WO2001043724A1 - Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos - Google Patents

Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos Download PDF

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Josep Garces Garces
Angel BONILLA MUÑOZ
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    • A61P5/22Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of calcitonin

Definitions

  • the present invention relates to a new type of microcapsules for prolonged administration of drugs and their preparation process.
  • These polymers have the peculiarity of slowly degrading inside the body releasing the drug that they have trapped inside, and the degradation products of these polymers (lactic acid and glycolic acid) are naturally present inside the body.
  • the present invention also includes the preparation and use of said microcapsules.
  • Citric acid esters useful for the purposes of the present invention are those commonly used as plasticizers for pharmaceutical polymers, such as triethyl citrate, tributyl citrate and acetyl tributyl citrate. The use of triethyl citrate is preferred.
  • Peptides of pharmacological interest are understood as:
  • - LHRH analogues such as triptorelin, Leuprolide, Goserelin, Buserelin or Cetrorelix
  • a solution of the polymer is prepared together with the citric acid ester in a suitable solvent.
  • the drug to be encapsulated is suspended and a non-solvent of the polymer is added to force the deposition of the polymer on the drug crystals. Examples of these procedures without using the plasticizer can also be found in documents such as ES 2009346 or EP 0 052 510
  • the drug to be encapsulated is dissolved in water or in a solution of some other adjuvant and emulsified in a solution of the polymer and the citric acid ester in a suitable solvent such as dichloromethane.
  • the resulting emulsion is in turn emulsified in water or in an aqueous solution of an emulsifier such as polyvinyl alcohol.
  • an emulsifier such as polyvinyl alcohol.
  • the drug to be encapsulated, the polymer and the citric acid ester are dissolved together in a suitable solvent.
  • This solution is emulsified in water or in a solution of an emulsifier such as polyvinyl alcohol and the organic solvent is removed by evaporation or extraction.
  • the resulting microcapsules are recovered by filtration. Examples of these procedures without using the plasticizer can also be found in documents such as USP 5,445,832 D) Solvent evaporation methods:
  • the drug to be encapsulated, the polymer and the citric acid ester are dissolved together in a suitable solvent. This solution is evaporated and the resulting residue is micronized to the appropriate size. Examples of this procedure although without using the plasticizer can also be found in documents such as GB 2,209,937
  • the citric acid ester is deposited together with the polymer, plasticizing and advantageously and substantially modifying the hydrophobicity, flexibility and the coating capacity of the polymer and the release profile of the obtained microcapsules. This is reducing the initial release of the encapsulated drug and making this release almost linear over time.
  • EXAMPLE Nll Obtaining microcapsules, containing Leuprolide acetate that have a suitable drug release profile for one month.
  • microcapsules are recovered by filtration and dried under vacuum for 48 hours.
  • EXAMPLE Nl2 Obtaining microcapsules with release for one month containing Octreotide acetate
  • microcapsules are recovered by filtration and dried under vacuum for 48 hours.
  • EXAMPLE Nl3 Obtaining microcapsules with release for three months containing Triptorelin acetate
  • microcapsules are recovered by filtration and dried under vacuum for 48 hours.
  • EXAMPLE Nl4 In vitro determination of drug release by the microcapsules obtained.

Abstract

Microscápsulas para la liberación lenta de fármacos, que están constituidas por un copolímero láctico-co-glicólico, al que se ha incorporado un platificante y que contienen en su interior un fármaco de intéres farmacéutico.

Description

MICROCAPSULAS PARA LA LIBERACIÓN PROLONGADA DE FÁRMACOS
La presente invención relata un nuevo tipo de microcápsulas para la administración prolongada de fármacos y su procedimiento de preparación.
Una gran variedad de sistemas de administración han sido propuestos para drogas que requieren repetidas administraciones durante un largo periodo de tiempo. La estrategia descrita en la literatura como más exitosa, ha sido la microencapsulación de la droga a administrar en el seno de un polímero del tipo poliéster biodegradable y biocompatible como el poliláctico-co- glicólico (PLGA), estrategia de la cual existen en la literatura una gran cantidad de referencias, como por ejemplo: USP. 5,445,832; ES 2009346; CH 661 206; CH 665 558; ES 2037621; USP 4,652,441 ; ES 2020890; USP 4,728,721 ; USP 5,330,767; USP 4,917,893; USP 4,652,441 ; EP 0 145 240; EP 0 202 065; EP 0 190 833, entre otras.
Estos polímeros presentan la particularidad de degradarse lentamente en el interior del cuerpo liberando la droga que tienen atrapada en su interior, y los productos de degradación de estos polímeros (ácido láctico y ácido glicólico) están presentes de forma natural en el interior del organismo.
En las microcápsulas descritas en la literatura, es muy difícil conseguir una adecuada modulación de la liberación de la droga encapsulada, así como el evitar que se produzca una liberación inicial importante de droga. Ya que esto solo puede conseguirse cambiando la composición del polímero (relación láctico-glicólico o el peso molecular del mismo), lo cual habitualmente implica hacer modificaciones importantes en el procedimiento de obtención de las microcápsulas cada vez que se desea modificar el perfil de liberación de las microcápsulas obtenidas.
En el artículo publicado por Pitt et al. en Journal Biomedical Materials Research, Vol 13, pg 497-507, 1979, se describe que el citrato de tributilo acelera la liberación de fármacos, por ejemplo la progesterona, en las microcápsulas de polímeros polilácticos. Como resultado de nuestras investigaciones hemos descubierto que la adición de pequeñas cantidades de esteres del ácido cítrico al polímero constituyente de las microcápsulas, permite modular de una forma muy efectiva las características de liberación de las microcápsulas obtenidas, sin necesidad de modificar la composición del polímero. En la presente descripción se entenderá por modular la liberación de las microcápsulas una reducción en la liberación inicial de la droga encapsulada y una liberación de la misma que sea casi lineal en el tiempo.
Resulta sorprendente e inesperado, a la vista de lo descrito en Pitt et al, que la incorporación de pequeñas cantidades de esteres del ácido cítrico en la preparación de microcápsulas de polímero láctico-co-glicólico que encapsulan un péptido de interés farmacéutico permita que la liberación de droga se produzca de una forma casi lineal y sin la presencia de liberaciones bruscas iniciales de fármaco.
Por tanto es objeto de esta invención consiste en proporcionar preparaciones farmacéuticas de microcápsulas de polímeros de los ácidos láctico y glicólico plastificados con pequeñas cantidades de esteres del ácido cítrico, y conteniendo péptidos de interés farmacéutico.
La presente invención comprende también a la preparación y utilización de las mencionadas microcápsulas.
Los esteres del ácido cítrico útiles a los efectos de la presente invención son los empleados habitualmente como plastificantes para polímeros farmacéuticos, tales como trietil citrato, tributil citrato y acetil tributil citrato. Resulta preferido el empleo de trietil citrato.
Se entiende por péptidos de interés farmacológico a:
- Análogos del LHRH como la triptorelina, el Leuprolide, la Goserelina, la Buserelina o el Cetrorelix
- Análogos de la Somatostatina, como la Somatostatina o el Octreotide
- Análogos de la Calcitonina humana como la Calcitonina de Salmón o la Carbocalcitonina. La preparación de las microesferas puede realizarse siguiendo cualquiera de los métodos descritos en la literatura como por ejemplo los descritos en la patente USP 3,773,919. A modo de descripción y sin limitarse a ellos, los diferentes procedimientos de obtención de microcápsulas podrían agruparse en los siguientes apartados:
A) Métodos de coacervación:
Se prepara una disolución del polímero junto con el éster de ácido cítrico en un disolvente adecuado. En la disolución del polímero y el éster de ácido cítrico se suspende la droga a encapsular y se adiciona un no disolvente del polímero para forzar la deposición del polímero sobre los cristales de droga. Ejemplos de estos procedimientos sin utilizar el plastificante pueden encontrarse también en documentos como ES 2009346 o como EP 0 052 510
B) Métodos de emulsión doble:
La droga a encapsular se disuelve en agua o en una disolución de algún otro coadyuvante y se emulsiona en una disolución del polímero y el éster de ácido cítrico en un disolvente adecuado como por ejemplo el diclorometano. La emulsión resultante se emulsiona a su vez en agua o en una disolución acuosa de un emulsionante como puede ser el alcohol polivinílico. Una vez realizada esta segunda emulsión se elimina el disolvente en el que se disolvieron el polímero y el plastificante mediante evaporación o extracción. Las microcápsulas resultantes se obtienen directamente por filtración. Ejemplos de estos procedimientos pero sin utilizar el plastificante pueden encontrarse también en documentos como USP 4,652,441
C) Métodos de emulsión simple:
La droga a encapsular, el polímero y el éster de ácido cítrico se disuelven conjuntamente en un disolvente adecuado. Esta disolución se emulsiona en agua o en una disolución de un emulsionante como puede ser el alcohol polivinílico y se elimina el disolvente orgánico por evaporación o por extracción. Las microcápsulas resultantes se recuperan por filtración. Ejemplos de estos procedimientos sin utilizar el plastificante pueden encontrarse también en documentos como USP 5,445,832 D) Métodos de evaporación de disolvente:
La droga a encapsular, el polímero y el éster de ácido cítrico se disuelven conjuntamente en un disolvente adecuado. Esta disolución se evapora y el residuo resultante se microniza hasta el tamaño adecuado. Ejemplos de este procedimiento aunque sin utilizar el plastificante se pueden encontrar también en documentos como GB 2,209,937
En la presente invención, en todos los casos, el éster de ácido cítrico se deposita junto con el polímero, plastificándolo y modificando ventajosa y sustancialmente las características de hidrofobicidad, flexibilidad y la capacidad recubriente del polímero y el perfil de liberación de las microcápsulas obtenidas. Esto es reduciendo la liberación inicial de la droga encapsulada y haciendo que esta liberación sea casi lineal en el tiempo
EJEMPLO Nll: Obtención de microcápsulas, conteniendo Leuprolide acetato que presentan una perfil de liberación de droga adecuado para un mes.
En 50 mL de diclorometano se disuelven 3g de trietil citrato y 1,45 g de polímero láctico- co-glicólico (Mw=50000 y relación entre monómeros láctico/glicólico 1/1). Cuando todo el polímero se ha disuelto se adicionan 67 mg de leuprolide acetato y se suspenden mediante sonicación.
Bajo intensa agitación se adicionan lentamente 63g de silicona de 350 cts. y cuando toda la silicona se ha adicionado se vierte el contenido del reactor sobre 2,5 L de n-heptano y se agita durante 1 hora.
Las microcápsulas se recuperan por filtración y se secan al vacío durante 48 horas.
EJEMPLO Nl2: Obtención de microcápsulas con liberación para un mes conteniendo Octreotide acetato
En 50 mL de diclorometano se disuelven 2g de trietil citrato y l,45g de polímero láctico- co-glicólico (Mw=50000 y relación entre monómeros láctico/glicólico 1/1). Cuando todo el polímero se ha disuelto se adicionan 67 mg de octreotide acetato y se suspenden mediante sonicación. Bajo intensa agitación se adicionan lentamente 70g de silicona 350 cts. y cuando toda la silicona se ha adicionado se vierte el contenido del reactor sobre 2,5 L de n-heptano y se agita durante 1 hora.
Las microcápsulas se recuperan por filtración y se secan al vacío durante 48 horas.
EJEMPLO Nl3: Obtención de microcápsulas con liberación para tres meses conteniendo Triptorelina acetato
En 50 mL de diclorometano se disuelven 2g de trietil citrato y l,45g de polímero láctico- co-glicólico (Mw=50000 y relación entre monómeros láctico/glicólico 1/1). Cuando todo el polímero se ha disuelto se adicionan 45 mg de triptorelina acetato y se suspenden mediante sonicación.
Bajo intensa agitación se adicionan lentamente 70g de silicona 350 cts. y cuando toda la silicona se ha adicionado se vierte el contenido del reactor sobre 2,5 L de n-heptano y se agita durante 1 hora.
Las microcápsulas se recuperan por filtración y se secan al vacío durante 48 horas. EJEMPLO Nl4: Determinación in vitro de la liberación de droga por parte de las microcápsulas obtenidas.
MATERIALES NECESARIOS:
12 Tubos de plástico de 10 mL de capacidad con tapón
1 Gradilla para los tubos PROCEDIMIENTO:
En 12 tubos de 10 mL de plástico provistos de tapón se pesan aproximadamente 10 mg de microcápsulas conteniendo leuprolide obtenidas según el ejemplo nll .
En cada tubo se adicionan 2 mL de tampón fosfato 1/30 M y pH=7,0.
Se agita cada tubo suavemente para suspender las microcápsualas en el tampón, se tapan los tubos y se colocan en el interior de una estufa a 37lC. La toma de muestras para el control de hidrólisis se realizará de acuerdo con la siguiente tabla:
Tabla Nll : Toma de muestras para el análisis de leuprolide liberado.
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0003
El análisis del leuprolide liberado se realiza mediante HPLC en las siguientes condiciones:
COLUMNA: Kromasil C-8; 25x0,45 cm
ELUENTE: Acetonitrilo/Agua 30/70 + 0,05% ácido trifluoroacético
FLUJO: lmL/min.
DETECCIÓN: UN. 280nm La toma de muestras se realiza en los tiempos indicados en la tabla Νl 1 y el análisis se realiza por cuantificación del péptido liberado en el sobrenadante ( análisis de sobrenadante) o del péptido residual en el interior de las microcápsulas (análisis de pellet) dependiendo del tiempo de hidrólisis tal y como se indica en la tabla Νl 1.
El resultado de este análisis se indica en la Figura Νl 1, en la que se compara los resultados obtenido con un ensayo control efectuado con microcápsulas de leuprolide obtenidas de acuerdo con el método del ejemplo 1 en las que no se ha incorporado el citrato de dietilo.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Una preparación farmacéutica de microcápsulas de copolímero láctico-co-glicólico que incorporan un péptido de interés farmacéutico, caracterizada porque el copolímero que forma las microcápsulas incorpora como aditivo un éster del ácido cítrico.
2.- Una preparación farmacéutica de microcápsulas según la reivindicación 1 caracterizada porque el éster de ácido cítrico se selecciona entre trietil citrato, tributil citrato y acetil tributil citrato.
3.- Una preparación farmacéutica de microcápsulas según la reivindicación 2 caracterizada porque el éster de ácido cítrico es el trietil citrato.
4.- Una preparación farmacéutica según la reivindicación 3 caracterizada porque la cantidad de trietil citrato contenida en la preparación oscila entre el 0,1% y el 60% del peso de copolímero.
5.- Una preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 4 caracterizada porque la relación porcentual entre las unidades de lactato y glicolato en el copolímero láctico-co-glicólico varia entre el 100% de lactato y el 90% de glicolato, ambos incluidos.
6.- Una preparación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque el péptido de interés farmacéutico encapsulado es un análogo del LHRH.
1.- Una preparación farmacéutica según la reivindicación 6 caracterizada porque el análogo del LHRH se selecciona entre la Triptorelina, el Leuprolide, la Goserelina, la Buserelina o el Cetrorelix .
8.- Una preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 5 caracterizada porque el péptido de interés farmacéutico encapsulado es la Somatostatina o un análogo de la misma.
9.- Una preparación farmacéutica según la reivindicación 8 caracterizada porque el análogo de Somatostatina es el Octreotide.
10.- Una preparación farmacéutica según las reivindicaciones 1 a 5 caracterizada porque el péptido de interés farmacéutico encapsulado es un análogo de la Calcitonina humana.
11.- Una preparación farmacéutica según la reivindicación 10 caracterizada porque el análogo de la Calcitonina humana es la calcitonina de Salmón o la Carbocalcitonina.
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