WO2006035157A2 - Composes derives de n- (benzyl) phenylacetamide substitues , preparation et utilisations comme ligands des ppar dans le traitement des dereglements lipidiques et/ou glucidiques - Google Patents

Composes derives de n- (benzyl) phenylacetamide substitues , preparation et utilisations comme ligands des ppar dans le traitement des dereglements lipidiques et/ou glucidiques Download PDF

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    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings

Definitions

  • the present invention relates to N-type derivatives
  • the present invention also relates to a process for the preparation of these derivatives.
  • the compounds according to the invention represent an advantageous therapeutic tool for the amelioration of pathologies related to disorders of lipid and / or carbohydrate metabolism (hyperlipidemia, hyperglycemia, etc.). They can be used in particular to prevent or treat diseases associated with syndrome X, insulin resistance, diabetes, dyslipidemias, atherosclerosis, cardiovascular diseases, obesity, hypertension, inflammatory diseases, etc.
  • the compounds according to the invention allow a reduction in the overall cardiovascular risk.
  • Coronary artery disease, cerebral ischemia and peripheral arterial disease are the major cardiovascular diseases according to the International Atherosclerosis Society (IAS 2003). Cardiovascular disease is now the leading cause of death in adults in most developed countries and in some developing countries. Their causes are multifactorial and particularly related to the modern lifestyle: tobacco, feeding (atherogenic), sedentary lifestyle (lack of physical activity), etc. The discovery of effective treatment and / or prevention strategies against these pathologies has become a global emergency. Diabetes, obesity, dyslipidemia (plasma cholesterol levels), etc.
  • PPAR nuclear receptors Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
  • PPAR nuclear receptors Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
  • ATP-dependent potassium channels of ⁇ -pancreatic cells involved in the regulation of insulin secretion.
  • PPAR nuclear receptor activators are PPAR nuclear receptor activators. They therefore represent an advantageous therapeutic tool (Verges 2004).
  • PPARs belong to the family of nuclear receptors that define themselves as ligand-activated transcription factors.
  • Three isotypes of PPAR, called ⁇ , ⁇ and ⁇ (also called ⁇ ) have been described to date (Willson, Brown et al., 2000).
  • Agonists of these receptors are marketed to treat diseases related to metabolic disorders such as diabetes, dyslipidemias, atherosclerosis, etc.
  • Many PPAR modulators, agonists or antagonists, selective or not, are currently in advanced development for such pathologies (Etgen and Mantlo 2003).
  • Fibrates are a family of drugs used to effectively correct dyslipidemia: their PPAR ⁇ activator character allows them to regulate plasma cholesterol as well as triglyceride and free fatty acid levels. More generally, the activation of PPAR ⁇ by these lipid-lowering agents regulates many biological processes (Chapman 2003): they lead to an increase in the oxidation of fatty acids at the hepatic level ( ⁇ -oxidation); they induce an increase in the plasma concentrations of HDL cholesterol (in particular by increasing the expression of Apo Al, Apo AII, SRB1, ABCA1); they promote the clearance of VLDLs (especially by decreasing ApoCIII and LPL), etc.
  • PPAR ⁇ agonists play a role in the regulation of blood glucose: activation of PPAR ⁇ increases insulin sensitivity (Guerre-Millo, Gervois et al., 2000) and it has recently been described that the modulation of PPAR ⁇ has an influence on insulin secretion (Sugden and Holness 2004).
  • Glitazones (pioglitazone, rosiglitazone), also known as thiazolidinediones (TZD), are currently marketed for the treatment of type II diabetes: they have an insulin-sensitizing character related to their activating potential PPAR ⁇ (Spiegelman 1998). More generally, PPAR ⁇ activators have been shown to restore the insulin sensitivity of target tissues as well as the reduction of plasma glucose, lipid and insulin levels in animal models of type diabetes. II than in humans (Ram 2003). No drug is currently marketed for its PPAR ⁇ activating properties. Although this receptor is today the least studied of PPARs, its primary role in the regulation of lipid metabolism has been demonstrated (Dressel, Allen et al., 2003).
  • PPARs would be involved in regulating the expression of many genes involved in major biological processes such as inflammation (Chinetti, Fruchart et al., 2003), angiogenesis, cell proliferation and differentiation , apoptosis, the activities of Nitric Oxide Synthases (NOS) and metalloproteases (MMPs), etc.
  • NOS Nitric Oxide Synthases
  • MMPs metalloproteases
  • vascular occlusive diseases arteriosclerosis, etc.
  • cerebral ischemia arteriospinal fluid
  • hypertension diseases related to neovascularization
  • diseases related to neovascularization diabetic retinopathies, etc.
  • inflammatory and autoimmune diseases Crohn's disease, psoriasis, multiple sclerosis, etc.
  • Pershadsingh 2004 neoplastic diseases (carcinogenesis, etc.), asthma, etc.
  • the compounds according to the invention stimulate the secretion of insulin: they are insulin secretor compounds.
  • the compounds according to the invention therefore represent an advantageous therapeutic tool. Stimulation of insulin secretion regulates blood sugar and is used in major diseases such as type II diabetes.
  • Mainly 2 families of insulin secretin drugs are currently marketed: sulphonylureas and meglitinides (also called glinides) (McCormick and Quinn 2002).
  • the main targets of insulin-secreting molecules are the ATP-dependent potassium channels of ⁇ -pancreatic cells, which play an important role in controlling the membrane potential of these cells (Proks, Reimann et al., 2002).
  • repaglinide (Grell, Hurnaus et al., 1993) is a benzoic acid derivative. Many molecules containing a benzoic acid function have been described in the literature during the last 25 years, following the discovery of meglitinide (HB699) by chemical modification of glibenclamide (Rufer and Losert 1979).
  • poly (substituted benzyl) phenylacetamide the pharmaceutical compositions comprising them, their therapeutic applications, in particular in the fields of human and animal health.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of these derivatives.
  • the inventors have demonstrated, surprisingly, that the compounds according to the invention intrinsically possess PPAR activating properties and stimulatory properties of insulin secretion.
  • the compounds according to the invention thus act by at least two complementary and independent pathways for preventing or treating diseases related to lipid and carbohydrate disorders.
  • the molecules described in the invention are of particular interest for the treatment of type II diabetes, this pathology being treated at the present time either by insulin-secreting molecules (eg meglitinides) or by PPAR agonist molecules (eg thiazolidinediones), or by a combination of such molecules (Gin and Rigalleau 2002).
  • insulin-secreting molecules eg meglitinides
  • PPAR agonist molecules eg thiazolidinediones
  • the molecules described in the invention are particularly interesting for the treatment of dyslipidemias, usually treated with molecules such as fibrates.
  • the compounds according to the invention represent an advantageous therapeutic means for preventing and / or treating, in addition to diabetes and dyslipidemias, the complications associated with syndrome X, atherosclerosis. , cardiovascular diseases, obesity, hypertension, inflammatory diseases, etc.
  • the compounds according to the invention represent an advantageous therapeutic tool for preventing and / or treating several cardiovascular risk factors related to disorders of lipid and / or carbohydrate metabolism (hyperlipidemia, hyperglycemia, etc.). They allow the reduction of the overall risk.
  • G represents: - a radical -NR a R b or not cyclic; or
  • a radical -NR ' has COR'b, -NR' has COOR c , -NR ' has CONR' b Rc, -NR ' has CSR' b , - NR'aCOSRc, -NR'aCSOR c , -NR ' a CSSR c or -NR ' a CSNR'bR c ; or
  • R a and R b identical or different, substituted or unsubstituted, representing a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl or heterocycle radical;
  • R a and R b may further together form a heterocycle with the nitrogen atom to which they are attached;
  • R ' a and R' b identical or different, substituted or unsubstituted, representing a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl or heterocycle radical;
  • R ' a , R' b and / or R 0 may also together form a heterocycle with the nitrogen atom, R 0 represents a radical of alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl or a heterocycle;
  • R1 represents an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl radical or a heterocycle
  • R2, R3, R4 independently represent a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl or heterocycle radical
  • R1 and R4 may each independently be bound to the molecular backbone by a double bond, R2 or R3 then being absent;
  • L represents an amide functional group -NR-CO- or -CO-NR- wherein R represents a hydrogen atom or an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl or heterocyl radical;
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom (optionally oxidized to a sulfoxide or sulfone function), an NR-type amine group (R being as defined above, in particular a hydrogen atom or an alkyl radical); or a selenium atom (optionally oxidized to selenoxide or selenone);
  • R5 and R6 independently represent a hydrogen, halogen or alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, -OR a or -SR a; alternatively R5 and R6 may together form a ring; m and n independently represent an integer from 0 to 10; Y1 and Y2 independently represent a covalent bond or a heteroatom selected from nitrogen (NR type, R being as defined above, in particular a hydrogen atom or an alkyl radical), oxygen or sulfur; Z represents a covalent bond or an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical;
  • W represents: a carboxyl radical or a derivative, preferably of the -COOH type, -COOR'a, -COSR'a, -CONR'aR'b, -CSNR ' a R' b ; or
  • an isosteric group of the carboxyl radical preferentially an acylsulfonamide radical (-CONHSO 2 Rc) or tetrazolyl; or - sulfonic acid (-SO 3 H) or a derivative of the type -SO 3 R ' a or -SO 2 NR'aR'b;
  • R ' a , R' b and R 0 being as defined previously;
  • X1, X2, X3 and X4 independently represent a hydrogen or halogen atom, a -NO 2 or -CN function, an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, - OR ' a , -SR' a , -NR aR'b, -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR ' a CSR' b , -
  • NR'aCOSRc, -NR'aCSOR c , -NR ' a CSSR c , -NR' has CSNR ' b R C) -SOR 0 or -SO 2 R 0 , or a heterocycle;
  • R'a, R ' b and R 0 being as defined previously;
  • X1 and X3 each being able to form a ring (aromatic or otherwise, heterocyclic or not) with X2 and X4 respectively.
  • alkyl denotes a saturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted, with more particularly from 1 to 24, preferably 1 to 10, carbon atoms. Mention may be made, for example, of the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, neopentyl, n-hexyl or cyclohexyl radicals.
  • alkenyl refers to an unsaturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted, with more particularly from 2 to 24, preferably 2 to 10 carbon atoms.
  • alkenyl refers to an unsaturated hydrocarbon radical, linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted, with more particularly from 2 to 24, preferably 2 to 10 carbon atoms.
  • ethenyl 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-methyl-3-butenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2 propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl or 2-pentynyl.
  • alkyloxy refers to an alkyl chain attached to the molecule through an oxygen atom (ether linkage).
  • the alkyl chain meets the previously stated definition.
  • alkylthio refers to an alkyl chain bonded to the molecule via a sulfur atom (thioether bond).
  • the alkyl chain meets the previously stated definition.
  • aryl refers to an aromatic hydrocarbon radical, substituted or unsubstituted, preferably having 6 to 14 carbon atoms. It may in particular be substituted by at least one halogen atom, an alkyl, hydroxyl, thiol, alkyloxy or alkylthio radical, a nitro function.
  • the aryl radicals according to the present invention are chosen from phenyl, naphthyl (for example 1-naphthyl or 2-naphthyl), biphenyl (for example, 2-, 3- or 4-biphenyl), anthryl or fluorenyl. Phenyl groups, substituted or unsubstituted, are very particularly preferred.
  • aralkyl refers to an alkyl radical substituted by an aryl group, substituted or unsubstituted.
  • benzyl and phenethyl groups are particularly preferred.
  • heterocycle refers to a mono- or poly-cyclic radical, saturated, unsaturated or aromatic, comprising one or more heteroatoms, such as nitrogen, sulfur or oxygen. They may be advantageously substituted by at least one alkyl, alkenyl, aryl, alkyloxy or alkylthio group as defined above or a halogen atom.
  • ring is meant more particularly a hydrocarbon ring, optionally having at least one heteroatom (such as in particular a nitrogen, sulfur or oxygen atom), saturated, unsaturated or aromatic.
  • heteroatom such as in particular a nitrogen, sulfur or oxygen atom
  • the rings include in particular the aryl or heterocycle groups, as defined above.
  • the radicals thus defined may be substituted, in particular by at least one halogen atom, an alkyl, hydroxyl, thiol, alkyloxy, alkylthio, hydroxyl or thiol radical, a nitro function.
  • the alkyl radical may be a perhaloalkyl radical, in particular perfluoroalkyl, such as in particular -CF 3 .
  • the halogen atom is selected from a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom.
  • G represents a -NR a cyclic Rb radical
  • G advantageously forming a substituted or unsubstituted cyclic alkyleneimino nitrogen-containing heterocycle (pyrrolidine, piperidine, 3,5-dimethylpiperidine, 1-cyclohexamethyleneimino, etc.) optionally containing several heteroatoms. (morpholine, piperazine, etc.) or an aromatic nitrogenous heterocycle (indole, etc.) substituted or not.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (II):
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (III):
  • an object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (II) or (III), in which at least one of the following conditions, preferably all conditions, is fulfilled.
  • G represents:
  • a radical -NR 3 R b cyclic or not;
  • a radical -NR ' has COR' b
  • -NR ' has COOR c
  • -NR'aCONR' b Rc has CSR' b
  • -NR'aCOSRc has CSR' b
  • -NR'aCSORc has CNR ' a CSSR c or -NR ' a CSNR' b R c ;
  • R 3 , R b , R ' a , R' b and R 0 being as defined above, and / or
  • R1 represents an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical
  • R2, R3, R4, R are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl; and or
  • Y represents an oxygen or sulfur atom
  • E represents: An alkyl or alkenyl chain, substituted with one or more W groups as defined below; or
  • W represents:
  • a carboxyl radical or a derivative preferably of the -COOH type, -COOR'a, -COSR'a, -CONR'aR'b, -CSNR ' a R' b ; or
  • an isosteric group of the carboxyl radical preferentially an acylsulfonamide radical (-CONHSO 2 Rc) or tetrazolyl; R ' a , R' b and R 0 being as defined previously; and or
  • X1, X2, X3 and X4 independently represent a hydrogen or halogen atom, a -NO 2 or -CN function, an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, - OR'a, -SR'a, -NR radical; 'a R'b, -NR a COR' b, -NR c COOR a, -NR'aCONR 'b R c, -NR a CSR' b, - NR 'has COSRc, -NR'aCSORc, -NR a CSSR c , -NR ' a CSNR' b Rc, -SOR 0 or -SO 2 R 0 or a heterocycle; R ' a , R' b and R 0 being as defined above.
  • the compounds of formula (I) have a group G in the ortho position (with respect to the -CR1R2- motif) of the phenyl radical to which it is attached.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (IIa):
  • G 1 X 1 , X 2, X 3, X 4, R, R 1, R 2, R 3, R 4, Y, E are as defined above.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (IIa):
  • the compounds of formula (I) have a YE group in the para position (with respect to the -CR3R4- unit) of the phenyl radical to which it is attached.
  • the compounds of formula (I) have a group G in position ortho (with respect to the unit -CR1 R2-) of the phenyl radical to which it is attached.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (Mb):
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (IMb):
  • the compounds of formula (I) have a group E representing a chain corresponding to the formula - (CH 2 ) m -Y 1 -Z-Y 2 - (CH 2 ) H -C R 5 R 6 -W, wherein at least one of the radicals R 5 and R 6 is different from the hydrogen atom.
  • an object of the invention relates to the compounds of general formula (I), advantageously (II) or (III), in which at least one of the following conditions, preferably all conditions, is fulfilled. :
  • G represents a radical -NR a R b cyclic or not; R 3 and R b being as defined above;
  • G preferentially forming a substituted or unsubstituted cyclic alkyleneimino nitrogen-containing heterocycle (pyrrolidine, piperidine, 3,5-dimethylpiperidine, 1-cyclohexamethyleneimino, etc.) optionally containing several heteroatoms (morpholine, piperazine, etc.) or an aromatic nitrogenous heterocycle ( indole, etc.) substituted or not; and or
  • R1 represents an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical
  • R2, R3, R4 independently represent a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical; and or
  • R represents a hydrogen atom
  • Y represents an oxygen or sulfur atom
  • E represents a chain having the formula - (CH 2 ) m -Y 1 -Z-Y 2 - (CH 2 ) n -CR 5 R 6-
  • R5 represents a halogen atom or an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical
  • R6 represents a hydrogen, halogen or alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, -OR a or -SR a; alternatively R5 and R6 may together form a ring, m and n independently represent an integer from 0 to 10;
  • Y1 and Y2 independently represent a covalent bond or a heteroatom selected from oxygen or sulfur;
  • Z represents a covalent bond or an alkyl, alkenyl, aryl or aralkyl radical;
  • W represents:
  • acylsulfonamide radical (-CONHSO 2 Rc); R ' a and R 0 being as defined previously; and or
  • X1, X2, X3 and X4 independently represent a hydrogen or halogen atom, a -NO 2 or -CN function, an alkyl, alkenyl, aryl, aralkyl, - OR ' a , -SR' a , -NR 'a R' b, -NR a COR 'b, -NR c COOR a, -NR a CONR' b R c, -NR a CSR 'b, - NR' has COSRc, -NR has CSOR c , -NR ' a CSSR C) -NR' a CSNR ' b R c ; R ' a , R' b and R 0 being as defined above.
  • the compounds of formula (I) have a group E which represents a chain corresponding to the formula - (CH 2 ) n -CR 5 R 6 -W, with n, R 5 , RQ and W being as defined above, W being preferably a -COOH radical or an acylsulfonamide radical (-CONHSO 2 R G ).
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (IIc):
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (IIc):
  • G, X1, X2, X3, X4, R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y, W and n are as defined above.
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (Hd).
  • a particular object of the invention relates to the compounds of general formula (MId).
  • the compounds according to the invention have a group W defined according to:
  • R ' a and R 0 being as defined above.
  • the subject of the invention is the compounds of general formula (I), preferably of general formulas (II) or (III), advantageously of general formulas (IIc), (IId), (IIId) and (IHc), wherein at least one of the following conditions, preferably all conditions, is satisfied:
  • G is a derivative selected from dimethylamine, diethylamine, pyrrolidine, 2-methylpyrrolidine, 2,5-pyrrolidine, 3-hydroxypyrrolidine, piperidine, 2-methylpiperidine, 3-methylpiperidine, 4-methylpiperidine, 3,5-dimethylpiperidine, 2,6 dimethylpiperidine, 2,2,6,6-tetramethylpiperidine, 2-ethylpiperidine, 4-phenylpiperidine, 4-benzylpiperidine, 2- (hydroxymethyl) piperidine, 2- (2-hydroxyethyl) piperidine, 4- (2-hydroxyethyl) piperidine, 3- Hydroxypiperidine, 4- hydroxypiperidine, decahydroisoquinoline, morpholine, homomorpholine, hexamethyleneimine, heptamethyleneimine, pyrrole, indole; and or
  • R1, R5 and R6 independently are selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, butyl, cyclobutyl, pentyl, neopentyl, cyclopentyl, n-hexyl, cyclohexyl, phenyl, benzyl or phenethyl; and / or alternatively R5 and R6 may together form a ring selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl,
  • R2, R3, R4 and R are hydrogen; and or
  • Y represents an oxygen or sulfur atom
  • X1, X2, X3 and X4 independently represent a hydrogen or halogen atom, a methyl, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, thiomethoxy, nitro, methylamino, dimethylamino or cyano radical.
  • the compounds according to the invention also include their optical and geometric isomers, salts, solvates and prodrugs.
  • the compounds according to the invention may contain one or more asymmetric centers.
  • the present invention includes all optical and geometric isomers (enantiomers, diastereoisomers) including optically pure or enriched mixtures as well as racemic mixtures.
  • an enantiomerically pure (or enriched) mixture is desired, it may be obtained either by purification of the final product or chiral intermediates or by asymmetric synthesis according to methods known to those skilled in the art (using, for example, reagents and catalysts chiral).
  • Some compounds according to the invention may have different stable tautomeric forms and all such forms and mixtures thereof are included in the invention.
  • the present invention also relates to the "pharmaceutically acceptable" salts of the compounds according to the invention.
  • this term refers to the low or non-toxic salts obtained from bases or acids, organic or inorganic. These salts can be obtained during the final purification step of the compound according to the invention or by incorporation of the salt on the already purified compound.
  • the group E as described above can have an acidic character.
  • the corresponding salts are chosen from metal salts (for example aluminum, zinc, chromium), alkali (lithium, sodium, potassium) or alkaline earth salts (calcium, magnesium). It may be, for example, organic salts such as ammonium and non-toxic amine derivatives: ammonium, quaternary ammonium (tetramethylammonium, tetraethylammonium), alkylamines (methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, etc.), hydroxyalkylamines (2- hydroxyethylamine, bis- (2-hydroxyethyl) amine, tri- (2-hydroxyethyl) amine, etc.), cycloalkylamines (bicyclohexylamine, glucamine, etc.), pyridines and the like (collidine, quinine, quinoline, etc.) basic amino acids (lysine
  • Group G as described above can have a basic character.
  • the corresponding salts are advantageously chosen from mineral acids (hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, boric, nitric, phosphoric, etc.) or organic acids (for example, carboxylic or sulphonic acids such as formic acid, acetic acid, methylsulphonic acid, propionic, toluenesulphonic, valeric, oleic, palmitic, stearic, lactic, lauric, oxalic, citric, maleic, succinic, glycolic, tartaric, etc.) or salts obtained from amino acids of an acidic nature such as glutamic.
  • mineral acids hydroochloric, hydrobromic, sulfuric, boric, nitric, phosphoric, etc.
  • organic acids for example, carboxylic or sulphonic acids such as formic acid, acetic acid, methylsulphonic acid, propionic, toluenesulphonic, valeric, ole
  • Certain compounds according to the invention and their salts could be stable in several solid forms.
  • the present invention includes all solid forms of the compounds according to the invention which includes amorphous, polymorphic, mono- and polycrystalline forms.
  • the compounds according to the invention may exist in free form or in solvated form, for example with pharmaceutically acceptable solvents such as water (hydrates) or ethanol.
  • the present invention also includes the prodrugs of the compounds according to the invention which, after administration in a subject, are transformed into compounds as described in the invention or their metabolites which have therapeutic activities comparable to the compounds according to the invention.
  • the compounds according to the invention labeled with one or more isotopes are also included in the invention: these compounds are structurally identical but differ in that at least one atom of the structure is replaced by an isotope (radioactive or not).
  • isotopes that can be included in the structure of the compounds of the invention may be selected from hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, sulfur such as 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N 1 18 0, 17 0, 35 S respectively.
  • the 3 H and 14 C radioactive isotopes are particularly preferred because they are easy to prepare and detect in vivo in vivo bioavailability studies.
  • the heavy isotopes (such as H 2) are preferred because they are used as internal standards in analytical studies.
  • the subject of the present invention is also the compounds as described above, as medicaments.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound as described above, optionally in combination with one or more other therapeutic and / or cosmetic active ingredients.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of diabetes, dyslipidemia, insulin resistance, pathologies associated with syndrome X, atherosclerosis, cardiovascular diseases, obesity, hypertension, inflammatory diseases, etc. Inflammatory pathologies are particularly important for asthma.
  • Another subject of the invention resides in the use of at least one compound as described above for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment and / or prevention of various pathologies, in particular related to metabolic disorders. These include dyslipidemias, diabetes, insulin resistance, diseases associated with syndrome X, atherosclerosis, cardiovascular diseases, obesity, hypertension, inflammatory diseases, etc.
  • the subject of the invention is the use of at least one compound as described above for the preparation of pharmaceutical compositions intended to prevent and / or treat the risk factors for cardiovascular diseases linked to the disturbances of metabolism. lipids and / or carbohydrates and thus to reduce the overall risk.
  • the molecules according to the invention may advantageously be administered in combination with d other therapeutic and / or cosmetic agents, marketed or in development, such as: - anti-diabetics: insulin-secreting agents (sulfonylureas (glibenclamide, glimepiride, gliclazide, etc.) and glinides (repaglinide, nateglinide, etc.)), alpha-glucosidase inhibitors, PPAR ⁇ agonists (thiazolidinediones such as rosiglitazone, pioglitazone), PPAR ⁇ / PPAR ⁇ mixed agonists (tesaglitazar, muraglitazar), pan-PPAR (compounds simultaneously activating the 3 PPAR isoforms), biguanides (metformin ), Dipeptidyl Peptidase
  • insulin-secreting agents sulfonylureas (glibenclamide, glimepiride, gliclazide, etc
  • hypolipidemic and / or hypocholesterolemic molecules fibrates (fenofibrate, gemfibrozil), HMG CoA reductase inhibitors or hydroxylmethylglutaryl Coenzyme A reductase inhibitors (statins such as atorvastatin, simvastatin, fluvastatin), cholesterol absorption inhibitors ( ezetimibe, phytosterols), CETP inhibitors or Cholesteryl Ester Transfer Protein (torcetrapib), ACAT inhibitors (Avasimibe, Eflucimibe), MTP inhibitors (Microsomal Triglyceride Transfer Protein), sequestering agents of bile acids (cholestyramine), vitamin E, polyunsaturated fatty acids , omega 3 fatty acids, nicotinic acid derivatives (niacin), etc.
  • fibrates fibrates
  • HMG CoA reductase inhibitors or hydroxylmethylglutaryl Coenzyme A reductase inhibitors statins such as
  • angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors captopril, enalapril, ramipril or quinapril
  • angiotensin II receptor antagonists leukin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin II receptor antagonists (losartan, valsartan, telmisartan, eposartan, irbesartan, etc.), beta-blockers (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), thiazide and non-thiazide diuretics (furosemide, indapamide, hydrochlorothiazide, anti-aldosterone), vasodilators, calcium channel blockers (nifedipine, felodipine or aml
  • anti-platelet agents Aspirin, Ticlopidine, Dipyridamol, Clopidogrel, Flurbiprofen, etc.
  • anti-obesity agents Sibutramine, lipase inhibitors (orlistat), PPAR ⁇ agonists and antagonists, cannabinoid CB 1 receptor antagonists (rimonabant), etc.
  • anti-inflammatory agents for example, corticosteroids (prednisone, betamethazone, dexamethasone, prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone, etc.), NSAIDs or non-steroidal anti-inflammatory agents derived from indole (indomethacin, sulindac), NSAIDs of the arylcarboxylic group (thiaprofenic acid, diclofenac, etodolac, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, nabumetone, alminoprofen), NSAIDs derived from oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), NSAIDs of the fenamate group, selective inhibitors COX2 (celecoxib, rofecoxib), etc.
  • corticosteroids prednisone, betamethazone, dexamethasone, prednisol
  • anti-oxidizing agents for example probucol, etc.
  • agents used in the treatment of heart failure thiazide or non-thiazide diuretics (furosemide, indapamide, hydrochlorothiazide, anti-aldosterone), ACE inhibitors (captopril, enalapril, ramipril or quinapril), digitalis ( digoxin, digitoxin), beta blockers (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), phosphodiesterase inhibitors (enoximone, milrinone), etc.
  • beta-blockers atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol
  • calcium channel blockers nifedipine, felodipine or amlodipine, bepridil, diltiazem or verapamil
  • NO donor agents trinitrin, isosorbide dinitrate, molsidomine
  • Amiodarone etc.
  • anticancer agents cytotoxic agents (agents interacting with DNA, alkylating agents, cisplatin and derivatives), cytostatic agents (GnRH analogs, somatostatin analogues, progestins, anti-estrogens, inhibitors of aromatase, etc.), modulators of the immune response (interferons, IL2, etc.), etc.
  • anti-asthmatics such as bronchodilators (beta2 receptor agonists), corticosteroids, cromoglycate, leukotriene receptor antagonists (montelukast), etc.
  • corticosteroids used in the treatment of skin pathologies such as psoriasis and dermatitis
  • vasodilators and / or anti-ischemic agents (buflomedil, Ginkgo Biloba extract, naftidrofuryl, pentoxifylline, piribedil), etc.
  • the invention also relates to a method for treating pathologies related to the metabolism of lipids and / or carbohydrates comprising the administration to a subject, in particular a human subject, of an effective amount of a compound or a pharmaceutical composition as defined above.
  • Treatment means both preventive and curative treatment.
  • compositions according to the invention advantageously comprise one or more excipients or vehicles, which are pharmaceutically acceptable.
  • excipients or vehicles for example, saline, physiological, isotonic, buffered, etc., solutions compatible with pharmaceutical use and known to those skilled in the art can be mentioned.
  • the compositions may contain one or more agents or vehicles chosen from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles that can be used in formulations include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, and the like. acacia, liposomes, etc.
  • compositions may be formulated as injectable suspensions, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, aerosols, etc., optionally using dosage forms or devices providing sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms. Thus, they may be, for example, administered systemically, orally, parenterally, by inhalation or by injection, for example intravenously, intramuscularly, subcutaneously, trans-dermally, intraarterially, etc.
  • the compounds are generally packaged as liquid suspensions, which can be injected by means of syringes or infusions, for example.
  • the flow rate and / or the injected dose can be adapted by those skilled in the art depending on the patient, the pathology, the mode of administration, etc.
  • the compounds are administered at doses ranging between 1 ⁇ g and 2 g per administration, preferably from 0.1 mg to 1 g per administration. Administrations can be daily or repeated several times a day, if necessary.
  • the compositions according to the invention may comprise, in addition, other agents or active principles.
  • the invention also relates to processes for the preparation of substituted N- (benzyl) phenylacetamide compounds.
  • the compounds of the invention can be prepared from commercial products, by implementing a combination of chemical reactions.
  • the key step is the formation of the amide bond of the substituted N- (benzyl) phenylacetamide compounds which are the subject of the invention, advantageously by condensation of a mono- or poly-substituted benzylamine derivative with an acid derivative. mono- or poly-substituted phenyl acetic acid (or derivative).
  • This condensation can be carried out according to the methods known to those skilled in the art, and in particular those which have been developed in the context of peptide synthesis.
  • the subject of the present invention is thus a process for the preparation of the compounds according to the invention as described above comprising at least the following step: (i) a condensation step, preferably a benzylamine mono- or poly-substituted with a mono- or poly-substituted phenyl acetic acid derivative (or derivative); and optionally, before or after step (i),
  • the process for preparing the compounds according to the invention makes it possible to obtain compounds in optically pure (or enriched) form.
  • the process for the preparation of the compounds according to the invention makes it possible to prepare compounds referred to below as intermediate compounds.
  • the present invention also for object certain raw materials and intermediate compounds obtained in the context of the present invention.
  • intermediate compounds are more particularly chosen from: - 4- [1- (3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) butyl) aminocarbonylmethyl] phenol;
  • the compounds of general formula (I) according to the invention are preferably obtained by condensation between an amine (IVa or IVb) and a carboxylic acid (Va or Vb, respectively).
  • Groups G, X 1, X 2, X 3, X 4, R, R 1, R 2, R 3, R 4, Y, E, L are as defined above.
  • the condensation reaction can be carried out by multiple routes, known to those skilled in the art.
  • coupling agents Py-BOP, DCC, EDC, HBTU, CDI, etc.
  • activated acid derivatives in this case, the acid is first converted into active derivative of the acyl chloride type, activated ester, mixed anhydride, etc.
  • the condensation in mass bringing into contact with the two entities hot, without solvent
  • the condensation by azeotropic distillation of the water formed during the reaction etc.
  • a preferred route is to work in a solvent such as dichloromethane, chloroform, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, acetonitrile, or dimethylformamide.
  • a solvent such as dichloromethane, chloroform, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, acetonitrile, or dimethylformamide.
  • Such reactions are carried out in the presence of agents that activate the acid function (DCC / HOBt, Py-BOP, etc.) or in the presence of a preactivated form of the acid (acyl chloride, mixed anhydride, etc.).
  • a base is often necessary: it may be inorganic bases such as carbonates (sodium, cesium) or potash; organic bases such as trialkylamines (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) or pyridine may also be employed. These reactions can be carried out at temperatures of between -25 and 250 ° C., preferably between -10 ° C. and the boiling point of the envisaged solvent. Another way is to work in the absence of solvent. In this case, the reactions are carried out by eliminating the water formed as the condensation progresses. These reactions can be carried out at temperatures between 25 ° C. and 250 ° C. The water can be removed by evaporation (reaction under reduced pressure, for example).
  • reaction is in this case carried out at the reflux of a solvent such as toluene.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention are preferably obtained by hydrolysis, thermolysis, hydrogenolysis or functionalization of the intermediate (I ').
  • Groups G, X 1, X 2, X 3, X 4, R 1, R 2, R 3, R 4, Y, E, L are as defined above.
  • the group E ' is by definition a group which by hydrolysis, thermolysis, hydrogenolysis, or functionalization makes it possible to generate the group E.
  • E contains at least one carboxylic acid function.
  • E ' is in this case a group containing a chemical function that can be converted into a carboxylic derivative by hydrolysis, thermolysis or hydrogenolysis.
  • carboxylic acid-hydrolysable chemical functions are acid derivatives (esters, thioesters, orthoesters, etc.) and nitrile, tetrazolyl, 1,3-oxazol-2-yl, 1,3-oxazolin-2- functions. yle, etc.
  • Examples of chemical functions whose thermolysis generates an acid function are tertiary alkyl esters, preferably tert-butyl esters.
  • chemical functions whose hydrogenolysis generates an acid function are the aralkyl esters, preferably the benzyl esters.
  • the hydrolysis reactions may advantageously be carried out in the presence of an organic acid (eg trifluoroacetic acid) or an inorganic acid (eg hydrochloric acid) or in the presence of a base (eg sodium hydroxide) in water or a solvent mixture containing water (water / methanol, water / ethanol, water / THF (TetraHydroFuran), water / dioxane, etc.). They are conducted at temperatures between -10 ° C. and 120 ° C., preferably between 20 ° C. and the reflux temperature of the solvent used.
  • an organic acid eg trifluoroacetic acid
  • an inorganic acid eg hydrochloric acid
  • a base eg sodium hydroxide
  • thermolysis reactions are preferably carried out in the absence of solvent (molten mixture) or in an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, toluene, tetrahydrofuran or dioxane.
  • solvent molten mixture
  • inert solvent such as dichloromethane, chloroform, toluene, tetrahydrofuran or dioxane.
  • strong acids such as para-toluenesulfonic acid is generally necessary for thermolysis.
  • the hydrogenolysis reactions are preferably carried out in the presence of a metal catalyst (Pd / C, Pt, etc.) in a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), acetic acid ethyl acetate, etc. They are carried out at temperatures of between 0 ° C. and 60 ° C., preferably at room temperature, under a hydrogen pressure of between 1 and 6 bars.
  • a metal catalyst Pd / C, Pt, etc.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran (THF), acetic acid ethyl acetate, etc.
  • THF tetrahydrofuran
  • An alternative is to release hydrogen in situ using ammonium formate.
  • the compounds (I 1 ) correspond to the esterified form of the compounds (I).
  • different methods are applicable to regenerate the acid E:
  • E contains at least one acid derived function (COOR ' a , -COSR' a , -CONR ' a R'b, -CSNR' a R'b) or isostere (a acylsulfonamide or tetrazolyl radical).
  • E ' is in this case a group containing a chemical function that can be converted into an acid derivative or acid isostere perfunctionalization.
  • E 'contains a carboxylic acid function This function can easily be converted into an acid derivative according to the methods known to those skilled in the art: by way of example, the ester preparation from carboxylic acid is feasible according to many well-documented methods.
  • the carboxylic acid function will be functionalized by condensation according to the methodologies described in the preceding paragraph (method A). This type of methodology will also be preferentially applied for the preparation of acylsulfonamide isosteres.
  • This function can easily be converted into a tetrazolyl derivative according to the methods known to those skilled in the art: for example, action of an azide derivative in an anhydrous solvent (toluene, THF, etc.) at temperatures between 0.degree. C and the boiling point of the solvent in question.
  • an anhydrous solvent toluene, THF, etc.
  • the compounds according to the invention of general formula (I) are preferably obtained by functionalization of the intermediate (VI).
  • Groups G 1 X 1 , X 2, X 3, X 4, R 1, R 2, R 3, R 4, L, Y, E are as defined above.
  • Group X is:
  • a leaving group for example, a halogen atom or a triflate group
  • a nucleophilic group for example, a hydroxyl, thiol or amino radical.
  • X is a leaving group, it may advantageously be substituted by various methods known to those skilled in the art.
  • a preferred pathway is aromatic nucleophilic substitution.
  • This type of reaction proceeds hot in the presence of a large excess of nucleophile (which may optionally act as a solvent).
  • Bases are often used to activate the nucleophile (for example, cesium carbonate, sodium tert-butylate, etc.).
  • This type of reaction is preferably carried out in common solvents such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), dioxane or toluene. It can be carried out at temperatures of between 20 ° C. and the reflux temperature of the chosen solvent.
  • the molecules of formula (I) may be obtained by a palladium catalyzed coupling reaction (such as the Buchwald-Hartwig reaction and its variants). These reactions are well known to those skilled in the art.
  • This type of reaction requires the presence of a palladium catalyst (for example, Pd (OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 ), a ligand (for example BINAP, X-Phos, tri-ferf-butylphosphine). and a base (e.g., CS 2 CO 3, sodium t-butylate). It can be carried out at temperatures of between 20 ° C. and the reflux temperature of the chosen solvent.
  • Various solvents are usable, for example toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran (THF), N-methyl-2-pyrrolidone, or dioxane.
  • X is a nucleophilic group
  • various methods known to those skilled in the art can be envisaged.
  • X may advantageously be alkylated to obtain a compound of formula (I).
  • X is a nitrogen atom (optionally substituted alkyl)
  • it can be functionalized as a secondary (or tertiary) amine function by nucleophilic substitution of a halogen derivative.
  • X is an oxygen (or sulfur) atom
  • it may be functionalized to the ether function (or thioether) by nucleophilic substitution of a halogen derivative.
  • a base is often necessary: it may be inorganic bases such as carbonates (sodium, cesium) or potash; organic bases such as trialkylamines (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) or pyridine may also be employed.
  • These reactions can be carried out at temperatures between -25 and 25O 0 C, preferably between -10 0 C and the boiling point of the envisaged solvent.
  • X is a nitrogen atom (optionally substituted alkyl)
  • it can be functionalized by reductive alkylation: condensation of an aldehyde or a ketone on the amine (formation of an imine) which can to be reduced in situ (or after isolation) with a reducing agent (e.g., NaBH 3 CN, NaBHOAc 3 ).
  • a reducing agent e.g., NaBH 3 CN, NaBHOAc 3
  • X is an oxygen or sulfur atom
  • it may be functionalized according to the conditions of Mitsunobu (triphenylphosphine, diethyl azodicarboxylate).
  • Mitsunobu triphenylphosphine, diethyl azodicarboxylate
  • X is an oxygen atom
  • a preferred strategy consists in treating the phenolic derivative in the presence of sodium hydroxide in acetone with chloroform at a temperature of between 20 ° C. and 50 ° C.
  • the thioether function (-S-E) may be oxidized by methods known to those skilled in the art.
  • oxone ® may be used in a solvent such as water, methanol or dichloromethane at room temperature.
  • the compounds according to the invention of general formula (I) are preferably obtained by functionalization of the intermediate (VII).
  • Group X is: - Let a leaving group: for example, a halogen atom or a triflate group;
  • a nucleophilic group for example, a hydroxyl, thiol or amino radical.
  • Group G may be introduced according to the methods proposed in the preceding paragraph (method C).
  • X is a nucleophilic group
  • another preferred route consists in condensing a derivative of carboxylic acid (or activated derivative), chloroformate or isocyanate type (and sulfur analogs: isothiocyanate, etc.): for example, if X is a nitrogen atom, these strategies make it possible to respectively generate amide, carbamate or ureido groups respectively. These reactions are preferably carried out in dichloromethane, chloroform, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, toluene, acetonitrile or dimethylformamide.
  • THF tetrahydrofuran
  • a base is often necessary: it may be inorganic bases such as carbonates (sodium, cesium) or potash; organic bases such as trialkylamines (triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) or pyridine may also be employed. These reactions can be carried out at temperatures between -25 and
  • Method E The compounds according to the invention are preferably obtained by functionalization of the intermediate (VIII).
  • Groups G, X 1, X 2, X 3, X 4, R 1, R 2, R 3, R 4, Y, E 1 L are as defined above.
  • the group X is: - Let a leaving group: for example, a halogen atom or a triflate group;
  • a nucleophilic group for example, a hydroxyl, thiol or amino radical.
  • Group X1 can be introduced according to the methods proposed in the previous paragraph (method D).
  • the molecules of general formula (I) may be obtained by a palladium catalyzed coupling reaction chosen from the reactions of Suzuki-Miyaura, Heck, Stille, Sonogashira, etc. These reactions are well known to those skilled in the art.
  • the Suzuki reaction involves coupling an organoborated derivative (eg, a boronic acid) in the presence of a palladium catalyst (eg, Pd (PPh 3 ) 4 , Pd (OAc) 2 ), a ligand (eg BINAP) and a base (for example, Cs 2 CO 3 , CsF). It can be carried out at temperatures of between 20 ° C. and the reflux temperature of the chosen solvent.
  • a palladium catalyst eg, Pd (PPh 3 ) 4 , Pd (OAc) 2
  • a ligand eg BINAP
  • a base for example, Cs 2 CO 3 , CsF.
  • Various solvents are usable, for example dimethylformamide, toluene, tetrahydrofuran, N-methyl-2-pyrrolidone or dioxane.
  • the compounds according to the invention of general formula (I) are preferably obtained by functionalization of the intermediate (IX).
  • Groups G, X 1, X 2, X 3, X 4, R 1, R 2, R 3, R 4, Y, E, L are as defined above.
  • Group X is:
  • a leaving group for example, a halogen atom or a triflate group
  • a nucleophilic group for example, a hydroxyl, thiol or amino radical.
  • Group X3 can be introduced according to the methods proposed in the previous paragraph (method E).
  • R represents a hydrogen atom
  • R represents a hydrogen atom
  • Groups G, X 1, X 2, X 3, X 4, R 1, R 2, R 3, R 4, Y, E, L are as defined above.
  • This type of reaction may advantageously be carried out in a strong acid medium (for example, sulfuric acid), preferably in an aqueous medium, at temperatures of between 20 ° C. and 100 ° C.
  • a strong acid medium for example, sulfuric acid
  • the compounds according to the invention of general formula (I), for which R represents a hydrogen atom and R1 or R4 form a double bond with the backbone of the molecule are here named (I ") and (I 1 ") respectively . They are preferably obtained by condensation between an imine derivative (XIIa or XIIb) and an acid derivative respectively (Va or Vb).
  • Groups G, X 1, X 2, X 3, X 4, R 1, R 2, R 3, R 4, Y, E, L are as defined above.
  • a preferred route is to use a coupling agent (e.g. CDI, DCC) in an anhydrous solvent (e.g., dichloromethane or tetrahydrofuran (THF)).
  • a coupling agent e.g. CDI, DCC
  • an anhydrous solvent e.g., dichloromethane or tetrahydrofuran (THF)
  • chiral reducing agents for example, the use of transition metals in the presence of chiral ligands
  • transition metals in the presence of chiral ligands
  • the optically pure compounds when the molecule comprises one or more chiral centers, the optically pure compounds (or enriched mixtures) may be prepared or purified according to usual methods known to those skilled in the art: asymmetric synthesis using agents chiral (catalysts, reagents); purification of the compounds or intermediates by stereoselective methods
  • the synthesis of the substituted N- (benzyl) phenylacetamide compounds according to the invention preferably comprises a step of condensation of a mono- or poly-substituted benzylamine derivative with a mono (or derivative) phenyl acetic acid derivative. or poly-substituted.
  • these two reagents will be synthesized or purified in optically pure forms (or enriched) before condensation.
  • a preferred route is to purify the amine or acid by a chromatographic technique (for example, on a chiral phase column).
  • Another preferred route is to purify the amine or acid by crystallization of the salts formed with respectively chiral carboxylic acids enantiopurs (tartaric acid, etc.) or chiral organic enantiopure bases (ephedrine, etc.).
  • Another preferred route is to protect the amine or acid with a protecting group containing an asymmetric center. The mixture can then be enriched in one or other of the diastereoisomers by crystallization, which after deprotection allows isolation of the amine or optically pure (or enriched) acid.
  • Another methodology consists in purifying (or enriching) a racemic mixture of compounds of formula (I) according to the invention.
  • a preferred route is to purify the compounds by chromatography.
  • Some of the compounds according to the invention may contain an acid function (in particular at the group E) and / or a basic function (especially at the group G). They can therefore advantageously be purified by crystallization as described above: formation of salts or protection of the molecule by chiral agents.
  • the compound is desired in the form of a salt, the latter will be obtained in a last step known to those skilled in the art, not mentioned in the synthesis routes presented above.
  • a preferred route is to use an ion exchange resin to obtain the desired salts.
  • Table 1 In vitro evaluation of the PPAR activating properties of the compounds according to the invention at 10 ⁇ M The activation of the PPARs is evaluated in vitro on a monkey kidney fibroblast (COS-7) line, by the measurement of the activity Transcriptional chimeras consisting of the DNA binding domain of the yeast Gal4 transcription factor and the ligand binding domain of the different PPARs. The compounds are tested at 10 ⁇ M on Gal4-PPAR ⁇ , ⁇ , ⁇ chimeras. The induction factor, i.e., the ratio of the luminescence induced by the compound to the luminescence induced by the control, is measured for each condition. It is then normalized with respect to an internal reference and the results are therefore expressed in percentages: the higher the percentage of activation, the more the compound has a PPAR activator character.
  • COS-7 line monkey kidney fibroblast
  • FIGS. 1a, 1b, 1c In vitro evaluation of the PPAR activating properties of the compounds according to the invention as a function of the dose
  • the activation of the PPARs is evaluated in vitro on a monkey kidney fibroblast (COS-7) line, by measuring the transcriptional activity of chimeras consisting of the DNA binding domain of the Gal4 transcription factor of the yeast and the ligand binding domain of the different PPARs.
  • the compounds are tested at doses of between 0.01 and 100 ⁇ M on the Gal4-PPAR ⁇ , ⁇ , ⁇ chimeras.
  • the results are represented by the induction factor for each condition, i.e. the ratio of the luminescence induced by the compound to the luminescence induced by the control: the higher this factor, the more the compound has a character PPAR activator.
  • Table 2 In Vitro Evaluation of the Affinity of the Compounds According to the Invention for the ATP-Dependent Potassium Channels at 300 nM
  • the results presented reflect the affinity of the compounds according to the invention on the ATP-dependent potassium channels (K + ATP).
  • the measured specific binding corresponds to the difference between the total binding and the non-specific binding determined in the presence of an excess of unlabeled reference ligand. (1 ⁇ M glibenclamide).
  • the compounds according to the invention were tested at 300 nM: the higher the percentage measured, the greater the affinity of the compound for the ATP-dependent potassium channels is strong.
  • FIG. 2 In Vitro Evaluation of the Affinity of the Compounds According to the Invention for the ATP-Dependent Potassium Channels as a Function of the Dose
  • the results presented reflect the specific affinity of the compounds according to the invention on the ATP-dependent potassium channels (K + A TP).
  • the measured specific binding corresponds to the difference between the total binding and the binding.
  • -specific determined in the presence of an excess of unlabeled reference ligand (1 ⁇ M glibenclamide).
  • the compounds according to the invention have been tested at doses of between 3 and 100 nM: the higher the percentage measured, the stronger the affinity of the compound for the ATP-dependent potassium channels.
  • FIG. 3 In Vitro Evaluation of the Insulinosecreating Character of the Compounds According to the Invention
  • the activation of insulin secretion is evaluated in vitro on an INS-1 pancreatic cell line by measuring the concentration of insulin secreted in the culture medium containing glucose at a concentration of 2.8 mM.
  • the compounds are tested at doses of between 0.01 and 10 ⁇ M.
  • the results are represented by the induction factor for each condition, i.e. the ratio of the insulin concentration induced by the compound to the glucose-induced concentration of 2.8 mM alone: the higher this factor, the more the compound has an insulin-secretory character.
  • FIG. 4 Evaluation of the insulin secretor character of the compounds according to the invention on human islets
  • Isolated human islets are brought into contact with the compounds according to the invention. They are incubated for one hour and the supernatant is isolated. The insulin contained in the supernatant (which corresponds to the insulin secreted by the islets for 1 hour) is assayed. It is compared to basal insulin secretion, that is to say the amount of insulin secreted by the islets for 1 hour in the absence of compound. The higher the ratio of insulin induced to basal insulin, the higher the compound has a strong insulin secretory potential.
  • FIGS. 5a. 5b. 5c In vivo evaluation of the insulin secretor character of the compounds in the rat
  • the purpose of this study is to evaluate in vivo the insulin secretor character of the compounds according to the invention.
  • the oral administration of insulin-secretory compounds results in a significant increase in the plasma insulin level.
  • This induced hyperinsulinemia causes a drop in blood sugar.
  • the curves presented testify insulinosécréteur and hypoglycrubant effects of the compounds according to the invention (administered orally in fasted rat).
  • the ability of the compounds according to the invention to induce transcriptional activity is evaluated in vivo in the Hartley guinea pig.
  • the treatment of these animals with a PPAR ⁇ agonist must be expressed in the liver by over-expression of the target genes directly under the control of the PPAR ⁇ receptor.
  • the genes we are studying in this experiment are ACO (acyl Co-enzymeA oxidase, a key enzyme in the mechanism of ⁇ -oxidation of fatty acids) and PDK-4 (Pyruvate dehydrogenase kinase isoform 4, carbohydrate metabolism enzyme) .
  • ACO acyl Co-enzymeA oxidase, a key enzyme in the mechanism of ⁇ -oxidation of fatty acids
  • PDK-4 Pyruvate dehydrogenase kinase isoform 4, carbohydrate metabolism enzyme
  • FIG. 7 In Vivo Evaluation of the Hypolipemic Properties of the Compounds According to the Invention
  • the lipid-lowering effect of the compounds according to the invention is evaluated in vivo in the Hartley guinea pig.
  • a diet enriched with cholesterol and fatty acids induces an increase in plasma levels of lipids.
  • the figure presented shows plasma lipid levels (cholesterol and triglycerides) after 14 days of treatment. These levels are compared with those obtained with control animals (not treated by compounds according to the invention): the measured difference testifies to the lipid-lowering effect of the compounds according to the invention.
  • organometallic (organomagnesium) derivatives used are commercially available or can be synthesized from the corresponding halides according to methods known to those skilled in the art.
  • the washes are carried out by saturated aqueous solutions of sodium chloride (NaCl.sub.3), molar solutions of sodium hydroxide (1M NaOH) or hydrochloric acid (1M HCl).
  • the derivative of the halobenzonitrile type (1 eq) is dissolved in the amine (0.5 to 5 mol / l) to be substituted and the whole is heated to reflux and stirred for 16 h.
  • the solvent is removed by evaporation under reduced pressure and / or by washing with a 1M aqueous hydrochloric acid solution of the residue previously taken up in ethyl acetate.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by crystallization of the corresponding salt (for example, by preparation of the hydrochloride in diethyl ether).
  • Protocol B C-alkylation / reduction of the nitrile function
  • the nitrile (1 eq) is solubilized in anhydrous THF (0.1 to 1 mol / l) and added with an organomagnesium (2.5 eq, in solution in the THF).
  • the mixture is refluxed for 16 hours.
  • the crude reaction mixture is then poured onto a concentrated ammonia equivolumetric mixture of saturated ammonium chloride at 0 ° C. After stirring for 15 min, the crude was filtered through Celite ® and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of ammonium chloride, dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ) and evaporated.
  • MgSO 4 magnesium sulphate
  • the oil obtained is taken up in methanol (0.1 to 1 mol / l) and cooled at 0 ° C. by an ice bath.
  • Sodium borohydride (2 eq) is added slowly and the crude reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour.
  • the crude is then cooled to 0 ° C. with an ice bath and slowly acidified with a 10% aqueous solution of hydrochloric acid.
  • the residue is washed with dichloromethane and then added with concentrated sodium hydroxide until a basic pH is restored.
  • the aqueous phase is then extracted with dichloromethane.
  • the resulting organic phase is washed with NaCIsat, dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ) and concentrated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • Protocol C Formation of a Benzyl Ester
  • the carboxylic acid (1 eq) is solubilized in DMF (0.1 to 1 mol / l) and added potassium carbonate (1 eq).
  • Benzyl bromide (1 eq) is added to this suspension and the mixture is stirred for 16 h at room temperature.
  • the salts are removed by filtration and washed with diethyl ether. Water is added and the mixture is extracted 3 times with diethyl ether.
  • the organic phases are combined and successively washed with 1M HCl and NaCl 3 and then dried over magnesium sulfate (MgSO 4 ).
  • MgSO 4 magnesium sulfate
  • Protocol D substitution of a halogen derivative with a phenol derivative
  • the phenol derivative (1 eq) is dissolved in acetonitrile (0.1 to 1 mol / l) and potassium carbonate (4 eq) is added.
  • the suspension is stirred for 30 minutes under reflux and then the halogenated derivative (2 eq) is added dropwise.
  • the heating is maintained for 16 h and then the solvent is evaporated and taken up in ethyl acetate.
  • the residue is filtered and the filtrate is washed successively with 1M HCl, 1M NaOH and NaCl.
  • the crude reaction product is then dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ), filtered and evaporated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • the benzyl derivative (1 eq) is solubilized in methanol (0.1 to 1 mol / l) and added with a catalytic amount of palladium on carbon (Pd / C 10%).
  • the reaction medium is placed under hydrogen at atmospheric pressure for 16 hours.
  • the crude is then filtered on celite ® and the filtrate evaporated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • Protocol F Condensation with PvBOP
  • the amine (1 eq) and the acid (1 eq) are mixed in dichloromethane (0.1 to 1 mol / l).
  • Triethylamine (3 eq) is added followed by PyBOP (1 eq).
  • the resulting solution is stirred for 1 hour at room temperature.
  • the reaction crude is successively washed with 1M HCl (3 times), 1M NaOH (3 times) and NaCl 3 (3 times).
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ), filtered and evaporated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • Protocol G Condensation by DCC / HOBt
  • the amine (1 eq) is solubilized in dichloromethane (0.1 to 1 mol / l) then the DCC (1 eq) and the HOBt (1 eq) are added at room temperature.
  • the acid (1 eq) is added and the reaction mixture is stirred at room temperature for 2 hours.
  • the precipitate formed (DCU) is filtered and the filtrate is successively washed with 1M HCl (3 times), 1M NaOH (3 times) and NaCl 3 (3 times).
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ), filtered and evaporated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • the ester (1 eq) is dissolved in an equivolumetric mixture ethanol / 2M sodium hydroxide (0.1 to 1 mol / l) and the mixture is stirred vigorously for 3 h at room temperature.
  • the crude reaction product is acidified by addition of hydrochloric acid, concentrated and then extracted with dichloromethane (3 times).
  • the resulting organic phase is washed with NaCIsat, dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ), filtered and concentrated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • Protocol I carbon-nitrogen coupling (Buchwald-Hartwiq reaction) Under anhydrous atmosphere, the halogen derivative (1 eq), the nitrogen derivative (1 eq), Pd 2 (dba) 3 (0.04 eq), the tri-ferf -butylphophine (0.04 eq) and cesium carbonate (1.5 eq) are mixed in anhydrous toluene (0.1 to 1 mol / l). The suspension is refluxed with vigorous stirring for 16 hours. The medium is cooled to room temperature, acidified by adding 1M hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (3 times). The resulting organic phase is washed with NaCIsat, dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ), filtered and concentrated. Depending on the case, the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • the halogen derivative (1 eq), boronic acid (1.1 eq) and Pd (Ph 3 ) 4 (0.01 eq) are solubilized in anhydrous DMF (0.1 to 1 mol / l).
  • the cesium carbonate (1.2 eq) is added and the suspension is refluxed for 16 hours with vigorous stirring.
  • the medium is cooled to room temperature, acidified by addition of hydrochloric acid 1 M 1 and extracted with ethyl acetate (3 times).
  • the resulting organic phase is washed with NaCIsat, dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ), filtered and concentrated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • Protocol K Condensation of a sulfonamide derivative by DCC / DMAP
  • the sulfonamide (1 eq) is solubilized in dichloromethane (0.1 to 1 mol / l) and successively added DMAP (1.1 eq) and the acid to condense (1 eq).
  • the reaction crude is cooled to 0 ° C. and the DCC (1.1 eq) is added. Stirring is maintained overnight at room temperature.
  • the precipitate formed (DCU) is filtered and the filtrate is successively washed with 1M HCl (3 times) and NaCl 3 (3 times).
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ), filtered and evaporated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • Protocol L Condensation of a sulfonamide derivative by EDC / DMAP
  • the sulfonamide (1 eq) is solubilized in dichloromethane (0.1 to 1 mol / l) and successively added DMAP (1.1 eq) and the acid to be condensed (1 eq).
  • the reaction crude is cooled to 0 ° C. and the EDC (1.1 eq) is added. Stirring is maintained overnight at room temperature.
  • the reaction crude is successively washed with 1M HCl (3 times) and NaCl 3 (3 times).
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ), filtered and evaporated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel or by recrystallization.
  • Protocol M conversion of a phenol derivative to a 2-methylphenoxypropanoic acid derivative
  • Step 2 3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) butylamine
  • This amine is obtained from the nitrile intermediate according to protocol B.
  • Example 2-2 1- (2- (1-Piperidinyl) phenyl) ethylamine
  • Example 2-7 3-methyl-1- (3- (1-piperidinyl) phenyl) butylamine
  • Step 1 3- (1-piperidinyl) benzonitrile This intermediate is synthesized from 3-fluorobenzonitrile according to the protocol
  • Step 2 3-methyl-1- (3- (1-piperidinyl) phenyl) butylamine This amine is obtained from the nitrile intermediate according to protocol B. It is isolated by chromatography on silica gel (98/2 dichloromethane / methanol).
  • Example 2-8 3-methyl-1- (4- (1-piperidinyl) phenyl) butylamine
  • Step 1 4- (1-piperidinyl) benzonitrile This intermediate is synthesized from 4-fluorobenzonitrile according to the protocol
  • Step 2 3-methyl-1- (4- (1-piperidinyl) phenyl) butylamine This amine is obtained from the nitrile intermediate according to protocol B. It is isolated by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 95). / 5).
  • Step 2 3-methyl-1- (2- (1-cyclohexylamino) phenyl) butylamine
  • This intermediate is synthesized from 2-chlorobenzonitrile according to protocol A previously described. It is isolated by silica gel chromatography
  • Step 2 1- (2- (1-pyrrolidinyl) phenyl) ethylamine
  • Example 2-12 1- (2- (4-Morpholinyl) phenyl) ethylamine
  • Step 2 1- (2- (4-morpholinyl) phenyl) ethylamine This amine is obtained from the nitrile intermediate according to protocol B.
  • Example 2-13 1- (2- (1-hexamethyleneimino) phenyl) ethylamine
  • Step 1 2- (1-hexamethyleneimino) benzonitrile
  • This intermediate is synthesized from 2-fluorobenzonitrile according to protocol A previously described. It is isolated by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 95/5). Yield: 45% Appearance: pale yellow oil
  • 1 H NMR 300 MHz, CDCl 3 , ⁇ in ppm): 1.63 (m, 4H); 1.89 (m, 4H); 3.61 (m, 4H); 6.71 (m, 1H), 6.84 (d, 8.7 Hz, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.59 (dd, 7.8 Hz and 1.7 Hz, 1H).
  • Step 2 1- (2- (1-hexamethyleneimino) phenyl) ethylamine
  • This amine is obtained from the nitrile intermediate according to protocol B. It is isolated by silica gel chromatography.
  • This amine is obtained from the 2- (4-morpholinyl) benzonitrile intermediate (see Example 2-12) according to protocol B. It is isolated by chromatography on silica gel (9/1 dichloromethane / methanol).
  • Step 2 3-methyl-1- (2- (diethylamino) phenyl) butylamine This amine is obtained from the nitrile intermediate according to protocol B.
  • Step 1 2- (1-Piperidinyl) -4- (trifluoromethyl) benzonitrile This intermediate is synthesized from 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) benzonitrile according to protocol A previously described. The crude reaction product is evaporated, taken up in ethyl acetate, washed with 1M HCl and dried. No further purification required Yield: 97% Appearance: beige powder
  • Step 2 3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) -4- (trifluoromethyl) phenyl) butylamine
  • This amine is obtained from the nitrile intermediate according to protocol B.
  • Step 2 2- (1-Piperidinyl) -5- (amino) benzonitrile
  • 2- (1-Piperidinyl) -5- (nitro) benzonitrile (25 g, 108 mmol) is solubilized in methanol (400 ml).
  • a spatula tip of Pd / C is added to the mixture and the crude reaction is stirred for 16 hours under a hydrogen atmosphere.
  • the medium is filtered on Celite ® , concentrated and the expected product is isolated by crystallization in an equivolumetric mixture of dichloromethane and cyclohexane.
  • Step 4 3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) -5- (chloro) phenyl) butamine This amine is obtained from the nitrile intermediate according to protocol B. It is isolated by gel chromatography. silica (dichloromethane / methanol 9/1).
  • Step 1 (4- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl) phenol
  • 4-hydroxybenzylamine (6.25 g, 50.8 mmol) solubilized in tert-butanol (200 mL) and 1M sodium hydroxide (100 mL) is added by portions of the di-tert-butyldicarbonate (11.1 g, 50.8 mmol).
  • the solution is stirred for 1 hour at room temperature. Water is added, the pH adjusted to 7 by addition of 1M hydrochloric acid, and the product is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ) and evaporated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 7/3).
  • Step 3 2 - ((4-Aminomethyl) phenoxy) -2-methylpropanoate ethyl
  • Ethyl 2 - ((4- (tert-butoxycarbonyl) aminomethyl) phenoxy) -2-methylpropanoate (7.4 g, 21.9 mmol) is solubilized in dichloromethane (100 ml). Trifluoroacetic acid (10 ml) is added and the solution is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction crude is washed with 1M NaOH (3 ⁇ 40 ml), NaCl 3 (3 ⁇ 40 ml), dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ) and evaporated to dryness. The expected product is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 85/15).
  • Step 1 2- (1-Piperidinyl) -4- (bromo) benzonitrile
  • This intermediate is synthesized from 4-bromo-2-fluorobenzonitrile according to protocol A previously described.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 95/5). Yield: 53% Appearance: white powder
  • Step 2 1- (2- (1-Piperidinyl) -4- (bromo) phenyl) pentylamine This amine is obtained from the nitrile intermediate according to Protocol B.
  • This amine is obtained in one step from the intermediate 1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) pentylamine (see Example 2-9).
  • amine 2-9 (0.55 g, 2.24 mmol) and isobutyraldehyde (0.16 g, 2.24 mmol) are dissolved in a mixture of 1,2-dichloroethane (10 ml) and acetic acid. (130 ⁇ l, 2.24 mmol).
  • the reaction medium is cooled with an ice bath and the sodium triacetoxyborohydride (0.66 g, 3.14 mmol) is added portionwise.
  • the reaction medium is brought to ambient temperature and left stirring for 24 hours.
  • a solution of molar soda is added (20 ml), the reaction medium is stirred for 20 minutes then the whole is extracted with dichloromethane (2 x 50 ml).
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ), filtered and concentrated.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel (9/1 dichloromethane / methanol). Yield: 39% Appearance: yellow oil
  • the thiophenol (4.5 g, 41.3 mmol) is solubilized in acetonitrile (50 ml) and the potassium carbonate (17.1 g, 124 mmol) is added. After stirring for 30 minutes at room temperature, 2-fluorobenzonitrile (5.0 g, 41.3 mmol) is added dropwise and the reaction mixture is refluxed for 16 hours. The salts are filtered, rinsed, and the filtrate is concentrated. The residue is taken up in ethyl acetate (100 ml), washed with a 1M sodium hydroxide solution (3 ⁇ 50 ml), with a 1M hydrochloric acid solution (3 ⁇ 50 ml) and with a saturated solution. sodium chloride (3 x 50 ml).
  • Step 2 1- (2- (phenylthio) phenyl) pentylamine This amine is obtained from the nitrile intermediate according to protocol B. It is isolated by chromatography on silica gel (9/1 dichloromethane / methanol).
  • Step 1 2- (1-Piperidinyl) -5- (bromo) benzonitrile
  • 2- (1-Piperidinyl) -5- (amino) benzonitrile (10 g, 49.7 mmol) is solubilized in an aqueous hydrochloric acid solution ( 30 ml, 6N).
  • NaNO 2 (5.1 g, 74.5 mmol) dissolved in water (10 ml) is added and the mixture is cooled to 0 ° C. by an ice bath.
  • This solution is added dropwise to Cu 2 Cb (14.8 g, 74.5 mmol) [freshly prepared by adding an aqueous solution (50 ml) of NaHSO 3 (10.3 g, 99.4 mmol) over a CuSO 4 .5H solution. 2 O (49.6 g, 199 mmol) and NaCl (17.4 g, 298 mmol) in water (200 ml) at 35 ° C., filtration and then rinsing with water) solubilized in an aqueous solution of concentrated hydrochloric acid (20 ml) at 0 ° C.
  • the crude reaction product is heated at 50 ° C. until nitrogen degassing is stopped.
  • Step 2 3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) -5- (bromo) phenyl) butamine
  • This amine is obtained from the nitrile intermediate according to protocol B.
  • Example 2-27 1- (2 - ((3S, 5R) -3,5-dimethylpiperidin-1-yl) phenyl) pentylamine
  • Step 1 2 - ((3S, 5R) -3,5-dimethylpiperidin-1-yl) benzonitrile
  • Step 2 1- (2 - ((3S, 5R) -3,5-dimethylpiperidin-1-yl) phenyl) pentylamine This amine is obtained from the preceding nitrile intermediate according to protocol B. No purification is carried out necessary to obtain this pure compound. Yield: 70% Appearance: pale yellow oil
  • Step 2 1- (2- (hydroxy) phenyl) pentylamine
  • Step 1 3-Fluoro-2- (1-piperidinyl) benzonitrile 2,3-Difluorobenzonitrile (4.76 g, 34.2 mmol) is solubilized in acetonitrile (20 ml). Piperidine (3.4 ml, 34.2 mmol) is added and the mixture is stirred for 4 hours at room temperature. The crude reaction mixture is treated with 1M citric acid (50 ml), evaporated partially and extracted with DCM. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue obtained is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 98/2). Yield: 21% Appearance: white powder
  • Step 2 1- (3-Fluoro-2- (1-piperidinyl) phenyl) pentylamine
  • This amine is obtained from the intermediate 2- (1-piperidinyl) benzonitrile (the synthesis of which is described in Example 2-1) according to the protocol B. It is isolated by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 9/1).
  • Example 2-1 (See Example 2-1) according to protocol B. It is salified with glutaric acid in acetone at 50 ° C. and crystallized in the cold state. The free amine is then regenerated by solubilization of the salt in 1M sodium hydroxide and extraction with ethyl acetate.
  • Benzaldehyde (9.0 g, 85 mmol) and 2-aminobenzonitrile (10 g, 85 mmol) are solubilized in absolute ethanol (150 ml). The mixture is refluxed for 3 days and then cooled with an ice bath. Sodium borohydride (3.2 g, 85 mmol) is added and the crude is stirred overnight at room temperature. The precipitate formed is filtered, washed with ethanol and dried under reduced pressure.
  • Example 3-1 Ethyl 2 - ((4-hydroxycarbonylmethyl) phenoxy) -2-methylpropanoate
  • Step 1 Benzyl 2- (4-hydroxyphenyl) acetate
  • 2- (4-hydroxyphenyl) acetic acid is benzylated according to protocol C.
  • the expected product is precipitated with petroleum ether, filtered and dried. No further purification is performed.
  • Step 2 Ethyl 2- ((4-benzyloxycarbonylmethyl) phenoxy) -2-methylpropanoate
  • the ethyl bromoisobutyrate is substituted with benzyl 2- (4-hydroxyphenyl) acetate according to Protocol D.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 9/1). Yield: 95%
  • Appearance colorless oil
  • Step 3 2 - ethyl (((4-hydroxycarbonylmethyl) phenoxy) -2-methylpropanoate
  • Step 1 2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) benzyl acetate
  • 2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetic acid is benzyl according to protocol C.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 8/2). Yield: 91%
  • Step 2 Ethyl 2- ((4-benzyloxycarbonylmethyl-2-methoxy) phenoxy) -2-methylpropanoate
  • Step 3 Ethyl 2 - ((4-hydroxycarbonylmethyl-2-methoxy) phenoxy) -2-methylpropanoate
  • Step 1 3,5-dimethyl-4-benzyloxybenzaldehyde 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde (50.0 g, 0.333 mol) is solubilized in acetonitrile (600 ml) and potassium carbonate (92.0 g, 0.666 mol) is added. Benzyl bromide (39.6 ml, 0.333 mol) is slowly poured onto the mixture with vigorous stirring at room temperature. The crude reaction product is refluxed for 16 hours. The salts are filtered, washed with acetonitrile and the filtrate is evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate, washed with 1M NaOH and then with NaCIsat. The organic phase is dried over magnesium sulphate (MgSO4) and then evaporated. The oil obtained is used without further purification. Yield: 99% Appearance: colorless oil
  • Step 2 3,5-dimethyl-4-benzyloxyphenylmethanol Sodium borohydride (14.2 g, 0.374 mol) is added slowly to a solution of the above aldehyde (60.0 g, 0.375 mol) in methanol (200 ml) previously cooled. at 0 ° C. by an ice bath. The ice bath is then removed and the stirring is maintained at ambient temperature until the end of the evolution of gas. The solvent is evaporated and 10% hydrochloric acid is slowly added to neutralize the medium. The product is extracted with dichloromethane and then washed with NaCIsat. The organic phase is dried over magnesium sulphate (MgSO4) and then evaporated. The oil obtained is used without further purification. Yield: 96% Appearance: colorless oil
  • Step 3 1 - ((4-Chloromethyl-2,6-dimethylphenoxy) methyl) benzene
  • Thionyl chloride (19.3 ml, 264 mmol) is added to a solution of the above alcohol (53.3 g, 220 mmol) in the dichloromethane (30OmL) previously cooled to 0 ° C. by an ice bath. The ice bath is then removed and stirring is maintained at room temperature for 2 hours.
  • the crude is then washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and then with NaCIsat.
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate (MgSO4) and then evaporated.
  • the solid obtained is used without further purification. Yield: 97% Appearance: white solid
  • Step 4 2- (4-Benzyloxy-3,5-dimethylphenyl) acetonitrile
  • the above chlorinated derivative (55.7 g, 214 mmol) is dissolved in DMF (300 ml) and treated with potassium cyanide (15.7 g; mmol, in solution in 20 ml of water).
  • the mixture is heated at 80 ° C. for 3 h.
  • the crude reaction product is then poured into 1.5 L of water and extracted twice with ethyl acetate (300 ml).
  • the organic phase is washed with water, with NaCIsat, dried over magnesium sulphate (MgSO4) and then evaporated.
  • the solid obtained is used without further purification.
  • Step 5 2- (4-Benzyloxy-3,5-dimethylphenyl) acetic acid
  • Step 7 Benzyl 2- (4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) acetate
  • the above acid is benzyl according to protocol C.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / cyclohexane 1/1).
  • Step 8 2- (ethyl (4-benzyloxycarbonylmethyl-2,6-dimethyl) phenoxy) -2-methylpropanoate
  • the above phenol derivative is treated according to protocol D.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 9/1).
  • Step 9 Ethyl 2- ((2,6-dimethyl-4-hydroxycarbonylmethyl) phenoxy) -2-methylpropanoate
  • Example 3-4 Ethyl 2 - ((3-hydroxycarbonylmethyl) phenoxy) -2-methylpropanoate
  • Step 1 2- (3-hydroxyphenyl) benzyl acetate 2- (3-hydroxyphenyl) acetic acid is benzylated according to protocol C. The expected product is precipitated with petroleum ether, filtered and dried. No further purification is performed.
  • Step 2 Ethyl 2- ((3-benzyloxycarbonylmethyl) phenoxy) -2-methylpropanoate
  • the ethyl bromoisobutyrate is substituted with benzyl 2- (3-hydroxyphenyl) acetate according to Protocol D.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 95/5).
  • Step 3 2 - ((3-hydroxycarbonylmethyl) phenoxy) -2-methylpropanoate Ethyl 2 - ((3-benzyloxycarbonylmethyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is debenzylated according to protocol E.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 97/3). Yield: quantitative Appearance: Colorless oil
  • Example 3-5 4-methyl-2- (2- (1-piperidinyl) phenyl) pentanoic acid
  • This acid is synthesized in 3 steps from the 2- (1-piperidinyl) benzonitrile intermediate (see Example 2-1).
  • Step 1 3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) butan-1-ol
  • 2- (1-piperidinyl) benzonitrile (10 g, 53.7 mmol) is solubilized in anhydrous THF (50 ml) and then freshly prepared isobutylmagnesium bromide (83 ml at 3.9 mol / l in THF, 324 mmol) is added and the mixture is refluxed overnight.
  • the complex is hydrolyzed with water and acidified with a 1 M HCl solution until a pH of about 7 is obtained.
  • the ketone thus formed is extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulphate. (MgSO 4 ), and evaporated.
  • Step 3 4-methyl-2- (2- (1-piperidinyl) phenyl) pentanoic acid 4-methyl-2- (2- (1-piperidinyl) phenyl) pentanenitrile (3 g, 11.7 mmol) is solubilized in 6N hydrochloric acid (20 ml) and heated at 80 ° C. for 2 days. The product is then extracted with dichloromethane (3 ⁇ 20 ml). The organic phases are combined and the resulting solution is washed with water (3 ⁇ 20 ml), dried over magnesium sulphate (MgSO 4 ) and evaporated. The residue is purified by chromatography on silica gel (95/5 dichloromethane / methanol). Yield: 80% Appearance: pale yellow solid
  • This acid is synthesized in 3 steps from the 2- (1-piperidinyl) benzonitrile intermediate (see Example 2-1).
  • Step 1 1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) pentan-1-ol
  • 2- (1-piperidinyl) benzonitrile (15 g, 80.5 mmol) is solubilized in anhydrous THF (75 ml) and the freshly prepared butylmagnesium bromide (242 mmol in 100 ml of THF) is added and The mixture is heated under reflux overnight.
  • the complex is hydrolyzed with water and acidified with a solution of 1 M HCl until a pH of about 7 is obtained.
  • the ketone thus formed is extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulphate. (MgSO 4 ), and evaporated.
  • the residue is solubilized in methanol (150 ml) and the solution is cooled with an ice bath.
  • Step 2 2- (2- (1-Piperidinyl) phenyl) hexanenitrile 1- (2- (1-Piperidinyl) phenyl) pentan-1-ol (2.3 g, 9.26 mmol) is solubilized in dichloromethane (10 ml) and the solution is cooled by an ice bath. Thionyl chloride (1.0 ml, 13.9 mmol) is added and the temperature is allowed to rise slowly to room temperature. When the starting alcohol disappeared (according to the TLC monitoring), the dichloromethane is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in DMF (10 ml).
  • Step 3 2- (2- (1-piperidinyl) phenyl) hexanoic acid
  • Example 4-1 4- [1- (3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) butyl) aminocarbonylmethyl] phenol
  • Example 4-2 4- [1-methyl-1- [1- (3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) butyl) aminocarbonyl] methyl] phenol
  • Example 4-3 4- [1- (1- (2- (1-Piperidinyl) phenyl) pentyl) aminocarbonylmethyl] phenol
  • Example 4-4 4- [1- (1- (2- (1-Piperidinyl) phenyl) heptyl) aminocarbonylmethyl] phenol
  • Example 4-5 N-ethyl-N- [4- [1- (3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) butyl) aminocarbonylmethyl] phenyl] amine
  • Step 1 4- [1- (3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) butyl) aminocarbonylmethyl] phenylamine
  • This intermediate is obtained by condensation between amine 2-1 and 4-aminophenylacetic acid according to protocol G. Note that one mole of diisopropylethylamine per mole of acid is added to allow the solubilization of the latter.
  • the residue obtained is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 6/4). Yield: 51% Appearance: white powder
  • Step 2 ⁇ -ethyl- ⁇ - [4- [1- (3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) butyl) aminocarbonylmethyl] phenyl] amine
  • Step 1 2- (2- (benzyloxy) phenyl) acetic acid
  • Step 2 [2- [1- (1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) pentyl) aminocarbonylmethyl] phenyl] benzyl ether
  • This intermediate is obtained by condensation between amine 2-9 and 2- (2-
  • Step 3 2- [1- (1- (2- (1-Piperidinyl) phenyl) pentyl) aminocarbonylmethyl] phenol
  • the preceding intermediate (2.5 g, 5.31 mmol) is solubilized in methanol (25 ml) and added with Pd / C (10%, 565 mg, 0.53 mmol) and ammonium formate (1.7 g, 26.6 mmol).
  • the reaction medium is stirred at room temperature overnight.
  • the crude is filtered on Celite ® .
  • the filtrate is concentrated and purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 9/1).
  • Example 4-9 4- [1- (2-phenyl-1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) ethyl) aminocarbonylmethyl] thiophenol
  • Step 1 Ethyl 2- [4- [1- (3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) butyl) aminocarbonylmethyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • This intermediate is obtained by condensation between amine 2-1 and acid 3-1 according to protocol G. It is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 99/1). Yield: 69% Appearance: white powder
  • Step 2 2- [4- [1- (3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) butyl) aminocarbonylmethyl] phenoxy] -2-methylpropanoic acid
  • This compound is obtained by saponification of the previous intermediate according to protocol H.
  • the expected product is purified by recrystallization from ethyl acetate.
  • the two enantiomers of compound 1 are separated by Chiralpak ⁇ AD chiral column semi-preparative HPLC (250 * 2.5mm, 20 ⁇ m, Chiral Technologies Europe) at room temperature. The separation is carried out by gradual elution of an n-heptane-isopropanol mobile phase supplemented with 0.1% of trifluoroacetic acid.
  • Step 1 2- [4- [1- (1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) ethyl) aminocarbonylmethyl] phenoxy]
  • This intermediate is obtained by condensation between amine 2-2 and acid 3-1 according to protocol G. It is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 9/1).
  • Step 2 2- [4- [1- (1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) ethyl) aminocarbonylmethyl] phenoxy] -2-methylpropanoic acid 02390
  • the two enantiomers of compound 2 are separated by Chiralpak ⁇ AD chiral column semi-preparative HPLC (250 * 2.5mm, 20 ⁇ m, Chiral Technologies Europe) at room temperature. The separation is carried out by gradual elution of an n-heptane-isopropanol mobile phase supplemented with 0.1% of trifluoroacetic acid.
  • Step 1 Ethyl 2- [4- [1- (1-phenyl-1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) methyl) aminocarbonylmethyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 2 2- [4- [1- (1-phenyl-1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) methyl) aminocarbonylmethyl] phenoxy] -2-methylpropanoic acid
  • This compound is obtained by saponification of the above intermediate according to protocol H.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 95/5). Yield: 76% Appearance: white powder
  • Step 1 Ethyl 2- [2-methoxy-4- [1- (3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) butyl) aminocarbonylmethyl] phenoxy] -2-methylpropanoate
  • Step 2 2- [2-Methoxy-4- [1- (3-methyl-1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) butyl) aminocarbonylmethyl] phenoxy] -2-methylpropanoic acid
  • This compound is obtained by saponification of the previous intermediate according to protocol H.
  • the expected product is purified by chromatography on silica gel
  • Step 1 2- [4- [1- (1- (2- (1-piperidinyl) phenyl) heptyl) aminocarbonylmethyl] phenoxy]
  • This intermediate is obtained by condensation between amine 2-4 and acid 3-1 according to protocol F. It is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 8/2).

Abstract

La présente invention concerne des dérivés du type N-(benzyl)phénylacétamide poly- substitués de formule (I); les compositions pharmaceutiques les comprenant, leurs applications thérapeutiques comme ligands de PPAR, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale pour le traitement des dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique. La présente invention a également trait a un procédé de préparation de ces dérivés.

Description

COMPOSES DERIVES DE N-(BENZYL)PHENYLACETAMIDE SUBSTITUES,
PREPARATION ET UTILISATIONS
La présente invention concerne des dérivés du type N-
(benzyl)phénylacétamide poly-substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant, leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés. Les composés selon l'invention représentent un outil thérapeutique avantageux pour l'amélioration des pathologies liées aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (hyperlipidémie, hyperglycémie, etc.). Ils sont utilisables notamment pour prévenir ou traiter les pathologies associées au syndrome X, l'insulino-résistance, le diabète, les dyslipidémies, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, etc.
Par leur action simultanée sur plusieurs facteurs de risque des maladies cardiovasculaires, les composés selon l'invention permettent une diminution du risque cardiovasculaire global.
Les maladies coronariennes, l'ischémie cérébrale et les maladies artérielles périphériques constituent les principales maladies cardiovasculaires selon l'International Atherosclerosis Society (IAS 2003). Les maladies cardiovasculaires sont aujourd'hui la première cause de mortalité chez l'adulte dans la plupart des pays développés et dans certains pays en voie de développement. Leurs causes sont multifactorielles et notamment liées au style de vie moderne : le tabac, le mode d'alimentation (athérogénique), la sédentarité (manque d'activité physique), etc. La découverte de stratégies de traitement et/ou de prévention efficaces contre ces pathologies est devenue une urgence mondiale. Le diabète, l'obésité, les dyslipidémies (taux plasmatiques de cholestérol
LDL et de triglycérides élevés, cholestérol HDL faible, etc.) et l'hypertension font partie des facteurs de risque cardiovasculaire clairement identifiés (IAS 2003). Des études épidémiologiques ont montré qu'il existe un effet synergique entre ces différents facteurs. La présence concomitante de plusieurs d'entre eux conduit à une aggravation dramatique du risque cardiovasculaire. Il convient alors de parler de risque global (« global risk ») pour les maladies cardiovasculaires. Les stratégies thérapeutiques actuelles consistent à associer plusieurs médicaments afin de réduire les différents facteurs de risque individuellement. Néanmoins, la combinaison de drogues peut parfois engendrer des réactions secondaires graves : par exemple, l'administration simultanée de fibrates et de statines augmente le risque de myopathie (Denke 2003).
La nécessité d'obtenir des composés agissant à la fois sur les pathologies métaboliques et sur le risque cardiovasculaire a été démontrée (Laight 2003). Il existe aujourd'hui un réel besoin de produits capables d'agir de façon concomitante sur les différents facteurs de risque cardiovasculaire. De tels produits permettraient : - de diminuer le risque de maladie cardiovasculaire et,
- de traiter chaque dérèglement et ses conséquences pris indépendamment (dyslipidémies, diabète, pathologies associées au syndrome X, hypertension, obésité, athérosclérose, etc.).
De manière inattendue, les inventeurs ont découvert une famille de molécules originales ayant un mécanisme d'action « multimodal » Les composés selon l'invention ont notamment montré qu'ils avaient un effet sur au moins deux types de récepteurs impliqués dans des processus de régulation majeurs :
Les récepteurs nucléaires PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor), impliqués dans de nombreux processus biologiques : régulation des lipides et des glucides, inflammation, etc.; Les canaux potassiques ATP-dépendants des cellules β- pancréatiques, impliqués dans la régulation de la sécrétion d'insuline.
Les inventeurs ont montré, de manière surprenante, que les composés selon l'invention sont des activateurs des récepteurs nucléaires PPAR. Ils représentent donc un outil thérapeutique avantageux (Verges 2004). Les PPARs appartiennent à la famille des récepteurs nucléaires qui se définissent comme des facteurs de transcription activés par un ligand. Trois isotypes de PPAR, dénommés α, γ et δ (également appelé β) ont été décrits jusqu'à ce jour (Willson, Brown et al. 2000). Des agonistes de ces récepteurs sont commercialisés pour traiter les maladies liées à des désordres métaboliques tels que le diabète, les dyslipidémies, l'athérosclérose, etc. De nombreux modulateurs PPAR, agonistes ou antagonistes, sélectifs ou non, sont actuellement en développement avancé pour de telles pathologies (Etgen et Mantlo 2003).
Il est aujourd'hui bien connu que les PPARs jouent un rôle central dans la régulation du métabolisme des lipides et des glucides (Desvergne et Wahli 1999).
Les fibrates (fénofibrate, gemfibrozil, etc.) constituent une famille de médicaments permettant de corriger efficacement les dyslipidémies : leur caractère activateur PPARα leur permet de réguler le cholestérol plasmatique ainsi que les taux de triglycérides et d'acides gras libres. Plus généralement, l'activation de PPARα par ces agents hypolipémiants régule de nombreux processus biologiques (Chapman 2003) : ils entraînent une augmentation de l'oxydation des acides gras au niveau hépatique (β-oxydation); ils induisent une augmentation des concentrations plasmatiques de cholestérol HDL (notamment par l'augmentation de l'expression de Apo Al, Apo AII, SRB1 , ABCA1); ils favorisent la clairance des VLDL (notamment par diminution de l'ApoCIII et de la LPL), etc. Il a été également montré que les agonistes PPARα jouent un rôle sur la régulation de la glycémie : l'activation de PPARα augmente la sensibilité à l'insuline (Guerre-Millo, Gervois et al. 2000) et il a été décrit récemment que la modulation de PPARα a une influence sur la sécrétion d'insuline (Sugden et Holness 2004).
Les glitazones (pioglitazone, rosiglitazone), appelées aussi thiazolidinediones (TZD), sont actuellement commercialisées pour le traitement du diabète de type II : ils ont un caractère insulino-sensibilisateur lié à leur potentiel activateur PPARγ (Spiegelman 1998). Plus généralement, il a été montré que les activateurs PPARγ permettent la restauration de la sensibilité à l'insuline des tissus cibles ainsi que la réduction des taux plasmatiques de glucose, de lipides et d'insuline aussi bien dans des modèles animaux de diabète de type II que chez l'homme (Ram 2003). Aucun médicament n'est actuellement commercialisé pour ses propriétés activatrices de PPARδ. Même si ce récepteur est aujourd'hui le moins étudié des PPARs, son rôle primordial dans la régulation du métabolisme lipidique a été démontré (Dressel, Allen et al. 2003). Au-delà du rôle direct joué par les ligands PPARs sur la régulation des lipides et des glucides, ces molécules ont un spectre d'action pléiotropique dû à la grande diversité des gènes cibles des PPARs. Des découvertes récentes montrent que les PPARs seraient impliqués dans la régulation de l'expression de nombreux gènes participant à des processus biologiques majeurs tels que l'inflammation (Chinetti, Fruchart et al. 2003), l'angiogenèse, la prolifération et la différenciation cellulaire, l'apoptose, les activités des « Nitric Oxide Synthases » (NOS) et des métalloprotéases (MMPs), etc.
Ces multiples propriétés font des PPARs des cibles thérapeutiques d'intérêt pour le traitement de maladies comme les maladies occlusives vasculaires (athérosclérose, etc.), l'ischémie cérébrale, l'hypertension, les maladies liées à une néo-vascularisation (rétinopathies diabétiques, etc.), les maladies inflammatoires et auto-immunes (maladie de Crohn, psoriasis, sclérose en plaques, etc.) (Pershadsingh 2004), les maladies néoplasiques (carcinogenèse, etc.), l'asthme, etc.
De plus, les inventeurs ont montré, de manière surprenante, que les composés selon l'invention stimulent la sécrétion d'insuline : il s'agit de composés insulinosécréteurs. Les composés selon l'invention représentent donc un outil thérapeutique avantageux. La stimulation de la sécrétion d'insuline permet de réguler la glycémie et est utilisée dans le cadre de pathologies majeures telles que le diabète de type II. Principalement 2 familles de médicaments insulinosécréteurs sont actuellement commercialisées : les sulphonylurées et les méglitinides (appelés aussi glinides) (McCormick et Quinn 2002). Les principales cibles des molécules insulinosécrétrices sont les canaux potassique ATP-dépendants des cellules β- pancréatiques, qui jouent un rôle important dans le contrôle du potentiel membranaire de ces cellules (Proks, Reimann et al. 2002). La fermeture de ce canal induite par le glucose et/ou un agent insulinosécréteur (via des récepteurs membranaires, par exemple les « SulphonylUrea Receptors » ou SUR) induit une dépolarisation de la membrane plasmique qui provoque l'ouverture des canaux calciques voltage-dépendants. L'influx d'ions calciques (Ca++) engendré par ce phénomène provoque la sécrétion d'insuline. De nombreuses sulphonylurées sont ou ont été commercialisées : par exemple le tolbutamide, le glibenclamide, le glipizide, le gliclazide, le glimepiride, etc. Les méglitinides sont une classe de médicaments récente représentée par le répaglinide, le natéglinide et le mitiglinide.
Parmi les composés insulinosecréteurs, le répaglinide (Grell, Hurnaus et al. 1993) est un dérivé de type acide benzoïque. De nombreuses molécules contenant une fonction acide benzoïque ont été décrites dans la littérature durant les 25 dernières années, suite à la découverte du méglitinide (HB699) par modification chimique du glibenclamide (Rufer et Losert 1979).
Glibenclamide
Méglitinide
Répaglinide
Figure imgf000006_0001
II a notamment été montré que les analogues du méglitinide dans lesquels la fonction acide benzoïque est remplacée par d'autres fonctions (phénol, aniline, chlorophényl, etc.) n'avaient plus de caractère insulinosécréteur (Brown et Foubister 1984). De même, lors des travaux ayant mené à la découverte du répaglinide (Grell, Hurnaus et al. 1998), de nombreux composés ont été synthétisés et évalués. Il a été démontré que le remplacement de la fonction acide par un groupe isostère tel que tétrazolyle inhibe l'activité, rappelant ainsi le rôle essentiel de la fonction acide benzoïque. La présente invention concerne des dérivés du type N-
(benzyl)phénylacétamide poly-substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant, leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale. La présente invention a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.
Les inventeurs ont mis en évidence, de manière surprenante, que les composés selon l'invention possèdent de manière intrinsèque des propriétés activatrices PPAR et des propriétés stimulatrices de la sécrétion d'insuline. Les composés selon l'invention agissent donc par au moins deux voies complémentaires et indépendantes pour prévenir ou soigner les pathologies liées à des désordres lipidiques et glucidiques.
Les molécules décrites dans l'invention, par leurs propriétés insulinosecrétrices et agonistes PPAR, sont d'un intérêt particulier pour le traitement du diabète de type II, cette pathologie étant traitée actuellement soit par des molécules insulinosecrétrices (ex : méglitinides), soit par des molécules agonistes PPAR (ex : thiazolidinediones), soit par par une combinaison de telles molécules (Gin et Rigalleau 2002). De plus, les molécules décrites dans l'invention, notamment par leurs propriétés agonistes PPAR, sont particulièrement intéressantes pour le traitement des dyslipidémies, usuellement traitées par des molécules telles que les fibrates.
Plus généralement, en agissant de manière simultanée sur plusieurs processus de régulation, les composés selon l'invention représentent un moyen thérapeutique avantageux pour prévenir et/ou traiter, en plus du diabète et des dyslipidémies, les complications associées au syndrome X, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, etc.
Enfin, les composés selon l'invention représentent un outil thérapeutique avantageux pour prévenir et/ou traiter plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (hyperlipidémie, hyperglycémie, etc.). Ils permettent la diminution du risque global. Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui a notamment pour objet des dérivés de N-(benzyl)phénylacétamide poly-substitués de formule générale (I) :
Figure imgf000008_0001
Formule (I)
Dans laquelle, G représente : - Un radical -NRaRb cyclique ou non; ou
- Un radical -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc ou -NR'aCSNR'bRc; ou
- Un radical -OR'a, -SR'a, -OOCR'a, -SOCR'a, -OSCR'a, -SSCR'a, -OOCORCl - SOCORc, -OSCORc, -SSCORc, -OOCSRc, -SOCSRC, -OSCSRC, -SSCSRCl -OOCNR'bRc, -SOCNR'bRc, -OSCNR'bRc ou -SSCNR'bRc; ou
- Un radical -SOR0 ou -SO2RC;
Ra et Rb identiques ou différents, substitués ou non, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;
Ra et Rb peuvent en outre former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés;
R'a et R'b identiques ou différents, substitués ou non, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;
R'a, R'b et/ou R0 peuvent en outre former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote, R0 représentant un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;
G pouvant éventuellement former un hétérocycle avec X1 ; R1 représente un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;
R2, R3, R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;
R1 et R4 pouvant chacun, indépendamment, être lié au squelette moléculaire par une double liaison, R2 ou R3 étant alors absents;
L représente une fonction amide -NR-CO- ou -CO-NR- dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocyle;
Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre (éventuellement oxydé en fonction sulfoxyde ou sulfone), un groupe aminé de type NR (R étant tel que défini ci-avant, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle) ou un atome de sélénium (éventuellement oxydé en fonction sélénoxyde ou sélénone);
E représente :
- Une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un ou plusieurs groupements W tel que défini ci-après; ou
- Une chaîne répondant à la formule -(CH2)m-Y1-Z-Y2-(CH2)n-CR5R6-W; dans laquelle,
R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, -OR'a ou -SR'a; alternativement R5 et R6 peuvent former ensemble un cycle ; m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'azote (de type NR, R étant tel que défini ci-avant, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle), l'oxygène ou le soufre; Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle;
W représente : - un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH, - COOR'a, -COSR'a, -CONR'aR'b, -CSNR'aR'b; ou
- un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHSO2Rc) ou tétrazolyle; ou - l'acide sulfonique (-SO3H) ou un dérivé de type -SO3R'a ou -SO2NR'aR'b;
R'a, R'b et R0 étant tels que définis précédemment;
X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, - OR'a, -SR'a, -NR'aR'b, -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, -
NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc, -NR'aCSNR'bRC) -SOR0 ou -SO2R0, ou un hétérocycle;
R'a, R'b et R0 étant tels que définis précédemment;
X1 et X3 pouvant chacun former un cycle (aromatique ou non, hétérocyclique ou non) avec X2 et X4 respectivement.
Dans le cadre de la présente invention, le terme « alkyle » désigne un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant plus particulièrement de 1 à 24, de préférence 1 à 10, atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle ou cyclohexyle.
Le terme « alkényle » désigne un radical hydrocarboné insaturé, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, ayant plus particulièrement de 2 à 24, de préférence 2 à 10 atomes de carbone. On peut citer, par exemple, le radical éthényle, 1- propényle, 2-propényle, 1-butényle, 2-butényle, 1-pentényle, 2-pentényle, 3- méthyl-3-butényle, éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 1-butynyle, 2-butynyle, 1- pentynyle ou 2-pentynyle.
Le terme alkyloxy fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène (liaison éther). La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthoxy, éthoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butoxy, iso-butoxy, tertio-butoxy, sec-butoxy, hexyloxy.
Le terme alkylthio fait référence à une chaîne alkyle liée à la molécule par l'intermédiaire d'un atome de soufre (liaison thioéther). La chaîne alkyle répond à la définition précédemment énoncée. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, iso-butylthio, tertio- butylthio, sec-butylthio, hexylthio.
Le terme « aryle » désigne un radical hydrocarboné aromatique, substitué ou non, ayant de préférence 6 à 14 atomes de carbone. Il pourra en particulier être substitué par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio, une fonction nitro. De préférence, les radicaux aryles selon la présente invention sont choisis parmi le phényle, le naphtyle (par exemple 1- naphtyle ou 2-naphtyle), le biphényle (par exemple, 2-, 3-, ou 4- biphényle), l'anthryle ou le fluorényle. Les groupes phényles, substitués ou non, sont tout particulièrement préférés.
Le terme « aralkyle » désigne un radical du type alkyle substitué par un groupement aryle, substitué ou non. Les groupes benzyles et phénéthyles éventuellement substitués sont tout particulièrement préférés.
Le terme « hétérocycle » désigne un radical mono- ou poly-cyclique, saturé, insaturé ou aromatique, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que l'azote, le soufre ou l'oxygène. Ils peuvent être substitués avantageusement par au moins un groupement alkyle, alkényle, aryle, alkyloxy, alkylthio tels que définis précédemment ou un atome d'halogène. Les radicaux pyridyle, furyle, thiényle, isoxazolyle, pyrrolidine, oxadiazolyle, oxazolyle, benzimidazole, indolyle, benzofuranyle, morpholino, pipéridino, pipérazino, 2-oxo-pypéridin-1-yle, 2-oxo- pyrrolidin-1 -yle, hexamethylamine et tetrazole sont particulièrement préférés.
Par le terme « cycle », on entend plus particulièrement un cycle hydrocarboné, présentant éventuellement au moins un hétéroatome (tel que notamment un atome d'azote, de soufre ou d'oxygène), saturé, insaturé ou aromatique. Les cycles incluent notamment les groupes aryle ou hétérocycle, tels que définis ci- dessus.
Les radicaux ainsi définis peuvent être substitués, en particulier par au moins un atome d'halogène, un radical alkyle, hydroxyle, thiol, alkyloxy, alkylthio, hydroxyle, thiol, une fonction nitro. Ainsi, le radical alkyle peut être un radical perhalogénoalkyle, en particulier perfluoroalkyle, tel que notamment -CF3.
L'atome d'halogène est choisi parmi un atome de chlore, brome, iode ou fluor.
De manière préférentielle, G représente un radical -NRaRb cyclique, G formant avantageusement un hétérocycle azoté de type alkylèneimino cyclique, substitué ou non (pyrrolidine, pipéridine, 3,5-diméthylpipéridine, 1- cyclohexaméthylèneimino, etc.) contenant éventuellement plusieurs hétéroatomes (morpholine, pipérazine, etc.) ou un hétérocycle azoté aromatique (indole, etc.) substitué ou non.
De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (II) :
Figure imgf000012_0001
Formule (II) dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R, R1, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci- avant.
De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (III) :
Figure imgf000013_0001
Formule (III) Dans laquelle G, X1, X2, X3, X4, R, R1, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci- avant.
De manière encore plus préférentielle, un objet de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle l'une au moins des conditions suivantes, de préférence toutes les conditions, est remplie, G représente :
- Un radical -NR3Rb cyclique ou non; ou
- Un radical -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc ou -NR'aCSNR'bRc; ou
- Un radical -OR'a, -SR'a;
R3, Rb, R'a, R'b et R0 étant tels que définis ci-dessus,et/ou
R1 représente un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou
R2, R3, R4, R représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou
E représente : - Une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un ou plusieurs groupements W tel que défini ci-après; ou
- Une chaîne répondant à la formule -(CH2)m-Y1 -Z-Y2-(CH2)n-CR5R6-W; dans laquelle, R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, -OR'a ou -SR'a; alternativement R5 et R6 peuvent former ensemble un cycle, m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'azote (de type NR, R étant tel que défini ci-avant, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle), l'oxygène ou le soufre; Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle; et/ou
W représente :
- un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH, - COOR'a, -COSR'a, -CONR'aR'b, -CSNR'aR'b; ou
- un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHSO2Rc) ou tétrazolyle; R'a, R'b et R0 étant tels que définis précédemment; et/ou
X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, - OR'a, -SR'a, -NR'aR'b, -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc, -NR'aCSNR'bRc, -SOR0 ou -SO2R0 ou un hétérocycle; R'a, R'b et R0 étant tels que définis ci-avant.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) présentent un groupement G en position ortho (par rapport au motif -CR1R2-) du radical phényle auquel il est attaché. Un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (lia) :
Figure imgf000015_0001
Formule (lia)
Dans laquelle G1 X1 , X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci- dessus.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I lia) :
Figure imgf000015_0002
Formule (HIa)
Dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R, R1, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci- dessus.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) présentent un groupement Y-E en position para (par rapport au motif -CR3R4-) du radical phényle auquel il est attaché. Avantageusement, selon cette variante, les composés de formule (I) présentent un groupement G en position ortho (par rapport au motif -CR1 R2-) du radical phényle auquel il est attaché. Ainsi, de manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (Mb) :
Figure imgf000016_0001
Formule (Hb)
Dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R, R1, R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci- dessus.
De manière préférentielle, un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (IMb) :
Figure imgf000016_0002
Formule (UIb) Dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis ci- dessus.
Selon un aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) présentent un groupe E représentant une chaîne répondant à la formule -(CH2)m-Y1 -Z-Y2- (CH2)H-CR5R6-W, dans laquelle au moins un des radicaux R5 et R6 est différent de l'atome d'hydrogène. De manière encore plus préférentielle, un objet de l'invention concerne les composés de formule générale (I), avantageusement (II) ou (III), dans laquelle l'une au moins des conditions suivantes, de préférence toutes les conditions, est remplie :
G représente un radical -NRaRb cyclique ou non; R3 et Rb étant tels que définis ci dessus;
G formant préférentiellement un hétérocycle azoté de type alkylèneimino cyclique, substitué ou non (pyrrolidine, pipéridine, 3,5-diméthylpipéridine, 1- cyclohexaméthylèneimino, etc.) contenant éventuellement plusieurs hétéroatomes (morpholine, pipérazine, etc.) ou un hétérocycle azoté aromatique (indole, etc.) substitué ou non; et/ou
R1 représente un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou
R2, R3, R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou
R représente un atome d'hydrogène; et/ou
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou
E représente une chaîne répondant à la formule -(CH2)m-Y1-Z-Y2-(CH2)n-CR5R6-
W dans laquelle : R5 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle,
-OR'a ou -SR'a;
R6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, -OR'a ou -SR'a; alternativement R5 et R6 peuvent former ensemble un cycle, m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10;
Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre; Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle; et/ou
W représente :
- un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH ou - COOR'a; ou
- un radical acylsulfonamide (-CONHSO2Rc); R'a et R0 étant tels que définis précédemment; et/ou
X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, - OR'a, -SR'a, -NR'aR'b, -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRC) -NR'aCSNR'bRc; R'a, R'b et R0 étant tels que définis ci-avant.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, les composés de formule (I) ont un groupe E qui représente une chaîne répondant à la formule -(CH2)n-CR5R6-W, avec n, R5, RQ et W étant tels que définis ci-dessus, W étant de préférence un radical -COOH ou un radical acylsulfonamide (-CONHSO2RG).
De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (Ile) :
Figure imgf000018_0001
Formule (Ile)
Dans laquelle G, Xt1 X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, Y, W et n sont tels que définis ci-avant. De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (Ile) :
Figure imgf000019_0001
Formule (HIc)
Dans laquelle G, X1, X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, Y, W et n sont tels que définis ci-avant.
De manière préférentielle, les composés de formule (I) ont un groupe E qui représente une chaîne répondant à la formule -(CH2)I1-CR5Re-W avec n=0 et avec R5, R6 et W étant tels que définis ci-dessus, W étant de préférence un radical - COOH ou un radical acylsulfonamide (-CONHSO2Rc)-
De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (Hd).
Figure imgf000019_0002
Formule (Hd)
Dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, W et Y sont tels que définis ci-avant. De manière préférentielle, un objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (MId).
Figure imgf000020_0001
Formule (IUd)
Dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, R5, R6, W et Y sont tels que définis ci-avant.
Préférentiellement, les composés selon l'invention présentent un groupement W défini selon:
- un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH ou - COOR'a; ou
- un radical acylsulfonamide (-CONHSO2RC). R'a et R0 étant tels que définis ci-avant..
De manière encore plus préférentielle, l'invention a pour objet les composés de de formule générale (I), de préférence de formules générales (II) ou (III), avantageusement de formules générales (Ile), (Hd), (Illd) et (IHc), dans laquelle l'une au moins des conditions suivante, de préférence toutes les conditions, est remplie :
G est un dérivé choisi parmi la diméthylamine, diéthylamine, pyrrolidine, 2- méthylpyrrolidine, 2,5-pyrrolidine, 3-hydroxypyrrolidine, pipéridine, 2- méthylpipéridine, 3-méthylpipéridine, 4-méthylpipéridine, 3,5-diméthylpipéridine, 2,6 diméthylpipéridine, 2,2,6,6 tétraméthylpipéridine, 2-éthylpipéridine, 4- phénylpipéridine, 4-benzylpipéridine, 2-(hydroxyméthyl)pipéridine, 2-(2- hydroxyéthyl)pipéridine, 4-(2-hydroxyéthyl)pipéridine, 3-Hydroxypipéridine, 4- hydroxypipéridine, décahydroisoquinoline, morpholine, homomorpholine, hexaméthylèneimine, heptaméthylèneimine, pyrrole, indole; et/ou
R1, R5 et R6 indépendamment sont choisis parmi les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, seo butyle, cyclobutyle, pentyle, néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, phényle, benzyle ou phénéthyle; et/ou alternativement R5 et R6 peuvent former ensemble un cycle choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle,
R2, R3, R4 et R représentent un atome d'hydrogène; et/ou
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou
X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy, thiométhoxy, nitro, méthylamino, diméthylamino ou cyano.
Selon un mode particulier de l'invention, les composés préférés sont indiqués ci- dessous :
Composé 1 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000021_0001
Composé 2 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000022_0001
Composé 3 : Acide 2-[4-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000022_0002
Composé 4 : Acide 2-[2-méthoxy-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000022_0003
Composé 5 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000022_0004
Composé 6 : Acide 2-[4-[1-(1-cyclohexyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényI)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000023_0001
Composé 7 : Acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000023_0002
Composé 8 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(3-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000023_0003
Composé 9 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(4-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000023_0004
Composé 10 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000024_0001
Composé 11 : Acide 2-[2,6-diméthyl-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000024_0002
Composé 12 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- cyclohexylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000024_0003
Composé 13 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pyrrolidinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000024_0004
Composé 14 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(4- morpholinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000025_0001
Composé 15 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- hexaméthylèneimino)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000025_0002
Composé 16 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pyrrolidinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000025_0003
Composé 17 : Acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(4- morpholinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000025_0004
Composé 18 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- hexaméthyleneimino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000026_0001
Composé 19 : Acide 2-[4-[1-(2-cyclohexyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000026_0002
Composé 20 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-
(diéthylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000026_0003
Composé 21 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-
(trifluorométhyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000026_0004
Composé 22 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-
(chloro)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000027_0001
Composé 23 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]éthanoïque
Figure imgf000027_0002
Composé 24 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]propanoïque
Figure imgf000027_0003
Composé 25 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]butanoïque
Figure imgf000027_0004
Composé 26 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-3-méthylbutanoïque
Figure imgf000028_0001
Composé 27 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-phényléthanoïque
Figure imgf000028_0002
Composé 28 : Acide 5-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-diméthylpentanoïque
Figure imgf000028_0003
Composé 29 : Acide 2-[3-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000028_0004
Composé 30 : Acide 2-[3-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000029_0001
Composé 31 : Acide 2-[3-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïquθ
Figure imgf000029_0002
Composé 32 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000029_0003
Composé 33 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-
(bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000029_0004
Composé 34 : Acide 2-[4-[1-méthyl-1-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000030_0001
Composé 35 : Acide 2-[4-[N-isobutyl-N-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000030_0002
Composé 36 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-
(phénylthio)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000030_0003
Composé 37 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-
(bromo)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000030_0004
Composé 38 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridiny!)-4-(1H- indolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000031_0001
Composé 39 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-
(phényl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000031_0002
Composé 40 : Acide 2-{4-{4-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]butoxy}phénoxy}-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000031_0003
Composé 41 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-
(phénylsulfonyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000031_0004
Composé 42 : Acide 3-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-diméthylpropanoïque
Figure imgf000032_0001
Composé 43 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1- yl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000032_0002
Composé 44 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-
(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000032_0003
Composé 45 : Acide 2-[4-[1-(1-(3-fluoro-2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000032_0004
Composé 46 : Acide 5-{N-éthyl-N-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amino}-2,2- diméthylpentanoïque
Figure imgf000033_0001
Composé 47 : Acide 5-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-dichloropentanoïque
Figure imgf000033_0002
Composé 48 : Acide 2-[4-[1-(2-(4-méthoxyphényl)-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000033_0003
Composé 49 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(1 H- pyrrolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000033_0004
Composé 50 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-
(phénéthyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000034_0001
Composé 51 : Acide 2-[4-[1-(3-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)propyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000034_0002
Composé 52 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000034_0003
Composé 53 : Acide 5-[2-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-diméthylpentanoïque
Figure imgf000034_0004
Composé 54 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-
(méthoxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000035_0001
Composé 55 : Acide 2-[4-[1-(2-(3-méthylphényl)-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000035_0002
Composé 56 : Acide 2-[2-chloro-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000035_0003
Composé 57 : Acide 6-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-diméthylhexanoïque
Figure imgf000035_0004
Composé 58 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000036_0001
Composé 59 : N-[trifluorométhylsulfonyl]-2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000036_0002
Composé 60 : N-[trifluorométhylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000036_0003
Composé 61 : N-[phénylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000036_0004
Composé 62 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamidθ
Figure imgf000037_0001
Composé 63 : N-[benzylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000037_0002
Composé 64 : N-tphénylsulfonyl]-2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000037_0003
Composé 65 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000037_0004
Composé 66 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000038_0001
Composé 67 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-
(méthoxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamidθ
Figure imgf000038_0002
Composé 68 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-
(isobutyloxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïquθ
Figure imgf000038_0003
Composé 69 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-
(éthoxycarbonyl)éthanoïque
Figure imgf000038_0004
Composé 70 : 2-(4-((1 H-tétrazol-5-yl)méthoxy)phényl)-N-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)] acétamide
Figure imgf000039_0001
Composé 71 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy] éthanoïque
Figure imgf000039_0002
Composé 72 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]acétamide
Figure imgf000039_0003
Composé 73 : Acide 2-[2-méthoxy-4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000039_0004
Composé 74 : Acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénylthio]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000040_0001
Composé 75 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-
(diéthylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000040_0002
Composé 76 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-
(diéthylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000040_0003
Composé 77 : N-[méthylsulfonyl]-2-[2-méthoxy-4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000040_0004
Composé 78 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-
(acétamido)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000041_0001
Composé 79 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(î- pipéridinyl)phényl)pentyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000041_0002
Composé 80 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pθntyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000041_0003
Composé 81 : Acide 1-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-1 -cyclobutane carboxylique
Figure imgf000041_0004
Composé 82 : N-[méthylsulfonyl]-1-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]cyclobutanecarboxamide
Figure imgf000042_0001
Les composés selon l'invention incluent également leurs isomères optiques et géométriques, sels, solvates et prodrogues.
Les composés selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs centres asymétriques. La présente invention inclut tous les isomères optiques et géométriques (énantiomères, diastéréoisomères), y compris les mélanges optiquement purs ou enrichis ainsi que les mélanges racémiques. Quand un mélange énantiomériquement pur (ou enrichi) est souhaité, il pourra être obtenu soit par purification du produit final ou d'intermédiaires chiraux, soit par synthèse asymétrique suivant des méthodes connues de l'homme de métier (utilisant par exemple des réactifs et catalyseurs chiraux). Certains composés selon l'invention peuvent avoir différentes formes tautomères stables et toutes ces formes ainsi que leurs mélanges sont inclus dans l'invention.
La présente invention concerne également les sels « pharmaceutiquement acceptables » des composés selon l'invention. D'une manière générale, ce terme désigne les sels peu ou non toxiques obtenus à partir de bases ou d'acides, organiques ou inorganiques. Ces sels peuvent être obtenus lors de l'étape de purification finale du composé selon l'invention ou par incorporation du sel sur le composé déjà purifié.
Plus particulièrement, le groupement E tel que décrit précédemment peut avoir un caractère acide. Les sels correspondants sont choisis parmi les sels métaux (par exemple, aluminium, zinc, chrome), les sels alcalins (lithium, sodium, potassium) ou alcalino-terreux (calcium, magnésium). Il peut s'agir par exemple de sels organiques tels que des dérivés ammonium et aminés non toxiques : ammonium, ammonium quaternaire (tétraméthylammonium, tétraéthylammonium), alkylamines (méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, triéthylamine, éthylamine, etc.), hydroxyalkylamines (2-hydroxyéthylamine, bis-(2-hydroxyéthyl)amine, tri-(2- hydroxyéthyl)amine, etc.), cycloalkylamines (bicyclohexylamine, glucamine, etc.), pyridines et analogues (collidine, quinine, quinoline, etc.) de sels d'acides aminés à caractère basique (lysine, arginine, etc.).
Le groupe G tel que décrit précédemment peut avoir un caractère basique. Les sels correspondants sont choisis avantageusement parmi les acides minéraux (chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, borique, nitrique, phosphorique, etc.) ou les acides organiques (par exemple, les acides carboxyliques ou sulfoniques tels que l'acide formique, acétique, méthylsulfonique, proprionique, toluènesulfonique, valérique, oléique, palmitique, stéarique, lactique, laurique, oxalique, citrique, maléique, succinique, glycolique, tartrique, etc.) ou encore les sels obtenus à partir d'acides aminés à caractère acide tels que l'acide glutamique.
Certains composés selon l'invention pourraient être isolés sous forme de switterions et chacune de ces formes est incluse dans l'invention ainsi que leurs mélanges.
Certains composés selon l'invention et leurs sels pourraient être stables sous plusieurs formes solides. La présente invention inclut toutes les formes solides des composés selon l'invention ce qui inclut les formes amorphes, polymorphes, mono- et poly-cristallines.
Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme libre ou sous forme solvatée, par exemple avec des solvants pharmaceutiquement acceptables tels que l'eau (hydrates) ou l'éthanol. La présente invention inclut également les prodrogues des composés selon l'invention qui, après administration chez un sujet, se transforment en composés tels que décrits dans l'invention ou en leurs métabolites qui présentent des activités thérapeutiques comparables aux composés selon l'invention.
Les composés selon l'invention marqués par un ou des isotopes sont également inclus dans l'invention : ces composés sont structurellement identiques mais diffèrent par le fait qu'au moins un atome de la structure est remplacé par un isotope (radioactif ou non). Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans la structure des composés selon l'invention peuvent être choisis parmi l'hydrogène, le carbone, l'azote, l'oxygène, le soufre tels que 2H, 3H, 13C, 14C, 15N1 180, 170, 35S respectivement. Les isotopes radioactifs 3H et 14C sont particulièrement préférés car faciles à préparer et à détecter dans le cadre d'études de biodisponibilité in vivo des substances. Les isotopes lourds (tels que 2H) sont particulièrement préférés car ils sont utilisés comme standards internes dans des études analytiques.
La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci-avant, à titre de médicaments.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que décrit ci-dessus, éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs thérapeutiques et/ou cosmétiques. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement du diabète, des dyslipidémies, de l'insulino-résistance, des pathologies associées au syndrome X, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension, des maladies inflammatoires, etc. Les pathologies inflammatoires désignent de manière particulière l'asthme. Il s'agit préférentiellement d'une composition pharmaceutique pour prévenir et/ou traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (hyperlipidémie, diabète de type II, obésité etc.) en permettant la diminution du risque global. Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement et/ou à la prévention de diverses pathologies, notamment liées à des troubles du métabolisme parmi lesquelles on peut citer les dyslipidémies, le diabète, l'insulino-résistance, les pathologies associées au syndrome X, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'obésité, l'hypertension, les maladies inflammatoires, etc.
Plus généralement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à prévenir et/ou traiter les facteurs de risques pour les maladies cardiovasculaires liés aux dérèglements du métabolisme des lipides et/ou des glucides et destinées à diminuer ainsi le risque global.
A titre d'exemple (et de manière non limitative) les molécules selon l'invention, à l'instar des composés insulinosécréteurs et des composés activateurs PPARs actuellement commercialisés pour le traitement des maladies métaboliques, pourront de manière avantageuse être administrés en combinaison avec d'autres agents thérapeutiques et/ou cosmétiques, commercialisés ou en développement, tels que : - des anti-diabétiques : les insulinosécréteurs (sulfonylurées (glibenclamide, glimépiride, gliclazide, etc.) et glinides (répaglinide, natéglinide, etc.)), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les agonistes PPARγ (thiazolidinediones telles que rosiglitazone, pioglitazone), les agonistes mixtes PPARα/PPARγ (tesaglitazar, muraglitazar), les pan-PPAR (composés activant simultanément les 3 isoformes PPAR), des biguanides (metformine), les inhibiteurs de la Dipeptidyl Peptidase IV (MK-431 , vildagliptin), les agonistes du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) (exenatide) etc.
- l'insuline
- des molécules hypolipémiantes et/ou hypocholestérolémiantes : les fibrates (fenofibrate, gemfibrozil), les inhibiteurs de la HMG CoA réductase ou hydroxylmethylglutaryl Coenzyme A réductase (les statines telles que atorvastatine, simvastatine, fluvastatine), les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol (ezetimibe, phytostérols), les inhibiteurs de la CETP ou Cholesteryl Ester Transfer Protein (torcetrapib), les inhibiteurs de l'ACAT (Avasimibe, Eflucimibe), les inhibiteurs MTP (Microsomal Triglycéride Transfer Protein), les agents séquestrants des acides biliaires (cholestyramine), la vitamine E, les acides gras poly-insaturés, les acides gras oméga 3, les dérivés de type acide nicotinique (niacin), etc.
- des agents anti-hypertenseurs et les agents hypotenseurs : les inhibiteurs ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) (captopril, enalapril, ramipril or quinapril), les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (losartan, valsartan, telmisartan, eposartan, irbesartan, etc.), les béta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les diurétiques thiazidiques et non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti- aldosterone), les vasodilatateurs, les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine or amlodipine, diltizem or verapamil), etc.
- des agents anti-plaquettaires : Aspirine, Ticlopidine, Dipyridamol, Clopidogrel, flurbiprofen, etc.
- des agents anti-obésité : Sibutramine, les inhibiteurs de lipases (orlistat), les agonistes et antagonistes PPARδ, les antagonistes du récepteur cannabinoïde CB 1 (rimonabant) etc.
- des agents anti-inflammatoires : par exemple, les corticoïdes (prednisone, betamethazone, dexamethazone, prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone, etc.), les AINS ou Anti-Inflammatoires Non Stéroidiens dérivés de l'indole (indomethacine, sulindac), les AINS du groupe des arylcarboxyliques (thiaprofenic acid, diclofenac, etodolac, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, nabumetone, alminoprofen), les AINS dérivés de l'oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), les AINS du groupe des fénamates, les inhibiteurs sélectifs de la COX2 (celecoxib, rofecoxib), etc.
- des agents anti-oxydants : par exemple le probucol, etc.
- des agents utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque : les diurétiques thiazidiques ou non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti-aldosterone), les inhibiteurs de l'ACE (captopril, enalapril, ramipril or quinapril), les digitaliques (digoxin, digitoxin), les béta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les inhibiteurs de Phosphodiesterases (enoximone, milrinone), etc.
- des agents utilisés pour le traitement de l'insuffisance coronaire : les béta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine ou amlodipine, bepridil, diltiazem ou verapamil), les agents donneurs de NO (trinitrine, isosorbide dinitrate, molsidomine), l'Amiodarone, etc.
- des anticancéreux : les agents cytotoxiques (agents intéragissants avec l'ADN, agents alkylants, cisplatine et dérivés), les agents cytostatiques (les analogues GnRH, les analogues de la somatostatine, les progestatifs, les anti-oestrogènes, les inhibiteurs de l'aromatase, etc.), les modulateurs de la réponse immunitaire (interférons, IL2, etc.), etc.
- des anti-asthmatiques tels que des bronchodilatateurs (agonistes des récepteurs béta 2), des corticoïdes, le cromoglycate, les antagonistes du récepteur aux leucotriènes (montelukast), etc.
- des corticoïdes utilisés dans le traitement des pathologies de la peau telles que le psoriasis et les dermatites
- des vasodilatateurs et/ou des agents anti-ischémiques (buflomedil, extrait de Ginkgo Biloba, naftidrofuryl, pentoxifylline, piribédil), etc.
L'invention concerne également une méthode de traitement des pathologies liées au métabolisme des lipides et/ou des glucides comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant. Par traitement, on entend aussi bien le traitement préventif que curatif.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra¬ musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple.
II est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 μg et 2 g par administration, préférentiellement de 0,1 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes voire répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.
L'invention a également pour objet des procédés de préparation des composés dérivés de N-(benzyl)phénylacétamide substitués. Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en œuvre une combinaison de réactions chimiques.
Plus particulièrement, plusieurs étapes de synthèse sont nécessaires à l'obtention des composés selon l'invention.
L'étape clef est la formation de la liaison amide des composés dérivés de N- (benzyl)phénylacétamide substitués objets de l'invention, avantageusement par condensation d'un dérivé de type benzylamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) phényl acétique mono- ou poly-substitué. Cette condensation peut être réalisée suivant les méthodes connues de l'homme du métier, et notamment celles qui ont été développées dans le cadre de la synthèse peptidique.
D'autres étapes consistent à incorporer ou à transformer différents groupes fonctionnels, ce qui peut intervenir avant et/ou après l'étape de condensation comme illustré dans les méthodes présentées ci-après.
La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention tels que décrits ci-avant comprenant au moins l'étape suivante : (i) Une étape de condensation, préférentiellement d'un dérivé de type benzylamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) phényl acétique mono- ou poly-substitué; et éventuellement, avant ou après l'étape (i),
(ii) une ou plusieurs étapes d'insertion et/ou de transformation de groupements fonctionnels.
De manière préférentielle, le procédé de préparation des composés selon l'invention permet d'obtenir des composés sous forme optiquement pure (ou enrichie).
Le procédé de préparation des composés selon l'invention permet de préparer des composés appelés ci-dessous composés intermédiaires. La présente invention a également pour objet certaines matières premières et composés intermédiaires obtenus dans le cadre de la présente invention.
Ces composés intermédiaires sont plus particulièrement choisis parmi : - Le 4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol;
- Le 4-[1-méthyl-1-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénol;
- Le 4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénol; - Le 4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl]phénol;
- La Λ/-éthyl-/V-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amine;
- Le 2-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénol;
- Le 2-chloro-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol;
- Le 4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol;
- Le 4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]thiophénol;
- Le 4-[1 -(1 -(2-(diéthylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénol.
Les procédés de préparation présentés ci-après sont donnés à titre d'exemples et ne sont en aucun cas limitatifs quant à la manière de préparer les composés selon l'invention.
Méthode A
Les composés de formule générale (I) selon l'invention sont obtenus de préférence par condensation entre une aminé (IVa ou IVb) et un acide carboxylique (respectivement Va ou Vb).
Figure imgf000051_0001
Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis précédemment.
La réaction de condensation peut être réalisée par de multiples voies, connues de l'homme de métier. A titre d'exemple, on peut citer l'utilisation d'agents de couplages (Py-BOP, DCC, EDC, HBTU, CDI, etc.), l'utilisation de dérivés d'acide activés (dans ce cas, l'acide est d'abord transformé en dérivé actif du type chlorure d'acyle, ester activé, anhydride mixte, etc.), la condensation en masse (mise en présence des deux entités à chaud, sans solvant), la condensation par distillation azéotropique de l'eau formée en cours de réaction, etc.
Une voie préférée consiste à travailler dans un solvant comme le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertio-butyl éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile, ou le diméthylformamide. De telles réactions sont réalisées en présence d'agents activant la fonction acide (DCC/HOBt, Py-BOP, etc.) ou en présence d'une forme préactivée de l'acide (chlorure d'acyle, anhydride mixte, etc.). Une base est souvent nécessaire : il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (de sodium, de césium) ou la potasse ; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et 250°C, préférentiellement entre -100C et le point d'ébullition du solvant envisagé. Une autre voie consiste à travailler en l'absence de solvant. Dans ce cas, les réactions sont réalisées par élimination de l'eau formée au fur et à mesure de l'avancement de la condensation. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre 250C et 2500C. L'eau peut être éliminée par évaporation (réaction sous pression réduite par exemple).
Une autre voie consiste encore à éliminer l'eau formée au fur et à mesure de l'avancement de la condensation par distillation azéotropique : la réaction est dans ce cas réalisée au reflux d'un solvant tel que le toluène.
Méthode B
Les composés de formule générale (I) selon l'invention sont obtenus de préférence par hydrolyse, thermolyse, hydrogénolyse ou fonctionnalisation de l'intermédiaire (I').
Figure imgf000052_0001
Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis précédemment. Le groupe E' est par définition un groupe qui par hydrolyse, thermolyse, hydrogénolyse, ou fonctionnalisation permet de générer le groupe E.
Selon un aspect préférentiel de l'invention, E contient au moins une fonction acide carboxylique. E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée en dérivé carboxylique par hydrolyse, thermolyse ou hydrogénolyse.
Des exemples de fonctions chimiques hydrolysables en acide carboxylique sont les dérivés d'acide (esters, thioesters, orthoesters, etc.) et les fonctions nitrile, tétrazolyle, 1 ,3-oxazol-2-yle, 1 ,3-oxazolin-2-yle, etc. Des exemples de fonctions chimiques dont la thermolyse génère une fonction acide sont les esters d'alkyles tertiaires, de préférence les esters tertiobutyliques. Des exemples de fonctions chimiques dont l'hydrogénolyse génère une fonction acide sont les esters d'aralkyle, de préférence les esters benzyliques.
Les réactions d'hydrolyse peuvent être avantageusement réalisées en présence d'un acide organique (ex : acide trifluoroacétique) ou inorganique (ex : acide chlorhydrique) ou en présence d'une base (ex : hydroxyde de sodium) dans l'eau ou un mélange de solvants contenant de l'eau (eau/méthanol, eau/éthanol, eau/THF(TetraHydroFuranne), eau/dioxanne, etc.). Elles sont menées à des températures comprises entre -1O0C et 1200C, préférentiellement entre 20°C et la température de reflux du solvant utilisé.
Les réactions de thermolyse sont préférentiellement réalisées en l'absence de solvant (mélange en fusion) ou dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme, le toluène, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. L'ajout de quantités catalytiques d'acides forts tels que l'acide paratoluènesulfonique est en général nécessaire à la thermolyse. Ces réactions sont menées préférentiellement à chaud, avantageusement à la température d'ébullition du solvant.
Les réactions d'hydrogénolyse sont préférentiellement réalisées en présence d'un catalyseur métallique (Pd/C, Pt, etc.) dans un solvant adapté tel que le méthanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne (THF), l'acide acétique, l'acétate d'éthyle, etc. Elles sont réalisées à des températures comprises entre 00C et 600C, préférentiellement à température ambiante, sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 6 bars. Une alternative consiste à libérer l'hydrogène in situ grâce au formiate d'ammonium.
De manière préférentielle, E' contient la ou les fonctions acides sous forme protégée. Il appartient à l'homme de l'art de choisir les groupes protecteurs les plus appropriés en fonction de la nature des différents substituants (Greene et Wuts 1999). Selon un mode préféré de l'invention, les composés (I1) correspondent à la forme estérifiée des composés (I). Selon la nature de la ou des fonctions esters contenues dans le groupe E', différentes méthodes sont applicables pour régénérer l'acide E :
- Hydrolyse basique : cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle tels que les esters de méthyle et d'éthyle; - Hydrolyse acide : cette méthodologie est applicable aux esters d'alkyle tels que les esters de tertio-butyle;
- Hydrogénolyse : cette méthodologie est applicable aux esters de type benzylique et analogues.
Selon un autre aspect préférentiel de l'invention, E contient au moins une fonction dérivée d'acide (COOR'a, -COSR'a, -CONR'aR'b, -CSNR'aR'b) ou isostère (un radical acylsulfonamide ou tétrazolyle). E' est dans ce cas un groupe contenant une fonction chimique pouvant être transformée en dérivé d'acide ou isostère d'acide parfonctionnalisation.
De manière préférentielle, E' contient une fonction acide carboxylique. Cette fonction pourra aisément être convertie en dérivé d'acide selon les méthodes connues de l'homme de l'art : à titre d'exemple, la préparation d'ester à partir d'acide carboxylique est réalisable suivant nombreuses méthodes très documentées. Selon un aspect préféré, la fonction acide carboxylique sera fonctionnalisée par condensation suivant les méthodologies décrites dans le paragraphe précédent (méthode A). Ce type de méthodologie sera aussi préférentiellement appliqué pour la préparation d'isostères de type acylsulfonamide.
De manière préférentielle, E' contient une fonction nitrile. Cette fonction pourra être aisément convertie en dérivé tétrazolyle suivant les méthodes connues de l'homme de l'art : par exemple, action d'un dérivé azoture dans un solvant anhydre (toluène, THF, etc.) à des températures comprises entre O0C et la température d'ébullition du solvant considéré. Méthode C
Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (Vl).
Figure imgf000055_0001
Les groupes G1 X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, L, Y, E sont tels que définis précédemment.
Le groupe X est :
- Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate;
- Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.
Si X est un groupe partant, il pourra avantageusement être substitué par différentes méthodes connues de l'homme de l'art.
Une voie d'accès préférentielle est la substitution nucléophile aromatique. Ce type de réaction procède à chaud en présence d'un large excès de nucléophile (qui peut le cas échéant faire office de solvant). Des bases sont souvent utilisées pour activer le nucléophile (par exemple, carbonate de césium, tertio-butylate de sodium, etc.). Ce type de réaction est préférentiellement réalisé dans des solvants usuels tels que le diméthyformamide, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne ou le toluène. Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 200C et la température de reflux du solvant choisi.
Une autre voie d'accès préférentielle est le couplage catalysé par des métaux de transition. Selon un mode particulier de l'invention, les molécules de formule générale (I) pourront être obtenues par une réaction de couplage catalysée par le palladium (telle que la réaction de Buchwald-Hartwig et ses variantes). Ces réactions sont bien connues de l'homme de l'art. Ce type de réaction nécessite la présence d'un catalyseur au palladium (par exemple, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3), d'un ligand (par exemple BINAP, X-Phos, tri-ferf-butylphosphine) et d'une base (par exemple, CS2CO3, tertiobutylate de sodium). Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 2O0C et la température de reflux du solvant choisi. Différents solvants sont utilisables, par exemple le toluène, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne (THF), la N-méthyl-2-pyrrolidone, ou le dioxanne.
Si X est un groupe nucléophile, différentes méthodes connues de l'homme de l'art pourront être envisagées.
Dans ce cas, X pourra avantageusement être alkylé pour obtenir un composé de formule (I). Par exemple, si X est un atome d'azote (éventuellement alkyle substitué), il pourra être fonctionnalisé en fonction aminé secondaire (ou tertiaire) par substitution nucléophile d'un dérivé halogène. De même si X est un atome d'oxygène (ou de soufre), il pourra être fonctionnalisé en fonction éther (ou thioéther) par substitution nucléophile d'un dérivé halogène. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Une base est souvent nécessaire : il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (de sodium, de césium) ou la potasse ; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et 25O0C, préférentiellement entre -100C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Selon un mode préféré, si X est un atome d'azote (éventuellement alkyle substitué), il pourra être fonctionnalisé par alkylation réductive : condensation d'un aldéhyde ou d'une cétone sur l'aminé (formation d'une imine) qui peut être réduite in situ (ou après isolement) par un agent réducteur (par exemple, NaBH3CN, NaBHOAc3).
Selon un mode préféré, si X est un atome d'oxygène ou de soufre, il pourra être fonctionnalisé suivant les conditions de Mitsunobu (triphénylphosphine, azodicarboxylate de diéthyle). Cette méthodologie permet de générer une fonction éther à partir de l'intermédiaire (Vl) et d'un dérivé de type alcool.
Selon un mode particulier, si X est un atome d'oxygène, il pourra être fonctionnalisé sous forme d'acide isobutyrique (E = -C(Me)2COOH) à partir du 2- trichlorométhyl-2-propanol dans l'acétone en présence d'hydroxyde de sodium. Alternativement, une stratégie préférentielle consiste à traiter le dérivé phénolique mis en présence d'hydroxyde de sodium dans l'acétone par du chloroforme à une température comprise entre 200C et 5O0C.
Si l'on souhaite obtenir des dérivés sulfoxyde ou sulfone, la fonction thioéther (-S- E) pourra être oxydée par les méthodes connues de l'homme de l'art. A titre d'exemple, l'oxone® pourra être utilisée dans un solvant tel que l'eau, le méthanol ou le dichlorométhane à température ambiante.
Méthode D
Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (VII).
Figure imgf000057_0001
Les groupes X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E, L, G sont tels que définis précédemment.
Le groupe X est : - Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate;
- Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.
Le groupe G pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode C).
Dans le cas où X est un groupe nucléophile, une autre voie préférentielle consiste à condenser un dérivé de type acide carboxylique (ou dérivé activé), chloroformiate, ou isocyanate (et analogues soufrés : isothiocyanate, etc.) : par exemple si X est un atome d'azote, ces stratégies permettent de générer respectivement des groupements de type amide, carbamate ou uréido respectivement. Ces réactions sont préférentiellement réalisées dans le dichlorométhane, le chloroforme, l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le méthyl tertiobutyle éther, le tétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, le toluène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide. Une base est souvent nécessaire : il peut s'agir de bases inorganiques telles que les carbonates (de sodium, de césium) ou la potasse ; des bases organiques telles que des trialkylamines (triéthylamine, diisopropyléthylamine, etc.) ou la pyridine peuvent aussi être employées. Ces réactions peuvent être réalisées à des températures comprises entre -25 et
2500C, préférentiellement entre -100C et le point d'ébullition du solvant envisagé.
Méthode E Les composés suivant l'invention sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (VIII).
Figure imgf000058_0001
Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E1 L sont tels que définis précédemment.
Le groupe X est : - Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate;
- Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.
Le groupe X1 pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode D).
Dans le cas où X est un groupe partant, une autre voie préférentielle consiste à réaliser un couplage carbone-carbone catalysé par des métaux de transition. Selon un mode particulier de l'invention, les molécules de formule générale (I) pourront être obtenues par une réaction de couplage catalysée par le palladium choisie parmi les réactions de Suzuki-Miyaura, Heck, Stille, Sonogashira, etc.. Ces réactions sont bien connues de l'homme de l'art. Par exemple, la réaction de Suzuki consiste à coupler un dérivé organoboré (par exemple, un acide boronique) en présence d'un catalyseur au palladium (par exemple, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2), d'un ligand (par exemple le BINAP) et d'une base (par exemple, Cs2CO3, CsF). Elle peut être réalisée à des températures comprises entre 2O0C et la température de reflux du solvant choisi. Différents solvants sont utilisables, par exemple le diméthylformamide, le toluène, le tétrahydrofuranne, la N-méthyl-2- pyrrolidone ou le dioxanne.
Méthode F
Les composés selon l'invention de formule générale (I) sont obtenus de préférence par fonctionnalisation de l'intermédiaire (IX).
Figure imgf000060_0001
Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis précédemment.
Le groupe X est :
- Soit un groupe partant : par exemple, un atome d'halogène ou un groupement triflate;
- Soit un groupe nucléophile : par exemple, un radical hydroxyle, thiol ou amino.
Le groupe X3 pourra être introduit suivant les méthodes proposées dans le paragraphe précédent (méthode E).
Méthode G
Les composés selon l'invention de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène sont obtenus de préférence par réaction entre un dérivé de type alcool (Xa ou Xb) et un dérivé de type nitrile (respectivement XIa ou XIb).
Figure imgf000060_0002
Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis précédemment. Ce type de réaction peut être avantageusement réalisé en milieu acide fort (par exemple, acide sulfurique), de préférence en milieu aqueux, à des températures comprises entre 200C et 1000C.
Méthode H
Les composés selon l'invention de formule générale (I), pour laquelle R représente un atome d'hydrogène et R1 ou R4 forment une double liaison avec le squelette de la molécule sont ici nommés (I") et (I1") respectivement. Ils sont obtenus de préférence par condensation entre un dérivé de type imine (XIIa ou XIIb) et un dérivé de type acide respectivement (Va ou Vb).
Figure imgf000061_0001
Les groupes G, X1 , X2, X3, X4, R1 , R2, R3, R4, Y, E, L sont tels que définis précédemment.
Ce type de réaction peut avantageusement être mis en œuvre suivant les méthodes connues de condensation (voir méthode A pour plus de détails). Une voie privilégiée consiste à utiliser un agent de couplage (par exemple CDI, DCC) dans un solvant anhydre (par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne (THF)).
II est bien entendu que les composés insaturés (I") et (I1") obtenus suivant cette voie peuvent être aisément réduits lors d'une étape supplémentaire pour générer des composés de formule générale (I) selon l'invention (pour lesquels : R=H ; R2 ou R3 = H).
Figure imgf000062_0001
Diverses méthodologies sont applicables pour réduire une double liaison. On peut citer par exemple la réduction chimique (en catalyse homogène par exemple), l'hydrogénation catalytique (en présence de Pd/C par exemple), etc.
L'utilisation d'agents réducteurs chiraux (par exemple, l'utilisation de métaux de transition en présence de ligands chiraux) pourra préférentiellement être envisagée pour synthétiser préférentiellement l'un ou l'autre des stéréoisomères au niveau de R1 ou R4. A titre d'exemple, on peut envisager une réduction catalysée par le rhodium en présence d'un ligand phosphine chiral tel que le BINAP.
Dans le cadre de l'invention, lorsque la molécule comporte un ou plusieurs centres chiraux, les composés optiquement purs (ou les mélanges enrichis) peuvent être préparés ou purifiés suivant des méthodes usuelles connues de l'homme de métier : synthèse asymétrique utilisant des agents chiraux (catalyseurs, réactifs); purification des composés ou intermédiaires par des méthodes stéréosélectives
(chromatographies sur phases chirales, précipitation d'un sel formé avec un contre-ion chiral); etc.
La synthèse des composés dérivés de N-(benzyl)phénylacétamide substitués selon l'invention comprend préférentiellement une étape de condensation d'un dérivé de type benzylamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) phényl acétique mono- ou poly-substitué. De manière préférentielle, ces deux réactifs seront synthétisés ou purifiés sous formes optiquement pures (ou enrichies) avant la condensation. Une voie privilégiée consiste à purifier l'aminé ou l'acide par une technique chromatographique (par exemple, sur colonne à phase chirale). Une autre voie privilégiée consiste à purifier l'aminé ou l'acide par cristallisation des sels formés avec respectivement des acides carboxyliques chiraux énantiopurs (acide tartrique, etc.) ou des bases organiques chirales énantiopures (éphédrine, etc.). Une autre voie privilégiée consiste à protéger l'aminé ou l'acide par un groupe protecteur contenant un centre asymétrique. Le mélange pourra alors être enrichi en l'un ou l'autre des diastéréoisomères par cristallisation, ce qui permet après déprotection d'isoler l'aminé ou l'acide optiquement pur (ou enrichi).
Plus généralement, l'ensemble des méthodes présentées (A à H) peut être réalisé à partir de réactifs (IV à XII) optiquement purs (ou enrichis). Ces méthodes permettent alors d'isoler les composés selon l'invention sous forme optiquement pure (ou enrichie).
Une autre méthodologie consiste à purifier (ou enrichir) un mélange racémique de composés de formule (I) selon l'invention. Une voie privilégiée consiste à purifier les composés par chromatographie. Certains des composés selon l'invention peuvent contenir une fonction acide (notamment au niveau du groupe E) et/ou une fonction basique (notamment au niveau du groupe G). Ils pourront donc avantageusement être purifiés par cristallisation comme décrit ci-avant : formation de sels ou protection de la molécule par des agents chiraux.
Si le composé est souhaité sous forme d'un sel, ce dernier sera obtenu lors d'une dernière étape connue de l'homme du métier, non évoquée dans les voies de synthèse présentées ci-dessus. A titre d'exemple, une voie préférentielle consiste à utiliser une résine échangeuse d'ions pour obtenir les sels souhaités.
Les procédés de préparation indiqués ci-avant sont donnés à titre illustratif, et tout autre procédé équivalent pourra naturellement être également mis en œuvre. Outre les dispositions qui précèdent, la présente invention comprend également d'autres caractéristiques et avantages qui ressortiront des exemples et figures qui suivent, et qui doivent être considérés comme illustrant l'invention sans en limiter la portée.
LEGENDES DES FIGURES
Tableau 1 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention à 10 uM L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7), par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPARs. Les composés sont testés à 10 μM sur les chimères Gal4-PPARα, γ, δ. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle, est mesuré pour chaque condition. Il est ensuite normalisé par rapport à une référence interne et les résultats sont donc exprimés en pourcentages : plus le pourcentage d'activation est élevé, plus le composé a un caractère activateur PPAR.
Figures 1a, 1b, 1c : Evaluation in vitro des propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention en fonction de la dose
L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7), par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPARs. Les composés sont testés à des doses comprises entre 0.01 et 100 μM sur les chimères Gal4-PPARα, γ, δ. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction pour chaque condition, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle : plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur PPAR.
Tableau 2 : Evaluation in vitro de l'affinité des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants à 300 nM Les résultats présentés reflètent l'affinité des composés selon l'invention sur les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP)- Le « binding » spécifique mesuré correspond à la différence entre le « binding » total et le « binding » non- spécifique déterminé en présence d'un excès de ligand de référence non marqué (glibenclamide 1μM). Les composés selon l'invention ont été testés à 300 nM : plus le pourcentage mesuré est élevé, plus l'affinité du composé pour les canaux potassiques ATP-dépendants est forte.
Figure 2 : Evaluation in vitro de l'affinité des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants en fonction de la dose
Les résultats présentés reflètent l'affinité spécifique des composés selon l'invention sur les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP)- Le « binding » spécifique mesuré correspond à la différence entre le « binding » total et le « binding » non-spécifique déterminé en présence d'un excès de ligand de référence non marqué (glibenclamide 1μM). Les composés selon l'invention ont été testés à des doses comprises entre 3 et 100 nM : plus le pourcentage mesuré est élevé, plus l'affinité du composé pour les canaux potassiques ATP-dépendants est forte.
Figure 3 : Evaluation in vitro du caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention
L'activation de la sécrétion d'insuline est évaluée in vitro sur une lignée de cellules pancréatiques INS-1 par la mesure de la concentration d'insuline sécrétée dans le milieu de culture contenant le glucose à concentration 2.8 mM. Les composés sont testés à des doses comprises entre 0.01 et 10 μM. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction pour chaque condition, c'est-à-dire le rapport entre la concentration d'insuline induite par le composé et la concentration induite par le glucose 2.8 mM seul : plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère insulino-sécreteur.
Figure 4 : Evaluation du caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention sur îlots humains
Des îlots humains isolés sont mis en présence des composés selon l'invention. Ils sont incubés pendant une heure puis le surnageant est isolé. L'insuline contenue dans le surnageant (qui correspond à l'insuline sécrétée par les îlots pendant 1 h) est dosée. Elle est comparée à la sécrétion d'insuline basale, c'est-à-dire à la quantité d'insuline sécrétée par les îlots pendant 1 heure en l'absence de composé. Plus le rapport insuline induite / insuline basale est élevé, plus le composé a un potentiel insulinosécréteur fort.
Figures 5a. 5b. 5c : Evaluation in vivo du caractère insulinosécréteur des composés chez le rat
L'objet de cette étude est d'évaluer in vivo le caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention. Chez des animaux normaux (comme chez l'homme), l'administration orale de composés insulino-sécréteurs a pour conséquence une augmentation significative du taux plasmatique d'insuline. Cette hyper-insulinémie induite provoque une baisse de la glycémie. Les courbes présentées témoignent des effets insulinosécréteur et hypoglycémiant des composés selon l'invention (administrés par voie orale chez le rat à jeun).
Figures 6a. 6b : Evaluation in vivo de la régulation de l'expression de gènes par les composés selon l'invention
La capacité des composés selon l'invention à induire l'activité transcriptionelle est évalué in vivo chez le cobaye Hartley. Le traitement de ces animaux par un agoniste PPARα doit se traduire au niveau hépatique par une sur-expression des gènes cibles directement sous le contrôle du récepteur PPARα. Les gènes que nous étudions dans cette expérience sont l'ACO (acyl Co-enzymeA oxydase, une enzyme clé dans le mécanisme de la β-oxydation des acides gras) et PDK-4 (Pyruvate Deshydrogénase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique). Plus le facteur d'induction mesuré est élevé, plus le composé testé augmente l'expression du gène étudié.
Figure 7 : Evaluation in vivo des propriétés hypolîpémiantes des composés selon l'invention
L'effet hypolipémiant des composés selon l'invention est évalué in vivo chez le cobaye Hartley. Chez le cobaye comme chez l'homme, une alimentation enrichie en cholestérol et en acides gras induit une augmentation des niveaux plasmatiques de lipides. La figure présentée relate les taux de lipides plasmatiques (cholestérol et triglycérides) après 14 jours de traitement. Ces taux sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention.
ABREVIATIONS
BINAP 2,2'-Bis(diphénylphosphino)-1 ,1l-binaphthyle
CDI N,N-Carbonyldiimidazole
DCC N,N-Dicyclohexylcarbodiimide
DCU N,N-Dicyclohexylurée
EDC Chlorure de N-éthyl-N-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide
DMF Diméthylformamide
HBTU Hexafluorophosphate de 2-(1 H-Benzotriazol-1 -yl)-1 ,1 ,3,3- tetraméthyluronium
HOBt 1 -Hydroxybenzotriazole
Pd Palladium
Pd(OAc)2 Palladium (II) acétate
Pd2(dba)3 Tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium (0)
PyBOP Hexafluorophosphate de benzotriazol-1 -yl- oxytrispyrrolidinophosphonium
THF Tetrahydrofuranne X-Phos 2-dicyclohexylphosphino-2'-4'-6'-triisopropylbiphényle
D'autres avantages et aspects de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
EXEMPLES
Les réactifs et catalyseurs usuels sont disponibles commercialement (Aldrich, Alfa Aesar, Acros, Fluka ou Lancaster selon les cas).
Les dérivés organométalliques (organomagnésiens) utilisés sont disponibles commercialement ou peuvent être synthétisés à partir des halogénures correspondants suivant des méthodes connues de l'homme de métier.
Les lavages sont réalisés par des solutions aqueuses saturées en chlorure de sodium (NaCIsat), des solutions molaires de soude (NaOH 1M) ou d'acide chlorhydrique (HC1 1 M).
Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (RMN 1H) ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker AC300P. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm (partie par million) et les multiplicités par les abréviations usuelles.
Exemple 1 : Description des protocoles généraux de synthèse selon l'invention
Protocole A : substitution nucléophile aromatique
Le dérivé du type halogénobenzonitrile (1 eq) est mis en solution dans l'aminé (0.5 à 5 mol/l) à substituer et l'ensemble est porté au reflux et agité pendant 16 h. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite et/ou par lavages par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1M du résidu préalablement repris dans l'acétate d'éthyle. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par cristallisation du sel correspondant (par exemple, par préparation du chlorhydrate dans l'éther diéthylique).
Protocole B : C-alkylation/réduction de la fonction nitrile Sous atmosphère anhydre, le nitrile (1 eq) est solubilisé dans le THF anhydre (0.1 à 1 mol/l) et additionné d'un organomagnésien (2.5 eq, en solution dans le THF). Le mélange est porté au reflux pendant 16 heures. Le brut réactionnel est alors versé sur un mélange équivolumétrique d'ammoniaque concentrée et de chlorure d'ammonium saturé à O0C. Après 15 min d'agitation, le brut est filtré sur célite® puis extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure d'ammonium, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) et évaporée.
L'huile obtenue est reprise dans le méthanol (0.1 à 1 mol/l) et refroidie à 00C par un bain de glace. Le borohydrure de sodium (2 eq) est ajouté lentement puis le brut réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le brut est alors refroidi à 00C par un bain de glace et acidifié lentement par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%. Le résidu est lavé au dichlorométhane puis additionné de soude concentrée jusqu'à rétablir un pH basique. La phase aqueuse est ensuite extraite au dichlorométhane. La phase organique résultante est lavée par NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole C : formation d'un ester de benzyle L'acide carboxylique (1 eq) est solubilisé dans le DMF (0.1 à 1 mol/l) et additionné de carbonate de potassium (1 eq). Le bromure de benzyle (1 eq) est ajouté à cette suspension et le mélange est agité pendant 16 h à température ambiante. Les sels sont éliminés par filtration et lavés à l'éther diéthylique. De l'eau est ajoutée et le mélange est extrait 3 fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques sont rassemblées et successivement lavées par HCI 1 M et NaCIsat puis séchées sur sulfate de magnésium (MgSO4). Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation. Protocole D : substitution d'un dérivé halogène par un dérivé phénoliαue Le dérivé du type phénol (1 eq) est mis en solution dans l'acétonitrile (0.1 à 1 mol/l) et du carbonate de potassium (4 eq) est additionné. La suspension est agitée 30 min au reflux puis le dérivé halogène (2 eq) est ajouté goutte à goutte. Le chauffage est maintenu pendant 16 h puis le solvant est évaporé et repris dans l'acétate d'éthyle. Le résidu est filtré et le filtrat est lavé successivement par HCI 1M, NaOH 1M et NaCIsat. Le brut réactionnel est alors séché sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtré et évaporé. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole E : hydrogénation catalvtique
Le dérivé benzylé (1 eq) est solubilisé dans le méthanol (0.1 à 1 mol/l) et additionné d'une quantité catalytique de palladium sur charbon (Pd/C 10%). Le milieu réactionnel est placé sous hydrogène à pression atmosphérique pendant 16 heures. Le brut est ensuite filtré sur célite® et le filtrat évaporé. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole F : condensation au PvBOP L'aminé (1 eq) et l'acide (1 eq) sont mélangés dans le dichlorométhane (0.1 à 1 mol/l). La triéthylamine (3 eq) est additionnée suivie du PyBOP (1 eq). La solution résultante est agitée pendant 1 heure à température ambiante. Le brut réactionnel est successivement lavé par HCI 1 M (3 fois), NaOH 1 M (3 fois) et NaCIsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole G : condensation par DCC/HOBt
L'aminé (1 eq) est solubilisée dans le dichlorométhane (0.1 à 1 mol/l) puis la DCC (1 eq) et l'HOBt (1 eq) sont additionnés à température ambiante. L'acide (1 eq) est additionné et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le précipité formé (DCU) est filtré et le filtrat est successivement lavé par HCI 1 M (3 fois), NaOH 1 M (3 fois) et NaCIsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole H : saponification
L'ester (1 eq) est mis en solution dans un mélange équivolumétrique éthanol/soude 2M (0.1 à 1 mol/l) et le mélange est agité vigoureusement pendant 3 h à température ambiante. Le brut réactionnel est acidifié par adjonction d'acide chlorhydrique, concentré puis extrait au dichlorométhane (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole I : couplages carbone-azote (réaction de type Buchwald-Hartwiq) Sous atmosphère anhydre, le dérivé halogène (1 eq), le dérivé azoté (1 eq), Pd2(dba)3 (0.04 eq), la tri-ferf-butylphophine (0.04 eq) et le carbonate de césium (1.5 eq) sont mélangés dans le toluène anhydre (0.1 à 1 mol/l). La suspension est portée au reflux sous vive agitation pendant 16 heures. Le milieu est refroidi à température ambiante, acidifié par adjonction d'acide chlorhydrique 1 M, et extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSθ4), filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole J : couplages carbone-carbone (réaction de type Suzuki)
Sous atmosphère anhydre, le dérivé halogène (1 eq), l'acide boronique (1.1 eq) et Pd(Ph3)4 (0.01 eq) sont solubilisés dans le DMF anhydre (0.1 à 1 mol/l). Le carbonate de césium (1.2 eq) est ajouté et la suspension est portée au reflux pendant 16 heures sous vive agitation. Le milieu est refroidi à température ambiante, acidifié par adjonction d'acide chlorhydrique 1 M1 et extrait par l'acétate d'éthyle (3 fois). La phase organique résultante est lavée avec NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation. Protocole K : condensation d'un dérivé sulfonamide par DCC/DMAP A température ambiante, le sulfonamide (1 eq) est solubilisé dans le dichlorométhane (0.1 à 1 mol/l) et additionné successivement de DMAP (1.1 eq) et de l'acide à condenser (1 eq). Le brut réactionnel est refroidi à 0°C et la DCC (1.1 eq) est ajoutée. L'agitation est maintenue pendant une nuit à température ambiante. Le précipité formé (DCU) est filtré et le filtrat est successivement lavé par HC1 1 M (3 fois) et NaCIsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole L : condensation d'un dérivé sulfonamide par EDC/DMAP
A température ambiante, le sulfonamide (1 eq) est solubilisé dans le dichlorométhane (0.1 à 1 mol/l) et additionné successivement de DMAP (1.1 eq) et de l'acide à condenser (1 eq). Le brut réactionnel est refroidi à 00C et l'EDC (1.1 eq) est ajoutée. L'agitation est maintenue pendant une nuit à température ambiante. Le brut réactionnel est successivement lavé par HCI 1M (3 fois) et NaCIsat (3 fois). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation.
Protocole M : conversion d'un dérivé phénolique en dérivé acide de type 2-méthyl- phénoxy-propanoïque
Le phénol (1 eq) est solubilisé dans l'acétone (36 eq). La soude (9 eq) est ajoutée et la suspension qui en résulte est chauffée à 35°C pendant 30 min. Le chloroforme (4.5 eq) est additionné goutte à goutte au milieu sous agitation à 35°C (réaction fortement exothermique). La réaction est maintenue pendant 1 heure, refroidie à température ambiante, acidifié par addition de HCI 1M, et extrait par le dichlorométhane (3 fois). Les phases organiques sont rassemblées et la solution résultante est successivement lavée par NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée, et évaporée. Selon les cas, le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice ou par recristallisation. Exemple 2 : Synthèse des intermédiaires de formule (IV) selon l'invention
Exemple 2-1 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine
Figure imgf000074_0001
Cette aminé est synthétisée en 2 étapes :
Etape 1 : 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile
Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-chlorobenzonitrile selon le protocole
A précédemment décrit. Il est purifié par cristallisation dans une solution d'éther diéthylique saturée en acide chlorhydrique, la base libre étant régénérée par extraction dans un système soude/acétate d'éthyle.
Rendement : 68 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.61 (m, 2H) ; 1.79 (m, 4H) ; 3.17 (m, 4H) ; 6.95 (m, 2H), 7.46 (m, 1 H) ; 7.54 (d, 7.8 Hz, 1 H).
Etape 2 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B.
Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 79 %
Aspect : huile jaune
RMN 1H (300MHz, DMSO d6/D2O, δ en ppm) : 0.85 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 0.92 (d, 6.6
Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 9H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) ; 4.65 (t, 7.1 Hz, 1H) ; de 7.14 à 7.29 (m, 3H) ; 7.53 (d, 6.6 Hz, 1H).
Exemple 2-2 : 1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthylamine
Figure imgf000075_0001
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 48 %
Aspect : solide jaune pâle
RMN 1H (300MHz1 DMSO d6, δ en ppm) : 1.42 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 1.53 (m, 2H) ; 1.65 (m, 4H) ; de 2.71 à 2.84 (m, 4H) ; 4.67 (q, 6.6 Hz, 1 H) ; 6.81 (s(large), 2H) ; de 7.13 à 7.31 (m, 3H) ; 7.61 (d, 7.6 Hz, 1 H).
Exemple 2-3 : 1-phényl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)méthylamine
Figure imgf000075_0002
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile
(voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 80 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.56 (m, 2H) ; 1.66 (m, 4H) ; 2.15 (s(large),
2H) ; 2.75 (m, 4H) ; 5.70 (s, 1 H) ; de 7.10 à 7.40 (m, 9H).
Exemple 2-4 : 1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)heptylamine
Figure imgf000076_0001
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Rendement : 64 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.88 (t, 6.7 Hz, 3H) ; de 1.20 à 1.40 (m, 8H) ; de 1.50 à 1.80 (m, 8H) ; 1.96 (m, 2H) ; 2.81 (m, 4H) ; 4.34 (t, 6.7 Hz, 1 H) ; de 7.10 à 7.30 (m, 4H).
Exemple 2-5 : 1-cyclohexyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)méthylamine
Figure imgf000076_0002
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile
(voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ).
Rendement : 53 %
Aspect : huile rouge pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 0.90 à 2.11 (m, 19H) ; 2.75 (m, 2H) ;
2.87 (m, 2H) ; 4.06 (d, 8.6 Hz, 1H) ; de 7.00 à 7.30 (m, 4H).
Exemple 2-6 : 2-phényl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthylamine
Figure imgf000077_0001
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (voir exemple 2-1 ) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 21 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1.50 à 2.00 (m, 8H) ; de 2.70 à 2.90 (m, 5H) ; 3.08 (dd, 4.6 Hz, 13.3 Hz, 1 H) ; 4.70 (dd, 4.6 Hz, 9.2 Hz, 1 H) ; de 7.13 à 7.35 (m, 8H) ; 7.54 (d, 7.3 Hz, 1 H).
Exemple 2-7 : 3-méthyl-1-(3-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine
Figure imgf000077_0002
Cette aminé est obtenue en 2 étapes ;
Etape 1 : 3-(1-pipéridinyl)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 3-fluorobenzonitrile selon le protocole
A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 25 %
Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1.60 à 1.70 (m, 6H) ; 3.18 (m, 4H) ; 7.01
(d, 7.7 Hz, 1H) ; 7.10 (m, 2H), de 7.25 à 7.36 (m, 1 H).
Etape 2 : 3-méthyl-1-(3-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2).
Rendement : 48 % Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : 0.92 (m, 6H) ; de 1.45 à 1.60 (m, 5H) ; de 1.65 à 1.80 (m, 4H) ; 1.92 (s(large), 2H) ; 3.16 (m, 4H) ; 3.90 (t, 6.8 Hz, 1H) ; 6.77 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; 6.82 (dd, 8.2 Hz, 2.2 Hz, 1 H) ; 6.92 (s, 1 H) ; 7.21 (m, 1 H).
Exemple 2-8 : 3-méthyl-1-(4-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine
Figure imgf000078_0001
Cette aminé est obtenue en 2 étapes :
Etape 1 : 4-(1-pipéridinyl)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 4-fluorobenzonitrile selon le protocole
A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : quantitatif
Aspect : cristaux jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.66 (m, 6H) ; 3.33 (m, 4H) ; 6.84 (d, 8.9
Hz, 2H) ; 7.46 (d, 8.9 Hz, 2H).
Etape 2 : 3-méthyl-1-(4-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 31 % Aspect : solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; de 1.40 à 1.80 (m, 9H) ; 2.12 (s(large), 2H) ; 3.13 (m, 4H) ; 3.88 (t, 6.8 Hz, 1 H) ; 6.90 (d, 8.6 Hz, 2H) ; 7.19 (d, 8.6 Hz, 2H).
Exemple 2-9 : 1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentylamine
Figure imgf000079_0001
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile
(voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 71 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.90 (t, 7.4 Hz, 3H) ; de 1.20 à 1.80 (m,
14H) ; 2.82 (m, 4H) ; 4.34 (t, 7.1 Hz, 1H) ; de 7.05 à 7.25 (m, 3H) ; 7.32 (dd, 7.4
Hz et 1.6 Hz, 1H).
Exemple 2-10 : 3-méthyl-1-(2-(1-cyclohexylamino)phényl)butylamine
Figure imgf000079_0002
Cette aminé est obtenue en 2 étapes
Etape 1 : 2-(1-cyclohexylamino)benzonitrile
Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-chlorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Rendement : 8 % Aspect : huile orange pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1.20 à 2.07 (m, 10H) ; 3.35 (m, 1H) ;
4.45 (m, 1H) ; de 6.60 à 6.69 (m, 2H), de 7.33 à 7.39 (m, 2H).
Etape 2 : 3-méthyl-1-(2-(1-cyclohexylamino)phényl)butylamine
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Aucune purification supplémentaire n'est nécessaire après les lavages. Rendement : 78 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.91 (d, 6.1 Hz, 3H) ; 0.95 (d, 6.1 Hz, 3H) ; de 1.25 à 2.05 (m, 16H) ; 3.31 (m, 1H) ; 4.07 (t, 6.7 Hz, 1H) ; 6.57 (m, 1H) ; 6.64 (d, 7.8 Hz, 1 H) ; 7.02 (dd, 7.8 Hz et 1.7 Hz, 1 H) ; 7.11 (m, 1 H).
Exemple 2-11 : 1-(2-(1-pyrrolidinyl)phényl)éthylamine
Figure imgf000080_0001
Cette aminé est obtenue en 2 étapes
Etape 1 : 2-(1-pyrrolidinyl)benzonitrile
Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-chlorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2).
Rendement : 42 %
Aspect : huile orange pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2.01 (m, 4H) ; 3.61 (m, 4H) ; de 6.63 à 6.67 (m, 2H), de 7.30 à 7.37 (m, 1 H) ; 7.44 (dd, 8.2 Hz et 1.6 Hz, 1 H).
Etape 2 : 1-(2-(1-pyrrolidinyl)phényl)éthylamine
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 9/1/0.1). Rendement : 40 % Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.44 (d, 6.6 Hz, 3H) ; de 1.88 à 2.01 (m, 6H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.21 (m, 2H) ; 4.53 (q, 6.6 Hz, 1 H) ; 7.05 (m, 2H) ; 7.20 (m, 1 H) ; 7.40 (dd, 7.8 Hz et 1.7 Hz, 1 H).
Exemple 2-12 : 1-(2-(4-morpholinyl)phényl)éthylamine
Figure imgf000081_0001
Cette aminé est obtenue en 2 étapes
Etape 1 : 2-(4-morpholinyl)benzonitrile
Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-chlorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 38 % Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 3.22 (m, 4H) ; 3.92 (m, 4H) ; de 7.01 à 7.08 (m, 2H), de 7.49 à 7.55 (m, 1 H) ; 7.59 (dd, 7.6 Hz et 1.7 Hz, 1 H).
Etape 2 : 1-(2-(4-morpholinyl)phényl)éthylamine Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B.
Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 9/1/0.2).
Rendement : 45 %
Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.43 (d, 6.5 Hz, 3H) ; 2.11 (s(large), 2H) ;
2.92 (m, 4H) ; 3.87 (m, 4H) ; 4.62 (q, 6.6 Hz, 1 H) ; 7.17 (m, 2H) ; 7.26 (m, 1 H) ;
7.45 (dd, 6.8 Hz et 2.0 Hz1 1H).
Exemple 2-13 : 1-(2-(1-hexaméthylèneimino)phényl)éthylamine
Figure imgf000082_0001
Cette aminé est obtenue en 2 étapes
Etape 1 : 2-(1-hexaméthylèneimino)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-fluorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 45 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.63 (m, 4H) ; 1.89 (m, 4H) ; 3.61 (m, 4H) ; 6.71 (m, 1 H), 6.84 (d, 8.7 Hz, 1 H) ; 7.35 (m, 1 H) ; 7.59 (dd, 7.8 Hz et 1.7 Hz, 1 H).
Etape 2 : 1-(2-(1-hexaméthylèneimino)phényl)éthylamine
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 9/1/0.2).
Rendement : 57 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.43 (d, 6.9 Hz, 3H) ; 1.75 (m, 8H) ; 2.27 (s(large), 2H) ; 3.05 (m, 4H) ; 4.64 (q, 6.5 Hz, 1 H) ; de 7.08 à 7.21 (m, 3H) ; 7.38
(dd, 7.4 Hz et 1.5 Hz, 1H).
Exemple 2-14 : 3-méthyl-1-(2-(1-pyrrolidinyl)phényl)butylamine
Figure imgf000082_0002
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pyrrolidinyl)benzonitrile (voir exemple 2-11 ) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 9/1/0.2). Rendement : 12 % Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.93 (m, 6H) ; de 1.52 à 1.65 (m, 3H) ; 1.93 (m, 6H) ; 3.09 (m, 4H) ; 4.47 (t, 6.6 Hz, 1H) ; 7.08 (m, 2H) ; 7.19 (m, 1 H) ; 7.36 (dd, 7.6 Hz et 1.6 Hz, 1 H).
Exemple 2-15 : 3-méthyl-1-(2-(4-morpholinyl)phényl)butylamine
Figure imgf000083_0001
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(4-morpholinyl)benzonitrile (voir exemple 2-12) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 45 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.94 (m, 6H) ; de 1.48 à 1.63 (m, 3H) ; 1.95 (s(large), 2H) ; 2.84 (m, 2H) ; 2.98 (m, 2H) ; 3.85 (m, 4H) ; 4.57 (t, 6.6 Hz, 1H) ;
7.16 (m, 2H) ; 7.24 (m, 1 H) ; 7.40 (d, 7.2 Hz1 1 H).
Exemple 2-16 : 3-méthyl-1-(2-(1-hexaméthylèneimino)phényl)butylamine
Figure imgf000083_0002
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1- hexaméthylèneimino)benzonitrile (voir exemple 2-13) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 24 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3/D2O, δ en ppm) : 0.94 (m, 6H) ; de 1.52 à 1.67 (m, 3H) ; 1.74 (m, 8H) ; 3.03 (m, 4H) ; 4.56 (t, 6.7 Hz, 1H) ; de 7.07 à 7.23 (m, 3H) ; 7.33 (dd, 7.6 Hz et 1.5 Hz, 1 H).
Exemple 2-17 : 2-cyclohexyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthylamine
Figure imgf000084_0001
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile
(voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 23 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.94 (m, 2H) ; de 1.10 à 1.25 (m, 4H) ; de
1.45 à 1.90 (m, 15H) ; 2.81 (m, 4H) ; 4.53 (t, 6.7 Hz, 1H) ; de 7.09 à 7.24 (m, 3H) ;
7.35 (d, 7.7 Hz1 IH).
Exemple 2-18 : 3-méthyl-1-(2-(diéthylamino)phényl)butylamine
Figure imgf000084_0002
Cette aminé est obtenue en 2 étapes
Etape 1 : 2-(diéthylamino)benzonitrile
Le 2-aminobenzonitrile (10 g, 84,6 mmol) est mis en solution dans le DMF (100 ml) et le milieu réactionnel est refroidi à O0C. L'hydrure de sodium (60% dans l'huile, 11 ,3 g, 60% dans l'huile, 282 mmol) est ajouté lentement par portions et le milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant 1 heure. Le milieu est à nouveau refroidi, le iodoéthane (20,3 ml, 254 mmol) ajouté goutte à goutte et la réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est hydrolyse (400 ml d'eau) puis extrait par de l'acétate d'éthyle (2x200 ml). La phase organique est lavée par une solution d'acide chlorhydrique 1M (1x150 ml), par une solution de soude 1 M (2x150ml) puis par une solution saturée en chlorure de sodium (2x150 ml). Elle est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle 95/5) pour conduire au produit souhaité. Rendement : 49 % Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : 1.19 (t, 7.1 Hz, 6H) ; 3.41 (q, 7.1 Hz, 4H) ; 6,84 (m, 1 H) ; 6,93 (d, 8.4 Hz, 1 H) ; 7,40 (m, 1 H) ; 7,52 (dd, 7.7 Hz et 1.9 Hz, 1 H).
Etape 2 : 3-méthyl-1-(2-(diéthylamino)phényl)butylamine Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B.
Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol
9/1).
Rendement : 67 %
Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.95 (m, 6H) ; 1.01 (t, 7.3 Hz, 6H) ; de 1.41 à 1.71 (m, 5H) ; 2.96 (q, 7.3 Hz, 4H) ; 4.64 (m, 1 H) ; de 7.10 à 7.23 (m, 3H) ; 7.37
(d, 7.8 Hz, 1 H).
Exemple 2-19 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(trifluorométhyl)phényl)butylamine
Figure imgf000085_0001
Cette aminé est obtenue en 2 étapes
Etape 1 : 2-(1-pipéridinyl)-4-(trifluorométhyl)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-fluoro-4-(trifluorométhyl)benzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Le brut réactionnel est évaporé, repris dans l'acétate d'éthyle, lavé par HCI 1M et séché. Aucune purification supplémentaire n'est nécessaire Rendement : 97 % Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.65 (m, 2H) ; 1.81 (m, 4H) ; 3.25 (m, 4H) ; 7.20 (m, 2H), 7.65 (d, 8.2 Hz, 1H).
Etape 2 : 3-méthyl-1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4-(trif luorométhyl)phényl)butylamine
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B.
Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol
9/1).
Rendement : 5 % Aspect : huile orange pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.96 (m, 6H) ; de 1.47 à 1.73 (m, 11 H) ;
2.82 (m, 4H) ; 4.53 (m, 1 H) ; 7.35 (m, 2H) ; 7.47 (d, 8.7 Hz, 1 H).
Exemple 2-20 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-(chloro)phényl)butamine
Figure imgf000086_0001
Cette aminé est obtenue en 4 étapes
Etape 1 : 2-(1-pipéridinyl)-5-(nitro)benzonitrile
Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-chloro-5-nitrobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Il est isolé par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : quantitatif Aspect : poudre beige RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : 1.78 (m, 6H) ; 3.51 (m, 4H) ; 6,96 (d, 9.4 Hz, 1 H) ; 8,21 (dd, 9.4 Hz et 2.0 Hz, 1 H) ; 8,41 (d, 2.0 Hz, 1 H).
Etape 2 : 2-(1-pipéridinyl)-5-(amino)benzonitrile Le 2-(1-pipéridinyl)-5-(nitro)benzonitrile (25 g, 108 mmol) est solubilisé dans le méthanol ( 400 ml). Une pointe de spatule de Pd/C est ajoutée au mélange et le brut réactionnel est agité pendant 16 heures sous atmosphère d'hydrogène. Le milieu est filtré sur célite®, concentré et le produit attendu est isolé par cristallisation dans un mélange équivolumétrique de dichlorométhane et de cyclohexane.
Rendement : 87 %
Aspect : poudre jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCVD2O, δ en ppm) : 1.75 (m, 2H) ; 1.76 (m, 4H) ; 2.99 (m,
4H) ; de 6.81 à 6.92 (m, 3H).
Etape 3 : 2-(1-pipéridinyl)-5-(chloro)benzonitrile
Le 2-(1-pipéridinyl)-5-(amino)benzonitrile (10 g, 49.7 mmol) est solubilisé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (50 ml, 6N). NaNO2 (3.4 g, 49.7 mmol) en solution dans l'eau (30 ml) est additionnée et le mélange est refroidi à 00C par un bain de glace. Cette solution est additionnée goutte à goutte à Cu2CI2 (14.8 g, 74.5 mmol) [fraîchement préparé par addition d'une solution aqueuse (50 ml) de NaHSO3 (10.3 g, 99.4 mmol) sur une solution de CuSO4.5H2O (49.6 g, 199 mmol) et de NaCI (17.4 g, 298 mmol) dans l'eau (200 ml) à 35°C, filtration puis rinçage à l'eau] solubilisé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré (20 ml) à 0 0C. Une fois l'addition terminée, le brut réactionnel est chauffé à 50 0C jusqu'à l'arrêt du dégazage d'azote. Le milieu est ensuite refroidi à 200C, hydrolyse par addition d'eau (500 ml) puis extrait au chloroforme (3 x 200 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 76 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.61 (m, 2H) ; 1.77 (m, 4H) ; 3.14 (m, 4H) ; 6,92 (d, 8.8 Hz, 1 H) ; 7.39 (dd, 8.8 Hz et 2,7 Hz, 1 H); 7.48 (d, 2,7 Hz, 1 H).
Etape 4 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-(chloro)phényl)butamine Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 28 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 0.93 à 1.00 (m, 6H) ; de 1.41 à 1.70 (m, 11 H) ; 2.79 (m, 4H) ; 4.44 (t, 6.6 Hz, 1 H) ; 7.05 (d, 8.4 Hz, 1 H) ; 7.14 (dd, 8.4 Hz et 2.3 Hz, 1H) ; 7.31 (d, 2.3 Hz, 1H).
Exemple 2-21 : 2-((4-aminométhyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000088_0001
Cette aminé est obtenue en 3 étapes à partir de la 4-hydroxybenzylamine
Etape 1 : (4-(ferf-butoxycarbonyl)aminométhyl)phénol A une solution de 4-hydroxybenzylamine (6.25 g, 50.8 mmol) solubilisé dans le terf-butanol (200 ml) et la soude 1M (100 ml), est ajouté par portions le di-terf- butyldicarbonate (11.1 g, 50.8 mmol). La solution est agitée pendant 1 heure à température ambiante. De l'eau est ajoutée, le pH ajusté à 7 par ajout d'acide chlorhydrique 1M, puis le produit est extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) et évaporée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).
Rendement : 83 %
Aspect : solide blanc RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 1.41 (s, 9H) ; 4.22 (s, 2H) ; 6.71
(d, 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d, 8.2 Hz, 2H). Etape 2 : 2-((4-(fert-butoxycarbonyl)aminométhyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Le bromoisobutyrate d'éthyle est substitué par le (4-(tert- butoxycarbonyl)aminométhyl)phénol suivant le protocole D. Le brut réactionnel est utilisé tel quel pour l'étape suivante (pas de purification sur gel de silice) Rendement : 82 % Aspect : huile jaune
Etape 3 : 2-((4-aminométhyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Le 2-((4-(tert-butoxycarbonyl)aminométhyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle (7.4 g, 21.9 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (100 ml). L'acide trifluoroacétique (10 ml) est ajouté et la solution est agitée à température ambiante pendant 2 heures. Le brut réactionnel est lavé par NaOH 1 M (3 x 40 ml), NaCIsat (3 x 40 ml), séché sur sulfate de magnésium (MgSO4) et évaporé à sec. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 85/15). Rendement : 98 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : 1.25 (t, 7.0 Hz, 3H) ; 1.57 (s, 6H) ; 2.76 (m, 2H) ; 3.80 (s, 2H) ; 4.22 (q, 7.0Hz, 2H); 6.80 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.19 (d, 8.2 Hz, 2H).
Exemple 2-22 : 1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)pentylamine
Figure imgf000089_0001
Cette aminé est obtenue en 2 étapes à partir du 4-bromo-2-fluorobenzonitrile
Etape 1 : 2-(1-pipéridinyl)-4-(bromo)benzonitrile Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 4-bromo-2-fluorobenzonitrile selon le protocole A précédemment décrit. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 53 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.62 (m, 2H) ; 1.78 (m, 4H) ; 3.19 (m, 4H) ; de 7,06 à 7,13 (m, 2H) ; 7,38 (d, 8,0 Hz, 1 H).
Etape 2 : 1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)pentylamine Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B.
Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol
9/1).
Rendement : 12 %
Aspect : huile jaune RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.89 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.18 à 1.36 (m,
4H) ; de 1.57 à 1.74 (m, 10H) ; de 2.74 à 2.86 (m, 4H) ; 4.29 (t, 7.2 Hz, 1 H) ; 7.22
(m, 3H).
Exemple 2-23 : N-isobutyl-N-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentylamine
Figure imgf000090_0001
Cette aminé est obtenue en 1 étape à partir de l'intermédiaire 1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentylamine (voir exemple 2-9).
Sous atmosphère anhydre, l'aminé 2-9 (0.55 g, 2.24 mmol) et l'isobutyraldéhyde (0.16 g, 2.24 mmol) sont mis en solution dans un mélange de 1 ,2-dichloroéthane (10 ml) et d'acide acétique (130 μl, 2.24 mmol). Le milieu réactionnel est refroidi par un bain de glace et le triacétoxyborohydure de sodium (0.66 g, 3.14 mmol) est ajouté par portions. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante et laissé sous agitation durant 24 heures. Une solution de soude molaire est ajoutée (20 ml), le milieu réactionnel est laissé sous agitation 20 minutes puis le tout est extrait par du dichlorométhane (2 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 39 % Aspect : huile jaune
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 0.84 à 0.90 (m, 9H) ; de 1.12 à 1.38 (m, 5H) ; de 1.58 à 1.90 (m, 9H) ; 2.19 (m, 1H) ; 2.32 (m, 1H) ; 2.80 (m, 4H) ; 4.19 (t, 7.5 Hz, 1 H) ; de 7.11 à 7.25 (m, 3H) ; 7.33 (dd, 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1 H).
Exemple 2-24 : 1-(2-(phénylthio)phényl)pentylamine
Figure imgf000091_0001
Cette aminé est obtenue en 2 étapes à partir du 2-fluorobenzonitrile
Etape 1 : 2-(phénylthio)benzonitrile
Le thiophénol (4.5 g, 41.3 mmol) est solubilisé dans l'acétonitrile (50 ml) et le carbonate de potassium (17.1 g, 124 mmol) est ajouté. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le 2-fluorobenzonitrile (5.0 g, 41.3 mmol) est ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 16 heures. Les sels sont filtrés, rincés, et le filtrat est concentré. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle (100 ml), lavé par une solution de soude 1M (3 x 50 ml), par une solution d'acide chlorhydrique 1M (3 x 50 ml) et par une solution saturée en chlorure de sodium (3 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Rendement : 86 % Aspect : huilé jaune RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 7.14 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; 7.27 (m, 1 H) ; de 7,38 à 7,51 (m, 6H) ; 7,65 (dd, 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H).
Etape 2 : 1-(2-(phénylthio)phényl)pentylamine Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 40 % Aspect : huile beige RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.85 (t, 6.7 Hz, 3H) ; de 1.17 à 1.38 (m, 4H) ; de 1.58 à 1.76 (m, 4H) ; 4.53 (t, 6.7 Hz, 1 H) ; de 7.15 à 7.37 (m, 8H) ; 7.54 (dd, 8.0 Hz, 1.8 Hz, 1 H).
Exemple 2-25 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-(bromo)phényl)butamine
Figure imgf000092_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes à partir du 2-(1-pipéridinyl)-5-
(amino)benzonitrile dont la synthèse est décrite ci-avant (exemple 2-20).
Etape 1 : 2-(1-pipéridinyl)-5-(bromo)benzonitrile Le 2-(1-pipéridinyl)-5-(amino)benzonitrile (10 g, 49.7 mmol) est solubilisé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (30 ml, 6N). NaNO2 (5.1 g, 74.5 mmol) en solution dans l'eau (10 ml) est additionnée et le mélange est refroidi à 0°C par un bain de glace. Cette solution est additionnée goutte à goutte à Cu2Cb (14.8 g, 74.5 mmol) [fraîchement préparé par addition d'une solution aqueuse (50 ml) de NaHSO3 (10.3 g, 99.4 mmol) sur une solution de CuSO4.5H2O (49.6 g, 199 mmol) et de NaCI (17.4 g, 298 mmol) dans l'eau (200 ml) à 35°C, filtration puis rinçage à l'eau] solubilisé dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique concentré (20 ml) à 0 0C. Une fois l'addition terminée, le brut réactionnel est chauffé à 50 0C jusqu'à l'arrêt du dégazage d'azote. Le milieu est ensuite refroidi à 2O0C, hydrolyse par addition d'eau (500 ml) puis extrait au chloroforme (3 x 200 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Rendement : 36 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.59 (m, 2H) ; 1.77 (m, 4H) ; 3.14 (m, 4H) ;
6,93 (d, 8.8 Hz, 1H) ; 7.39 (dd, 8.8 Hz et 2,3 Hz, 1 H); 7.49 (d, 2,3 Hz, 1 H).
Etape 2 : 3-méthyl-1 -(2-(1 -pipéridinyl)-5-(bromo)phényl)butamine
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile suivant le protocole B.
Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol
95/5).
Rendement : 29 % Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.94 (m, 6H) ; de 1.41 à 1.72 (m, 11 H) ;
2.76 (m, 4H) ; 4.44 (t, 7.0 Hz, 1 H) ; 7.05 (d, 8.4 Hz, 1 H) ; 7.14 (dd, 8.4 Hz et 2.5
Hz, 1 H) ; 7.31 (d, 2.5 Hz, 1H).
Exemple 2-26 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)butamine
Figure imgf000093_0001
Cette aminé est obtenue à partir du 2-(1-pipéridinyl)-4-(bromo)benzonitrile (dont la synthèse est décrite dans l'exemple 2-22) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 8 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.91 (m, 6H) ; de 1.47 à 1.68 (m, 11 H) ; de
2.73 à 2.83 (m, 4H) ; 4.48 (t, 7.0 Hz, 1H) ; de 7.16 à 7.26 (m, 3H). Exemple 2-27 : 1-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1-yl)phényl)pentylamine
Figure imgf000094_0001
Cette aminé est synthétisée en 2 étapes :
Etape 1 : 2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1-yl)benzonitrile
Le 2-fluorobenzonitrile (7.88 g, 65.1 mmol) et la (3S,5R)-3,5-diméthylpipéridine (8.84 g, 78.1 mmol, préparée à partir du mélange cis/trans commercial par recristallisation de la forme chlorhydrate dans le toluène) sont solubilisés dans l'acétonitrile (30 ml) et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 5 jours. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et repris par une solution d'acide citrique 1 M (50 ml). Le brut réactionnel est partiellement évaporé puis extrait par du dichlorométhane (2 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Rendement : 34 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.69 (m, 1 H) ; 0.94 (d, 6.6 Hz, 6H) ; de 1.84 à 2.01 (m, 3H) ; 2.31 (dd, 11.0 Hz et 11.0 Hz, 2H) ; 3.52 (m, 2H) ; de 6.92 à 7.01 (m, 2H) ; 7.45 (m, 1 H) ; 7.54 (dd, 7.4 Hz et 1.5 Hz, 1 H).
Etape 2 : 1-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1-yl)phényl)pentylamine Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile précédent suivant le protocole B. Aucune purification n'est nécessaire à l'obtention de ce composé pur. Rendement : 70 % Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.67 (m, 1H) ; de 0.86 à 0.91 (m, 9H) ; de 1.18 à 1.43 (m, 3H) ; de 1.64 à 1.71 (m, 4H) ; de 1.79 à 1.88 (m, 3H) ; de 2.17 à 2.27 (m, 2H) ; de 2.86 à 2.98 (m, 2H) ; 4.31 (t, 7.1 Hz, 1 H) ; de 7.08 à 7.23 (m, 3H) ; 7.32 (dd, 7.3 Hz et 1.6 Hz, 1H). Exemple 2-28 : 1-(2-(hydroxy)phényl)pentylamine
Figure imgf000095_0001
Cette aminé est synthétisée en 2 étapes :
Etape 1 : 2-(benzyloxy)benzonitrile
Le 2-hydroxybenzonitrile (10.0 g, 83.9 mmol) et le bromure de benzyle (15.0 ml, 126 mmol) sont solubilisés dans l'acétonitrile (100 ml) et le carbonate de potassium est additionné (23.2 g, 168 mmol). Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant une nuit puis refroidi à température ambiante. Les sels sont filtrés et le filtrat est évaporé. Le résidu est repris dans HCI 1M (100 ml) et extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 80 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 5.23 (s, 2H) ; de 7.00 à 7.05 (m, 2H) ; de
7.32 à 7.61 (m, 7H).
Etape 2 : 1-(2-(hydroxy)phényl)pentylamine
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile précédent suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). A noter que le groupement hydroxyle (initialement protégé par un groupement benzyle) est régénéré par cette réaction. Rendement : 35 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 0.79 (m, 3H) ; de 1.07 à 1.59 (m,
6H) ; 3.96 (m, 1 H) ; 6.67 (m, 2H) ; 6.99 (m, 2H).
Exemple 2-29 : 1-(3-fluoro-2-(1-pipéridinyl)phényl)pentylamine
Figure imgf000096_0001
Cette aminé est synthétisée en 2 étapes :
Etape 1 : 3-fluoro-2-(1-pipéridinyl)benzonitrile Le 2,3-difluorobenzonitrile (4.76 g, 34.2 mmol) est solubilisé dans l'acétonitrile (20 ml). La pipéridine (3.4 ml, 34.2 mmol) est ajoutée et le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante. Le brut réactionnel est additionné d'acide citrique 1 M (50 ml), évaporé partiellement, et extrait au DCM. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Rendement : 21 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1.60 à 1.66 (m, 2H) ; de 1.71 à 1.79 (m, 4H) ; 3.27 (m, 4H) ; de 6.93 à 7.00 (m, 1H) ; de 7.16 à 7.23 (ddd, 12.1 Hz, 8.2 Hz, 1.3 Hz, 1 H) ; 7.33 (d, 7.4 Hz, 1 H).
Etape 2 : 1-(3-fluoro-2-(1-pipéridinyl)phényl)pentylamine
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile précédent suivant le protocole B. Aucune purification n'est réalisée hormis les étapes de lavage décrites dans le protocole B.
Rendement : 6 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.89 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.16 à 1.40 (m,
4H) ; de 1.66 à 1.84 (m, 8H) ; 2.37 (s(large), 2H) ; 2.86 (m, 2H) ; 3.17 (m, 2H) ; 4.30 (t, 7.0 Hz, 1H) ; de 6.87 à 6.95 (m, 1H) ; de 7.03 à 7.14 (m, 2H).
Exemple 2-30 : 2-(4-méthoxyphényl)-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthylamine
Figure imgf000097_0001
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (dont la synthèse est décrite dans l'exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Rendement : 72 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1.65 à 1.75 (m, 8H) ; de 2.67 à 3.03 (m, 6H) ; 3.80 (s, 3H) ; 4.64 (m, 1 H) ; 6.85 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.12 à 7.25 (m, 5H) ; 7.47 (d, 7.6 Hz, 1H).
Exemple 2-31 : 3-phényl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)propylamine
Figure imgf000097_0002
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (dont la synthèse est décrite dans l'exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ).
Rendement : 44 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1.56 à 1.66 (m, 6H) ; de 2.00 à 2.14 (m, 4H) ; de 2.56 à 2.90 (m, 6H) ; 4.36 (t, 7.0 Hz, 1 H) ; de 7.11 à 7.37 (m, 9H).
Exemple 2-32 : 2-(3-méthylphényl)-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthylamine
Figure imgf000098_0001
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (dont la synthèse est décrite dans l'exemple 2-1) suivant le protocole B. Aucun traitement supplémentaire n'est nécessaire à l'obtention de l'aminé pure. Rendement : 72 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1.65 à 1.78 (m, 8H) ; 2.36 (s ; 3H) ; de 2.72 à 2.95 (m, 5H) ; 3.04 (dd, 13.1 Hz, 4.4 Hz, 1H) ; 4.70 (m, 1 H) ; de 7.04 à 7.25 (m, 7H) ; 7.51 (d, 7.3 Hz, 1 H).
Exemple 2-33 : 1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butylamine
Figure imgf000098_0002
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile
(voir exemple 2-1) suivant le protocole B. Elle est salifiée par l'acide glutarique dans l'acétone à 500C et cristallisée à froid. L'aminé libre est ensuite régénérée par solubilisation du sel dans la soude 1 M et extraction par l'acétate d'éthyle.
Rendement : 77 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.95 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.22 à 1.91 (m, 12H) ; 2.83 (m, 4H) ; 4.38 (t, 7.0 Hz, 1H) ; de 7.05 à 7.25 (m, 3H) ; 7.32 (d, 7.6 Hz,
1 H).
Exemple 2-34 : 1-(2-(diéthylamino)phényl)pentylamine
Figure imgf000099_0001
Cette aminé est obtenue à partir du 2-(diéthylamino)benzonitrile (décrit dans l'exemple 2-18) suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 71 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.90 (t, 7.3 Hz, 3H) ; 1.00 (t, 7.0 Hz, 6H) ; de 1.21 à 1.45 (m, 4H) ; de 1.63 à 1.71 (m, 4H) ; 2.96 (q, 7.0 Hz, 4H) ; 4.55 (t, 7.0 Hz, 1 H) ; de 7.11 à 7.24 (m, 3H) ; 7.37 (d, 7.6 Hz, 1 H).
Exemple 2-35 : 1-(2-(benzylamino)phényl)pentylamine
Figure imgf000099_0002
Cette aminé est obtenue en deux étapes :
Etape 1 : 2-(benzylamino)benzonitrile
Le benzaldéhyde (9.0 g, 85 mmol) et le 2-aminobenzonitrile (10 g, 85 mmol) sont solubilisés dans l'ethanol absolu (150 ml). Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 jours puis refroidi par un bain de glace. Le borohydrure de sodium (3.2 g, 85 mmol) est ajouté puis le brut est agité pendant une nuit à température ambiante. Le précipité formé est filtré, lavé à l'ethanol, et séché sous pression réduite.
Rendement : 39 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 4.45 (d, 5.6 Hz, 2H) ; 5.06 (s(large), 1H) ; de 6.64 à 6.74 (m, 2H) ; de 7.30 à 7.38 (m, 7H). Etape 2 : 1-(2-(benzylamino)phényl)pentylamine
Cette aminé est obtenue à partir de l'intermédiaire nitrile précédent suivant le protocole B. Elle est isolée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 60 % Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.94 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.65 (m, 6H) ; 1.77 (m, 1 H) ; 2.02 (m, 1 H) ; 4.05 (t, 7.0 Hz1 1 H) ; 4.40 (m, 2H) ; 6.64 (m, 2H) ; 7.05 (d, 7.3 Hz, 1H) ; 7.13 (m, 1H) ; de 7.26 à 7.45 (m, 5H).
Exemple 3 : Synthèse des intermédiaires de formule (V) selon l'invention
Exemple 3-1 : 2-((4-hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000100_0001
Cet acide est synthétisé en 3 étapes :
Etape 1 : 2-(4-hydroxyphényl)acétate de benzyle
L'acide 2-(4-hydroxyphényl)acétique est benzylé suivant le protocole C. Le produit attendu est précipité à l'éther de pétrole, filtré et séché. Aucune purification supplémentaire n'est réalisée.
Rendement : 94 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 3.62 (s, 2H) ; 5.16 (s, 2H) ; 6.76 (d, 8.1 Hz,
2H) ; 7.14 (d, 8.1 Hz, 2H) ; 7.36 (m, 5H).
Etape 2 : 2-((4-benzyloxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle Le bromoisobutyrate d'éthyle est substitué par le 2-(4-hydroxyphényl)acétate de benzyle suivant le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Rendement : 95 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.26 (t, 6.8 Hz, 3H) ; 1.61 (s, 6H) ; 3.61 (s, 2H) ; 4.24 (q, 6.8 Hz, 2H) ; 5.14 (s, 2H) ; 6.81 (d, 8.4 Hz, 2H) ; 7.16 (d, 8.4 Hz, 2H) ; 7.33 (m, 5H).
Etape 3 : 2-((4- hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Le 2-((4-benzyloxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle est débenzylé suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 97/3). Rendement : 65 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.25 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.59 (s, 6H) ; 3.57 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 6.79 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.15 (d, 8.7 Hz, 2H).
Exemple 3-2 : 2-((4-hydroxycarbonylméthyl-2-méthoxy)phénoxy)-2- méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000101_0001
Cet acide est synthétisé en 3 étapes :
Etape 1 : 2-(4-hydroxy-3-methoxyphényl)acétate de benzyle L'acide 2-(4-hydroxy-3-methoxyphényl)acétique est benzyle selon le protocole C. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 91 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : 3.61 (s, 2H) ; 3.86 (s, 3H) ; 5.15 (s, 2H) ; 5.60 (s, 1H) ; 6.80 (m, 2H) ; 6.87 (d, 8.0 Hz1 1H) ; 7.35 (m, 5H).
Etape 2 : 2-((4-benzyloxycarbonylméthyl-2-méthoxy)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Le dérivé de type phénol précédent est traité suivant le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 60 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.28 (t, 7.0 Hz, 3H) ; 1.57 (s, 6H) ; 3.61 (s, 2H) ; 3.77 (s, 3H) ; 4.24 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.14 (s, 2H) ; 6.74 (d, 8.4 Hz, 1H) ; 6.81 (m, 2H) ; 7.33 (m, 5H).
Etape 3 : 2-((4-hydroxycarbonylméthyl-2-méthoxy)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
L'ester benzylique précédent est déprotégé suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 97 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.27 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.57 (s, 6H) ; 3.58 (s,
2H) ; 3.81 (s, 3H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 6.74 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; 6.81 (m, 2H).
Exemple 3-3 : 2-((2,6-diméthyl-4-hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet acide est synthétisé en 9 étapes :
Etape 1 : 3,5-diméthyl-4-benzyloxybenzaldéhyde Le 3,5-diméthyl-4-hydroxybenzaldéhyde (50.0 g ; 0.333 mol) est solubilisé dans l'acétonitrile (600 ml) puis le carbonate de potassium (92.0 g ; 0.666 mol) est ajouté. Le bromure de benzyle (39.6 ml ; 0.333 mol) est versé lentement sur le mélange sous vive agitation à température ambiante. Le brut réactionnel est chauffé au reflux pendant 16 h. Les sels sont filtrés, lavés à l'acétonitrile, puis le filtrat est évaporé. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé par NaOH 1 M puis NaCIsat. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) puis évaporée. L'huile obtenue est utilisée sans purification supplémentaire. Rendement : 99 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2.37 (s, 6H) ; 4.89 (s, 2H) ; de 7.30 à 7.50 (m, 5H) ; 7.60 (s, 2H) ; 9.91 (s, 1H).
Etape 2 : 3,5-diméthyl-4-benzyloxyphénylméthanol Le borohydrure de sodium (14.2 g ; 0.374 mol) est ajouté lentement à une solution de l'aldéhyde précédent (60.0 g; 0.375 mol) dans le méthanol (200 ml) préalablement refroidie à O0C par un bain de glace. Le bain de glace est ensuite enlevé et l'agitation est maintenue à température ambiante jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Le solvant est évaporé et de l'acide chlorhydrique 10% est ajouté lentement pour neutraliser le milieu. Le produit est extrait au dichlorométhane puis lavé à NaCIsat. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) puis évaporée. L'huile obtenue est utilisée sans purification supplémentaire. Rendement : 96 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2.34 (s, 6H) ; 4.59 (s, 2H) ; 4.84 (s, 2H) ; 7.06 (s, 2H) ; de 7.30 à 7.50 (m, 5H).
Etape 3 : 1-((4-chlorométhyl-2,6-diméthylphenoxy)méthyl)benzène Le chlorure de thionyle (19.3 ml ; 264 mmol) est ajouté à une solution de l'alcool précédent (53.3g ; 220 mmol) dans le dichlorométhane (30OmL) préalablement refroidi à O0C par un bain de glace. Le bain de glace est ensuite enlevé et l'agitation est maintenue à température ambiante pendant 2 h. Le brut est alors lavé par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis par NaCIsat. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) puis évaporée. Le solide obtenu est utilisé sans purification supplémentaire. Rendement : 97 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2.38 (s, 6H) ; 4.58 (s, 2H) ; 4.87 (s, 2H) ; 7.14 (s, 2H) ; de 7.30 à 7.50 (m, 5H).
Etape 4 : 2-(4-benzyloxy-3,5-diméthylphényl)acétonitrile Le dérivé chloré précédent (55.7 g ; 214 mmol) est mis en solution dans le DMF (300 ml) et additionné de cyanure de potassium (15.7 g ; 320 mmol ; en solution dans 20 ml d'eau). Le mélange est chauffé à 800C pendant 3 h. Le brut réactionnel est alors versé sur 1.5 L d'eau et extrait 2 fois par l'acétate d'éthyle (300 ml). La phase organique est lavée à l'eau, à NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) puis évaporée. Le solide obtenu est utilisé sans purification supplémentaire. Rendement : 91 % Aspect : solide jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2.32 (s, 6H) ; 3.66 (s, 2H) ; 4.82 (s, 2H) ; 7.01 (s, 2H) ; de 7.30 à 7.50 (m, 5H).
Etape 5 : acide 2-(4-benzyloxy-3,5-diméthylphényl)acétique
Le nitrile précédent (20.0 g ; 72.5 mmol) est chauffé une nuit à 80°C en présence d'un excès de NaOH 2M (200 ml) dans le méthanol (200 ml) et le tétrahydrofurane (50 ml). Les solvants sont évaporés puis le résidu est acidifié et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à NaCIsat, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) puis évaporée. Le solide obtenu est trituré à l'éther de pétrole, filtré et séché.
Rendement : 91 % Aspect : flocons blancs
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2.32 (s, 6H) ; 3.58 (s, 2H) ; 4.82 (s, 2H) ;
6.99 (s, 2H) ; de 7.30 à 7.50 (m, 5H). Etape 6 : acide 2-(4-hydroxy-3,5-diméthylphényl)acétique
L'ester de benzyle précédent est déprotégé suivant le protocole E. Le solide obtenu est utilisé sans purification. Rendement : 98 % Aspect : solide blanc cassé
RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : 2.23 (s, 6H) ; 3.52 (s, 2H) ; 6.90 (s, 2H).
Etape 7 : 2-(4-hydroxy-3,5-diméthylphényl)acétate de benzyle
L'acide précédent est benzyle selon le protocole C. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/cyclohexane 1 /1 ).
Rendement : 74 %
Aspect : solide jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2.23 (s, 6H) ; 3.56 (s, 2H) ; 4.67 (s, 1 H),
5.15 (s, 2H), 6.90 (s, 2H), de 7.30 à 7.40 (m, 5H).
Etape 8 : 2-((4-benzyloxycarbonylméthyl-2,6-diméthyl)phénoxy)-2- méthylpropanoate d'éthyle
Le dérivé de type phénol précédent est traité suivant le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 30 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.37 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 1.47 (s, 6H) ; 2.18 (s,
6H) ; 3.55 (s, 2H) ; 4.30 (q, 6.7 Hz, 2H) ; 5.14 (s, 2H), 6.89 (s, 2H), de 7.30 à 7.40 (m, 5H).
Etape 9 : 2-((2,6-diméthyl-4-hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
L'ester de benzyle précédent est déprotégé suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 97/3). Rendement : 47 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.35 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.47 (s, 6H) ; 2.19 (s, 6H) ; 3.52 (s, 2H) ; 4.29 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 6.90 (s, 2H).
Exemple 3-4 : 2-((3-hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Figure imgf000106_0001
Cet acide est synthétisé en 3 étapes :
Etape 1 : 2-(3-hydroxyphényl)acétate de benzyle L'acide 2-(3-hydroxyphényl)acétique est benzylé suivant le protocole C. Le produit attendu est précipité à l'éther de pétrole, filtré et séché. Aucune purification supplémentaire n'est réalisée.
Rendement : 95 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 3.63 (s, 2H) ; 5.07 (s, 1H) ; 5.15 (s, 2H) ;
6.75 (m, 2H) ; 7.85 (d, 8.0 Hz, 1 H) ; 7.20 (m, 1 H), 7.36 (m, 5H).
Etape 2 : 2-((3-benzyloxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle
Le bromoisobutyrate d'éthyle est substitué par le 2-(3-hydroxyphényl)acétate de benzyle suivant le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 85%
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.24 (t, 7.3 Hz, 3H) ; 1.59 (s, 6H) ; 3.62 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.3 Hz, 2H) ; 5.14 (s, 2H) ; 6.75 (d, 8.1 Hz, 1H) ; 6.82 (s, 1 H) ; 6.92
(d, 7.3 Hz, 1 H) ; 7.19 (m, 1H) ; 7.34 (m, 5H).
Etape 3 : 2-((3- hydroxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle Le 2-((3-benzyloxycarbonylméthyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d'éthyle est débenzylé suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 97/3). Rendement : quantitatif Aspect : Huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.23 (t, 7.2 Hz, 3H) ; 1.60 (s, 6H) ; 3.59 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 6.75 (dd, 8.0 Hz et 2.4 Hz, 1 H) ; 6.81 (s, 1 H) ; 6.91 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; 7.20 (m, 2H).
Exemple 3-5 : acide 4-méthyl-2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentanoïque
Figure imgf000107_0001
Cet acide est synthétisé en 3 étapes à partir de l'intermédiaire 2-(1- pipéridinyl)benzonitrile (voir exemple 2-1 ).
Etape 1 : 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butan-1-ol
Sous atmosphère anhydre, le 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (10 g, 53.7 mmol) est solubilisé dans le THF anhydre (50 ml) puis le bromure d'isobutylmagnésium fraîchement préparé (83 ml à 3.9 mol/l dans le THF, 324 mmol) est ajouté et le mélange est chauffé au reflux pendant une nuit. Le complexe est hydrolyse à l'eau et acidifié par une solution de HCI 1 M jusqu'à l'obtention d'un pH voisin de 7. La cétone ainsi formée est extraite par l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), et évaporée. Le résidu est solubilisé dans le méthanol (100 ml) et la solution est refroidie par un bain de glace. Le borohydrure de sodium (7.1 g, 188 mmol) est ajouté lentement à O0C puis le tout est laissé remonter à température ambiante lentement. Quand la cétone est réduite (disparition totale du réactif sur CCM), de l'eau est ajoutée et l'alcool est extrait par l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium (MgSO4) et évaporé à sec. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 60 % Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.99 (m, 6H) ; de 1.44 à 1.94 (m, 9H) ; 2.90 (m, 4H) ; 4.88 (m, 1H) ; 6.67 (s(large), 1H) ; de 7.11 à 7.39 (m, 4H). Etape 2 : 4-méthyl-2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pθntanenitrile
Le 3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butan-1-ol (7.0 g, 28.3 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (200 ml) et la solution est refroidie par un bain de glace.
Le chlorure de thionyle (2.1 ml, 28.3 mmol) est ajouté puis la température est laissée remonter à température ambiante lentement. Quand l'alcool de départ a disparu (d'après le suivi CCM), le dichlorométhane est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans le DMF (100 ml). Le cyanure de potassium (2.8 g, 43.0 mmol) est ajouté en solution dans un minimum d'eau (5 ml). Le tout est agité à température ambiante pendant 16 heures. De l'eau est ajoutée, le produit est extrait à I1AcOEt, lavé par NaCIsat, séché sur sulfate de magnésium (MgSO4), et évaporé. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 49%
Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.98 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 1.01 (d, 6.6 Hz, 3H) ; de 1.44 à 1.92 (m, 9H) ; 2.73 (m, 2H) ; 2.89 (m, 2H) ; 4.57 (m, 1 H) ; de 7.14 à 7.20
(m, 2H) ; 7.30 (m, 1H) ; 7.46 (d, 7.7 Hz, 1H).
Etape 3 : acide 4-méthyl-2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentanoïque Le 4-méthyl-2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentanenitrile (3 g, 11.7 mmol) est solubilisé dans l'acide chlorhydrique 6N (20 ml) et chauffé à 800C pendant 2 jours. Le produit est ensuite extrait au dichlorométhane (3 x 20 ml). Les phases organiques sont rassemblées et la solution résultante est lavée à l'eau (3 x 20 ml), séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 80% Aspect : solide jaune pâle
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.85 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 0.89 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 1.27 (m, 1 H) ; de 1.43 à 1.83 (m, 8H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 4.25 (t, 7.5 Hz, 1 H) ; de 7.04 à 7.28 (m, 4H) ; 8.65 (s(large), 1 H).
Exemple 3-6 : acide 2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)hexanoïque
Figure imgf000109_0001
Cet acide est synthétisé en 3 étapes à partir de l'intermédiaire 2-(1- pipéridinyl)benzonitrile (voir exemple 2-1 ).
Etape 1 : 1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentan-1-ol
Sous atmosphère anhydre, le 2-(1-pipéridinyl)benzonitrile (15 g, 80.5 mmol) est solubilisé dans le THF anhydre (75 ml) puis le bromure de butylmagnésium fraîchement préparé (242 mmol dans 100 ml de THF) est ajouté et le mélange est chauffé au reflux pendant une nuit. Le complexe est hydrolyse à l'eau et acidifié par une solution de HC1 1 M jusqu'à l'obtention d'un pH voisin de 7. La cétone ainsi formée est extraite par l'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium (MgSθ4), et évaporée. Le résidu est solubilisé dans le méthanol (150 ml) et la solution est refroidie par un bain de glace. Le borohydrure de sodium (6.1 g, 161 mmol) est ajouté lentement à 00C puis le tout est laissé remonter à température ambiante lentement. Quand la cétone est réduite (disparition totale du réactif sur CCM), de l'eau est ajoutée et l'alcool est extrait par l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de magnésium (MgSO4) et évaporé à sec. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 55 % Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.93 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.37 à 1.78 (m, 13H) ; 2.91 (m, 4H) ; 4.79 (m, 1 H) ; de 7.14 à 7.26 (m, 4H).
Etape 2 : 2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)hexanenitrile Le 1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentan-1-ol (2.3 g, 9.26 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (10 ml) et la solution est refroidie par un bain de glace. Le chlorure de thionyle (1.0 ml, 13.9 mmol) est ajouté puis la température est laissée remonter à température ambiante lentement. Quand l'alcool de départ a disparu (d'après le suivi CCM), le dichlorométhane est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans le DMF (10 ml). Le cyanure de potassium (1.2 g, 18.5 mmol) est ajouté en solution dans un minimum d'eau (4 ml). Le tout est agité à température ambiante pendant 16 heures. De l'eau est ajoutée (50 ml), le produit est extrait à I1AcOEt, lavé par NaCIsat, séché sur sulfate de magnésium (MgSO4), et évaporé. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 98/2). Rendement : 67% Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.93 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.35 à 2.00 (m, 12H) ; 2.74 (m, 2H) ; 2.89 (m, 2H) ; 4.45 (m, 1 H) ; de 7.14 à 7.21 (m, 2H) ; 7.31 (m, 1 H) ; 7.45 (dd, 7.6 Hz, 1.5 Hz, 1 H).
Etape 3 : acide 2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)hexanoïque
Le 2-(2-(1-pipéridinyl)phényl)hexanenitrile (1.5 g, 6.0 mmol) est solubilisé dans l'acide chlorhydrique 6M (10 ml) et chauffé à 8O0C pendant une nuit. Le pH est ramené à 3 par adjonction de soude 2M et le produit est ensuite extrait au dichlorométhane (2 x 30 ml). Les phases organiques sont rassemblées et la solution résultante est lavée par NaCIsat (2 x 30 ml), séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 89%
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.92 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.26 à 1.47 (m, 5H) ; 1.86 (m, 6H) ; de 2.18 à 2.29 (m, 1H) ; de 2.65 à 3.30 (m, 4H) ; 3.83 (t, 7.3 Hz, 1 H) ; de 7.19 à 7.23 (m, 4H).
Exemple 4 : Synthèse des intermédiaires de formule (Vl) selon l'invention
Exemple 4-1 : 4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol
Figure imgf000111_0001
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 4- hydroxyphénylacétique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 91 % Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.92 (d, 6.5 Hz, 6H) ; de 1.38 à 1.80 (m, 9H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.47 (s, 2H) ; 5.40 (m, 1 H) ; 6.57 (s, 1 H) ; 6.64 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 6.72 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.04 (m, 4H) ; 7.20 (m, 2H).
Exemple 4-2 : 4-[1-méthyl-1-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénol
Figure imgf000111_0002
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 2-(4- hydroxyphényl)propanoïque suivant le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 31 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm, mélange de diastéréoisomères 1/1) : de 0.85 à 0.94 (m, 6H) ; de 1.25 à 1.71 (m, 12H) ; 2.55 et 2.67 (m + m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; de 3.42 à 3.53 (m, 1 H) ; de 5.30 à 5.39 (m, 1H) ; 5.74 et 5.80 (s + s, 1 H) ; 6.48 (m, 1 H) ; 6.70 et 6.78 (d + d, 8.5 Hz, 2H) ; de 6.96 à 7.23 (m, 6H).
Exemple 4-3 : 4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénol
Figure imgf000112_0001
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-9 et l'acide 4- hydroxyphénylacétique selon le protocole G. Le produit attendu est obtenu pur sans purification supplémentaire. Rendement : 99 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.84 (t, 6.9 Hz, 3H) ; de 1.05 à 1.39 (m, 4H) ; de 1.46 à 1.80 (m, 8H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 5.25 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.1 Hz, 2H) ; de 6.99 à 7.34 (m, 8H).
Exemple 4-4 : 4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl]phénol
Figure imgf000112_0002
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-4 et l'acide 4- hydroxyphénylacétique selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 60 % Aspect : solide beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.84 (t, 6.9 Hz, 3H) ; de 1.05 à 2.09 (m, 16H) ; 2.94 (m, 4H) ; 3.50 (s, 2H) ; 5.05 (m, 1H) ; 6.72 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 6.90 à 7.80 (m, 8H).
Exemple 4- 5 : /V-éthyl-Λ/-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amine
Figure imgf000113_0001
Cette aminé est synthétisée en 2 étapes :
Etape 1 : 4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénylamine
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 4- aminophénylacétique selon le protocole G. A noter qu'une mole de diisopropyléthylamine par mole d'acide est additionnée pour permettre la solubilisation de ce dernier. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4). Rendement : 51 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.92 (d, 6.3 Hz, 6H) ; de 1.35 à 1.71 (m, 9H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.45 (m, 2H) ; 3.68 (m, 2H) ; 5.40 (m, 1 H) ; 6.31 (d, 7.9 Hz, 1H) ; 6.67 (d, 8.4 Hz, 2H) ; 7.03 (m, 4H) ; de 7.15 à 7.23 (m, 2H).
Etape 2 : Λ/-éthyl-Λ/-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amine
L'aminé décrite ci-dessus (1.5 g, 3.95 mmol) et l'acétaldéhyde (333 μl, 5.93 mmol) sont mis en solution, à 00C et sous azote, dans le mélange méthanol (20 ml) - acide acétique (226 μL, 3.95 mmol), puis le borohydure de sodium (224 mg, 5.93 mmol) est ajouté par portions. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Le brut est hydrolyse par addition d'eau (10 ml), puis est extrait par du dichlorométhane (2 x 30 ml) et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 68 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.90 (d, 6.3 Hz1 3H) ; 0.91 (d, 6.3 Hz, 3H) ; 1.27 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.35 à 1.70 (m, 9H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.16 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 3.44 (m, 2H) ; 3.58 (s(large), 1H) ; 5.41 (m, 1H) ; 6.28 (d, 8.3 Hz, 1 H) ; 6.59 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.07 (m, 4H) ; de 7.15 à 7.23 (m, 2H).
Exemple 4-6 : 2-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylnnéthyl]phénol
Figure imgf000114_0001
La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes :
Etape 1 : acide 2-(2-(benzyloxy)phényl)acétique
L'acide 2-hydroxyphénylacétique (5 g, 32.9 mmol) est solubilisé dans l'éthanol (20 ml). La soude 6.5 M (10 ml) est ajoutée et le mélange est chauffé à 950C pendant 30 minutes. Le bromure de benzyle (11.7 ml, 98.6 mmol) est ajouté et le brut réactionnel est chauffé au reflux pendant 16 heures. Le solvant est partiellement évaporé et acidifié par adjonction d'acide citrique 1 M (200 ml). Le brut est extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml) et séché sur sulfate de magnésium. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 6/4). Rendement : 100% Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 3.75 (s, 2H) ; 5.10 (s, 2H) ; de 6.94 à 7.01 (m, 2H) ; de 7.20 à 7.43 (m, 7H).
Etape 2 : [2-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phényl] benzyl éther
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-9 et l'acide 2-(2-
(benzyloxy)phényl)acétique selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 65 % Aspect : huile jaune pâle 02390
114
RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : 0.79 (t, 6.7 Hz1 3H) ; de 1.03 à 1.30 (m, 4H) ; de 1.52 à 1.70 (m, 8H) ; 2.57 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.61 (m, 2H) ; 5.06 (s, 2H) ; 5.27 (m, 1H) ; 6.61 (d, 8.5 Hz, 1H) ; de 6.85 à 6.99 (m, 4H) ; de 7.08 à 7.37 (m, 9H).
Etape 3 : 2-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénol L'intermédiaire précédent (2.5 g, 5.31 mmol) est solubilisé dans le méthanol (25 ml) et additionné de Pd/C (10%, 565 mg, 0.53 mmol) et de formiate d'ammonium (1.7 g, 26.6 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Le brut est filtré sur Célite®. Le filtrat est concentré et purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Rendement : 42 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.84 (t, 6.9 Hz, 3H) ; de 1.08 à 1.86 (m, 12H) ; 2.80 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.47 (d, 13.9 Hz, 1H) ; 3.66 (d, 13.9 Hz, 1H) ; 5.06 (m, 1H) ; 6.79 (m, 1H) ; 6.96 (m, 2H) ; de 7.09 à 7.31 (m, 5H) ; 8.39 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 10.45 (s, 1H).
Exemple 4-7 : 2-chloro-4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol
Figure imgf000115_0001
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3- chloro-4-hydroxyphénylacétique selon le protocole F. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 46 % Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.93 (m, 6H) ; de 1.37 à 1.80 (m, 9H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.45 (s, 2H) ; 5.37 (m, 1H) ; 5.98 (s, 1H) ; 6.74 (d, 8.8 Hz, 1H) ; 6.93 (d, 8.2 Hz, 1H) ; de 7.02 à 7.11 (m, 3H) ; de 7.20 à 7.28 (m, 3H). Exemple 4-8 : 4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol
Figure imgf000116_0001
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-33 et l'acide 4- hydroxyphénylacétique selon le protocole G (légèrement adapté en remplaçant le HOBt par la DMAP en quantité catalytique). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 21 % Aspect : solide beige
RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : 0.88 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.02 à 1.80 (m, 10H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.54 (s, 2H) ; 5.25 (m, 1H) ; 6.83 (d, 8.0 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.40 (m, 8H).
Exemple 4-9 : 4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]thiophénol
Figure imgf000116_0002
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-6 et l'acide 4- mercaptophénylacétique selon le protocole G (légèrement modifié en remplaçant DCC/HOBt par EDC/N-méthylmorpholine stcechiométrique). Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 99/1). Rendement : 56 % Aspect : solide beige
RMN 1H (300MHz, CDCVD2O1 δ en ppm) : de 1.62 à 1.72 (m, 6H) ; 2.62 (m, 2H) ; de 2.84 à 3.07 (m, 4H) ; 3.44 (m, 2H) ; 5.56 (m, 1 H) ; de 6.92 à 7.48 (m, 13H). Exemple 4-10 : 4-[1-(1-(2-
(diéthylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénol
Figure imgf000117_0001
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-34 et l'acide 4- hydroxyphénylacétique selon le protocole G. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1 ). Rendement : 63 % Aspect : solide beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.83 (t, 6.9 Hz, 3H) ; 0.96 (t, 7.0 Hz, 6H) ; de 1.10 à 1.37 (m, 4H) ; 1.64 (m, 2H) ; 2.91 (m, 4H) ; 3.51 (m, 2H) ; 5.41 (m, 1 H) ; 6.60 (m, 1H) ; 6.79 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.24 (m, 7H).
Exemple 5 : Synthèse des composés selon l'invention
Composé 1 :
Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000117_0002
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthyIpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-1 selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 99/1). Rendement : 69 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.90 (d, 6.5 Hz, 6H) ; 1.26 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.40 à 1.80 (m, 15H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.38 (m, 1H) ; 6.39 (d, 8.2 Hz, 1H) ; 6.82 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.04 (m, 2H) ; de 7.12 à 7.20 (m, 4H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
Rendement : 74 %
Aspect : cristaux blancs
RMN 1H (300MHz, DMSO dβ, δ en ppm) : 0.89 (d, 5.6 Hz, 6H) ; de 1.25 à 1.75 (m,
15H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.08 (m, 2H) ; 3.37 (m, 2H) ; 5.33 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.2 Hz,
2H) ; de 7.01 à 7.18 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.7 Hz1 1H) ; 8.35 (d, 8.7 Hz, 1 H) ; 12.98
(s(large), 1 H).
Composés 1A et 1B :
Figure imgf000118_0001
Les deux énantiomères du composé 1 sont séparés par HPLC semi-préparative sur colonne chirale ChiralpakΘAD (250*2.5mm, 20μm, Chiral Technologies Europe) à température ambiante. La séparation est réalisée par élution graduelle d'une phase mobile n-heptane-isopropanol additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique. La pureté énantiomérique de chacun des deux énantiomères ainsi obtenus est contrôlée par HPLC analytique : colonne Chiralpak®AD-H (250*4.6mm, 5μm, Chiral Technologies Europe) à 300C ; phase mobile graduelle n-heptane- isopropanol (95/5 -> 90/10 en 20 min puis 90/10) additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique ; débit 1 ml/min ; détection UV à 203 nm. Composé 1A : tR = 29.5 min, 100 %. Composé 1B : tR = 21.9 min, 100 %.
Composé 2 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000119_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-
2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-2 et l'acide 3-1 selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ).
Rendement : 74 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.25 (t, 7.0 Hz, 3H) ; 1.38 (d, 7.0 Hz, 3H) ;
1.50 à 1.80 (m, 12H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.37 (m, 1H) ; 6.80 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.95 (d, 7.2 Hz, 1 H) ; de 7.07 à 7.26 (m,
6H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque 02390
119
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 62 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.40 (d, 7.1 Hz1 3H) ; 1.50 à 1.72 (m, 12H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.88 (m, 2H) ; 3.47 (s, 2H) ; 5.32 (m, 1H) ; 6.87 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.10 (m, 4H) ; 7.21 (m, 2H) ; 7.48 (s(large), 1H).
Composés 2A et 2B :
Figure imgf000120_0001
Les deux énantiomères du composé 2 sont séparés par HPLC semi-préparative sur colonne chirale ChiralpakΘAD (250*2.5mm, 20μm, Chiral Technologies Europe) à température ambiante. La séparation est réalisée par élution graduelle d'une phase mobile n-heptane-isopropanol additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique.
La pureté énantiomérique de chacun des deux énantiomères ainsi obtenus est contrôlée par HPLC analytique : colonne Chiralpak®AD-H (250*4.6mm, 5μm, Chiral Technologies Europe) à 3O0C ; phase mobile graduelle n-heptane- isopropanol (95/5 -> 90/10 en 20 min puis 90/10) additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique ; débit 1 ml/min ; détection UV à 203 nm. Composé 2A : tR = 31.8 min, 100 %. Composé 2B : tR = 25.0 min, 100 %.
Composé 3 :
Acide 2-[4-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque 90
120
Figure imgf000121_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-3 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 86 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.25 (t, 7.2 Hz, 3H) ; 1.44 (m, 6H) ; 1.59 (s, 6H) ; 2.47 (m, 2H) ; 2.53 (m, 2H) ; 3.61 (m, 2H) ; 4.23 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 6.50 (d, 8.7 Hz, 1 H) ; 6.82 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.10 à 7.30 (m, 11H) ; 7.49 (d, 8.7 Hz, 1H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 76 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1.30 à 1.50 (m, 6H) ; 1.60 (s, 6H) ; 2.45 (m, 4H) ; 3.58 (m, 2H) ; 6.47 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 6.88 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.40 (m, 11 H) ; 7.89 (d, 8.7 Hz, 1 H).
Composé 4 :
Acide 2-[2-méthoxy-4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000122_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[2-méthoxy-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-2 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Rendement : 84 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.91 (m, 6H) ; 1.29 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 15H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 3.75 (s, 3H) ; 4.25 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.38 (m, 1H) ; 6.45 (d, 8.3 Hz, 1H) ; 6.70 (d, 8.2 Hz, 1H) ; 6.76 (s, 1 H) ; 6.84 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; 7.04 (m, 2H) ; 7.18 (m, 2H).
Etape 2 : acide 2-[2-méthoxy-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 58 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.91 (m, 6H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 15H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.51 (s, 2H) ; 3.76 (s, 3H) ; 5.36 (m, 1H) ; 6.73 (dd,
8.3 Hz, 1.6 Hz, 1H) ; 6.82 (m, 1H) ; 6.94 (d, 8.0 Hz, 1H) ; 7.07 (m, 2H) ; 7.18 (m,
2H).
Composé 5 : Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000123_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-
2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-4 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 92 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.86 (t, 6.5 Hz, 3H) ; de 1.00 à 1.30 (m,
11H) ; de 1.50 à 1.80 (m, 14H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.1 Hz1 2H) ; 5.23 (m, 1H) ; 6.75 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 6.81 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.04 (m,
2H) ; 7.13 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.19 (m, 2H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 99 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO dβ, δ en ppm) : 0.84 (t, 6.2 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.30 (m,
8H) ; de 1.30 à 1.70 (m, 14H) ; 2.55 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 5.21
(m, 1H) ; 6.74 (d, 8.6 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.20 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.6 Hz, 1H) ; 8.35
(d, 8.6 Hz, 1H). Composé 6 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -cyclohexyl-1 -(2-(1 • pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000124_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-cyclohexyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-5 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 43 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 0.80 à 1.10 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.50 à 1.80 (m, 17H) ; 2.59 (m, 2H) ; 2.88 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 4.97 (m, 1H) ; 6.81 (m, 3H) ; de 6.95 à 7.05 (m, 2H) ; 7.13 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.20 (m, 2H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-cyclohexyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 13 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : de 0.80 à 1.10 (m, 6H) ; de 1.40 à 1.80 (m, 17H) ; 2.56 (m, 2H) ; 2.84 (m, 2H) ; 3.43 (m, 2H) ; 4.93 (m, 1 H) ; 6.83 (d, 8.0 Hz, 2H) ; de 6.90 à 7.20 (m, 7H).
Composé 7 :
Acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000125_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-6 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 88 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.27 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.50 à 1.80 (m,
12H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.84 (dd, 8.1 Hz, 13.4 Hz, 1H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.03 (dd, 6.4
Hz, 13.4 Hz, 1H) ; 3.43 (s, 2H) ; 4.26 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.57 (m, 1H) ; 6.65 (d, 7.7
Hz, 1H) ; 6.81 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 6.80 à 7.10 (m, 6H) ; de 7.10 à 7.30 (m, 5H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 84 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : de 1.50 à 1.80 (m, 12H) ; 2.45 (m, 2H) ; 2.73 (m, 1H) ; 2.90 (m, 1 H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.29 (m, 2H) ; 5.47 (m, 1 H) ; 6.67 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 6.91 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.30 (m, 8H) ; 7.39 (d, 7.2 Hz1 1H) ; 8.53 (d, 8.6 Hz, 1H).
Composé 8 :
Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(3-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000126_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes
Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(3-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-7 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 88 %
Aspect : huile
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.87 (d, 6.5 Hz, 6H) ; 1.26 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.60 (m, 11H) ; 1.72 (m, 4H) ; 3.13 (m, 4H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.1
Hz, 2H) ; 4.97 (m, 1 H) ; 5.54 (m, 1H) ; 6.60 (d, 7.7 Hz, 1 H) ; 6.82 (m, 4H) ; 7.13
(m, 3H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(3-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 50 % Aspect : poudre rosé pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.87 (m, 6H) ; de 1.30 à 1.60 (m, 11 H) ; de 1.70 à 1.80 (m, 4H) ; 3.12 (m, 4H) ; 3.45 (s, 2H) ; 4.97 (m, 1H) ; 5.52 (m, 1H) ; de 6.70 à 7.00 (m, 7H) ; 7.20 (m, 1H).
Composé s :
Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(4-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000127_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(4-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-8 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/acétate d éthyle 9/1 ).
Rendement : 60 %
Aspect : solide rouge
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.85 (m, 6H) ; 1.25 (t, 6.5 Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.65 (m, 11 H) ; 1.72 (m, 4H) ; 3.10 (m, 4H) ; 3.47 (m, 2H) ; 4.24 (q, 6.5 Hz, 2H) ;
4.90 (m, 1 H) ; 5.84 (m, 1 H) ; de 6.77 à 6.86 (m, 4H) ; 7.07 (m, 4H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(4-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 96/4). Rendement : 50 % Aspect : poudre rouge
RMN 1H (300MHz1 DMSO d6, δ en ppm) : 0.81 (d, 6.0 Hz, 3H) ; 0.83 (d, 6.0 Hz, 3H) ; de 1.25 à 1.65 (m, 15H) ; 3.06 (m, 4H) ; 3.32 (s, 2H) ; 4.70 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.1 Hz, 2H) ; 6.84 (d, 8.6 Hz, 2H) ; 7.07 (m, 4H) ; 8.33 (d, 8.6 Hz, 1H).
Composé 10 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000128_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-
2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-9 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 92 %
Aspect : solide blanc cassé
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.75 (m,
21H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.23 (m, 1 H) ; 6.75 (d, 8.5 Hz, 1 H) ; 6.80 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.20 (m, 6H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque R2005/002390
128
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 73 % Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 6.6 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.75 (m, 18H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.36 (s, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.20 (m, 5H), 7.26 (d, 7.7 Hz, 1H) ; 8.35 (d, 8.3 Hz, 1H).
Composé 11 :
Acide 2-[2,6-diméthyl-4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000129_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[2,6-diméthyl-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-3 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 72 %
Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 18H) ; 2.18 (s, 6H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2 H) ; 3.43 (s, 2H) ; 4.30 (q, 6.6 Hz, 2H) ;
5.37 (m, 1H) ; 6.34 (s(large), 1H), 6.86 (s, 2H) ; 7.03 (m, 2H) ; 7.19 (m, 2H).
Etape 2 : acide 2-[2,6-diméthyl-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque R2005/002390
129
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 32 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.91 (m, 6H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 15H) ; 2.21 (s, 6H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.95 (m, 2 H) ; 3.46 (s, 2H) ; 5.38 (m, 1H) ; 6.55 (s(large)m, 1H), 6.88 (s, 2H) ; 7.04 (m, 2H) ; 7.18 (m, 2H).
Composé 12 :
Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- cyclohexylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000130_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- cyclohexylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-10 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1).
Rendement : 38 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.89 (d, 6.5 Hz, 3H) ; 0.94 (d, 6.5 Hz, 3H) ; de 1.17 à 2.06 (m, 22H) ; 3.26 (m, 1H) ; 3.46 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 4.93
(m, 1H) ; 5.13 (m, 1H) ; 5.27 (m, 1H) ; de 6.55 à 6.65 (m, 2H) ; 6.79 (d, 8.7 Hz,
2H) ; de 7.01 à 7.17 (m, 4H). Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- cyclohexylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 80 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O1 δ en ppm) : 0.85 (d, 6.6 Hz, 6H) ; de 1.05 à 1.87 (m, 19H) ; 3.14 (m, 1 H) ; 3.31 (m, 2H) ; 4.87 (m, 1H) ; 6.54 (m, 2H) ; 6.72 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 7.03 (m, 1H) ; 7.11 (m, 3H).
Composé 13 : Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pyrrolidinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000131_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pyrrolidinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-
2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-11 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 82 %
Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.25 (t, 7.3 Hz, 3H) ; 1.40 (d, 6.8 Hz, 3H) ;
1.59 (s, 6H) ; 1.87 (m, 4H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.15 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.3Hz, 2H) ; 5.39 (m, 1H) ; 6.57 (d, 7.8 Hz, 1 H) ; 6.80 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 6.98 (m, 1H) ; de 7.08 à 7.22 (m, 5H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pyrrolidinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Rendement : 31 % Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 1.25 (d, 7.0 Hz, 3H) ; 1.39 (s, 6H) ; 1.78 (m, 4H) ; 2.87 (m, 2H) ; 3.13 (m, 2H) ; 3.30 (s, 2H) ; 5.23 (m, 1H) ; 6.69 (d, 8.4 Hz, 2H) ; de 6.89 à 7.14 (m, 5H) ; 7.27 (d, 7.5 Hz, 1H).
Composé 14 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(4-morpholinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(4-morpholinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-
2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-12 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 69 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.26 (t, 7.2 Hz, 3H) ; 1.35 (d, 7.2 Hz, 3H) ;
1.60 (s, 6H) ; 2.70 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 3.74 (m, 2H) ; 3.82 (m, R2005/002390
132
2H) ; 4.24 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 5.50 (m, 1H) ; 6.15 (m(large), 1H)1 6.82 (d, 8.3 Hz, 2H) ; dθ 7.10 à 7.28 (m, 6H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(4- morpholinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 26 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 1.29 (t, 6.6 Hz, 3H) ; 1.45 (s, 6H) ; 2.69 (m, 2H) ; 3.01 (m, 2H) ; 3.32 (s, 2H) ; 3.68 (m, 4H) ; 5.29 (m, 1H) ; 6.71 (d, 8.1 Hz, 2H) ; de 7.09 à 7.27 (m, 5H) ; 7.33 (d, 7.4 Hz, 1H).
Composé 15 :
Acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- hexaméthylèneimino)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000133_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1- hexaméthylèneimino)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-13 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 81 % Aspect : poudre blanche 90
133
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.25 (t, 7.3 Hz, 3H) ; 1.38 (d, 6.8 Hz, 3H) ;
1.59 (s, 6H) ; 1.72 (m, 8H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.09 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.3
Hz, 2H) ; 5.48 (m, 1 H) ; 6.75 (m(large), 1H), 6.81 (d, 8.3 Hz1 2H) ; 7.05 (m, 2H) ; de 7.13 à 7.24 (m, 4H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- hexaméthylèneimino)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 62 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 1.26 (d, 7.0 Hz, 3H) ; 1.42 (s, 6H) ; 1.61 (m, 8H) ; 2.84 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.31 (s, 2H) ; 5.36 (m, 1H) ; 6.70
(d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.99 (m, 1H) ; 7.09 (m, 4H) ; 7.23 (d, 7.6 Hz, 1 H).
Composé 16 :
Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pyrrolidinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000134_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pyrrolidinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-14 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). R2005/002390
134
Rendement : 95 % Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3 / D2O, δ en ppm) : 0.87 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 0.88 (d, 6.8 Hz, 3H) ; 1.26 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.36 (m, 1H) ; 1.51 (m, 2H) ; 1.60 (s, 6H) ; 1.85 (m, 4H) ; 2.80 (m, 2H) ; 3.20 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.37 (m, 1 H) ; 6.82 (d, 8.6 Hz, 2H) ; de 6.96 à 7.05 (m, 2H) ; de 7.09 à 7.23 (m, 4H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pyrrolidinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 67 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 0.82 (m, 6H) ; de 1.33 à 1.51 (m,
9H) ; 1.79 (m, 4H) ; 2.77 (m, 2H) ; 3.22 (m, 2H) ; 3.34 (s, 2H) ; 5.29 (m, 1H) ; 6.71
(d, 8.1 Hz, 2H) ; 6.95 (m, 1H) ; de 7.03 à 7.14 (m, 4H) ; 7.25 (d, 7.4 Hz, 1 H).
Composé 17 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(4- morpholinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000135_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(4- morpholinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-15 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 84 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.91 (m, 6H) ; 1.27 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.33 à 1.47 (m, 3H) ; 1.61 (s, 6H) ; 2.65 (m, 2H) ; 3.15 (m, 2H) ; 3.48 (m, 2H) ; 3.75 (m, 2H) ; 3.86 (m, 2H) ; 4.25 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.52 (m, 1 H) ; 5.86 (d, 8.2 Hz, 1 H), 6.83 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.00 (dd, 7.6 Hz et 1.7 Hz, 1 H) ; de 7.08 à 7.26 (m, 5H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(4- morpholinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu précipité et lavé par l'éther diéthylique. Rendement : 73 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 0.87 (d, 6.1 Hz, 6H) ; 1.30 (m, 1H) ; de 1.45 à 1.51 (m, 8H) ; 2.56 (m, 2H) ; 3.14 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 3.64 (m, 2H) ; 3.72 (m, 2H) ; 5.36 (m, 1H) ; 6.72 (d, 8.7 Hz, 2H) ; de 7.05 à 7.21 (m, 5H) ; 7.28 (d, 7.7 Hz, 1H).
Composé 18 :
Acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - hexaméthyleneimino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000136_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : 005/002390
136
Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- hexaméthyleneimino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-16 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 61 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.39 à 1.60 (m, 9H) ; 1.78 (m, 8H) ; 2.95 (m, 2H) ; 3.11 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.47 (m, 1H) ; 6.35 (d, 8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.01 (m, 2H) ; de 7.12 à 7.20 (m, 4H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- hexaméthyleneimino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est cristallisé dans l'éthanol.
Rendement : 57 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 0.83 (m, 6H) ; de 1.32 à 1.72 (m,
17H) ; 2.80 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.33 (s, 2H) ; 5.40 (m, 1H) ; 6.71 (d, 8.1 Hz,
2H) ; 7.04 (m, 1H) ; 7.12 (m, 4H) ; 7.20 (d, 7.4 Hz, 1H).
Composé 19 :
Acide 2-[4-[1 -(2-cyclohexyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000137_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[1-(2-cyclohexyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-17 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Rendement : 67 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.90 (m, 2H) ; 1.04 (m, 4H) ; 1.26 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.49 (m, 2H) ; de 1.51 à 1.76 (m, 17H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.40 (m, 1 H) ; 6.38 (d, 8.7 Hz, 1 H), 6.82 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.04 (m, 2H) ; de 7.12 à 7.23 (m, 4H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(2-cyclohexyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est cristallisé dans l'éthanol. Rendement : 82 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 0.83 (m, 2H) ; de 0.93 à 1.14 (m, 4H) ; de 1.34 à 1.64 (m, 19H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.02 (m, 2H) ; 3.32 (m, 2H) ; 5.31 (m, 1 H) ; 6.72 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 6.98 à 7.24 (m, 5H) ; 7.22 (d, 7.3 Hz, 1 H).
Composé 20 :
Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-
(diéthylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000138_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : T/FR2005/002390
138
Etape 1 : 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-
(diéthylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-18 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 51 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.85 (d, 6.6 Hz, 6H) ; 0.91 (t, 7.2 Hz1 6H) ; 1.16 (t, 7.2 Hz, 3H) ; 1.30 (m, 1H) ; 1.49 (m, 8H) ; de 2.86 à 3.02 (m, 4H) ; 3.33 (m, 2H) ; 4.15 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 5.38 (m, 1H) ; 6.70 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.19 (m, 5H) ; 7.31 (d, 7.7 Hz, 1H) ; 8.27 (d, 8.8 Hz, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-
(diéthylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 85 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.86 (d, 6.8 Hz, 6H) ; 0.92 (t, 7.1 Hz, 6H) ; de 1.24 à 1.57 (m, 9H) ; de 2.86 à 3.04 (m, 4H) ; 3.35 (m, 2H) ; 5.40 (m, 1H) ; 6.75 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7.03 à 7.18 (m, 5H) ; 7.32 (d, 7.9 Hz, 1H) ; 8.31 (d, 7.9 Hz, 1H).
Composé 21 :
Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-
(trifluorométhyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000140_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4- (trifluorométhyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-19 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Rendement : 74 %
Aspect : huile visqueuse
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.57 à 1.74 (m, 15H) ; 2.64 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 4.25 (q, 7.3Hz, 2H) ;
5.40 (m, 1H) ; 6.01 (d, 7.3 Hz, 1H) ; 6.84 (d, 8.7 Hz, 2H) ; de 7.07 à 7.15 (m, 3H) ; 7.27 (m, 1H) ; 7.37 (s, 1H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-
(trifluorométhyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 44 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz1 DMSO d6, δ en ppm) : 0.89 (d, 6.1 Hz, 6H) ; 1.27 (m, 1H) ; 1.45 (m, 6H) ; de 1.45 à 1.66 (m, 8H) ; 2.55 (m, 2H) ; 3.14 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ;
5.28 (m, 1H) ; 6.72 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.10 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.33 à 7.68 (m, 3H) ;
8.53 (d, 8.0 Hz, 1H).
Composé 22 : Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-
(chloro)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000141_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-
(chloro)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-20 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 75 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.38 à 1.70 (m, 15H) ; 2.59 (m, 2H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.25 (q, 7.2Hz, 2H) ; 5.33 (m, 1 H) ; 6.10 (d, 7.7 Hz, 1 H) ; 6.84 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 6.97 (d, 2.1 Hz, 1 H), de 7.06 à 7.15 (m, 4H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-
(chloro)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Il est purifié par cristallisation dans un mélange dichlorométhane/heptane (1/1).
Rendement : quantitatif
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.89 (d, 6.2 Hz, 6H) ; 1.28 (m, 1H) ;
1.47 (s, 6H) ; de 1.47 à 1.66 (m, 8H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.38 (s, 2H) ;
5.26 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.4 Hz, 2H) ; de 7.11 à 7.28 (m, 5H) ; 8.43 (d, 8.0 Hz, 1H).
Composé 23 : Acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-( 1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]éthanoïque
Figure imgf000142_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes, réalisées « one-pot ». Le bromoacétate d'éthyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est saponifié suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1) puis recristallisé dans le méthanol. Rendement : 48 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6/D2O, δ en ppm) : 0.84 (d, 6.4 Hz, 6H) ; de 1.19 à 1.62 (m, 9H) ; 2.50 (m, 2H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.32 (s, 2H) ; 4.20 (s, 2H) ; 5.29 (m, 1H) ; 6.73 (d, 8.5 Hz1 2H) ; de 7.98 à 7.22 (m, 6H).
Composé 24 :
Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]propanoïque
Figure imgf000142_0002
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes, réalisées « one-pot ». Le 2-bromopropanoate d'éthyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est saponifié suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 57 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6/D2O, δ en ppm) : 0.86 (d, 6.3 Hz, 6H) ; de 1.25 à 1.65 (m, 12H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.32 (m, 2H) ; 4.34 (q, 6.7 Hz, 1H) ; 5.31 (m, 1 H) ; 6.79 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.17 (m, 5H) ; 7.25 (d, 7.8 Hz, 1 H).
Composé 25 :
Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]butanoïque
Figure imgf000143_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes, réalisées « one-pot ». Le 2-bromobutanoate d'éthyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est saponifié suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 47 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6/D2O, δ en ppm) : 0.87 (d, 6.5 Hz, 6H) ; 0.95 (t, 7.5
Hz, 3H) ; de 1.24 à 1.89 (m, 11H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.33 (m, 2H) ;
4.35 (m, 1 H) ; 5.30 (m, 1 H) ; 6.73 (d, 8.0 Hz, 2H) ; de 6.99 à 7.14 (m, 5H) ; 7.25 (d,
7.5 Hz, 1H).
Composé 26 :
Acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-3-méthylbutanoïque
Figure imgf000143_0002
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes, réalisées « one-pot ». Le 2-bromo-3-méthylbutanoate d'éthyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est saponifié suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 58 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6/D2O, δ en ppm) : 0.87 (d, 6.2 Hz, 6H) ; 0.97 (d, 6.7 Hz, 6H) ; de 1.21 à 1.64 (m, 9H) ; 2.15 (m, 1H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.04 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 4.30 (d, 5.1 Hz, 1H) ; 5.30 (m, 1H) ; 6.75 (d, 8.7 Hz, 2H) ; de 6.99 à 7.17 (m, 5H) ; 7.23 (d, 7.7 Hz, 1H).
Composé 27 :
Acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-phényléthanoïque
Figure imgf000144_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes, réalisées « one-pot ».
Le 2-bromo-2-phénylacétate d'éthyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le solvant est ensuite évaporé et le brut est saponifié suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 24 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.89 (d, 6.1 Hz, 6H) ; de 1.25 à 1.66 (m, 9H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.08 (m, 2H) ; 3.29 (m, 2H) ; 5.22 (s, 1H) ; 5.32 (m, 1H) ; 6.79 (d, 8.3 Hz1 2H) ; de 7.06 à 7.32 (m, 9H) ; 7.53 (d, 7.2 Hz, 2H) ; 8.35 (d, 8.3 Hz, 1H).
Composé 28 : Acide 5-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-( 1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-diméthylpentanoïque
Figure imgf000145_0001
La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes :
Etape 1 : 5-bromo-2,2-diméthylpentanoate de fertfo-butyle Sous atmosphère anhydre, une solution de diisopropylamine (11 ,4 ml, ; 83,2 mmol) dans le THF (150 ml) est refroidie à 00C. Une solution de nButyllithium (2.5M dans l'hexane, 32,9 ml ; 82,3 mmol) est additionnée goutte à goutte. L'ensemble est agité 30 min à 00C puis refroidi à -78°C à l'aide d'un bain de carboglace. Le 2-méthylpropanoate de ferf/o-butyle (12 g ; 83,2 mmol) est ajouté et le milieu est agité pendant 45 min à -78°C. Le 1 ,3-dibromopropane (15,2 ml ; 149,7 mmol) est additionné et l'agitation est prolongée pendant 1h. Le milieu réactionnel est ramené progressivement à température ambiante. L'ensemble est versé sur une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (250 ml). La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium (MgSO4), puis concentrées. Le produit attendu est purifié par distillation sous pression réduite. Rendement : 30 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.10 (s, 6H) ; 1.40 (s, 9H) ; 1.57 (m, 2H) ; 1.75 (m, 2H) ; 3.34 (t, 6.5 Hz, 2H).
Etape 2 : 5-[4-[1 -(3-méthyl -1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-diméthylpentanoate de ferf/o-butyle
Le 5-bromo-2,2-diméthylpentanoate de fertfo-butyle est substitué par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Rendement : 34 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.91 (d, 6.7 Hz, 6H) ; 1.17 (s, 6H) ; de 1.35 à 1.79 (m, 13H) ; 1.45 (s, 9H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 3.93 (t, 7.1 Hz, 2H) ; 5.39 (m, 1H) ; 6.38 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 6.85 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 7.04 (m, 2H) ; de 7.14 à 7.19 (m, 4H).
Etape 3 : acide 5-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-diméthylpentanoïque L'ester terf/o-butylique (245 mg, 0.43 mmol) est dissout dans le dichlorométhane
(10 ml). L'acide trifluoroacétique (5 ml) est ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 4 h à température ambiante. Le brut est évaporé à sec puis repris dans la soude 1 M (10 ml). Le pH est ajusté à 3-4 par addition d'acide chlorhydrique et le produit attendu est extrait au dichlorométhane (2 x 20 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 68 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.84 (d, 6.5 Hz, 6H) ; 1.07 (s, 6H) ; 1.28
(m, 1H) ; de 1.45 à 1.62 (m, 12H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.00 (m, 2H) ; 3.32 (m, 2H) ;
3.85 (t, 6.0 Hz, 2H) ; 5.28 (m, 1H) ; 6.78 (d, 8.4 Hz, 2H) ; de 6.97 à 7.14 (m, 5H) ;
7.21 (d, 8.0 Hz, 1 H) ; 8.39 (d, 8.4 Hz, 1 H).
Composé 29 :
Acide 2-[3-[1 -(3-méthyl-1 -(2-( 1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000146_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[3-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-1 et l'acide 3-4 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ). Rendement : 38 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.90 (d, 6.0 Hz, 6H) ; 1 ,24 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.80 (m, 15H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.22 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.39 (m, 1H) ; 6.39 (d, 8.2 Hz, 1H) ; 6.75 (m, 2H) ; 6.90 (d, 7.1 Hz, 1H) ;
7.05 (m, 2H) ; 7.19 (m, 3H).
Etape 2 : acide 2-[3-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 29 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.89 (d, 6.6 Hz, 6H) ; de 1.27 à 1.80 (m,
15H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.45 (m, 2H) ; 5.32 (m, 1 H) ; 6.84 (m, 3H) ; de
7.06 à 7.19 (m, 5H) ; 9.39 (s(large), 1H).
Composé 30 :
Acide 2-[3-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000147_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[3-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-2 et l'acide 3-4 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 12 % Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,23 (t, 7.3 Hz, 3H) ; 1.38 (d, 6.8 Hz, 3H) ; de 1.45 à 1.80 (m, 12H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.20 (q, 7.3 Hz, 2H) ; 5.38 (m, 1 H) ; 6.72 (dd, 8.1 Hz et 2.1 Hz, 1 H) ; 6.79 (m, 1 H) ; 6.89 (d, 7.7 Hz, 1H) ; 6.97 (d, 7.7 Hz, 1H) ; de 7.01 à 7.25 (m, 5H).
Etape 2 : acide 2-[3-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 68 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.34 (d, 6.5 Hz, 3H) ; 1.42 (s, 6H) ; de 1.42 à 1.68 (m, 6H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.38 (m, 2H) ; 5.31 (m, 1 H) ; 6.81 (m, 3H) ; de 6.95 à 7.22 (m, 5H) ; 7.59 (s(large), 1H) ; 10.12 (s(large), 1H).
Composé 31 :
Acide 2-[3-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000148_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes 005/002390
148
Etape 1 : 2-[3-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-3 et l'acide 3-4 selon le protocole F. Il est purifié par trituration à l'éther diéthylique et filtration. Rendement : 66 % Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,22 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.30 à 1.70 (m, 12H) ; 2.46 (m, 2H) ; 2.53 (m, 2H) ; 3.61 (m, 2H) ; 4.20 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 6.50 (d, 8.4 Hz, 1H) ; 6.74 (d, 8.4 Hz, 1H) ; 6.84 (s, 1H) ; 6.96 (d, 7.5 Hz, 1H) ; de 7.05 à 7.35 (m, 10H) ; 7.46 (d, 8.4 Hz, 1H).
Etape 2 : acide 2-[3-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 35 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 1.20 à 1.65 (m, 12H) ; 2.43 (m, 2H) ;
2.50 (m, 2H) ; 3.54 (m, 2H) ; 6.48 (d, 8.4 Hz, 1H) ; de 6.80 à 7.40 (m, 13H) ; 7.86
(d, 8.4 Hz, 1H).
Composé 32 :
Acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000149_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-21 et l'acide 3-5 selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 10 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.94 (m, 6H) ; 1.25 (t, 7.0 Hz1 3H) ; de 1.40 à 1.70 (m, 15H) ; 2.45 (m, 2H) ; 2.85 (m, 2H) ; de 4.07 à 4.26 (m, 4H) ; 4.37 (dd, 7.1 Hz et 14.1 Hz, 1H) ; 6.67 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.82 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.04 à 7.22 (m, 4H) ; 7.36 (d, 7.6 Hz, 1H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Rendement : 62 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.85 (d, 6.6 Hz, 3H) ; 0.90 (d, 6.6 Hz, 3H) ; de 1.32 à 1.75 (m, 14H) ; 1.85 (m, 1 H) ; 2.64 (m, 2H) ; 2.77 (m, 2H) ; 4.17 (m, 3H) ; 6.72 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.20 (m, 5H) ; 7.38 (d, 7.1 Hz, 1H) ; 8.14 (m, 1 H).
Composé 33 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4-
(bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000151_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4- (bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyIe Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-22 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 79 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.84 (t, 7.6 Hz, 3H) ; de 1.02 à 1.38 (m, 7H) ; de 1.57 à 1.68 (m, 14H) ; 2.61 (m, 2H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.18 (m, 1H) ; 6.28 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; de 6,81 à 6,89 (m, 3H) ; de 7,11 à 7,18 (m, 3H) ; 7.25 (d, 2,2 Hz, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-
(bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 63 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6/D2O, δ en ppm) : 0.82 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.28 (m, 4H) ; 1.43 (s, 6H) ; de 1.43 à 1.62 (m, 8H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.33 (m, 2H) ; 5.09 (m, 1 H) ; 6.72 (d, 8.6 Hz1 2H) ; 7.07 (d, 8.6 Hz, 2H) ; de 7,17 à 7,23 (m, 3H).
Composé 34 : Acide 2-[4-[1 -méthyl-1 -[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000152_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1 -méthyl-1 -[1-(3-méthyl-1 -(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-2 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ).
Rendement : 61 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm, mélange de diastéréoisomères 1/1) : de 0.82 à 0.94 (m, 6H) ; de 1.21 à 1.29 (m , 3H) ; de 1.39 à 1.69 (m, 18H) ; 2.53 et 2.66 (m
+ m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; de 3.41 à 3.53 (m, 1H) ; de 4.18 à 4.29 (m, 2H) ; de 5.28 à 5.38 (m, 1H) ; 6.33 (m, 1H) ; 6.76 et 6.83 (d + d, 8.8 Hz, 2H) ; de 6.92 à 7.24 (m,
6H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1 -méthyl-1 -[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 46 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm, mélange de diastéréoisomères 8/2) : 0,79 et 0,91 (m + m, 6H) ; de 1.22 à 1,67 (m, 18H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.11 (m, 2H) ; 3.62 (m, 1 H) ; 5.28 (m, 1 H) ; 6,70 et 6,77 (d + d, 8,8 Hz, 2H) ; de 7,04 à 7,22 (m, 5H) ; 7.30 (dd, 7.5 Hz, 1.9 Hz, 1 H) ; 8.21 (d, 8.4 Hz, 1 H).
Composé 35 : Acide 2-[4-[N-isobutyl-N-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000153_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[N-isobutyl-N-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-23 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15).
Rendement : 80 %
Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, 1000C, δ en ppm) : 0.64 (m, 3H) ; 0.74 (d, 6.8 Hz,
3H) ; 0.83 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.29 (m, 7H) ; de 1.50 à 1.75 (m, 14H) ; 2.02 (m, 1H) ; de 2.66 à 2.83 (m, 4H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.79 (m, 2H) ; 4.19 (q, 7.2 Hz,
2H) ; 5.60 (t, 7.8 Hz, 1H) ; 6.78 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7.12 à 7.33 (m, 5H) ; 7.55 (d,
7.3 Hz, 1H).
Etape 2 : acide 2-[4-[N-isobutyl-N-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Rendement : 86 % Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, DMSO dβ, 1000C, δ en ppm) : 0.62 (m, 3H) ; 0.74 (d, 6.7 Hz, 3H) ; 0.83 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.17 (m, 2H) ; de 1.24 à 1.32 (m, 2H) ; 1.46 (s, 6H) ; de 1.46 à 1.75 (m, 8H) ; 2.02 (m, 1 H) ; de 2.66 à 2.83 (m, 4H) ; 2.99 (m, 2H) ; 3.78 (m, 2H) ; 5.61 (t, 7.8 Hz, 1H) ; 6.86 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 7.06 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 7.14 (m, 1 H) ; 7.28 (m, 2H) ; 7.55 (d, 7.2 Hz, 1H).
Composé 36 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(phénylthio)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000154_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(phénylthio)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-24 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 77 % Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.80 (t, 6.9 Hz, 3H) ; de 1.08 à 1.21 (m, 4H) ; 1.26 (t, 7.4 Hz, 3H) ; de 1.56 à 1.71 (m, 8H) ; 3.33 (d, 16.1 Hz, 1H) ; 3.45 (d, 16.1 Hz, 1H) ; 4.24 (q, 7.4 Hz, 2H) ; 5.29 (m, 1 H) ; 6.01 (d, 7.8 Hz, 1 H) ; 6,80 (d, 8.6 Hz, 2H) ; 7.02 (d, 8.6 Hz, 2H) ; de 7,16 à 7,33 (m, 9H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1 -(1 -(2-
(phénylthio)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 70 % Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, DMSO d6/D2O, δ en ppm) : 0.82 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 1.15 (m, 4H) ; de 1.34 à 1.48 (m, 8H) ; 3.32 (m, 2H) ; 5.27 (m, 1 H) ; 6.70 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 7.08 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7,20 à 7,39 (m, 9H).
Composé 37 :
Acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 -pipéridinyl)-5-
(bromo)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000155_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-
(bromo)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-25 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Rendement : 85 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.38 à 1.70 (m, 15H) ; 2.59 (m, 2H) ; 2.98 (m, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 4.24 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 5.32 (m, 1 H) ; 6.07 (m, 1H) ; 6.84 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 6.97 (d, 2.1 Hz, 1 H) ; de 7.06 à 7.16 (m, 4H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-
(bromo)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 40 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.88 (d, 6.5 Hz, 6H) ; de 1.23 à 1.71 (m, 15H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.35 (s, 2H) ; 5.25 (m, 1H) ; 6.75 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7.03 à 7.11 (m, 3H) ; 7,18 (dd, 8.3 Hz et 2.3 Hz, 1 H) ; 7.30 (s, 1H) ; 8.52 (m, 1H).
Composé 38 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4-(1 H- indolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000156_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes à partir du 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle dont la synthèse est décrite ci-avant (intermédiaire de synthèse du composé 33).
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(1H- indolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4- (bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle et de l'indole selon le protocole I précédemment décrit. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 49 % Aspect : solide beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.89 (m, 3H) ; de 1.12 à 1.73 (m, 21 H) ; 2.70 (m, 2H) ; 3.04 (m, 2H) ; 3.54 (m, 2H) ; 4.25 (m, 2H) ; 5.32 (m, 1H) ; 6.59 (d, 8.3 Hz, 1H) ; 6.67 (d, 3.1 Hz, 1H) ; 6.85 (m, 3H) ; de 7.12 à 7.33 (m, 7H) ; 7.55 (d, 7.8 Hz, 1H) ; 7.70 (d, 7.8 Hz, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(1H- indolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 85/15).
Rendement : 30 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.85 (m, 3H) ; de 1.20 à 1.75 (m, 18H) ;
2.65 (m, 2H) ; 3.17 (m, 2H) ; 3.38 (m, 2H) ; 5.23 (m, 1H) ; de 6.67 à 6.77 (m, 3H) ; de 7.08 à 7.27 (m, 6H) ; 7.44 (d, 8.0 Hz, 1 H) ; 7.54 (d, 8.0 Hz, 1 H) ; 7.65 (m, 2H) ;
8.46 (m, 1H).
Composé 39 :
Acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4-
(phényl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000157_0001
La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-
(bromo)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-26 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15). Rendement : 43 % Aspect : solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; 1.26 (t, 7.0 Hz1 3H) ; de 1.34 à 1.74 (m, 15H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.98 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.22 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.31 (m, 1 H) ; 6.03 (d, 8.2 Hz, 1H) ; de 6.78 à 6.87 (m, 3H) ; de 7.10 à 7.17 (m, 3H) ; 7.24 (d, 1.8 Hz, 1H).
Etape 2 : 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-
(phényl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est synthétisé à partir de l'intermédiaire précédent et de l'acide phénylboronique selon le protocole J précédemment décrit. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 36 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.93 (m, 6H) ; 1.25 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.39 à 1.75 (m, 15H) ; 2.71 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.51 (s, 2H) ; 4.23 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.41 (m, 1 H) ; 6.41 (d, 8.8 Hz, 1H) ; 6.83 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.09 à 7.17 (m, 3H) ; de 7.26 à 7.46 (m, 5H) ; 7.54 (d, 8.0 Hz, 2H).
Etape 3 : acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-
(phényl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 40 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO dβ, δ en ppm) : 0.90 (m, 6H) ; de 1.20 à 1.75 (m, 15H) ;
2.62 (m, 2H) ; 3.17 (m, 2H) ; 3.38 (m, 2H) ; 5.35 (m, 1H) ; 6.74 (d, 8.5 Hz, 2H) ;
7.08 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.30 à 7.47 (m, 6H) ; 7.61 (d, 7.6 Hz, 2H) ; 8.55 (d, 8.5
Hz, 1 H).
Composé 40 :
Acide 2-{4-{4-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]butoxy}phénoxy}-2- méthylpropanoïque 02390
158
Figure imgf000159_0001
La synthèse de ce produit nécessite 5 étapes :
Etape 1 : 2-(4-benzyloxyphénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle A une solution de 4-benzyloxyphénol (150 g, 0.75 mol) dans l'acetonitrile (1.5 I) est ajouté le carbonate de potassium (414 g, 3.0 mol) puis le bromoisobutyrate de tertiobutyle (216 ml, 1.5 mol). Le mélange est chauffé au reflux une nuit sous vive agitation. Le carbonate est filtré et l'acetonitrile évaporé. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 53 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.48 (s, 9H) ; 1.53 (s, 6H) ; 5.02 (s, 2H) ; 6.87 (m, 4H) ; de 7.32 à 7.46 (m, 5H).
Etape 2 : 2-(4-hydroxyphénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle
Ce composé est obtenu par hydrogénolyse de l'intermédiaire précédent suivant le protocole E. Aucune purification supplémentaire n'est réalisée. Rendement : 99 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.47 (s, 9H) ; 1.50 (s, 6H) ; 6.68 (d, 8.5 Hz1 2H) ; 6.78 (d, 8.5 Hz, 2H).
Etape 3 : 2-(4-(4-bromobutoxy)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle Le dérivé phénolique précédent (30 g, 119 mmol) est solubilisé dans l'acetonitrile (1 I) puis le carbonate de potassium (49.3 g, 357 mmol) est ajouté. La suspension est chauffée au reflux puis le dérivé brome est additionné (42.6 ml ; 357 mmol). Le chauffage est maintenu pendant 16 heures puis le brut réactionnel est refroidi à température ambiante. Les sels sont filtrés, le filtrat évaporé, et le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 56 % Aspect : huile incolore RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.47 (s, 9H) ; 1.51 (s, 6H) ; de 1.90 à 1.96 (m, 2H) ; de 2.02 à 2.11 (m, 2H) ; 3.49 (t, 6.5 Hz, 2H) ; 3.94 (t, 6.1 Hz, 2H) ; 6.75 (m, 2H) ; 6.83 (m, 2H).
Etape 4 : 2-{4-{4-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]butoxy}phénoxy}-2- méthylpropanoate de tertiobutyle
Ce composé est obtenu par substitution de l'intermédiaire brome décrit ci-dessus par le 4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol dont la préparation est décrite dans l'exemple 4-1. Cette substitution est réalisée suivant le protocole D. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 55 %
Aspect : poudre beige
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.91 (d, 6.2 Hz, 6H) ; de 1.35 à 1.75 (m, 24H) ; 1.97 (m, 4H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.96 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; de 3.97 à 4.03
(m, 4H) ; 5.38 (m, 1 H) ; 6.40 (d, 8.3 Hz, 1H) ; 6.78 (m, 2H) ; de 6.83 à 6.89 (m,
4H) ; 7.05 (m, 2H) ; de 7.15 à 7.21 (m, 4H).
Etape 5 : acide 2-{4-{4-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]butoxy}phénoxy}-2- méthylpropanoïque
L'ester terf-butylique (286 mg, 0.42 mmol) est dissout dans le dichlorométhane (10 ml) et l'acide trifluoroacétique (5 ml) est ajouté. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu repris par une solution aqueuse de soude 1 M (10 ml). Il est acidifié à pH 3 par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6 M et extrait par du dichlorométhane (2 x 15 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 65 % Aspect : poudre ocre RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 0.89 (d, 6.0 Hz, 6H) ; de 1.22 à 1.70 (m, 15H) ; 1.80 (m, 4H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; de 3.91 à 3.96 (m, 4H) ; 5.32 (m, 1H) ; de 6.71 à 6.83 (m, 6H) ; de 6.99 à 7.14 (m, 5H) ; 7.24 (d, 6.8 Hz, 1H).
Composé 41 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(phénylsulfonyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque
Figure imgf000161_0001
Ce composé est obtenu par oxydation du composé 36. L'acide 2-[4-[1-(1-(2-(phénylthio)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque (150 mg, 0.31 mmol) est dissous dans un mélange dichlorométhane/méthanol (15 ml/1 ml). Uoxone® (375 mg, 0.61 mmol) en solution dans l'eau (15 ml) est ensuite ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel biphasique est laissé sous vive agitation à température ambiante pendant 1 nuit. Les phases sont décantées et la phase aqueuse réextraite par du dichlorométhane (2 x 50 ml). Les phases organiques sont rassemblées et la solution résultante est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 85/15). Rendement : 92 %
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.77 (t, 6.9 Hz, 3H) ; de 1.14 à 1.50 (m, 12H) ; 3.27 (m, 2H) ; 5.67 (m, 1 H) ; 6.70 (d, 8.3 Hz, 2H) ; 7.01 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7,46 à 7,67 (m, 6H) ; de 7.93 à 8.01 (m, 3H) ; 8.51 (d, 8.3 Hz, 1H).
Composé 42 :
Acide 3-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2,2-diméthylpropanoïque
Figure imgf000162_0001
La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes.
Etape 1 : 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(méthoxycarbonyl)-2-méthylpropyle Le 3-hydroxy-2,2-diméthylpropanoate de méthyle (5.0 g, 37.83 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (50 ml) puis la triéthylamine (16.0 ml, 113.5 mmol) est ajoutée. Le milieu est refroidi à 00C puis le chlorure de p- toluènesulfonyle (7.2 g, 37.83 mmol) est ajouté par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 4 jours. Le milieu réactionnel est hydrolyse par adjonction d'eau (50 ml) et agité vigoureusement. Les phases sont décantées et la phase organique est lavée par HCI 1 M (2 x 50 ml) et par NaCIsat (2 x 50 ml). Elle est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 29 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.19 (s, 6H) ; 2.46 (s, 3H) ; 3.61 (s, 3H) ; 4.01 (s, 2H) ; 7.36 (d, 8.0 Hz, 2H) ; 7.78 (d, 8.0 Hz, 2H).
Etape 2 : 3-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2,2-diméthylpropanoate de méthyle Le dérivé phénolique 4-3 (200 mg, 0.53 mmol) est solubilisé dans l'acétonitrile (10 ml) et le carbonate de césium (455 mg, 1.40 mmol) est ajouté. Le milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes puis le 4- méthylbenzènesulfonate de 2-(méthoxycarbonyl)-2-méthylpropyle (151 mg, 0.53 mmol) est ajouté. Le milieu est porté à reflux pendant 16 heures. Le brut réactionnel est refroidi à température ambiante, les sels sont filtrés et rincés à l'acétate d'éthyle et le filtrat est concentré. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle (15 ml), lavé par NaOH 1M (2 x 10 ml), par une solution d'acide citrique 1 M (2 x 10 ml), et par NaCIsat (2 x 10 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 55 % Aspect : solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.84 (t, 7.4 Hz, 3H) ; de 1.09 à 1.33 (m, 10H) ; de 1.56 à 1.69 (m, 8H) ; 2.64 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.49 (m, 2H) ; 3.70 (s, 3H) ; 3.95 (s, 2H) ; 5.23 (m, 1 H) ; 6.73 (d, 9.0 Hz, 1 H) ; 6.86 (d, 8.6 Hz, 2H) ; 7.06 (m, 2H) ; de 7.15 à 7.22 (m, 4H).
Etape 3 : 3-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2,2-diméthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 82 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 0.82 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.19 à 1.26 (m, 10H) ; de 1.51 à 1.63 (m, 8H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 3.89 (s, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.81 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.01 à 7.16 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.6 Hz, 1 H).
Composé 43 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1 - yl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000164_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1- yl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-27 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 72 % Aspect : solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.67 (m, 1H) ; de 0.80 à 0.92 (m, 9H) ; 1.09 (m, 1 H) ; 1.25 (m, 6H) ; de 1.52 à 1.83 (m, 11H) ; 2.07 (t, 10.9 Hz, 1 H) ; 2.34 (t, 10.9 Hz, 1H) ; 2.77 (m, 1 H) ; 3.03 (m, 1H) ; 3.46 (m, 2H) ; 4.23 (q, 7.7 Hz, 2H) ; 5.22 (m, 1H) ; 6.72 (d, 8.6 Hz, 1H) ; 6.81 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.23 (m, 6H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-((3S,5fi)-3,5-diméthylpipéridin-1- yl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 87%
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 0.59 (m, 1 H) ; 0.75 (d, 6.0 Hz, 3H) ; 0.80 (t, 7.0 Hz, 3H) ; 0.87 (d, 6.0 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.28 (m, 4H) ; 1.43 (m, 6H) ; 1.52 (m, 2H) ; de 1.72 à 1.86 (m, 4H) ; 2.35 (t, 10.6 Hz, 1H) ; 2.75 (m, 1H) ; 3.23 (m, 1H) ; 3.34 (m, 2H) ; 5.19 (m, 1 H) ; 6.72 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.17 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.6 Hz, 1 H).
Composé 44 : Acide 2-[4-[1-(1-(2-(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000165_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-28 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 9/1 ).
Rendement : 98%
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.85 (t, 6.8 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.31 (m,
7H) ; 1.61 (s, 6H) ; de 1.74 à 1.80 (m, 2H) ; 3.50 (m, 2H) ; 4.26 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 4.98 (m, 1H) ; 6.08 (d, 8.7 Hz, 1H) ; de 6.80 à 6.91 (m, 4H) ; de 7.04 à 7.18 (m,
4H) ; 8.63 (s, 1H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-
(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 9/1 ).
Rendement : 19%
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.82 (t, 6.5 Hz, 3H) ; de 1.23 à 1.65 (m,
12H) ; 3.38 (m, 2H) ; 5.04 (m, 1H) ; de 6.70 à 6.76 (m, 4H) ; de 6.98 à 7.15 (m,
4H) ; 8.28 (d, 8.8 Hz, 1H) ; 9.41 (s, 1H) ; 13.04 (s(large), 1H).
Composé 45 : Acide 2-[4-[1-(1-(3-fluoro-2-(1- pipéridinyl)phényl)pθntyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000166_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(3-fluoro-2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-29 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 56 %
Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.84 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.09 à 1.43 (m, 7H) ; de 1.58 à 1.82 (m, 14H) ; 2.69 (m, 1H) ; 2.95 (m, 1 H) ; 3.05 (m, 1 H) ; 3.18
(m, 1H) ; 3.48 (m, 2H) ; 4.23 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; de 6.70 à 6.95 (m,
5H) ; de 7.02 à 7.14 (m, 6H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(3-fluoro-2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Rendement : 62% Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.84 (t, 6.5 Hz1 3H) ; de 1.24 à 1.31 (m, 4H) ; 1.45 (s, 6H) ; de 1.45 à 1.78 (m, 8H) ; 2.77 (m, 2H) ; 3.09 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 5.28 (m, 1 H) ; 6.73 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 6.95 à 7.16 (m, 5H) ; 8.37 (d, 8.7 Hz, 1 H). Composé 46 :
Acide 5-{Λ/-éthyl-Λ/-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amino}-2,2- diméthylpentanoïque
Figure imgf000167_0001
La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes :
Etape 1 : 5-iodo-2,2-diméthylpentanoate de méthyle
Sous atmosphère anhydre, une solution de diisopropylamine (2.75 ml ; 19.6 mmol) dans le THF (5 ml) est refroidie à O0C. Une solution de nButyllithium (2M dans le pentane, 9.8 ml ; 19.6 mmol) est additionnée goutte à goutte. L'ensemble est agité 30 min à 00C puis refroidi à -780C à l'aide d'un bain de carboglace. Le 2- méthylpropanoate de méthyle (1.0 g ; 9.8 mmol) est ajouté et le milieu est agité pendant 45 min à -78°C. Le 1 ,3-diiodopropane (5.9 ml ; 39.2 mmol) est additionné et l'agitation est prolongée pendant 1h. Le milieu réactionnel est ramené progressivement à température ambiante. Le milieu réactionnel est neutralisé par addition de HCI 2M (25 ml) et le produit attendu est extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium (MgSO-O, puis concentrées sous vide. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 47 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.18 (s, 6H) ; de 1.58 à 1.79 (m, 4H) ; 3.14 (t, 6.9 Hz, 2H) ; 3.66 (s, 3H). Etape 2 : 5-{Λ/-éthyl-Λ/-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amino}-2,2- diméthylpentanoate de méthyle
L'aminé 4-5 (250 mg, 0.61 mmol) est solubilisée dans le DMF anhydre (7 ml). Le milieu réactionnel est refroidi à 00C sous atmosphère anhydre et le méthylate de sodium (39.8 mg, 0.74 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel agité à température ambiante pendant 15 minutes puis est à nouveau refroidi à 00C. Le 5-iodo-2,2- diméthylpentanoate de méthyle (166 mg, 0.61 mmol) est alors ajouté. La réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est hydrolyse à l'eau (50 ml) et extrait par l'acétate d'éthyle (2 x 20 ml). La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (2 x 20 ml), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 33 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.90 (d, 6.3 Hz, 3H) ; 0.91 (d, 6.3 Hz, 3H) ; 1.14 (t, 7.1 Hz, 3H) ; 1.19 (s, 6H) ; de 1.35 à 1.68 (m, 13H) ; 2.61 (m, 2H) ; 2.98 (m, 2H) ; 3.23 (m, 2H) ; 3.35 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 3.44 (m, 2H) ; 3.66 (s, 3H) ; 5.40 (m, 1 H) ; 6.34 (d, 9.0 Hz, 1 H) ; 6.61 (d, 8.6 Hz, 2H) ; de 7.04 à 7.08 (m, 4H) ; de 7.15 à 7.22 (m, 2H).
Etape 3 : acide 5-{Λ/-éthyl-Λ/-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amino}-2,2- diméthylpentanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 79 % Aspect : poudre ocre
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.89 (d, 5.1 Hz, 6H) ; 1.03 (t, 6.5 Hz, 3H) ; 1.07 (s, 6H) ; de 1.24 à 1.67 (m, 13H) ; 2.50 (m, 2H) ; de 3.09 à 3.34 (m, 8H) ; 5.31 (m, 1 H) ; 6.53 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 6.99 à 7.15 (m, 5H) ; 7.28 (d, 7.9 Hz, 1H) ; 8.25 (d, 8.8 Hz, 1H) ; 12.11 (s(large), 1H).
Composé 47 : Acide 5-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2,2-dichloropentanoïque
Figure imgf000169_0001
La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes :
Etape 1 : 5-iodo-2,2-dichloropentanoate de méthyle
Sous atmosphère anhydre, une solution de diisopropylamine (1.1 ml ; 7.69 mmol) dans le THF (5 ml) est refroidie à 00C. Une solution de nButyllithium (2M dans le pentane, 3.8 ml ; 7.69 mmol) est additionnée goutte à goutte. L'ensemble est agité 30 min à 00C puis refroidi à -78°C à l'aide d'un bain de carboglace. Le 2,2- dichloroacétate de méthyle (1.0 g ; 7.00 mmol) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min à -78°C. Le 1 ,3-diiodopropane (3.1 ml ; 21.0 mmol) est additionné et l'agitation est prolongée pendant 1h. Le milieu réactionnel est ramené progressivement à température ambiante. Le milieu réactionnel est neutralisé par addition de HCI 2M (25 ml) et le produit attendu est extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium (MgSO4), puis concentrées sous vide. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 56 % Aspect : huile rouge pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : de 2.12 à 2.22 (m, 2H) ; de 2.54 à 2.59 (m, 2H) ; 3.25 (t, 6.8 Hz, 2H) ; 3.92 (s, 3H).
Etape 2 : 5-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2,2-dichloropentanoate de méthyle Cet intermédiaire est obtenu par substitution du 5-iodo-2,2-dichloropentanoate de méthyle par le dérivé phénolique 4-3 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 24 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.84 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.05 à 1.35 (m, 4H) ; 1.61 (m, 8H) ; 2.13 (m, 2H) ; 2.65 (m, 4H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 3.90 (s, 3H) ; 4.03 (t, 5.9 Hz, 2H) ; 5.25 (m, 1 H) ; 6.75 (d, 8.8 Hz, 1 H) ; 6.86 (d, 8.8 Hz, 2H) ; 7.06 (m, 2H) ; 7.20 (m, 4H).
Etape 3 : acide 5-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-dichloropentanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 40%
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 6.4 Hz, 3H) ; 1.27 (m, 4H) ; 1.53
(m, 8H) ; 1.90 (m, 2H) ; de 2.41 à 2.51 (m, 4H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.37 (m, 2H) ; 3.97
(t, 6.4 Hz, 2H) ; 5.21 (m, 1 H) ; 6.83 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.03 à 7.16 (m, 5H) ; 7.27
(d, 7.3 Hz, 1 H) ; 8.33 (d, 8.5 Hz, 1H).
Composé 48 :
Acide 2-[4-[1 -(2-(4-méthoxyphényl)-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000170_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes Etape 1 : 2-[4-[1-(2-(4-méthoxyphényl)-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-30 et l'acide 3-1 selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 39% Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.27 (t, 7.2 Hz, 3H) ; de 1.50 à 1.80 (m, 12H) ; 2.61 (m, 2H) ; 2.79 (m, 1 H) ; 2.95 (m, 3H) ; 3.43 (s, 2H) ; 3.78 (s, 3H) ; 4.25 (q, 7.2 Hz, 2H) ; 5.53 (m, 1 H) ; de 6.68 à 6.90 (m, 8H) ; 7.02 (m, 3H) ; 7.18 (m, 2H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(2-(4-méthoxyphényl)-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 41% Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 1.45 (s, 6H) ; 1.60 (m, 2H) ; 1.81 (m, 4H) ; 2.51 (m, 2H) ; de 3.00 à 3.35 (m, 6H) ; 3.69 (s, 3H) ; 5.11 (m, 1H) ; 6.62 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.79 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.87 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 7.21 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.45 à 7.65 (m, 4H).
Composé 49 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4-(1 H- pyrrolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000171_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes à partir du 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)pentyi)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle dont la synthèse est décrite ci-avant (intermédiaire de synthèse du composé 33).
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(1H- pyrrolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4- (bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle et du pyrrole selon le protocole I précédemment décrit. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 75/25). Rendement : 51 % Aspect : huile jaune pâle RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.84 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.13 à 1.33 (m, 7H) ; de 1.54 à 1.80 (m, 14H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.98 (m, 2H) ; 3.50 (m, 2H) ; 4.23 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.22 (m, 1H) ; 6.33 (m, 2H) ; 6.41 (d, 9.1 Hz, 1 H) ; 6.83 (d, 8.4 Hz, 2H) ; de 7.03 à 7.16 (m, 7H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-(1H- pyrrolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 85/15).
Rendement : 21 % Aspect : poudre jaune pâle
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.84 (t, 7.0 Hz1 3H) ; de 1.28 à 1.66 (m,
18H) ; 2.57 (m, 2H) ; 3.15 (m, 2H) ; 3.37 (m, 2H) ; 5.17 (m, 1H) ; 6.23 (m, 2H) ;
6.75 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7.12 à 7.23 (m, 4H) ; 7.31 (m, 3H) ; 8.38 (d, 8.3 Hz, 1 H).
Composé 50 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4-
(phénéthyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000173_0001
La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes à partir du 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)-4-(bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle dont la synthèse est décrite ci-avant (intermédiaire de synthèse du composé 33).
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-
(phényléthényl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle Cet intermédiaire est synthétisé à partir du 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-
(bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle et l'acide trans-phényléthénylboronique selon le protocole J précédemment décrit.
Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle
8/2). Rendement : 42 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.85 (m, 3H) ; de 1.05 à 1.80 (m, 21H) ;
2.61 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.50 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; de
6.65 à 7.39 (m, 14H) ; 7.51 (d, 7.3 Hz, 1 H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-
(phényléthényl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 85/15).
Rendement : 85 %
Aspect : poudre jaune pâle RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.84 (m, 3H) ; de 1.10 à 1.75 (m, 18H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.13 (m, 2H) ; 3.35 (m, 2H) ; 5.15 (m, 1 H) ; 6.75 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 7.06 à 7.40 (m, 11 H) ; 7.59 (d, 7.4 Hz, 1 H) ; 8.38 (m, 1 H).
Etape 3 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4-
(phénéthyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque L'acide décrit ci-avant est hydrogéné suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 8/2). Rendement : 68 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (m, 3H) ; de 1.18 à 1.63 (m, 18H) ; 2.50 (m, 2H) ; 2.81 (m, 4H) ; 3.03 (m, 2H) ; 3.31 (m, 2H) ; 5.15 (m, 1H) ; 6.75 (d, 8.3 Hz, 2H) ; de 6.90 à 7.30 (m, 10H) ; 8.30 (d, 8.3 Hz, 1H).
Composé 51 :
Acide 2-[4-[1-(3-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)propyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000174_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(3-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)propyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-31 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/cyclohexane 4/6).
Rendement : 63%
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.24 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.45 à 1.67 (m, 12H) ; de 1.93 à 2.03 (m, 2H) ; de 2.40 à 2.50 (m, 1H) ; de 2.57 à 2.65 (m, 3H) ; 2.91 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.22 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.30 (m, 1H) ; 6.80 (m, 3H) ; de 7.05 à 7.29 (m, 11H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(3-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)propyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 8/2). Rendement : 70% Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : de 1.38 à 1.42 (m, 12H) ; 1.82 (m, 2H) ; de 2.35 à 2.72 (m, 4H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.40 (m, 2H) ; 5.09 (m, 1H) ; 6.77 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.29 (m, 11 H) ; 8.53 (d, 8.2 Hz, 1 H).
Composé 52 :
N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000175_0001
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 10 et le méthanesulfonamide selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 7/3).
Rendement : 73% Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.84 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.13 à 1.69 (m,
18H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.33 (s, 3H) ; 3.50 (s, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.88
(d, 8.3 Hz1 2H) ; de 7.09 à 7.23 (m, 7H) ; 9.09 (s(large), 1H). Composés 52 A et 52B
Figure imgf000176_0001
Les deux énantiomères du composé 52 sont séparés par HPLC semi-préparative sur colonne chirale Chiralpak®AD (250*2.5mm, 20μm, Chiral Technologies Europe) à température ambiante. La séparation est réalisée en isocratique en utilisant une phase mobile n-heptane-isopropanol (7/3) additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique.
La pureté énantiomérique de chacun des deux énantiomères ainsi obtenus est contrôlée par HPLC analytique : colonne Chiralpak®AD-H (250*4.6mm, 5μm, Chiral Technologies Europe) à 3O0C ; phase mobile isocratique n- heptane/isopropanol (1/1) additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique ; débit 0.5ml/min ; détection UV à 210 nm. Composé 52A : tR = 15.5 min, 100 %. Composé 52B : tR = 8.7 min, 100 %.
Composé 53 :
Acide 5-[2-[1 -(1-(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2,2-diméthylpentanoïque
Figure imgf000176_0002
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes à partir de l'intermédiaire phénolique 4-6.
Etape 1 : 5-[2-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2,2-diméthylpentanoate de méthyle
Le phénol décrit dans l'exemple 4-6 (300 mg, 0.79 mmol) et le 5-iodo-2,2- diméthylpentanoate de méthyle (intermédiaire de synthèse du composé 46, 213 mg, 0.79 mmol) sont solubilisés dans l'acétonitrile (10 ml). Le carbonate de césium (514 mg, 1.58 mmol) est ajouté et le brut est porté au reflux pendant 16 heures. Le milieu est neutralisé par adjonction de HCI 1M (100 ml) et extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et évaporée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 85% Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.82 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.04 à 1.79 (m, 22H) ; 2.57 (m, 2H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.57 (s, 2H) ; 3.65 (s, 3H) ; 3.91 (m, 2H) ; 5.29 (m, 1 H) ; 6.54 (d, 8.7 Hz, 1H) ; 6.84 (d, 8.3 Hz, 1 H) ; 6.92 (m, 1H) ; de 6.99 à 7.05 (m, 2H) ; de 7.11 à 7.26 (m, 4H).
Etape 2 : acide 5-[2-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-diméthylpentanoïque
L'ester méthylique précédent (350 mg, 0.67 mmol) est dissous dans le méthanol
(4 ml) et additionné goutte à goutte de soude 2 M (4 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à 500C pendant une nuit. Le milieu est refroidi, neutralisé par adjonction de HCI 1 M (100 ml), et extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et évaporée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 14%
Aspect : solide blanc RMN 1H (300MHz, DMSO d6 / D2O, δ en ppm) : 0.80 (t, 6.8 Hz, 3H) ; de 1.01 à
1.58 (m, 22H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.01 (m, 2H) ; 3.41 (m, 2H) ; 3.86 (m, 2H) ; 5.19 (m,
1H) ; de 6.79 à 6.89 (m, 2H) ; de 6.99 à 7.25 (m, 6H).
Composé 54 : Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(méthoxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000178_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes à partir de l'intermédiaire phénolique 2-[4-[1-(1-(2-(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle (intermédiaire de synthèse du composé 44)
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(méthoxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Le 2-[4-[1 -(1 -(2-(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle (500 mg, 1.17 mmol) est solubilisé dans l'acétonitrile (10 ml). Le carbonate de potassium (323 mg, 2.34 mmol) et le iodométhane (249 mg, 1.75 mmol) sont successivement additionnés. Le milieu est porté au reflux pendant 16 heures. Le brut reactionnel est refroidi, acidifié par adjonction de HCI 1M (100 ml), et extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et concentrée. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3). Rendement : 64% Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.80 (m, 3H) ; de 1.06 à 1.29 (m, 7H) ; de 1.58 à 1.68 (m, 8H) ; 3.49 (m, 2H) ; 3.58 (m, 3H) ; 4.24 (m, 2H) ; 5.00 (m, 1H) ; 6.53 (m, 1 H) ; de 6.76 à 6.89 (m, 4H) ; de 7.01 à 7.26 (m, 4H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-
(méthoxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 85/15). Rendement : 43% Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (m, 3H) ; 1.24 (m, 4H) ; de 1.45 à 1.66 (m, 8H) ; 3.37 (s, 2H) ; 3.75 (s, 3H) ; 5.08 (m, 1 H) ; 6.74 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 6.85 à 6.94 (m, 2H) ; de 7.09 à 7.22 (m, 4H) ; 8.28 (d, 8.8 Hz, 1 H).
Composé 55 :
Acide 2-[4-[1 -(2-(3-méthylphényl)-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000179_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(2-(3-méthylphényl)-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-32 et l'acide 3-1 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 92 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.28 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.55 à 1.73 (m, 12H) ; 2.29 (s, 3H) ; 2.62 (m, 2H) ; de 2.77 à 2.84 (m, 1 H) ; 2.99 (m, 3H) ; 3.44 (s,
2H) ; 4.26 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.56 (m, 1H) ; 6.65 (d, 7.9 Hz, 1 H) ; 6.73 (d, 7.3 Hz,
1 H) ; 6.82 (m, 3H) ; 6.91 (d, 7.6 Hz, 1H) ; de 6.98 à 7.11 (m, 5H) ; 7.19 (m, 2H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(2-(3-méthylphényl)-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 74 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : de 1.41 (s, 6H) ; 1.60 (m, 6H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.49 (m, 2H) ; 2.70 (m, 1 H) ; 2.83 (m, 1H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.27 (m, 2H) ; 5.44 (m, 1H) ; 6.66 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 6.89 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.18 (m, 7H) ; 7.37 (d, 7.3 Hz, 1 H) ; 8.52 (d, 8.5 Hz, 1 H).
Composé 56 :
Acide 2-[2-chloro-4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000180_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[2-chloro-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoisobutyrate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-7 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 65 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : 0.92 (d, 6.4 Hz, 6H) ; 1.29 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.35 à 1.80 (m, 15H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.95 (m, 2H) ; 3.45 (s, 2H) ; 4.26 (q, 7.1 Hz, 2H) ; 5.35 (m, 1 H) ; 6.66 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; 6.86 (d, 8.5 Hz, 1H) ; de 7.02 à 7.10 (m, 3H) ; 7.21 (m, 2H) ; 7.28 (m, 1H).
Etape 2 : acide 2-[2-chloro-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5) puis recristallisé dans le toluène. Rendement : 36 % Aspect : cristaux blanc
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.89 (d, 5.3 Hz, 6H) ; 1.33 (m, 1H) ; de 1.43 à 1.75 (m, 14H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.38 (m, 2H) ; 5.32 (m, 1 H) ; 6.84 (d, 8.5 Hz, 1 H) ; de 7.01 à 7.18 (m, 4H) ; 7.25 (dd, 8.5 Hz, 2.1 Hz, 1 H) ; 7.32 (d, 2.1 Hz, 1 H) ; 8.39 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; 13.19 (s(large), 1 H).
Composé 57 :
Acide 6-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-diméthylhexanoïque
Figure imgf000181_0001
La synthèse de ce produit nécessite 3 étapes :
Etape 1 : 6-iodo-2,2-diméthylhexanoate de méthyle
Sous atmosphère anhydre, une solution de diisopropylamine (4.16 ml ; 29.6 mmol) dans le THF (50 ml) est refroidie à 00C. Une solution de nButyllithium (2M dans le pentane, 14.8 ml ; 29.6 mmol) est additionnée goutte à goutte. L'ensemble est agité 30 min à 00C puis refroidi à -78°C à l'aide d'un bain de carboglace. Le 2- méthylpropanoate de méthyle (2.75 g ; 26.9 mmol) est ajouté et le milieu est agité pendant 15 min à -780C. Le 1 ,4-diiodobutane (10.6 ml ; 80.7 mmol) est additionné et l'agitation est prolongée pendant 1h. Le milieu réactionnel est ramené progressivement à température ambiante. Le milieu réactionnel est neutralisé par addition de HCI 2M (100 ml) et le produit attendu est extrait par l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium (MgSO4), puis concentrées sous vide. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 63 %
Aspect : huile jaune pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.18 (s, 6H) ; de 1.25 à 1.40 (m, 2H) ; de
1.50 à 1.56 (m, 2H) ; 1.81 (m, 2H) ; 3.19 (t, 7.0 Hz, 2H) ; 3.67 (s, 3H).
Etape 2 : 6-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-diméthylhexanoate de méthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du 6-iodo-2,2-diméthylhexanoate de méthyle par le dérivé phénolique 4-1 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2).
Rendement : 75 %
Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : 0.92 (d, 6.4 Hz, 6H) ; 1.20 (s, 6H) ; de 1.30 à 1.85 (m, 15H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 3.68 (s, 3H) ; 3.95 (t,
6.5 Hz, 2H) ; 5.40 (m, 1 H) ; 6.41 (d, 8.5 Hz, 1 H) ; 6.86 (d, 8.8 Hz, 2H) ; 7.06 (m,
2H) ; de 7.15 à 7.20 (m, 4H).
Etape 3 : acide 6-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-diméthylhexanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 53 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.89 (d, 6.4 Hz, 6H) ; 1.24 (s, 6H) ; de 1.35 à 1.85 (m, 15H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.97 (m, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 3.96 (t, 6.3 Hz, 2H) ;
5.40 (m, 1 H) ; 6.46 (s(large), 1 H) ; 6.86 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.05 à 7.19 (m, 6H).
Composé 58 :
N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000183_0001
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 1 et le méthanesulfonamide selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5) et recristallisé dans le toluène. Rendement : 56% Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.87 (d, 5.3 Hz1 6H) ; 1.30 (m, 1H) ; de 1.44 à 1.66 (m, 14H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.25 (s, 3H) ; 3.38 (m, 2H) ; 5.32 (m, 1H) ; 6.79 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.17 (m, 5H) ; 7.25 (d, 7.6 Hz, 1H) ; 8.35 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; 11.97 (s(large), 1 H).
Composé 59 :
N-[trifluorométhylsulfonyl]-2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000183_0002
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 1 et le trifluorométhanesulfonamide selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 59% Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.88 (d, 6.2 Hz, 6H) ; de 1.25 à 1.67 (m, 15H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.08 (m, 2H) ; 3.33 (m, 2H) ; 5.31 (m, 1H) ; 6.68 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.01 à 7.12 (m, 5H) ; 7.25 (m, 1H) ; 8.32 (m, 1H).
Composé 60 : N-[trifluorométhylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pθntyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamiclθ
Figure imgf000184_0001
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 10 et le trifluorométhanesulfonamide selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 60% Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz1 DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.19 à 1.64 (m, 18H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.32 (m, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.68 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.15 (m, 5H) ; 7.24 (m, 1H) ; 8.31 (m, 1H).
Composé 61 :
N-[phénylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000184_0002
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 10 et le benzènesulfonamide selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 21%
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.80 (t, 6.4 Hz, 3H) ; de 1.16 à 1.61 (m, 18H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.03 (m, 2H) ; 3.32 (m, 2H) ; 5.19 (m, 1H) ; 6.51 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 6.98 à 7.13 (m, 5H) ; 7.23 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; de 7.55 à 7.67 (m, 3H) ; 7.82 (d, 7.6 Hz, 2H) ; 8.32 (d, 8.2 Hz, 1H) ; 12.39 (s(large), 1H). Composé 62 :
N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(2-phényl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000185_0001
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 7 et le méthanesulfonamide selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 23% Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 1.44 (s, 6H) ; 1.60 (m, 6H) ; 2.50 (m, 2H) ; 2.73 (m, 1 H) ; 2.90 (m, 1H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.26 (m, 5H) ; 5.47 (m, 1 H) ; 6.71 (d, 8.2 Hz, 2H) ; 6.95 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.08 à 7.26 (m, 8H) ; 7.38 (d, 7.3 Hz, 1 H) ; 8.54 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; 11.98 (s, 1 H).
Composé 63 :
N-[benzylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000185_0002
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 10 et le phénylméthanesulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 39% Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.82 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.19 à 1.64 (m, 18H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.39 (m, 2H) ; 4.75 (m, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.76 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.15 (m, 5H) ; 7.25 (d, 7.3 Hz, 1 H) ; de 7.33 à 7.37 (m, 5H) ; 8.34 (d, 8.5 Hz, 1 H) ; 11.84 (s(large), 1 H).
Composé 64 :
N-[phénylsulfonyl]-2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000186_0001
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 1 et le benzènesulfonamide selon le protocole K. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 99/1).
Rendement : 22%
Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.88 (d, 6.1 Hz1 6H) ; de 1.23 à 1.66 (m,
15H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.07 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 5.34 (m, 1H) ; 6.54 (d, 8.5 Hz,
2H) ; de 7.00 à 7.18 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.3 Hz, 1H) ; de 7.58 à 7.72 (m, 3H) ; 7.85
(d, 7.3 Hz1 2H) ; 8.35 (d, 8.5 Hz, 1H) ; 12.41 (s(large), 1H).
Composé 65 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000186_0002
Ce composé est obtenu par transformation du dérivé phénolique 4-8 selon le protocole M. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1) puis recristallisé dans le toluène. Rendement : 37% Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.87 (t, 7.29 Hz, 3H) ; de 1.05 à 1.80 (m, 16H) ; 2.63 (m, 2H) ; 2.88 (m, 2H) ; 3.47 (s, 2H) ; 5.23 (m, 1H) ; 6.88 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.06 à 7.21 (m, 7H).
Composé 66 :
N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000187_0001
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 65 et le méthanesulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 7/3).
Rendement : 13%
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.90 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.80 (m, 16H) ; 2.68 (m, 2H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.35 (s, 3H) ; 3.52 (s, 2H) ; 5.24 (m, 1 H) ; 6.89
(d, 8.5 Hz, 2H) ; 7.10 (m, 3H) ; 7.23 (m, 4H).
Composé 67 :
N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2- (méthoxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000187_0002
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 54 et le méthanesulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5). Rendement : 18% Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.07 à 1.31 (m, 4H) ; 1.55 (s, 6H) ; 1.70 (m, 2H) ; 3.36 (s, 3H) ; 3.53 (m, 2H) ; 3.69 (s, 3H) ; 5.05 (m, 1 H) ; 6.54 (m, 1H) ; de 6.84 à 6.94 (m, 4H) ; 7.11 (dd, 7.3 Hz, 1.4 Hz, 1 H) ; 7.23 (m, 3H) ; 9.09 (s(large), 1H).
Composé 68 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(isobutyloxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000188_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes à partir de l'intermédiaire phénolique 2-[4-[1-(1-(2-(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle (intermédiaire de synthèse du composé 44)
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(isobutyloxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoate d'éthyle
Le 2-[4-[1 -(1 -(2-(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle (300 mg, 0.70 mmol) est solubilisé dans l'acétonitrile (5 ml). Le carbonate de potassium (290 mg, 2.1 mmol) et le bromure d'isobutyle (156 μl, 1.4 mmol) sont successivement additionnés et le milieu réactionnel est agité pendant 5 jours à température ambiante. Le brut est filtré, évaporé, et purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 9/1). Rendement : 71 % Aspect : solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.83 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 0.99 (d, 6.7 Hz, 3H) ; 1.01 (d, 6.7 Hz, 3H) ; de 1.05 à 1.29 (m, 7H) ; de 1.58 à 1.94 (m, 9H) ; 3.49 (m, 2H) ; 3.67 (m, 2H) ; 4.24 (q, 7.3 Hz, 2H) ; 5.10 (m, 1H) ; 6.44 (d, 9.4 Hz, 1H) ; de 6.80 à 6.90 (m, 4H) ; de 7.05 à 7.25 (m, 4H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-
(isobutyloxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-nnéthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 66 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.81 (t, 6.5 Hz, 3H) ; 0.99 (d, 6.7 Hz, 6H) ; de 1.23 à 1.64 (m, 12H) ; 2.01 (m, 1 H) ; 3.38 (m, 2H) ; 3.72 (m, 2H) ; 5.14 (m, 1 H) ; 6.74 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 6.83 à 6.90 (m, 2H) ; de 7.12 à 7.21 (m, 4H) ; 8.29 (d, 8.8 Hz, 1 H) ; 12.96 (s(large), 1 H).
Composé 69 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- (éthoxycarbonyl)éthanoïque
Figure imgf000189_0001
Ce composé est obtenu en 3 étapes à partir du dérivé phénolique 4-3.
Etape 1 : bromomalonate de benzyle et d'éthyle Le malonate de benzyle et d'éthyle (5.0 g, 22.5 mmol) et l'acide p- toluènesulfonique (6.4 g, 33.8 mmol) sont solubilisés dans l'acétonitrile (50 ml) et le N-bromosuccinimide (4.0 g, 22.5 mmol) est ajouté par portions. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 50 minutes puis la réaction est ramenée à température ambiante et le solvant est évaporé. Le résidu est repris par du dichlorométhane (75 ml) et lavé par de l'eau (2 x 40 ml). La phase aqueuse est re¬ extraite par du dichlorométhane (1 x 40 ml). Les phases organiques regroupées sont séchées sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrées et concentrées. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5). Rendement : 44 % Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.26 (t, 7.0 Hz, 3H) ; 4.26 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 4.89 (s, 1 H) ; 5.28 (s, 2H) ; 7.39 (m, 5H).
Etape 2 : 4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy malonate de benzyle et d'éthyle
Le dérivé phénolique 4-3 (1.06 g, 2.79 mmol) est solubilisé dans l'acétonitrile (35 ml) et le carbonate de césium (1.82 g, 5.58 mol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 min puis le bromomalonate de benzyle et d'éthyle (1.68 g, 5.58 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel agité une nuit à température ambiante. Les sels sont filtrés, rincés par de l'acétate d'éthyle, et le filtrat est concentré. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 44 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.84 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.31 (m, 7H) ; de 1.50 à 1.80 (m, 8H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.27 (q, 7.3 Hz, 2H) ; de 5.22 à 5.29 (m, 4H) ; de 6.84 à 6.93 (m, 3H) ; 7.07 (m, 2H) ; de 7.17 à 7.23 (m, 4H) ; 7.36 (m, 5H).
Etape 3 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-(éthoxycarbonyl) éthanoïque Ce composé est obtenu par hydrogénolyse de l'intermédiaire précédent suivant le protocole E. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol/acide acétique 9/1/0.1). Rendement : 80 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 6.7 Hz, 3H) ; de 1.13 à 1.27 (m, 7H) ; de 1.51 à 1.64 (m, 8H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; de 3.99 à 4.13 (m, 2H) ; 4.75 (s, 1H) ; 5.20 (m, 1 H) ; 6.74 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.17 (m, 5H) ; 7.24 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; 8.35 (d, 8.5 Hz, 1 H).
Composé 70 :
2-(4-((1 H-tétrazol-5-yl)méthoxy)phényl)-N-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)] acétamide
Figure imgf000191_0001
Ce composé est obtenu en 2 étapes à partir du dérivé phénolique 4-3.
Etape 1 : 2-(4-((cyano)méthoxy)phényl)-N-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)] acétamide Cet intermédiaire est obtenu par substitution du 2-chloroacétonitrile par le dérivé phénolique 4-3 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3).
Rendement : 33 %
Aspect : solide beige RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : 0.85 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.13 à 1.35 (m,
4H) ; de 1.59 à 1.70 (m, 8H) ; 2.67 (m, 2H) ; 2.94 (m, 2H) ; 3.51 (s, 2H) ; 4.74 (s,
2H) ; 5.23 (m, 1H) ; 6.94 (d, 8.5 Hz1 2H) ; de 7.03 à 7.12 (m, 3H) ; de 7.22 à 7.24
(m, 4H).
Etape 2 : 2-(4-((1H-tétrazol-5-yl)méthoxy)phényl)-N-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)] acétamide
Dans un tube de schlenk sous atmosphère anhydre, le nitrile précédent (240 mg, 0.57 mmol) est mis en solution dans le toluène (5 ml) et additionné d'azoture de triméthylsilyle (132 mg, 1.14 mmol) et d'oxyde de bis(tributylétain) (341 mg, 0.57 mmol). Le milieu est chauffé à 1100C pendant une nuit. Le milieu réactionnel est refroidi puis évaporé. Le résidu obtenu est directement purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1-7/3). Rendement : 90 % Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.28 (m, 4H) ; de 1.53 à 1.64 (m, 8H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 5.16 (s, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.95 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.16 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.6 Hz, 1H) ; 8.33 (d, 8.2 Hz, 1 H).
Composé 71 :
Acide 2-[4-[1 -(1-(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy] éthanoïque
Figure imgf000192_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy] acétate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du bromoacétate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-3 selon le protocole D. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2-6/4).
Rendement : 80 %
Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.84 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.05 à 1.34 (m, 7H) ; de 1.58 à 1.71 (m, 8H) ; 2.65 (m, 2H) ; 2.93 (m, 2H) ; 3.51 (s, 2H) ; 4.28 (q,
7.3 Hz, 2H) ; 4.62 (s, 2H) ; 5.22 (m, 1H) ; 6.88 (m, 3H) ; 7.08 (m, 2H) ; de 7.19 à
7.25 (m, 4H). Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy] éthanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 63 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 6.7 Hz, 3H) ; de 1.11 à 1.64 (m, 12H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.08 (m, 2H) ; 3.36 (m, 2H) ; 4.55 (s, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.80 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.17 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.6 Hz, 1H) ; 8.34 (d, 8.5 Hz, 1H).
Composé 72 :
N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]acétamide
Figure imgf000193_0001
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 71 et le méthanesulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 95/5-7/1). Rendement : 47%
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 6.7 Hz1 3H) ; de 1.10 à 1.75 (m, 12H) ; 2.51 (m, 2H) ; de 3.00 à 3.10 (m, 5H) ; 3.36 (m, 2H) ; 4.51 (s, 2H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.79 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.15 (m, 5H) ; 7.26 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; 8.33 (d, 8.5 Hz, 1H).
Composé 73 :
Acide 2-[2-méthoxy-4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Figure imgf000194_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[2-méthoxy-4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-9 et l'acide 3-2 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/acétate d'éthyle 95/5).
Rendement : 63 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.84 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 1.28 (m, 7H) ; de 1.66 à 1.72 (m, 14H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.50 (s, 2H) ; 3.74 (s, 3H) ; 4.25 (q,
7.0 Hz, 2H) ; 5.24 (m, 1H) ; 6.70 (dd, 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1 H) ; de 6.78 à 6.85 (m, 3H) ;
7.04 (m, 2H) ; 7.20 (m, 2H).
Etape 2 : acide 2-[2-méthoxy-4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 95/5).
Rendement : 59 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.82 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.70 (m, 18H) ; 2.51 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 3.69 (s, 3H) ; 5.21 (m, 1H) ; 6.71
(m, 2H) ; 6.89 (s, 1H) ; de 7.00 à 7.18 (m, 3H) ; 7.27 (d, 6.7 Hz, 1H) ; 8.35 (d, 8.5
Hz, 1H). Composé 74 :
Acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénylthio]-2-nnéthylpropanoïque
Figure imgf000195_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes à partir de l'intermédiaire 4-9 :
Etape 1 : 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénylthio]-2-méthylpropanoate d'éthyle Le thiophénol 4-9 (200 mg, 0.46 mmol) est solubilisé dans le N1N- diméthylformamide (8 ml) et le mélange est refroidi à 00C à l'aide d'un bain de glace. L'hydrure de sodium (60% dans l'huile, 22.3 mg, 0.56 mmol) est ajouté et le milieu réactionnel est agité 20 minutes à température ambiante. Le milieu est de nouveau refroidi à O0C et le bromoisobutyrate d'éthyle (102 μl, 0.70 mmol) est additionné. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante puis le même protocole est répété (addition successive de NaH et de bromoisobutyrate d'éthyle). Après 48 heures à température ambiante, le brut est hydrolyse par adjonction d'eau (15 ml) et extrait par l'acétate d'éthyle (2 x 10 ml). La phase organique est lavée par une solution saturée en chlorure de sodium (3 x 8 ml), séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 98/2-95/5) pour donner le produit souhaité. Rendement : 25 % Aspect : solide blanc RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1.23 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.45 à 1.72 (m, 12H) ; 2.62 (m, 2H) ; de 2.85 à 3.08 (m, 4H) ; 3.49 (s, 2H) ; 4.13 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.58 (m, 1H) ; de 6.76 à 7.43 (m, 14H). Etape 2 : acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénylthio]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1 ). Rendement : 13 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz1 CDCI3, δ en ppm) : de 1.51 à 1.73 (m, 12H) ; 2.60 (m, 2H) ; de 2.88 à 3.06 (m, 4H) ; 3.46 (s, 2H) ; 5.56 (m, 1 H) ; de 6.94 à 7.25 (m, 12H) ; 7.44 (m, 2H).
Composé 75 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(diéthylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000196_0001
Ce composé est obtenu par transformation du dérivé phénolique 4-10 selon le protocole M. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 75 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.81 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 0.89 (t, 7.0 Hz,
6H) ; 1.24 (m, 4H) ; 1.45 (s, 6H) ; 1.53 (m, 2H) ; 2.92 (m, 4H) ; 3.35 (m, 2H) ; 5.30
(m, 1H) ; 6.73 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.19 (m, 5H) ; 7.31 (dd, 7.6 Hz, 1.4
Hz, 1H) ; 8.27 (d, 8.5 Hz, 1H).
Composé 76 :
N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-
(diéthylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000197_0001
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 75 et le méthanesulfonamide selon le protocole K (en remplaçant DCC par EDC). Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 28 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO dβ, δ en ppm) : 0.81 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 0.89 (t, 7.0 Hz, 6H) ; 1.24 (m, 4H) ; 1.44 (s, 6H) ; 1.53 (m, 2H) ; 2.92 (m, 4H) ; 3.23 (s, 3H) ; 3.37 (m, 2H) ; 5.31 (m, 1H) ; 6.79 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.03 à 7.19 (m, 5H) ; 7.31 (d, 7.6 Hz, 1H) ; 8.27 (d, 8.5 Hz, 1H) ; 11.97 (s(large), 1 H).
Composé 77 :
N-[méthylsulfonyl]-2-[2-méthoxy-4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide
Figure imgf000197_0002
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 73 et le méthanesulfonamide selon le protocole K (en remplaçant DCC par EDC). Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 43% Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.0 Hz, 3H) ; 1.27 (m, 4H) ; 1.37 (s, 6H) ; 1.55 (m, 8H) ; 2.50 (m, 2H) ; 3.05 (m, 2H) ; 3.31 (s, 3H) ; 3.40 (s, 2H) ; 3.75 (s, 3H) ; 5.22 (m, 1H) ; 6.75 (dd, 8.2 Hz et 1.8 Hz, 1H) ; 6.88 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; de 6.96 à 7.18 (m, 4H) ; 7.27 (dd, 7.6 Hz et 1.5 Hz, 1 H) ; 8.37 (d, 8.5 Hz, 1 H) ; 11.49 (s(large), 1H). Composé 78 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(acétamido)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000198_0001
La synthèse de ce produit nécessite 4 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-
(benzylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-35 et l'acide 3-1 selon le protocole G. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice. Rendement : 90 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.89 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.23 à 1.42 (m, 7H) ; 1.61 à 1.95 (m, 8H) ; 3.48 (m, 2H) ; 4.25 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 4.40 (m, 2H) ; 5.14 (m, 1H) ; 5.44 (d, 9.6 Hz, 1H) ; 5.65 (s(large), 1H) ; de 6.56 à 6.67 (m, 2H) ; 6.82 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 7.08 (m, 4H) ; de 7.22 à 7.35 (m, 5H).
Etape 2 : 2-[4-[1-(1-(2-(amino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoate d'éthyle
Ce composé est obtenu par hydrogénation catalytique de l'intermédiaire précédent suivant le protocole E. Aucune purification n'est réalisée.
Rendement : quantitatif Aspect : solide rosé pâle
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.86 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.23 à 1.42 (m,
7H) ; 1.61 (s, 6H) ; de 1.70 à 1.85 (m, 2H) ; 3.47 (m, 2H) ; 4.24 (m, 4H) ; 5.05 (m,
1H) ; 5.62 (d, 9.4 Hz, 1 H) ; de 6.64 à 6.71 (m, 2H) ; 6.81 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à
7.12 (m, 4H). Etape 3 : 2-[4-[1-(1-(2-( acétamido)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-
2-méthylpropanoate d'éthyle
L'intermédiaire précédent (800 mg, 1.88 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (10 ml). La triéthylamine (1.3 ml, 9.38 mmol) est ajoutée et le milieu est refroidi à 00C. L'anhydride acétique (265 μl, 2.81 mmol) est ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est ramené à température ambiante. Après une nuit, le solvant est évaporé et le résidu repris par l'acétate d'éthyle (40 ml). La phase organique est lavée par HCI 1 N (3 x 10 ml) et NaCIsat (2 x 10 ml). Elle est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée pour donner le produit souhaité.
Rendement : 97 %
Aspect : huile incolore
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.86 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.15 à 1.30 (m, 7H) ; 1.62 à 1.80 (m, 8H) ; 2.26 (s, 3H) ; 3.49 (m, 2H) ; 4.26 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.00
(m, 1 H) ; 5.58 (d, 7.9 Hz, 1 H) ; 6.85 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.06 à 7.15 (m, 4H) ; 7.30
(m, 1 H) ; 7.95 (d, 7.9 Hz, 1 H) ; 9.81 (s, 1 H).
Etape 4 : acide 2-[4-[1-(1-(2- (acétamido)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 9/1). Rendement : 39 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.82 (t, 6.7 Hz, 3H) ; 1.24 (m, 4H) ; 1.46 (s, 6H) ; 1.71 (m, 2H) ; 2.01 (s, 3H) ; 3.35 (m, 2H) ; 4.93 (m, 1H) ; 6.73 (d, 8.2 Hz, 2H) ; de 7.09 à 7.22 (m, 4H) ; 7.32 (dd, 7.3 Hz et 1.5 Hz, 1 H) ; 7.52 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; 8.56 (d, 8.2 Hz, 1H) ; 9.69 (s, 1 H) ; 13.19 (s(large), 1 H).
Composé 79 :
Acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque
Figure imgf000200_0001
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes :
Etape 1 : 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-
2-méthylpropanoate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par condensation entre l'aminé 2-21 et l'acide 3-6 selon le protocole F. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15).
Rendement : 78 %
Aspect : huile
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.91 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.24 à 1.59 (m,
19H) ; 1.80 (m, 1H) ; 2.29 (m, 1H) ; 2.44 (m, 2H) ; 2.88 (m, 2H) ; 4.00 (t, 7.6 Hz,
1H) ; 4.12 (dd, 14.6 Hz, 6.7 Hz, 1 H) ; 4.23 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 4.38 (dd, 14.6 Hz, 6.7
Hz, 1 H) ; 6.68 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.85 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.05 à 7.22 (m, 4H) ; 7.38
(dd, 7.6 Hz, 1.7 Hz, 1H).
Etape 2 : acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque
Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice
(dichlorométhane/méthanol 9/1).
Rendement : 80 %
Aspect : solide blanc
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.13 à 1.62 (m, 17H) ; 1.94 (m, 1 H) ; 2.68 (m, 4H) ; 4.03 (t, 7.6 Hz, 1 H) ; 4.16 (d, 5.9 Hz, 2H) ; 6.71
(d, 8.8 Hz, 2H) ; 7.03 (m, 3H) ; de 7.10 à 7.20 (m, 2H) ; 7.36 (dd, 7.6 Hz, 1.5 Hz,
1 H) ; 8.09 (t, 5.9 Hz, 1H).
Composé 80 : N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2-méthylpropanamidθ
Figure imgf000201_0001
Le composé 79 (414 mg, 0.89 mmol) est solubilisé dans le dichlorométhane (10 ml), refroidi à O0C, et le chlorure de thionyle (71 μl, 0.98 mmol) est ajouté. Le milieu est ramené à température ambiante et laissé sous agitation 1 heure. La triéthylamine ( 371 μl, 2.66 mmol), la DMAP (22 mg, 0.18 mmol), et le méthanesulfonamide (93 mg, 0.98 mmol) sont succesivement ajoutés et le mélange est agité pendant une nuit à température ambiante. Le brut est dilué par du dichlorométhane (30 ml), lavé par une solution aqueuse d'acide citrique (200 g/l, 3 x 10 ml) et par NaCIsat (1 x 10 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4), filtrée et concentrée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 99/1). Rendement : 18 % Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.3 Hz, 3H) ; de 1.10 à 1.35 (m, 4H) ; de 1.44 à 1.70 (m, 13H) ; 1.94 (m, 1H) ; 2.71 (m, 4H) ; 3.24 (s, 3H) ; 4.03 (t, 7.5 Hz, 1H) ; 4.18 (m, 2H) ; 6.78 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.02 à 7.19 (m, 5H) ; 7.36 (dd, 7.6 Hz, 1.5 Hz, 1H) ; 8.12 (t, 5.9 Hz, 1H) ; 11.97 (s, 1H).
Composé 81 :
Acide 1 -[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-1 - cyclobutane carboxylique
Figure imgf000201_0002
La synthèse de ce produit nécessite 2 étapes : Etape 1 : 1-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]cyclobutanecarboxylate d'éthyle
Cet intermédiaire est obtenu par substitution du 1-bromocyclobutanecarboxylate d'éthyle par le dérivé phénolique 4-3 selon le protocole D (en utilisant du carbonate de césium et non de potassium). Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). Rendement : 59 % Aspect : poudre blanche RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0.84 (t, 7.1 Hz, 3H) ; de 1.12 à 1.33 (m, 7H) ; de 1.51 à 1.70 (m, 8H) ; 2.01 (m, 2H) ; 2.45 (m, 2H) ; 2.64 (m, 2H) ; 2.75 (m, 2H) ; 2.92 (m, 2H) ; 3.48 (s, 2H) ; 4.20 (q, 7.0 Hz, 2H) ; 5.23 (m, 1H) ; 6.65 (d, 8.5 Hz, 2H) ; 6.79 (d, 9.0 Hz, 1 H) ; de 7.05 à 7.26 (m, 6H).
Etape 2 : acide 1-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]cyclobutanecarboxylique Ce composé est obtenu par saponification de l'intermédiaire précédent suivant le protocole H. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2). Rendement : 47 %
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.17 à 1.28 (m, 4H) ; de 1.51 à 1.64 (m, 8H) ; 1.89 (m, 2H) ; 2.28 (m, 2H) ; 2.50 (m, 2H) ; 2.63 (m, 2H) ; 3.06 (m, 2H) ; 3.34 (m, 2H) ; 5.20 (m, 1H) ; 6.55 (d, 8.8 Hz, 2H) ; de 7.01 à 7.18 (m, 5H) ; 7.25 (dd, 7.7 Hz et 1.5 Hz, 1 H) ; 8.33 (d, 8.5 Hz, 1 H) ; 13.06 (s(large), 1 H).
Composé 82 : N-[méthylsulfonyl]-1 -[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]cyclobutanecarboxamide
Figure imgf000203_0001
Ce composé est obtenu par condensation entre le composé 81 et le méthanesulfonamide selon le protocole L. Il est purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/methanol 98/2). Rendement : 47%
Aspect : poudre blanche
RMN 1H (300MHz, DMSO d6, δ en ppm) : 0.83 (t, 7.0 Hz, 3H) ; de 1.16 à 1.30 (m, 4H) ; de 1.51 à 1.91 (m, 10H) ; 2.26 (m, 2H) ; 2.50 (m, 2H) ; 2.66 (m, 2H) ; de 3.05 à 3.12 (m, 5H) ; 3.37 (m, 2H) ; 5.20 (m, 1H) ; 6.60 (d, 8.5 Hz, 2H) ; de 7.00 à 7.16 (m, 5H) ; 7.24 (d, 7.6 Hz, 1 H) ; 8.33 (d, 8.2 Hz, 1 H) ; 11.95 (s, 1 H).
Exemple 6 : Evaluation in vitro des propriétés activatrlces PPAR des composés selon l'invention
Les propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention sont évaluées in vitro.
Principe L'activation des PPARs est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7) par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPAR. Les composés sont testés à des doses comprises entre 0.01 et 100 μM sur les chimères Gal4- PPARα, γ, δ. Le facteur d'induction (rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle) est mesuré pour chaque condition : plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur PPAR. Protocole
Culture des cellules
Les cellules COS-7 proviennent de l'ATCC et sont cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% (vol/vol) de sérum de veau fœtal, 100 U/ml de pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 mM de L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). Les cellules sont incubées à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2.
Description des plasmides utilisés en transfection
Les plasmides Gal4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ, pGal4- hPPARδ et pGal4-φ ont été décrits dans la littérature (Raspe, Madsen et al. 1999). Les constructions pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ et pGal4-hPPARδ ont été obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-φ de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARα, PPARγ et PPARδ humains.
Transfection
Les cellules COS-7 sont ensemencées dans des plaques de 96 puits (5x104 cellules/puits) et transfectées, en présence de 10% sérum de veau fœtal et de 150 ng d'ADN par puits, avec un ratio pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10. Les cellules sont ensuite incubées pendant 24 heures avec les composés à tester, sans sérum. A l'issue de l'expérience, les cellules sont lysées et les activités luciférase sont déterminées à l'aide du Steady Glow Luciferase (Promega) selon les recommandations du fournisseur.
Résultats
De manière inattendue, les données expérimentales présentées ci-après montrent que les composés selon l'invention lient les PPARs in vitro et induisent une activation de l'activité transcriptionnelle.
Exemple 6-1 : Transactivation de pGal4-hPPAR (α/γ/δ) à 10 μM
Les composés selon l'invention ont été testés à 10 μM sur les 3 isoformes PPAR. Les résultats obtenus sont détaillés dans le tableau (1). La transactivation mesurée est exprimée en pourcentage de réponse par rapport à une référence interne pour chacun des isoformes.
L'analyse de ce tableau montre que les composés selon l'invention sont agonistes des récepteurs nucléaires PPAR : les composés selon l'invention lient et activent hPPARα, hPPARγ, et/ou hPPARδ de manière significative. Les niveaux de transactivation obtenus grâce aux composés selon l'invention sont variables selon le sous-type PPAR étudié et différents pour chaque composé.
Aussi, on observe de manière surprenante parmi les composés selon l'invention plus ou moins de sélectivité vis-à-vis des isoformes PPAR à 10 μM :
- Certains composés selon l'invention sont sélectifs par rapport à un sous- type PPAR : c'est par exemple le cas du composé 19 vis-à-vis de hPPARγ ; ce dernier n'active pas hPPARα ni hPPARδ. De la même manière, le composé 60 apparaît sélectif vis à vis de hPPARα.
- Certains composés selon l'invention sont simultanément activateurs de deux sous-types PPAR : à titre d'exemple, le composé 36 active hPPARα et hPPARγ, pas hPPARδ. De la même manière, le composé 49 active hPPARγ et hPPARδ, pas hPPARα. - Certains composés selon l'invention sont simultanément activateurs des trois sous-types PPAR : à titre d'exemple, le composé 39 est ligand à la fois de hPPARα, hPPARγ et hPPARδ.
A noter que les composés 2A et 2B ont été évalués à 10 μM et comparés au composé 2. Les résultats obtenus témoignent d'une activation PPAR dépendante de l'énantiomère considéré : les composés 2A et 2B induisent respectivement une transactivation relative de 59 et 19% sur hPPARγ.
Exemple 6-2 : Transactivation de pGal4-hPPAR en fonction de la dose
Les composés selon l'invention ont été testés à des doses comprises entre 0.01 et 100 μM sur les 3 isoformes PPAR. Les résultats obtenus sont détaillés sur les figures (1a), (1b) et (1c) : évolution du niveau de transactivation en fonction de la dose pour les trois sous-types PPAR (respectivement α, γ, et δ).
Les inventeurs mettent en évidence une augmentation significative et dose- dépendante de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec les plasmides pGal4-hPPAR et traitées avec les composés selon l'invention.
Conclusion :
Ces résultats montrent que les composés selon l'invention lient et activent les récepteurs hPPARα, hPPARγ, et/ou hPPARδ de manière significative. Les niveaux de transactivation obtenus grâce aux composés selon l'invention sont variables selon la structure du composé testé et selon le sous-type PPAR étudié.
Exemple 7 : Evaluation in vitro de l'affinité des composés selon l'invention pour les canaux potassiques ATP-dépendants
L'objet de cette étude est d'évaluer in vitro l'interaction des composés selon l'invention avec les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP), cible connue des médicaments insulino-sécréteurs actuellement commercialisés.
Principe
Les résultats présentés reflètent l'affinité spécifique des composés selon l'invention sur les canaux potassiques ATP-dépendants (K+ ATP)- Le « binding » spécifique mesuré correspond à la différence entre le « binding » total et le « binding » non-spécifique déterminé en présence d'un excès de ligand de référence non marqué (glibenclamide 1 μM). Les composés selon l'invention ont été testés à des doses comprises entre 3 et 300 nM : plus le pourcentage mesuré est élevé, plus l'affinité du composé pour les canaux potassiques ATP-dépendants est forte. Protocole
Le test de « binding » a été réalisé à la CEREP (Celle L'Evescault, France (86)) suivant un protocole inspiré de Angel et al. (Angel et Bidet 1991) : les canaux potassiques sont issus de cortex cérébral de rat et le composé de référence est la [3H]glibenclamide à 0.1 nM. Le protocole consiste en une incubation à 22°C pendant une heure.
Résultats
De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence une affinité spécifique entre les composés selon l'invention et les canaux potassiques ATP-dépendants (K ATP)-
Les résultats présentés sur le tableau (2) montrent l'affinité des composés selon l'invention à 300 nM : le ligand radiomarqué est déplacé de manière spécifique par les composés selon l'invention à des niveaux significatifs (exprimés en %).
La figure (2) montre le caractère dose-dépendant de cette affinité spécifique. Cette affinité est variable d'un composé à l'autre : par exemple, on peut mesurer une IC5O de 14 nM pour le composé 1 contre 63 nM pour le composé 10.
A noter que les composés 1A et 1B ont été évalués à 100 nM et comparés au composé 1. Les résultats obtenus témoignent d'une affinité dépendante de l'énantiomère considéré : les composés 1A et 1B ont respectivement une affinité de 92 et 49% à 10O nM.
Exemple 8 : Evaluation in vitro du caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention
Les propriétés insulinosécretrices des composés selon l'invention sont évaluées in vitro. Principe
L'activation de la sécrétion d'insuline est évaluée in vitro sur une lignée de cellules pancréatiques INS-1 par la mesure de la concentration d'insuline sécrétée dans le milieu de culture contenant le glucose à concentration 2.8 mM. Les composés sont testés à des doses comprises entre 0.01 et 10 μM. Les résultats sont représentés par le facteur d'induction pour chaque condition, c'est-à-dire le rapport entre la concentration d'insuline induite par le composé et la concentration induite par le glucose 2.8 mM seul : plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère insulinosécreteur.
Protocole
Les cellules INS-1 sont cultivées pendant 72 heures dans du milieu RPMI 1640 supplémenté avec les additifs suivants : glucose (5mM) ; SVF Biowest décomplémenté (10%) ; glutamine (1%) ; Pénicilline-Streptomycine (1%) ; Pyruvate de Sodium (1%); Tampon Hepes (1OmM) ; 2-mercaptoéthanol (50μM) ; hydrochloride d'aminoguanidine (1mM) ; G418 (6 μL/10 mL de milieu). Le milieu est ensuite changé par du RPMI avec 2,8 mM glucose (mêmes additifs) pour 24 H. Après un lavage au tampon Krebs [NaCI (14OmM); KCI (3,6mM); CaCI2 (1 ,5mM); NaH2PO4 (0,5mM) ; MgSO4 (0,5mM) ; NaHCO3 (2mM) ; Hépès (10 mM) ; BSA (0.1%) ; pH 7.4], une incubation de 30 min à 37°C dans ce tampon est réalisée. Le traitement à l'aide de composés activateurs de la sécrétion d'insuline est alors effectué durant 20 min à 37°C. Suite à ce traitement, la concentration d'insuline dans le surnageant provenant de chaque puits est mesurée à l'aide d'une trousse ELISA (Insulin Elisa Kit - Crystal Chem., USA).
Résultats
De manière inattendue, les données expérimentales montrent que les composés selon l'invention stimulent la sécrétion d'insuline in vitro.
Les résultats présentés sur la figure (3) mettent en évidence une augmentation de la sécrétion d'insuline dans les cellules INS-1 traitées avec les composés selon l'invention : les facteurs d'induction de l'activité insulinosécrétrice sont significatifs, variables d'un composé à l'autre et dose-dépendants. Exemple 9 : Evaluation du caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention sur îlots humains
L'étude présentée dans l'exemple 8 a démontré que les composés selon l'invention stimulent la sécrétion d'insuline sur cellules INS-1. L'objet de l'exemple qui suit est de valider le caractère insulinosécréteur des composés sur îlots pancréatiques humains isolés.
Principe
Des îlots de Langerhans isolés sont mis en présence des composés selon l'invention. Ils sont incubés pendant une heure puis le surnageant est prélevé. L'insuline contenue dans le surnageant (qui correspond à l'insuline sécrétée par les îlots pendant 1 h) est dosée. Elle est comparée à la sécrétion d'insuline basale, c'est-à-dire à la quantité d'insuline sécrétée par les îlots pendant 1 heure en l'absence de composé. Plus le rapport insuline induite / insuline basale est élevé, plus le composé a un potentiel insulino-sécréteur fort.
Protocole
Cette étude a été réalisée dans le laboratoire de thérapie cellulaire du diabète dirigé par Monsieur le professeur Pattou (INSERM ERIT-M 0106, Faculté de médecine de Lille, France (59)). Les protocoles d'extraction des îlots et de mise en culture sont publiés (Riachy, Vandewalle et al. 2001). Les îlots sont mis en culture dans un milieu CMRL1066 (Gibco BRL) contenant 5.5 mmol/l de glucose. Ils sont mis en présence des composés (+0.001% DMSO). L'insuline sécrétée est mesurée après 1 heure d'incubation (dosage du surnageant après centrifugation et extraction comme décrit dans la référence) suivant une méthode de dosage radio-immunologique (kit BI-INSULIN IRMA, Sanofi Diagnostics Pasteur). Chaque condition est appliquée sur 5 préparations d'îlots indépendantes, contenant chacune 40 îlots équivalents (40 IE). Les résultats présentés sur la figure (4) correspondent à la moyenne des résultats obtenus (± écart type). Résultats
Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont une activité insulino-sécrétrice sur îlots pancréatiques humains isolés. Les résultats présentés sur la figure (4) montrent que les îlots traités par les composés selon l'invention sécrètent davantage d'insuline que le groupe d'îlots contrôle : les îlots traités par le composé 1 à la dose de 1 μM sécrètent près de 4 fois plus d'insuline en 1 heure que les îlots non-traités. De plus, cet effet est dose- dépendant, le même composé n'ayant pas d'activité insulino-sécrétrice significative à 0.1 μM.
Exemple 10 : Evaluation in vivo du caractère insulinosécréteur des composés in vivo
L'objet de cette étude est d'évaluer in vivo le caractère insulinosécréteur des composés selon l'invention : l'efficacité des composés in vitro est elle prédictive d'une réelle efficacité pharmacologique in vivo ?
Principe :
Chez des animaux normaux (comme chez l'homme), l'administration de composés insulino-sécréteurs a pour conséquence une augmentation significative du taux plasmatique d'insuline. Cette hyper-insulinémie induite provoque une baisse de la glycémie. Cet exemple étudie l'évolution de la glycémie et de l'insulinémie après administration orale des composés selon l'invention chez le rat : l'action insulino- sécrétrice des composés in vivo doit notamment se traduire par une chute de la glycémie après administration.
Protocole : Des rats de sexe mâle (300 - 320 g) Sprague-Dawley (CERJ - Le Genest St IsIe- France) sont utilisés pour réaliser cette expérience. Les rats sont alimentés avec un régime standard en granulés ; ils ont libre accès à la nourriture et à la boisson et sont hébergés dans des cages individuelles ventilées sous un rythme lumière/obscurité de 12h/12h. Les animaux sont privés de nourriture 16 heures avant l'expérience.
Le composé est suspendu dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) à 1% contenant 0.1% de TweenδO (Sigma P8074). Les animaux du groupe contrôle reçoivent le véhicule seul. Les animaux traités reçoivent une administration unique du composé (la suspension est administrée par gavage à raison de 10ml/kg). Chaque groupe est constitué de 11 animaux. Un 1er recueil de sang est effectué par une ponction au sinus rétro-orbitaire des animaux sous anesthésie volatile à l'isoflurane : cet échantillon constitue le temps initial de l'expérience. La substance ou le véhicule sont immédiatement administrés par gavage des animaux et des prélèvements sanguins sont effectués au fil du temps. La glycémie des animaux est mesurée en temps réel à l'aide d'un glucomètre (Glucotrend2-Roche Diagnostic-France). Les insulinémies sont mesurées à l'aide d'une trousse ELISA (Insulin Elisa Kit- Crystal Chem. USA). La méthode utilisée est de type ELISA : l'insuline plasmatique est spécifiquement liée aux anticorps monoclonaux anti-insuline immobilisés sur la plaque de microtitration ; simultanément, un anticorps polyclonal de cobaye anti insuline est ajouté à la réaction. La révélation de la réaction est assurée par un anticorps couplé à la péroxydase. Ces anticorps se lient spécifiquement aux immunoglobulines de cobaye. La production de chromogène oxydée provoque une augmentation de l'absorbance de façon proportionnelle à la quantité d'insuline présente dans l'échantillon.
Résultats : Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont des activateurs de la sécrétion d'insuline. De telles molécules présentent donc un intérêt majeur dans le cadre du diabète de type II et des pathologies associées.
Les résultats présentés sur les figures (5a) et (5b) montrent que les composés selon l'invention ont un effet hypoglycémiant et que cette propriété est directement liée à une stimulation de la sécrétion d'insuline in vivo : le composé 1 administré à
50 mpk induit un pic plasmatique d'insuline significatif dès 15 minutes après l'administration qui se traduit par une diminution drastique de la glycémie (diminution de 48 % entre T=O et T=120 min).
Les résultats présentés sur la figure (5c) montrent que l'effet hypoglycémiant constaté est dose-dépendant : le composé 52 administré à 500 mpk induit une hypoglycémie significative (diminution de 19 % entre T=O et T=120 min) alors que le même composé à 50 mpk n'a aucun effet mesurable.
De manière intéressante, la comparaison des figures (5a) et (5c) montre que les composés selon l'invention régulent la glycémie avec des cinétiques et des amplitudes différentes : l'hypoglycémie induite par le composé 1 est plus rapide et plus intense que celle générée par le composé 52.
Exemple 11 : Evaluation in vivo de la régulation de l'expression de gènes par les composés selon l'invention
L'objet de cette étude est d'évaluer in vivo l'augmentation de l'expression des gènes cibles de PPARα. Ces gènes (dont le niveau d'expression est régulé par PPARα) étant directement impliqués dans le métabolisme des lipides et des glucides, une telle augmentation témoignerait d'un intérêt thérapeutique majeur des composés selon l'invention, notamment dans le cadre des dyslipidémies
Principe : Le récepteur nucléaire PPARα est essentiellement exprimé dans le foie, tissu où le catabolisme des acides gras est important. Ce récepteur nucléaire module l'expression de certains gènes codant pour des protéines et enzymes fortement impliqués dans le métabolisme des lipides et glucides. La capacité des composés selon l'invention à induire l'activité transcriptionelle est évalué in vivo chez le cobaye Hartley. Le traitement de ces animaux par un agoniste PPARα doit se traduire au niveau hépatique par une sur-expression des gènes cibles directement sous le contrôle du récepteur PPARα. Les gènes que nous étudions dans cette expérience sont l'ACO (acyl Co-enzymeA oxydase, une enzyme clé dans le mécanisme de la β-oxydation des acides gras) et PDK-4 (Pyruvate Deshydrogénase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique). Plus le facteur d'induction mesuré est élevé, plus le composé testé augmente l'expression hépatique du gène étudié.
Protocole : a- Traitement des animaux
Des cobayes Dunkin Hartley (Harlan, Gannat, France) mâles âgées de 5-6 semaines au début de l'expérience sont rassemblés par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel soit uniforme. Les cobayes reçoivent un régime standard (Harlan, Gannat, France). Les animaux sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures/12 heures à une température constante de 20 + 3°C. Les animaux ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées. Les composés testés sont suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) à 1% contenant 0.1% de TweenδO (Sigma P8074) et administrés par gavage intra- gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 3 jours à la dose de 200 mg/kg/jour. A l'issue de l'expérience les animaux sont anesthésiés puis euthanasiés. Les foies des animaux sont recueillis, pesés, et conservés à - 8O0C pour la réalisation des analyses ultérieures.
b- Analyse d'expression αénique par RT-PCR quantitative
L'ARN total est extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kit NucleoSpin®
96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du constructeur. Les ARN messagers sont quantifiés par RT-PCR quantitative à l'aide du kit iQ SYBR Green Supermix (Biorad, Mames-la-Coquette, France) sur l'appareil suivant : MyiQ Single-Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Marnes-la- Coquette, France). La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Des paires d'amorces spécifiques des gènes ACO (5'-TTGGAAACCACTGCCACATA-3' et 5'-
AGGACCAATGTCTCCCACAG-3') et PDK4 (δ'-AGAGCCTGATGGATTTGGTG-S' et δ'-TTGATTGGTGACTGGGTCAA-S') sont utilisées comme sondes. Des paires d'amorces spécifiques du gène 18S (δ'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-S' et 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3') sont utilisées comme sondes témoin. Les niveaux d'expression relatifs sont déterminés en utilisant les courbes d'efficacité pour chaque transcrit. La quantité relative est alors calculée et normalisée par rapport au signal du 18S. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
Résultats :
Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont des régulateur de l'expression de gènes in vivo.
Les résultats présentés sur les figures (6a) et (6b) montrent que les composés selon l'invention induisent une augmentation significative de l'expression hépatique des gènes codant pour l'ACO et la PDK-4. Ces gènes (dont le niveau d'expression est régulé par PPARα) codant pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides et glucides, les composés selon l'invention présentent un intérêt potentiel majeur dans le cadre des maladies métaboliques telles que les dyslipidémies.
Exemple 12 : Evaluation in vivo des propriétés hvpolipémiantes des composés selon l'invention
Cette étude a pour objectif d'évaluer le potentiel hypolipémiant des composés selon l'invention in vivo.
Principe :
L'effet hypolipémiant des composés selon l'invention est évalué in vivo chez le cobaye Hartley. Chez le cobaye comme chez l'homme, une alimentation enrichie en cholestérol et en acides gras induit une augmentation des niveaux plasmatiques de lipides.
Les taux de lipides plasmatiques (cholestérol et triglycérides) sont mesurés après 14 jours de traitement. Ils sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention).
Protocole : a- Traitement des animaux
Des cobayes Dunkin Hartley (Harlan, Gannat, France) mâles âgées de 5-6 semaines au début de l'expérience ont été rassemblés par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel et de leur taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soient uniformes. Les cobayes reçoivent un régime contenant 0.2% de cholestérol et 14 % de matières grasses (Research Diets Inc.-USA). Ils sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures/12 heures à une température constante de 20 ± 3°C et ont libre accès à l'eau et à la nourriture. La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées. Les composés testés sont suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) à 1% contenant 0.1% de TweenδO (Sigma P8074) et administrés quotidiennement par gavage intra-gastrique pendant 14 jours à la dose de 200 mg/kg/jour. A l'issue de l'expérience les animaux sont anesthésiés après un jeune de 16 heures et un prélèvement sanguin est effectué sur anticoagulant (EDTA). Les cobayes sont ensuite pesés puis euthanasiés. Le plasma est préparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons sont conservés à + 40C. Des échantillons de foie sont prélevés, congelés dans l'azote liquide, et conservés à - 8O0C pour analyses ultérieures.
b- Dosage des lipides
Les concentrations plasmatiques des lipides (cholestérol total et triglycérides) sont mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.
Résultats : Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont des propriétés hypolipémiantes.
La figure (7) relate l'effet du composé 52 administré à 200 mpk pendant 14 jours chez le cobaye sur-alimenté en cholestérol. De manière innatendue, les taux de lipides plasmatiques sont significativement inférieurs pour les animaux traités avec le composé 52 par rapport aux animaux contrôles :
- Les taux de triglycérides sont inférieurs de 22% environ
- Les taux de cholestérol sont inférieurs de 45% environ
Ces résultats obtenus in vivo témoignent du potentiel thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de pathologies majeures telles que les dyslipidémies.
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Claims

REVENDICATIONS
1- Composés dérivés de N-(benzyl)phénylacétamide poly-substitués de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000220_0001
Dans laquelle, G représente :
- Un radical -NR3Rb cyclique ou non; ou
- Un radical -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc ou -NR'aCSNR'bRc; ou
- Un radical -OR'a> -SR'a, -OOCR'a, -SOCR'a, -OSCR'a, -SSCR'a, -OOCORCl - SOCORc, -OSCORc, -SSCORC, -OOCSRCl -SOCSRC) -OSCSRC) -SSCSRC,
-OOCNR'bRc, -SOCNR'bRc, -OSCNR'bRc ou -SSCNR'bRc; ou
- Un radical -SOR0 ou -SO2R0;
Ra et Rb identiques ou différents, substitués ou non, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle; Ra et Rb peuvent en outre former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés;
R'a et R'b identiques ou différents, substitués ou non, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;
R'a, R'b et/ou R0 peuvent en outre former ensemble un hétérocycle avec l'atome d'azote;
R0 représentant un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;
G pouvant éventuellement former un hétérocycle avec X1 ; R1 représente un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;
R2, R3, R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;
R1 et R4 pouvant chacun, indépendamment, être lié au squelette moléculaire par une double liaison, R2 ou R3 étant alors absents;
L représente une fonction amide -NR-CO- ou -CO-NR- dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical de type alkyle, alkényle, aryle, aralkyle ou un hétérocycle;
Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre (éventuellement oxydé en fonction sulfoxyde ou sulfone), un groupe aminé de type NR (R étant tel que défini ci-avant, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle) ou un atome de sélénium (éventuellement oxydé en fonction sélénoxyde ou sélénone);
E représente : - Une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un ou plusieurs groupements W tel que défini ci-après; ou
- Une chaîne répondant à la formule -(CH2)m-Y1-Z-Y2-(CH2)n-CR5R6-W; dans laquelle,
R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, -OR'a ou -SR'a; alternativement R5 et R6 peuvent former ensemble un cycle, m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10;
Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'azote (de type NR, R étant tel que défini ci-avant, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle), l'oxygène ou le soufre;
Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle;
W représente : - un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH, - COOR'a, -COSR'a, -CONR'aR'b, -CSNR'aR'b; ou
- un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHSO2Rc) ou tétrazolyle; ou - l'acide sulfonique (-SO3H) ou un dérivé de type -SO3R'a ou -SO2NR'aR'b;
R'a, R'b et R0 étant tels que définis précédemment;
X1, X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, - OR'a, -SR'a, -NR'aR'b, -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, -
NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc, -NR'aCSNR'bRc, -SOR0 ou -SO2R0 ou un hétérocycle;
R'a. R'b et Rc étant tels que définis précédemment;
X1 et X3 pouvant chacun former un cycle (aromatique ou non, hétérocyclique ou non) avec X2 et X4 respectivement; leurs isomères optiques et géométriques, sels, solvates et leurs mélanges.
2- Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale (I) dans laquelle G représente un radical -NR3Rb cyclique, G formant avantageusement un hétérocycle azoté de type alkylèneimino cyclique, substitué ou non, contenant éventuellement plusieurs hétéroatomes, ou un hétérocycle azoté aromatique substitué ou non.
3- Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale (II) suivante :
Figure imgf000222_0001
(H) dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis dans la revendication 1.
4- Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale (III) suivante :
Figure imgf000223_0001
(III) dans laquelle G, X1 , X2, X3, X4, R, R1 , R2, R3, R4, Y, E sont tels que définis dans la revendication 1.
5- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que : G représente : - Un radical -NRaRb cyclique ou non; ou
- Un radical -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc ou -NR'aCSNR'bRc; ou
- Un radical -OR'a, -SR'a;
Ra, Rb, R'a, R'b et Rc étant tels que définis dans la revendication 1 ; et/ou
R1 représente un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou
R2, R3, R4, R représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou E représente :
- Une chaîne alkyle ou alkényle, substituée par un ou plusieurs groupements W tel que défini ci-après; ou
- Une chaîne répondant à la formule -(CH2)m-Y1 -Z-Y2-(CH2)n-CR5R6-W; dans laquelle,
R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, -OR'a ou -SR'a; alternativement R5 et R6 peuvent former ensemble un cycle, m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10; Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'azote (de type NR, R étant tel que défini ci dessus, en particulier un atome d'hydrogène ou un radical alkyle), l'oxygène ou le soufre;
Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle; et/ou
W représente :
- un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH1 - COOR'a, -COSR'a, -CONR'aR'b, -CSNR'aR't,; ou
- un groupement isostère du radical carboxyle, préférentiellement un radical acylsulfonamide (-CONHSO2Rc) ou tétrazolyle; et/ou
X1 , X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, - OR'a, -SR'a, -NR'aR'b, -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc, -NR'aCSNR'bRc, -SOR0 ou -SO2R0 ou un hétérocycle; R'a, R'b et R0 étant tels que définis dans la revendication 1.
6- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupement G est en position ortho (par rapport au motif -CR1 R2-) du radical phényle auquel il est attaché. 7- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le groupement Y-E est en position para (par rapport au motif -CR3R4-) du radical phényle auquel il est attaché.
8- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que E représente une chaîne répondant à la formule -(CH2)m- Y1-Z-Y2-(CH2)n-CR5R6-W, dans laquelle au moins un des radicaux R5 et R6 est différent de l'atome d'hydrogène.
9- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que :
G représente un radical -NRaRb cyclique ou non; Ra et Rb étant tels que définis dans la revendication 1 ; et/ou
R1 représente un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou
R2, R3, R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical de type alkyle, alkényle, aryle ou aralkyle; et/ou
R représente un atome d'hydrogène; et/ou
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou
E représente une chaîne répondant à la formule -(CH2)m-Y1 -Z-Y2-(CH2)n-CR5R6- W dans laquelle :
R5 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle,
-OR'a ou -SR'a;
R6 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, -OR'a ou -SR'a; alternativement R5 et R6 peuvent former ensemble un cycle, m et n représentent indépendamment un nombre entier compris entre 0 et 10;
Y1 et Y2 représentent indépendamment une liaison covalente ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre; Z représente une liaison covalente ou un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle; et/ou
W représente : - un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH ou -
COOR'a; ou
- un radical acylsulfonamide (-CONHSO2Rc); R'a et R0 étant tels que définis précédemment.
X1 , X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, une fonction -NO2 ou -CN, un radical alkyle, alkényle, aryle, aralkyle, - OR'aj -SR'a, -NR'aR'b, -NR'aCOR'b, -NR'aCOORc, -NR'aCONR'bRc, -NR'aCSR'b, - NR'aCOSRc, -NR'aCSORc, -NR'aCSSRc, -NR'aCSNR'bRc ; R'a, R'b et R0 étant tels que définis dans la revendication 1.
10- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que E représente une chaîne répondant à la formule -(CH2)n- CR5R6-W.
11- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que E représente une chaîne répondant à la formule -(CH2)n- CR5R6-W avec n=0.
12- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que W représente :
- un radical carboxyle ou un dérivé, préférentiellement de type -COOH ou - COOR3; ou
- un radical acylsulfonamide (-CONHSO2RC).
R'a et R0 étant tels que définis dans la revendication 1.
13- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que : G est un dérivé choisi parmi la diméthylamine, diéthylamine, pyrrolidine, 2- méthylpyrrolidine, 2,5-pyrrolidine, 3-hydroxypyrroIidine, pipéridine, 2- méthylpipéridine, 3-méthylpipéridine, 4-méthylpipéridine, 3,5-diméthylpipéridinθ, 2,6 diméthylpipéridine, 2,2,6,6 tétraméthylpipéridine, 2-éthylpipéridine, 4- phénylpipéridine, 4-benzylpipéridine, 2-(hydroxyméthyl)pipéridine, 2-(2- hydroxyéthyl)pipéridine, 4-(2-hydroxyéthyl)pipéridine, 3-Hydroxypipéridine, 4- hydroxypipéridine, décahydroisoquinoline, morpholine, homomorpholine, hexaméthylèneimine, heptaméthylèneimine, pyrrole, indole; et/ou
R1 , R5 et R6 indépendamment sont choisis parmi les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, cyclopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec- butyle, cyclobutyle, pentyle, néopentyle, cyclopentyle, n-hexyle, cyclohexyle, phényle, benzyle ou phénéthyle; et/ou alternativement R5 et R6 peuvent former ensemble un cycle choisi parmi cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle,
R2, R3, R4, R représentent un atome d'hydrogène; et/ou
Y représente un atome d'oxygène ou de soufre; et/ou
X1 , X2, X3 et X4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical méthyle, trifluorométhyle, méthoxy, trifluorométhoxy, thiométhoxy, nitro, méthylamino, diméthylamino ou cyano.
14- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :
L'acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque;
L'acide 2-[4-[1 -(1 -phényl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[2-méthoxy-4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque;
L'acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(1-cyclohexyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque;
L'acide 2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque;
L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(3-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque;
L'acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(4-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque;
L'acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque; L'acide 2-[2,6-diméthyl-4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényi)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque;
L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- cyclohexylamino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pyrrolidinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque;
L'acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(4-morpholinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque;
L'acide 2-[4-[1-(1-(2-(1- hexaméthylèneimino)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque;
L'acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pyrrolidinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque;
L'acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(4- morpholinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque;
L'acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - hexaméthyleneimino)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1 -(2-cyclohexyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-
(diéthylamino)phényl)butyl)aminocarbonylnnéthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-4-
(trifluorométhyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-
(chloro)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]éthanoïque;
L'acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]propanoïque;
L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]butanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-3-méthylbutanoïque; L'acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-phényléthanoïque; L'acide 5-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-diméthylpentanoïque; L'acide 2-[3-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[3-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque; L'acide 2-[3-[1-(1-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)méthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)-4- (bromo)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque;
L'acide 2-[4-[1 -méthyl-1 -[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque; L'acide 2-[4-[N-isobutyl-N-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque;
L'acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(phénylthio)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; L'acide 2-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)-5-
(bromo)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
L'acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4-(1 H- indolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
L'acide 2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4- (phényl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
L'acide 2-{4-{4-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]butoxy}phénoxy}-2- méthylpropanoïque ;
L'acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(phénylsulfonyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2-méthylpropanoïque ;
L'acide 3-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-
2,2-diméthylpropanoïque ;
L'acide 2-[4-[1-(1-(2-((3S,5R)-3,5-diméthylpipéridin-1- yl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; L'acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(hydroxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'acide 2-[4-[1 -(1 -(3-f luoro-2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
L'acide 5-{N-éthyl-N-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amino}-2,2- diméthylpentanoïque ;
L'acide 5-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-
2,2-dichloropentanoïque ;
L'acide 2-[4-[1 -(2-(4-méthoxyphényl)-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
L'acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)-4-(1 H- pyrrolyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; L'acide - 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéιïdinyl)-4-
(phénéthyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; L'acide 2-[4-[1-(3-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)propyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; Le N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide L'acide 5-[2-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]- 2,2-diméthylpentanoïque ; L'acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(méthoxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'acide 2-[4-[1 -(2-(3-méthylphényl)-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; L'acide 2-[2-chloro-4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; L'acide 6-[4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2,2-diméthylhexanoïque ; Le N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ; Le N-[trifluorométhylsulfonyl]-2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ;
Le N-[trif luorométhylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ; Le N-[phénylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ; Le N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(2-phényl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide Le N-[benzylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ; Le N-[phénylsulfonyl]-2-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ; L'acide 2-[4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; Le N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ;
Le N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-
(méthoxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ; L'acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(isobutyloxy)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-
(éthoxycarbonyl)éthanoïque ;
Le 2-(4-((1 H-tétrazol-5-yl)méthoxy)phényl)-N-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)] acétamide ;
L'acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy] éthanoïque ;
Le N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]acétamide ; L'acide 2-[2-méthoxy-4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyi)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ;
L'acide 2-[4-[1 -(2-phényl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]phénylthio]-2-méthylpropanoïque ;
L'acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(diéthylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylnnéthyl]phénoxy]- 2- méthylpropanoïque ;
Le N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1 -(1 -(2-
(diéthylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanamide ;
Le N-[méthylsulfonyl]-2-[2-méthoxy-4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide ;
L'acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(acétamido)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ;
L'acide 2-[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2- méthylpropanoïque ; Le N-[méthylsulfonyl]-2-[4-[1-(1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)pentyl)carbonylaminométhyl]phénoxy]-2-méthylpropanamide,
L'acide 1 -[4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylnnéthyl]phénoxy]-1 - cyclobutane carboxylique, Le N-[méthylsulfonyl]-1 -[4-[1 -(1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)pΘntyl)aminocarbonylméthyl]phénoxy]cyclobutanθcarboxamide.
15- Procédé de préparation des composés tels que définis dans l'une des revendications 1 à 14 comprenant au moins l'étape suivante :
(i) étape de condensation, préférentiellement d'un dérivé de type benzylamine mono- ou poly-substitué avec un dérivé de type acide (ou dérivé) phényl acétique mono- ou poly-substitué; et éventuellement, avant ou après l'étape (i), (ii) une ou plusieurs étapes d'insertion et/ou de transformation de groupements fonctionnels.
16- Composés caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : Le 4-[1-(3-méthyl-1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol; Le 4-[1-méthyl-1-[1-(3-méthyl-1-(2-(1- pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonyl]méthyl]phénol;
Le 4-[1-(1-(2-(1-pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénol;
Le 4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)heptyl)aminocarbonylméthyl]phénol;
La Λ/-éthyl-Λ/-[4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phényl]amine;
Le 2-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénol;
Le 2-chloro-4-[1 -(3-méthyl-1 -(2-(1 - pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol;
Le 4-[1 -(1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)butyl)aminocarbonylméthyl]phénol; Le 4-[1 -(2-phényl-1 -(2-(1 -pipéridinyl)phényl)éthyl)aminocarbonylméthyl]thiophénol;
Le 4-[1 -(1 -(2-(diéthylamino)phényl)pentyl)aminocarbonylméthyl]phénol.
17- Composés selon l'une quelconques des revendications 1 à 14 à titre de médicaments.
18- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 14, éventuellement en association avec un ou plusieurs autre actif thérapeutique et/ou cosmétique.
19- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 14 en association avec un ou plusieurs composés sélectionnés dans la liste ci-dessous :
- des anti-diabétiques,
- l'insuline, - des molécules hypolipémiantes et/ou hypocholestérolémiantes,
- des agents anti-hypertenseurs et les agents hypotenseurs,
- des agents anti-plaquettaires,
- des agents anti-obésité,
- des agents anti-inflammatoires, - des agents anti-oxydants,
- des agents utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque,
- des agents utilisés pour le traitement de l'insuffisance coronaire,
- des anticancéreux,
- des anti-asthmatiques, - des corticoïdes utilisés dans le traitement des pathologies de la peau,
- des vasodilatateurs et/ou des agents anti-ischémiques.
20- Composition pharmaceutique selon la revendication 18 ou 19 destinée au traitement du diabète, des dyslipidémies, des pathologies associées au syndrome X, de l'insulino-résistance, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension ou des maladies inflammatoires.
21- Composition pharmaceutique selon la revendication 18 ou 19 destinée à prévenir et/ou à traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique.
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