-3O (Coster S:A:):
Le même protocole de préparation est appliqué sans exception à toutes les formules, mêmes à celles ne contenant pas-l'un ou l'autre des composants.
Pour ces 33 -exemples sélôn l'art antérieur, on détermine les caractéristiquéS-énoncéés ~ï--â~tant:
- Aspect de la suspension: homogène et stable et W095l16433 217 9 019 PCT~4101463 suffisamment visqueux pour permettre la pressurisation;
- Pour les mousses. une expansicn nulle, lgre ou forte, la consistance (liquide ou ferme), le omportement , l'jection--(bon comportement ou sortie-bruyante)..
On remarque que certaines compositions ne sont pas adaptes, notamment F1 F16, F19, F21- F23, F25 F30, et ' F32, puisque ces-- compositions ne -permettent pas une pressurisation. Les concentrs qui sont pressy~riss pour conduire une mousse sont donc F17, F18, F20, F24, F31 et F33. Toutesles mousses obtenues partir de es composs, l'exception de celle obtenue partir de 1a composition F33, prsentent une expansion forte et sont liquides. Seule la mousse obtenue -.partir de la omposition F33 est compacte et lgrement expansive.
Par aillrs, il convient-de noter que ces formulations ne permettent un taux de charge que de 20.
F~plPS 34 41:_(comparatifs) On prpare maintenant des formulations contenant un principe actif. I1 s'agit -ici de 5-ASA, dont les caractristiques principales ont t donnes ci-avant. Le 5-ASA est obtenu hez Nobel Chemicals. La densit du 5-ASA
est d'environ 319 g/dm3. L protocole de prparation des mousses est identique- celui utilis pour prparer les formulations F1 F33, l'exception du fait que l'on utilise un appareil Polytron~ (-1a viesse 3 sur le cadran pendant 2 mn afin d'obtenir une masse homogne.
Les compositions sont consignes dansle tableau 3 ci-aprs.
Les caractristiques de-ces mousses sont donnes ci-aprs- -Les mousses- obtenues partir des compositions F34 et F35 -sont peu expansives, d'aspect compact et solides. Les mousses obtenues partir des compositions F36 et-F37 sont aussi d'aspect compact et solides; mais leur sortie est-difficile .car 1econcentre esttrs v.isqueh, et elles prsentent de plus une expansion forte. Les mousses obtenues partir des compositions F38 et F40 ont une forte expansion. La mousse obtenue partir_de la composition F39 est .compacte, stable et peu expansive -La mousse obtenue 2~7~019 partir. de la composition F41 est peu expansive mais présente des grosses--bulles et est légèrement liquide.
Fx mW ç A~ à Agi.- (comparatifs) On prépare des concentr~s~cômine prëcëdemment, puis des mousses à partir- de ceux-ci_ Les protocoles utilisøs sont ceux exposés Ci-avant. Lés résultâts sont consignés-dans le tableau 4 ci-apr~s.
Les caractéristiqùes de ces mousses sont résumées ci-aprés: _ Les concentrés -A1 à A5 et A9 ne permettent pas la pressurisation, soit par défaut de stabilité du concentré
(celui-ci sédimentel, soit à cause d'une viscosité élevée.
Les concentrés A6, 1ï7, A8, A11 -conduisent à des mousses liquides.
La mousse-obtenue à partir du concentré A10 ne présente pas un bon comportement à la -sortie.
x mple~ O ~ à O :~t.-On prépare les formulations 'OP1 -à OP23 comme précédemment. Les exemples OP1, OP2, OP5 et OP6 sont des exemples comparatifs, la dimension des particules øtant de gym, tandis due la dïmerision des particules pour les exemples OP3, OP4, et OP7 à OP23 est d'environ 6 gym.
Les compositions et caràctø=ïstiques des formu~.ations OP1 à OP8 sont résumées daris~ le tableau 5 ci-après. Le gaz 25 propulseur est un mélange F114/F12 selon un rapport en poids variable et représentànt de 15 à 20~ en poids de la mousse finale. Les pressions respectïvés obtenues avec ces mélanges sont indiquées dans le tableau 5.
Dans les formulations DP9 à OP23, le PEG 400 est supprimé, le diamëtre des. particules est fixé à environ 6 gym, la pression--du- bo~tier-est maintenue à environ 5 atm.
Le rapport pondéral entr'è le polysorbate 80 _.et le pluronic~F68 est maintenu à environ 3.
Les compositions et = les caractéristiques des formulations OP9 à OP23 sont r=sumées dans le tableau 6 ' ci-aprés.
On utilise :deux critèrés,- stabilité de la sùspension et aspect de-la mousse.-Un panel d'experts ést utilisé pour la notation; on reporte- dans le tableau la moyenne des notes ' CA 02179019 2001-O1-26 données par les juges. La note d'aspect est donnée sur 9, et non plus sur 1. Cette note prend en compte les critères suivants:
- bruit: pendant l'éjection de la mousse du boîtier 5 l'absence de bruit est notée 1; la présence de bruit est notée 0;
- homogénéité: cette caractéristique de la mousse est jugée de manière macroscopique par la comparaison de la taille des bulles entre elles, la mousse devant présenter 10 une structure aussi régulière que possible pour obtenir la note 1; inversement une note de 0 traduit une mauvaise homogénéité;
- expansion: une mousse aérée, ferme et onctueuse est notée 1, une mousse peu expansive, liquide est sanctionnée 15 par la note 0;
- affaissement: une tenue correcte est notée 1 tandis qu'un affaissement marqué après 2 mns est noté 0.
On remarque que les mousses selon l'invention permettent un taux de charge élevé, tout en assurant de bonnes propriétés à la mousse.
Exemple Sl:
On prépare la composition suivante, tout d'abord pour des quantités à l'échelle de laboratoire puis pour des quantités à l'échelle de 1 kg de composition. Les proportions sont données dans le tableau 7 ci-dessous.
Tableau 7 Com osant S1 5-ASA 40,58 CMC sodi ue 0,9 ol sorbate 80 5,63 Pluronic F68 ~ 1,88 benzoate de sodium 0,2 EDTA sodi ue 0,1 mtabisulfite de sodium 0,13 tam on H 4,5 50,58 Le mode opératoire utilisé pour la préparation à
l'échelle du laboratoire est le suivant:
- préparation du tampon phosphate pH 4,5 (selon PF X°Ed.
p.VII.1.3. Solutions Tampons);
- pesée de la carboxyméthylcellulose de sodium (CMC
sodique) - incorporation de la CMC sodique dans le tampon, la solution est mise sous agitation par barreau. magnétique pendant 60 mn;
- pesée des conservateurs; ils sont pesés séparément et recueillis dans une coupelle en inox;
- ajout des conservateurs dans la solution de CMC
sodique, une fois que cette dernière est complètement homogène; (il est conseillé de ne pas ajouter les conservateurs avant la CMC sodique, car cela provoquerait une augmentation du temps de gonflement de la solution.);
- pesée des agents tensio-actifs, puis mise sous agitation par barreau magnétique dans un bécher;
- ajout des agents tensio-actifs à la solution quand les conservateurs ont ëté correctement dissous, avec agitation pendant 15 mn;
- pesée du 5-ASA et incorporation par petites quantités dans la solution obtenue, le mélange devenant de plus en plus pâteux, on continue à le travailler avec une spatule:
- passage du concentré obtenu dans un homogénéiseur à
filière "Gann Emulgor"~ on prend soin de ne pas trop serrer la filière de manière à ne pas briser la structure de la CMC
qui confère une certaine stabilité à la préparation;
l'homogénéisation se fait en un seul passage;
- remplissage des flacons à raison de 70 g par flacon;
- pose et sertissage de la valve;
- pressurisation du boîtier avec un mélange fréon F12/F114 (selon un rapport pondéral de 40/60, le gaz représentant environ-15~ du poids final de la préparation);
- emballage du flacon en verre dans dés feuilles ' d'aluminium pour mettre la solution à l'abri de la lumière.
Le mode opératoire utilisé pour la préparation à
l'échelle de 1 kg et plus est le suivant:
- préparation du tampon phosphate pH 9,5 (selon PF X°Ed.
p.VII.1.3. Solutions Tampons);
- pesée de la carboxyméthylcellulose de sodium (CMC
sodique) - incorporation de la CMC sodique dans le tampon, la solution est mise sous agitation, à 3500 tpm dans un mélangeur haute vitesse type "Stephan ~ pendant 45 mn;
- pesée des conservateurs; ils sont pesés séparément et recueillis dans une coupelle en inox;
- ajout des conservateurs dans la solution de CMC
sodique, une fois que cette dernière est complètement homogène; (il est conseillé de ne pas ajouter les conservateurs avant la CMC sodique, car cela provoquerait une augmentation du temps de gonflement de la solution.);
- pesée des agents tensio-actifs, puis mise sous agitation par barreau magnétique dans un bécher;
- ajout des agents tensio-actifs à la solution quand les conservateurs ont été correctement dissous, avec agitation pendant .15 mn;
- pesée du 5-ASA et incorporation par petites quantités dans la solution obtenue, le mélange devenant de plus en plus pâteux, on continue à le travailler avec une spatule:
- passage du concentré obtenu dans un homogénéiseur à
filière "Gann Emulgor"'~ on prend soin de ne pas trop serrer la filière de manière à ne pas briser la structure de la CMC
qui confère une certaine stabilité à la préparation;
l'homogénéisation se fait en un seul passage;
- la suite du mode opératoire est identique à celui exposé ci-avant.
Exemple S2:
On procède comme dans l'exemple précédent, mais avec la formulation et le gaz indiqué dans le tableau 8 ci-après.
Cette formulation, avec l'isobutane est appropriée pour respecter de nouvelles réglementations qui interdisent l'emploi de CFC en tant que gaz propulseur.
Dans le tableau 8 qui suit, on indique les porportions ~ ~.
centésimales en poids, sauf pour l'adjuvant de pressurisation ( en bar).
Tableau 8 Com osant fonction ~ en oids S-ASA rinci e actif 38,35 Carboxymthylcellulose viscosifiant 0,39 sodiaue D
Pol sorbate 80 tensio-actif 5,32 Poloxamer 188 tensio-actif 1;78 Benzoate de sodium conservateur 0,19 EDTA sodi ue com lexant 0,095 bisulfite de sodium antio dant 0,123 Tam on hos hate H 4,5 solvant 48,27 Isobutane az ro ulseur 5,5 Azote adjuvant de 5,5 bar ressurisation Exemple EC1:
On prépare une composition selon l'exemple 2 de la demande de brevet européen EP-A-0 395 329 au nom de Smith Kline and French Laboratories Ltd., à l'exclusion du fait que le 5-ASA est utilisé à hauteur de 30 ~ en poids dans la formulation.
Dans le premier cas, la dimension particulaire est d'environ 25~tm, tandis que la densité est comprise entre 300 et 350 g/dm3. Pour obtenir un concentré homogène il est nécessaire de recourir à un homogénéiseur Polytron cependant la mousse produite est d'une qualité très mauvaise: le concentré étant très épais, il faut agiter très vigoureusement le boîtier avant utilisation pour permettre une sortie, imparfaite, de la mousse.
Dans le second cas, la dimension particulaire est d'environ 25um, tandis que la densité est inférieure 250 g/dm3. La fabrication est alors impossible.
Exemple E 2~
On procède comme dans l'exemple EC1, mais cette fois le taux de charge en 5-AS~, est de 35~ en poids. La dimension des particules de 5-ASA est de 25 gym. Quelle que soit la densité, il est impossible d'obtenir une formulation.
WO 95!16433 Ces exemples EC1 etEC2 montrent -que r enseignement contenu dans la demande de brevet EP-A-0 395 329 n'est pas suffisant pour conduire à l~obtention de formulation contenant plus dé 25% en -poids de 5-ASA. La présente invention, au contraire, permet des taux de charge nettement supérieurs à çe seuil ale 25$.
La présente invention°n'est pas limitée aux modes de réalisation. décrits -mais est sûsceptible de~nombreuses variantes aisément ac~essibles à l~homme de l'art.
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Claims (62)
1.- Composition pour mousse, comprenant, en poids par rapport au poids total de la composition:
(a) plus de 25% de mésalazine comme principe actif sous forme de poudre;
(b) de 1 à 20% d'un tension-actif; et (c) la balance etant composee d'eau;
dans laquelle la poudre dudit principe actif mésalazine possède une dimension particulaire inférieure à 20 µm et une densité comprise entre 250 et 450 g/dm3.
(a) plus de 25% de mésalazine comme principe actif sous forme de poudre;
(b) de 1 à 20% d'un tension-actif; et (c) la balance etant composee d'eau;
dans laquelle la poudre dudit principe actif mésalazine possède une dimension particulaire inférieure à 20 µm et une densité comprise entre 250 et 450 g/dm3.
2.- Composition selon la revendication 1, dans laquelle la dimension particulaire est inférieure à 10 µm.
3. -Composition selon la revendication 1, dans laquelle le principe actif sous forme de poudre présente une densité comprise entre 300 et 350 g/dm3.
4.- Composition selon la revendication 2, dans laquelle le principe actif sous forme de poudre présente une densité comprise entre 300 et 350 g/dm3.
5.- Composition selon la revendication 1, dans laquelle le principe actif représente de 30 à 50% en poids.
6.- Composition selon la revendication 2, dans laquelle le principe actif représente de 30 à 50% en poids.
7.- Composition selon la revendication 3, dans laquelle le principe actif représente de 30 à 50% en poids.
8.- Composition selon la revendication 4, dans laquelle le principe actif représente de 30 à 50% en poids.
9.- Composition selon la revendication 5, dans laquelle le principe actif représente de 35 à 45% en poids.
10.- Composition selon la revendication 6, dans laquelle le principe actif représente de 35 à 45% en poids.
11.- Composition selon la revendication 7, dans laquelle le principe actif représente de 35 à 45% en poids.
12.- Composition selon la revendication 8, dans laquelle le principe actif représente de 35 à 45% en poids.
13.- Composition selon la revendication 1, dans laquelle le tensio-actif représente de 5 à 10% en poids.
14.- Composition selon la revendication 7, dans laquelle le tensio-actif représente de 5 à 10% en poids.
15.- Composition selon la revendication 3, dans laquelle le tensio-actif représente de 5 à 10% en poids.
16.- Composition selon la revendication 4, dans laquelle le tensio-actif représente de 5 à 10% en poids.
17.- Composition selon la revendication 1, dans laquelle le tensio-actif est un mélange de deux tensio-actifs, l'un étant un tensio-actif hydrophile présentant une valeur HLB supérieure à 10, l'autre étant un polyoxyalkylène.
18.- Composition selon la revendication 2, dans laquelle le tensio-actif est un mélange de deux tensio-actifs, l'un étant un tensio-actif hydrophile présentant une valeur HLB supérieure à 10, l'autre étant un polyoxyalkylène.
19.- Composition selon la revendication 3, dans laquelle le tensio-actif est un mélange de deux tensio-actifs, l'un étant un tensio-actif hydrophile présentant une valeur HLB supérieure à 10, l'autre étant un polyoxyalkylène.
20.- Composition selon la revendication 4, dans laquelle le tensio-actif est un mélange de deux tensio-actifs, l'un étant un tensio-actif hydrophile présentant une valeur HLB supérieure à 10, l'autre étant un polyoxyalkylène.
21.- Composition selon la revendication 17, dans laquelle le tensio-actif hydrophile présente une valeur HLB supérieure à 12.
22.- Composition selon la revendication 18, dans laquelle le tensio-actif hydrophile présente une valeur HLB supérieure à 12.
23.- Composition selon la revendication 19, dans laquelle le tensio-actif hydrophile présente une valeur HLB supérieure à 12.
24.- Composition selon la revendication 20, dans laquelle le tensio-actif hydrophile présente une valeur HLB supérieure à 12.
25.- Composition selon la revendication 17, dans laquelle le tensio-actif hydrophile est du polysorbate.
26.- Composition selon la revendication 18, dans laquelle le tensio-actif hydrophile est du polysorbate.
27.- Composition selon la revendication 19, dans laquelle le tensio-actif hydrophile est du polysorbate.
28.- Composition selon la revendication 20, dans laquelle le tensio-actif hydrophile est du polysorbate.
29.- Composition selon la revendication 17, dans laquelle le tensio-actif à base de polyoxyalkylène est un poloxamère.
30.- Composition selon la revendication 18, dans laquelle le tensio-actif à base de polyoxyalkylène est un poloxamère.
31.- Composition selon la revendication 19, dans laquelle le tensio-actif â base de polyoxyalkylène est un poloxamère.
32.- Composition selon la revendication 20, dans laquelle le tensio-actif à base de polyoxyalkylène est un poloxamère.
33.- Composition selon la revendication 29, dans laquelle le tensio-actif à base de polyoxyalkylène présente un poids moléculaire supérieur à 5000.
34.- Composition selon la revendication 30, dans laquelle le tensio-actif à base de polyoxyalkylène présente un poids moléculaire supérieur à 5000.
35.- Composition selon la revendication 31, dans laquelle le tensio-actif à base de polyoxyalkylène présente un poids moléculaire supérieur à 5000.
36.- Composition selon la revendication 32, dans laquelle le tensio-actif à base de polyoxyalkylène présente un poids moléculaire supérieur à 5000.
37.- Composition selon la revendication 17, dans laquelle le rapport pondéral tensio-actif hydrophile/polyoxyalkylène est compris entre 1 et 5.
38.- Composition selon la revendication 18, dans laquelle le rapport pondéral tensio-actif hydrophile/polyoxyalkylène est compris entre 1 et 5.
39.- Composition selon la revendication 19, dans laquelle le rapport pondéral tensio-actif hydrophile/polyoxyalkylène est compris entre 1 et 5.
40.- Composition selon la revendication 20, dans laquelle le rapport pondéral tensio-actif hydrophile/polyoxyalkylène est compris entre 1 et 5.
41.- Composition selon la revendication 1, dans laquelle le tensio-actif est un tensio-actif non-ionique.
42.- Composition selon la revendication 2, dans laquelle le tensio-actif est un tensio-actif non-ionique.
43.- Composition selon la revendication 3, dans laquelle le tensio-actif est un tensio-actif non-ionique.
44.- Composition selon la revendication 5, dans laquelle le tensio-actif est un tensio-actif non-ionique.
45.- Composition selon la revendication 1, comprenant en outre un agent muco-adhésif.
46.- Composition selon la revendication 2, comprenant en outre un agent muco-adhésif.
47.- Composition selon la revendication 3, comprenant en outre un agent muco-adhésif.
48.- Composition selon la revendication 4, comprenant en outre un agent muco-adhésif.
49.- Composition pour mousse, comprenant, en poids par rapport au poids total de la composition :
(a) 30-50% de mésalazine comme principe actif sous forme de poudre;
(b) de 1 à 20% d'un tensio-actif; et (c) la balance étant composée d'eau et le cas échéant d'additifs et d'adjuvants;
caractérisée en ce que la poudre du principe actif mésalazine possède une dimension particulaire inférieure à 10 µm et une densité comprise entre 250 et 450 g/dm3.
(a) 30-50% de mésalazine comme principe actif sous forme de poudre;
(b) de 1 à 20% d'un tensio-actif; et (c) la balance étant composée d'eau et le cas échéant d'additifs et d'adjuvants;
caractérisée en ce que la poudre du principe actif mésalazine possède une dimension particulaire inférieure à 10 µm et une densité comprise entre 250 et 450 g/dm3.
50.- Composition selon la revendication 49, dans laquelle le principe actif sous forme de poudre présente une densité comprise entre 300 et 350 g/dm3.
51.- Composition selon la revendication 49, dans laquelle le tensio-actif représente de 5 à 10% en poids.
52.- Composition selon la revendication 50, dans laquelle le tensio-actif représente de 5 à 10% en poids.
53.- Composition selon la revendication 49, dans laquelle le tensio-actif est un mélange de deux tensio-actifs, l'un étant un tensio-actif hydrophile présentant une valeur HLB supérieure â 10, l'autre étant un polyoxyalkylène.
54.- Composition selon la revendication 50, dans laquelle le tensio-actif est un mélange de deux tensio-actifs, l'un étant un tensio-actif hydrophile présentant une valeur HLB supérieure à 10, l'autre étant un polyoxyalkylène.
55.- Composition selon la revendication 51, dans laquelle le tensio-actif est un mélange de deux tensio-actifs, l'un étant un tensio-actif hydrophile présentant une valeur HLB supérieure à 10, l'autre étant un polyoxyalkylène.
56.- Composition selon la revendication 52, dans laquelle le tensio-actif est un mélange de deux tensio-actifs, l'un étant un tensio-actif hydrophile présentant une valeur HLB supérieure à 10, l'autre étant un polyoxyalkylène.
57.- Composition selon la revendication 53, dans laquelle le rapport pondéral tensio-actif hydrophile/polyoxyalkylène est compris entre 1 et 5.
58.- Composition selon la revendication 54, dans laquelle le rapport pondéral tensio-actif hydrophile/polyoxyalkylène est compris entre 1 et 5.
59.- Composition selon la revendication 55, dans laquelle le rapport pondéral tensio-actif hydrophile/polyoxyalkylène est compris entre 1 et 5.
60.- Composition selon la revendication 56, dans laquelle le rapport pondéral tensio-actif hydrophile/polyoxyalkylène est compris entre 1 et 5.
61.- Mousse comprenant, pour 100 parts en poids:
de 80 à 85 parts de la composition selon la revendication 1, et de 15 à 20 parts d'un gaz propulseur.
de 80 à 85 parts de la composition selon la revendication 1, et de 15 à 20 parts d'un gaz propulseur.
62.- Mousse comprenant, pour 100 parts en poids:
de 80 à 85 parts de la composition selon la revendication 49, et de 15 à 20 parts d'un gaz propulseur.
de 80 à 85 parts de la composition selon la revendication 49, et de 15 à 20 parts d'un gaz propulseur.
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