WO1996034870A1 - Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leurs applications en therapeutique - Google Patents

Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leurs applications en therapeutique Download PDF

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WO1996034870A1
WO1996034870A1 PCT/FR1996/000555 FR9600555W WO9634870A1 WO 1996034870 A1 WO1996034870 A1 WO 1996034870A1 FR 9600555 W FR9600555 W FR 9600555W WO 9634870 A1 WO9634870 A1 WO 9634870A1
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phenylmethyl
dihydro
oxo
formula
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PCT/FR1996/000555
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Manuel Bedoya Zurita
Juan Antonio Diaz Martin
Gregorio Del Sol Moreno
Ulpiano Martin Escudero Perez
Maria Dolores Jimenez Bargueno
Magali Romanach Ferrer
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Synthelabo
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Definitions

  • the present invention relates to derivatives
  • R 1 and R 2 identical or different, each represent a hydrogen atom, an alkyl group, linear, branched or cyclic, comprising from 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted by an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, by one or two halogen atoms or by a COOR 6 group, R 6 being a hydrogen atom or an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 atoms of carbon,
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms, or else R 3 forms a methylene group,
  • R 4 represents an aromatic group chosen from a phenyl, naphthyl or pyridinyl group, optionally substituted by an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, by one or two halogen atoms, by a nitro group , or by a COOR 6 group, R 6 being as defined above,
  • R 4 represents a phenylene group in which a carbon atom is linked to Y and another carbon atom, adjacent to the preceding one, is linked to said methylene group
  • R 5 is either an OR 7 group, where R 7 is a hydrogen atom or a benzyl group, or an N 4 - ethyl-piperazinyl group, or also an NHR 8 group where R 8 is a hydroxyl group,
  • n 1 or 2
  • A is an aromatic ring, optionally substituted by one or two halogen atoms, one or two alkyl groups, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms, by a nitro group, by a COOR 6 , R 6 group being as defined above, by one or two alkoxy groups, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms or by a methylenedioxy group,
  • * X is CH, O or N, and * Y is CH 2 , O or S.
  • the compounds of formula (I) form with the pharmaceutically acceptable acids and bases salts which form part of the invention.
  • the preferred salts are the sodium and calcium salts, which are such that R 7 represents a sodium or calcium atom.
  • the compounds of formula (I) have an asymmetric carbon atom. They can therefore exist in the form enantiomers. These enantiomers and their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • an aromatic group consists of an unsaturated ring comprising from 3 to 14 carbon atoms, as well as, optionally, a heteroatom chosen from the group consisting of sulfur, oxygen and nitrogen, said cycle having a maximum number of 'unsaturations, taking into account its possible substitutes.
  • n is equal to 1 or 2
  • the azacycloalkane derivative according to the invention is a dihydro-1H-pyrrole derivative.
  • the azacycloalkane derivative according to the invention is a tetrahydropyridine derivative.
  • A is chosen from the group consisting of thiophene, benzene, furan and naphthalene, these aromatic groups being or not substituted as indicated above.
  • n is equal to 1 and R 5 is a hydroxyl group. Furthermore, R 4 is
  • R 5 is as defined for formula (I) and R 9 and R 10 , identical or different, represent an atom
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to the process represented in scheme 1 in Annex 1. According to this process, a compound of formula (III) is reacted
  • R 11 represents a halogen atom or a hydroxyl group
  • R 12 is an alkoxy group comprising from 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, or a phenylalkoxy group, the alkoxy part of which comprises from 1 to 4 carbon atoms, such as the benzyloxy group.
  • This reaction can be carried out in a solvent such as dichloromethane, in the presence of triethylamine and / or an agent activating the acid function such as chloroformate.
  • the compounds of the invention of formula (Ib), for which R 5 is a hydroxyl group can be obtained by hydrogenolysis or hydrolysis of the compounds of formula (la), using for example sodium hydroxide or hydrochloric acid.
  • the compounds of the invention of formula (I) where R 5 is either an N 4 -methyl-piperazinyl group or an NHR 8 group where R 8 is a hydroxyl, pyridinylmethyl or phenylmethyl group can be prepared by reacting the compounds of formula (la) with an amine of formula HZ in which Z represents an N 4 -methyl-piperazinyl group or an NHR 8 group as defined above, in the presence of carbonyldiimidazole.
  • the compounds of formula (III) can be prepared according to methods well known to those skilled in the art, in particular according to the methods described in the French patent application.
  • the compounds of formula (III), in which A is an optionally substituted benzene group, n is equal to 1, R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom can in particular be prepared according to the two methods represented in diagrams 2 and 3 of Annex 2.
  • a compound of formula (V), in which R 13 represents a halogen atom, an NO 2 group, linear or branched alkyl, comprising from 1 to 4 carbon atoms with urea to prepare an imide compound of formula ( VI) where R 13 has the meaning indicated above.
  • the imide function of the compound of formula (VI) is then reduced using sodium borohydride, in the presence of
  • the compounds of formula (IV) can be prepared according to methods described in the literature, as for example in J. Am. Chem. Soc, 90, 3495-3502 (1968) or in J. Med. Chem., 36, 2788-2797 (1993).
  • the analyzes confirm the structure of the compounds.
  • This compound was obtained in the form of an oil, according to the process described in step 1.5 of Example 1, from phenylmethyl-3-carboxy-2 (S) - (phenylmethyl) -1-propanoate and 5-fluoro-2,3-dihydro-1H-isoindole.
  • the mixture is refluxed for 5 h, cooled, 25 ml of methanol are added, the mixture is stirred for 1 h at room temperature, then 25 ml of 6N hydrochloric acid is added and the mixture is refluxed for 1 h.
  • the mixture is filtered, the filtrate is concentrated, washed with twice 40 ml of diethyl ether and evaporated to dryness. 20 ml of a 5N sodium hydroxide solution are added and the mixture is extracted with twice 100 ml of dichloromethane. The organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. 0.65 g of an oily product is obtained.
  • This compound was obtained in the form of an oil, according to the process described in step 1.5 of Example 1, from phenylmethyl-3-carboxy-2 (S) - (phenylmethyl) -1-propanoate and 5-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindole.
  • This compound was obtained in the form of an oil, according to the process described in step 2.7 of Example 2, from 5-methyl- ⁇ -oxo- ⁇ (S) - (phenylmethyl) -2.3 -dihydro-1H-isoindole-2-phenylmethyl butanoate.
  • the sodium salt of this compound has a melting point above 250 ° C.
  • This compound was obtained in the form of a white solid, according to the process described in step 2.7 of Example 2, from ⁇ (R, S) - [[(2,3-dihydro-1H-isoindol -2- yl) carbonyl] amino] benzenepropanoate of phenylmethyl.
  • This compound is obtained in the form of a white solid, according to the method described in step 1.6 of Example 1, from trans-3 - [(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) carbonyl] -1,2,3,4- ethyl tetrahydronaphthalene-2-carboxylate.
  • the compounds of the invention are collated in the following table with their physical characteristics. They could have been prepared according to the methods described above.
  • the compounds of the invention have been tested in various biological tests.
  • This test is carried out on rats fasted for 20 h.
  • the products to be tested are administered orally.
  • Blood samples are taken from the tail 0.5, 1, 2, 3, 5 and 7 h after administration of the product, according to the method described by H. OHNOTA in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, n ⁇ 2, 489-495 (1994).
  • the compounds of the invention reduce the basal blood sugar by 30 to 40% at doses between 1 and 10 mg / kg.
  • any suitable excipient in any pharmaceutical form or composition suitable for oral or parenteral administration, for example, in the form of tablets, capsules, dragees, or oral solutions or
  • the compounds of the invention can be administered in daily doses of between approximately 5 and 100 mg in adults by the oral route, or between approximately 1 and 100 mg by the parenteral route.

Abstract

Dérivés d'azacycloalcanes de formule générale (I) dans laquelle: R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe phényle, ou R1 et R2 ensemble, forment un groupe oxo, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, ou bien R3 forme un groupe méthylène, R4 représente un groupe aromatique, ou, quand R3 forme un groupe méthylène, R4 représente un groupe phénylène dont un atome de carbone est lié à Y et un autre atome de carbone, adjacent au précédent, est lié audit groupe méthylène, R5 est soit un groupe OR7, où R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, soit un groupe N4-méthyl-pipérazinyle, soit encore un groupe NHR8 où R8 est un groupe hydroxyle, pyridinylméthyle ou phénylméthyle, A est un cycle aromatique, éventuellement substitué, n est égal à 1 ou 2, X est CH, O ou N, et Y est CH2, O ou S, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS D'AZACYCLOALCANES, LEUR PRÉPARATION ET LEURS
APPLICATIONS EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des dérivés
d'azacycloalcanes, leur préparation et leurs applications en thérapeutique, notamment dans le traitement du diabète, de l'obésité et de l'hyperglycémie.
Les dérivés d'azacycloalcanes de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle:
* R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogène ou par un groupe COOR6, R6 étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
ou R1 et R2 ensemble, forment un groupe oxo,
* R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 forme un groupe méthylène,
* R4 représente un groupe aromatique choisi parmi un groupe phényle, naphtyle ou pyridinyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogène, par un groupe nitro, ou par un groupe COOR6, R6 étant tel que défini ci-dessus,
ou, quand R3 forme un groupe méthylène, alors R4 représente un groupe phénylène dont un atome de carbone est lié à Y et un autre atome de carbone, adjacent au précédent, est lié audit groupe méthylène,
* R5 est soit un groupe OR7, où R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, soit un groupe N4- éthyl-pipérazinyle, soit encore un groupe NHR8 où R8 est un groupe hydroxyle,
pyridinylméthyle ou phénylméthyle. n est égal à 1 ou 2 ,
* A est un cycle aromatique, éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, un ou deux groupes alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, par un groupe nitro, par un groupe COOR6, R6 étant tel que défini ci-dessus, par un ou deux groupes alkoxy, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou par un groupe méthylènedioxy,
* X est CH, O ou N, et * Y est CH2, O ou S.
Les composés de formule (I) forment avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables des sels qui font partie de l'invention. Selon la présente invention, les sels préférés sont les sels de sodium et de calcium, qui sont tels que R7 représente un atome de sodium ou de calcium.
Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères. Ces énantiomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, les termes ci-après ont les significations suivantes:
* un groupe oxo représente un groupe =O.
* un groupe aromatique consiste en un cycle insaturé comprenant de 3 à 14 atomes de carbone, ainsi, qu'éventuellement, un hétéroatome choisi dans le groupe constitué par le soufre, l'oxygène et l'azote, ledit cycle présentant un nombre maximum d' insaturations, compte tenu de ses éventuels substituants. Par ailleurs, on peut noter que lorsque n est égal à 1 ou 2, cela signifie que le nombre d'atomes de carbone compris dans la parenthèse est égal à 1 ou 2. Lorsque n est égal à 1, le dérivé azacycloalcane selon l'invention est un dérivé dihydro-1H- pyrrole. Quand n est égal à 2, le dérivé azacycloalcane selon l'invention est un dérivé tétrahydropyridine.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, A est choisi dans le groupe constitué par le thiophène, le benzène, le furanne et le naphtalène, ces groupes aromatiques étant ou non substitué comme indiqué plus haut.
Selon un autre aspect avantageux de l'invention, n est égal à 1 et R5 est un groupe hydroxyle. Par ailleurs, R4 est de
préférence un groupe phényle non substitué.
A titre de sous-groupe de composés selon l'invention, on peut notamment citer celui constitué par les dérivés de l'acide y- oxo-α-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5- butanoïque de formule II
Figure imgf000006_0001
dans laquelle R5 est tel que défini pour la formule (I) et R9 et R10, identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les énantiomères purs, les mélanges d'énantiomères, y compris les mélanges racémiques , ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (II), font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 1 en Annexe 1. Selon ce procédé, on fait réagir un composé de formule (III)
Figure imgf000006_0002
dans laquelle R1, R2, A et n sont définis comme dans la formule (I), avec un composé de formule générale (IV)
Figure imgf000006_0003
dans laquelle R3, R4, X et Y sont définis comme dans la formule (I), R11 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle et R12 est un groupe alkoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un groupe phenylalkoxy, dont la partie alkoxy comprend de 1 à 4 atomes de carbone, tel le groupe benzyloxy.
On peut réaliser cette réaction dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence de triéthylamine et /ou d'un agent activateur de la fonction acide comme le chloroformiate
d'isobutyle ou le carbonyldiimidazole (CDI). On prépare ainsi des composés de formule (la) dans laquelle R1 , R2 , R3, R4, R12 A, n, X et Y ont les significations mentionnées plus haut.
Les composés de formule (I) pour lesquels R5 est un groupe benzyloxy peuvent ainsi être directement obtenus en choisissant R12 comme étant un groupe benzyloxy.
Les composés de l'invention de formule (Ib), pour lesquels R5 est un groupe hydroxyle, peuvent être obtenus par hydrogènolyse ou hydrolyse des composés de formule (la), au moyen par exemple de soude ou d'acide chlorhydrique.
Les composés de l'invention de formule (I) où R5 est soit un groupe N4-méthyl-pipérazinyle, soit un groupe NHR8 où R8 est un groupe hydroxyle, pyridinylméthyle ou phénylméthyle, peuvent être préparés en faisant réagir les composés de formule (la) avec une aminé de formule HZ dans laquelle Z représente un groupe N4-méthyl-pipérazinyle ou un groupe NHR8 tel que défini précédemment, en présence de carbonyldiimidazole.
Les composés de formule (III) peuvent être préparés selon des procédés bien connus de l'homme du métier, notamment selon les procédés décrits dans la demande de brevet français
93 07538, ou selon des procédés décrits dans la littérature, comme par exemple dans Tetrahedron Letters, 36, 5877-5880
(1995).
Plus particulièrement, les composés de formule (III), dans lesquels A est un groupe benzène éventuellement substitué, n est égal à 1, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène,peuvent notamment être préparés selon les deux procédés représentés dans les schémas 2 et 3 de l'Annexe 2. Selon le procédé du schéma 2, on fait réagir un composé de formule (V), dans laquelle R13 représente un atome d'halogène, un groupe NO2, alkyle linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec de l'urée pour préparer un composé imide de formule (VI) où R13 a la signification indiquée ci- dessus. On réduit alors la fonction imide du composé de formule (VI) à l'aide du borohydrure de sodium, en présence de
trifluoroéthérate de bore, pour obtenir les composés de formule (Illa) où R13 a la signification indiquée ci-dessus. Selon le schéma 3, on fait réagir successivement un composé de formule (VII), dans laquelle R14 représente un atome
d'halogène, avec une base forte telle le n-butyllithium dans un solvant comme le tétrahydrofurane, puis avec du N,N- diméthylformamide, puis avec du borohydrure de sodium, puis enfin, avec de l'acide chlorhydrique pour obtenir un composé de formule (VIII). Celui-ci est soumis à l'action de l'hydrure de sodium, puis à celle du tertiobutylate de potassium en présence d'eau pour obtenir les composés de formule (Ilb) où R14
représente un atome d'halogène.
Les composés de fomule (IV) peuvent être préparés selon des procédés décrits dans la littérature, comme par exemple dans J. Am. Chem. Soc, 90, 3495-3502 (1968) ou dans J. Med. Chem., 36, 2788-2797 (1993).
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Les analyses confirment la structure des composés.
Exemple 1. Acide γ-oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H- furo[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque.
1.1.- Furanne-3,4-diméthanol. A 95 ml (95 mmoles) d'une solution 1 M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofuranne, on ajoute à 0°C, une solution de 7,2 g (39 mmoles) de furanne-3,4-dicarboxylate de diéthyle dans 95 ml de tétrahydrofuranne. On agite à
température ambiante pendant 16 h puis on ajoute à 0°C, 3 , 8 ml d'eau et 3,8 ml d'une solution de soude à 15%. Le précipité formé est filtré, lavé avec trois fois 100 ml de
tétrahydrofuranne, puis les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et évaporées à siccité. On obtient 4,26 g d'un produit huileux. Rendement 85%.
1.2.- 3,4-Bis(chlorométhyl) furanne.
A une solution de 5,3 g (41,36 mmoles) de furanne-3,4- diméthanol dans 30 ml de chloroforme, on ajoute à 0°C, une solution de 7,5 ml (105,3 mmoles) de chlorure de thionyle dans 30 ml de chloroforme. On agite pendant 2 h à température ambiante puis le mélange est versé dans 100 ml d'eau glacée. La phase organique est décantée, lavée avec deux fois 50 ml d'eau froide, séchée sur du sulfate de sodium puis évaporée à sec. On obtient 3,97 g d'un produit huileux. Rendement 58%.
1.3.- 5-Benzoyl-5,6-dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole.
A une solution de 0,75 g (6 mmoles) de benzamide dans 20 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute à 0°C, 0,72 g (18 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium dans de l'huile; on agite à température ambiante pendant 90 min., puis on ajoute une solution de 1 g (6 mmoles) de 3,4-bis(chlorométhyl) furanne dans 20 ml de N,N-diméthylformamide. On agite pendant 2,5 h, on refroidit à 0°C, on ajoute 50 ml d'eau et l'on extrait avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle; les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium puis évaporées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexanne 1/4. On obtient 0,42 g d'un solide blanc. Rendement 32%.
Point de fusion : 84,5-85,5°C.
1.4.- 5,6-Dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole. A une solution de 2,7 g (12,6 mmoles) de 5-benzoyl-5,6-dihydro- 4H-furo[3,4-c]pyrrole dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 30 ml (67,5 mmoles) d'une solution aqueuse 2,5 M d'hydroxyde de sodium. Le mélange est agité au reflux pendant 6,5 h; on distille l'éthanol puis on extrait avec trois fois 30 ml de diclorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées à siccité. On obtient 1,25 g d'un produit huileux qui est utilisé tel quel pour la réaction suivante.
1.5.- γ-Oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-furo[3,4- c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle.
A une solution de 2,5 g (8,3 mmoles) de 3-carboxy-2(R,S)- (phénylméthyl)-1-propanoate de phénylméthyle dans 40 ml de tétrahydrofuranne on ajoute à 0°C, 1,48 g (9 mmoles) de
carbonyldiimidazole; on agite pendant 90 min. à température ambiante puis on ajoute une solution de 1 g (9 mmoles) de 5,6- dihydro-4H-furo[3, 4-c]pyrrole dans 40 ml de tétrahydrofuranne; après 2 h on verse le mélange dans de l'eau glacée et l'on agite durant 30 min.. On filtre le précipité formé, on le lave avec deux fois 20 ml d'eau et on le sèche sous vide. On obtient 2,85 g d'un solide blanc. Rendement 88%.
Point de fusion : 101-102°C.
1.6.- Acide γ-oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H- furo[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque. A une solution de 1 g (2,56 mmoles) de γ-oxo-α(R,S)-
(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne on ajoute 10 ml d'éthanol, puis, à 0°C, une solution de 0,308 g (7,7 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau. On agite le mélange pendant 2 h à 0°C, puis pendant 2 h à température ambiante. On concentre la solution obtenue, on ajoute 30 ml d'eau et l'on lave avec deux fois 35 ml d'ether diéthylique. On refroidit la phase aqueuse, puis on ajoute une solution 2 M d'acide
chlorhydrique jusqu'à pH 2. On filtre le précipité formé, on le lave avec deux fois 20 ml d'eau et on le sèche sous vide. On obtient 0,47 g d'un solide blanc. Rendement 61%.
Point de fusion : 135-137°C.
Exemple 2. Acide 5-fluoro-γ-oxo-α (S) - (phénylméthyl )-2,3- dihydro-1H-isoindole-2-butanoïque.
2.1.- N-[(4-Fluoro-2-formylphényl)méthyl]-2,2- diméthylpropanamide.
A une solution de 5 g (23,9 mmoles) de N-[(4- fluorophényl)méthyl]-2,2-diméthylpropanamide dans 60 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à -78°C, 22,9 ml (57,3 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5 M dans de l'hexane. On agite 1 h à 0°C, on refroidit à -78°C puis on ajoute 2 ml de N,N-diméthylformamide et on agite pendant 2 h à 0°C. On ajoute 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite 30 min à température ambiante puis on ajoute 50 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de la saumure, on la sèche sur du sulfate de sodium puis on l'évaporé à siccité. Le résidu cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane. On obtient 3 g d'un solide blanc. Rendement 53%.
Point de fusion : 62-64°C.
2.2.- N-[[4-Fluoro-2-(hydroxyméthyl)phényl]méthyl]-2,2- diméthylpropanamide.
A une solution de 0,5 g (2,1 mmoles) de N-[(4-fluoro-2- formylphényl)méthyl]-2,2-diméthylpropanamide dans 15 ml de méthanol, on ajoute à 0°C, 0,08 g (2,1 mmoles) de borohydrure de sodium. On agite pendant 4 h à température ambiante, puis on élimine le solvant. On ajoute 20 ml d'une solution saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et l'on extrait avec deux fois 30 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques réunies avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore à siccité. Le produit cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane sous forme d'un solide blanc. On obtient 0,27 g. Rendement 54%.
Point de fusion : 102-103°C.
2.3.- N-[[2-Chlorométhyl)-4-fluorophényl]méthyl]-2,2- diméthyIpropanamide.
On chauffe à 60°C un mélange de 2,77 g (11,57 mmoles) de N-[[4- fluoro-2-(hydroxyméthyl)phényl]méthyl]-2,2-diméthyIpropanamide et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré durant 20 h; on élimine le solvant et l'on obtient 3 g d'un solide blanc.
Rendement quantitatif.
Point de fusion : 99-103°C.
2.4.- 2-(2,2-Diméthyl-1-oxopropyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1H- isoindole. A une solution de 2,9 g (11,25 mmoles) de N-[[2-chlorométhyl)- 4-fluorophényl]méthyl]-2,2-diméthyIpropanamide dans 70 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute à 0°C, 0,49 g (12,3 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile. On agite à 0°C durant 1 h, puis on ajoute 2ml d'acide
chlorhydrique 6 N. On élimine le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 1/9. On obtient 2,1 g d'un solide blanc. Rendement 85%.
Point de fusion : 80-82°C.
2.5.- 5-Fluoro-2,3-dihydro-1H-isoindole.
A une suspension de 6,6 g (54 mmoles) de tertiobutylate de potassium dans 140 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,3 ml (16,7 mmoles) d'eau, on agite pendant 5 min, puis on ajoute 1,8 g (8,13 mmoles) de 2-(2,2-diméthyl-1-oxopropyl)-5-fluoro-2,3- dihydro-1H-isoindole. On agite à 70°C pendant 48 h, on filtre sur de la célite, on lave avec deux fois 50 ml de
tétrahydrofuranne, puis on évapore les filtrats à sec. On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 6 N, on lave la solution obtenue avec deux fois 20 ml d'acétate d'éthyle, puis-on alcalinise la phase aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 6 N jusqu'à pH 14 et l'on extrait avec trois fois 30 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore à sec. On obtient 0,69 g d'un produit huileux.
Rendement 61%.
2.6.- 5-Fluoro-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoate de phénylméthyle.
Ce composé a été obtenu sous forme d'une huile, selon le procédé décrit dans l'étape 1.5 de l'exemple 1, à partir du 3- carboxy-2(S)-(phénylméthyl)-1-propanoate de phénylméthyle et du 5-fluoro-2,3-dihydro-1H-isoindole.
2.7.- Acide 5-fluoro-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoïque.
A une solution de 1,18 g (2,83 mmoles) de 5-fluoro-γ-oxo-α(S)- (phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-butanoate de
phénylméthyle dans 5 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 150 mg de charbon palladié à 10% et on hydrogène à la pression de 20 psi (137 921 Pa) pendant 2,5 h. Après filtration sur de la célite puis évaporation du solvant, on cristallise le produit dans l'éther diéthylique. On obtient 0,6 g d'un solide blanc.
Rendement 65%.
Point de fusion: 136-138°C.
Exemple 3. Acide 5-méthyl-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3- dihydro-1 H-isoindole-2-butanoïque .
3.1.- 5-Méthyl-1H-isoindole-1,3-(2H)-dione. On chauffe un mélange de 8,1 g (50 mmoles) de 5- méthylisobenzofuranne-1,3-dione et de 6 g (100 mmoles) d'urée à 170°C pendant 45 min. On verse le mélange fondu sur de l'eau, on filtre le précipité formé, on le dissous dans 250 ml de dichlorométhane puis on lave successivement avec une solution saturée d'hydrogènocarbonate de sodium, avec de l'eau et avec de la saumure. Finalement on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité. On obtient 5,7 g d'un solide légèrement jaune. Rendement 71%.
Point de fusion : 196-197°C.
3.2.- 5-Méthyl-2,3-dihydro-1H-isoindole.
A une suspension de 2 g (12,4 mmoles) de 5-méthyl-1H-isoindole- 1,3-(2H)-dione dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,87g (49,6 mmoles) de borohydrure de sodium. On refroidit le mélange à 0°C et on ajoute une solution de 6,25 ml (49,6 mmoles) de trifluorure de bore éthérate dans 15 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe à reflux pendant 5 h, on refroidit, on ajoute 25 ml de méthanol, on agite pendant 1 h à température ambiante, puis on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique 6 N et l'on chauffe au reflux pendant 1 h. On filtre le mélange, on concentre le filtrat, on le lave avec deux fois 40 ml d'éther diéthylique et on l'évaporé à siccité. On ajoute 20 ml d'une solution de soude 5 N et on extrait avec deux fois 100 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium puis on les évapore à siccité. On obtient 0,65 g d'un produit huileux.
3.3.- 5-Méthyl-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoate de phénylméthyle.
Ce composé a été obtenu sous forme d'une huile, selon le procédé décrit à l'étape 1.5 de l'exemple 1, à partir du 3- carboxy-2(S)-(phénylméthyl)-1-propanoate de phénylméthyle et du 5-méthyl-2,3-dihydro-1H-isoindole.
3.4.- Acide 5-méthyl-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoïque.
Ce composé a été obtenu sous forme d'une huile, selon le procédé décrit dans l'étape 2.7 de l'exemple 2, à partir du 5- méthyl-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- butanoate de phénylméthyle.
Le sel de sodium de ce composé présente un point de fusion supérieur à 250°C.
En reproduisant cet exemple en utilisant comme produit de départ de la 1H-isoindole-1,3(2H)-dione, on a pu préparer l'acide γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- butanoïque, l'acide γ-oxo-α(R)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoïque et l'acide γ-oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)-
2,3-dihydro-1H-isoindole-2-butanoïque.
Exemple 4. Acide α(R,S)-[[(2 ,3-dihydro-1H-isoindol-2- yl)carbonyl]aminolbenzenepropanoïque.
4.1.- α(R,S)-[[(2,3-Dihydro-1H-isoindol-2- yl)carbonyl]amino]benzenepropanoate de phénylméthyle.
A une solution de 0,71 g (4,39 mmoles) de carbonyldiimidazole dans 10 ml de tétrahydrofuranne on ajoute une solution de 1,09 g (4,26 mmoles) d'α-amino-benzenepropanoate de phénylméthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 min., on ajoute une solution de 0,45 g (3,76 mmoles) de 2,3-dihydro-isoindole dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 16 h à 60°C. On élimine le solvant, on dissous le résidu dans 100 ml de dichlorométhane, on lave avec de l'acide chlorhydrique 2 N, on sèche sur du sulfate de sodium puis on évapore à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane : 1/4. On obtient 1,25 g d'un composé huileux. Rendement: 83%. 4.2.- Acide α(R,S)-[[(2,3-dihydro-1H-isoindol-2- yl)carbonyl]amino]benzenepropanoïque.
Ce composé a été obtenu sous forme d'un solide blanc, selon le procédé décrit dans l'étape 2.7 de l'exemple 2, à partir du α(R,S)-[[(2,3-dihydro-1H-isoindol-2- yl) carbonyl]amino]benzenepropanoate de phénylméthyle.
Point de fusion : 185-I87°C.
Exemple 5. Acide trans-3-[(2 ,3-dihvdro-1H-isoindol-2- yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2-carboxylique.
5.1.- trans-1,2,3,4-Tétrahydronaphtalène-2,3-dicarboxylate d'éthyle et de phénylméthyle.
A une suspension de 1,84 g (45 mmoles) de chlorure de chrome dans un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne et de 20 ml de hexaméthylphosphoramide, on ajoute pendant 1 h, une solution de 1,32 g (5 mmoles) de 1,2-bis(bromométhyl) benzène et de 3,42 g (15 mmoles) de E-but-2-énedioate d'éthyle et de phénylméthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 48 h puis on verse le mélange dans 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N et l'on extrait avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies successivement avec 100 ml d'eau, 100 ml d'une solution 5 N de chlorure de lithium, 100 ml d'eau et finalement avec de la saumure. On sèche sur du sulfate de sodium, on évapore à sec et le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane: 5/95. On obtient 0,91 g d'un produit huileux. Rendement 47%.
5.2.- trans-1,2,3,4-Tétrahydronaphtalène-2,3-dicarboxylate de 2-éthyle.
On hydrogène une solution de 0,9 g (2,7 mmoles) de trans- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2,3-dicarboxylate d'éthyle et de phénylméthyle, en présence de 0,4 g de charbon palladié à 10%, à une pression de 20 psi (137 921 Pa) pendant 5 h. On filtre le mélange sur de la célite et on évapore à sec. On obtient 0,65 g d'un solide blanc. Rendement 97%.
Point de fusion : 100-103 °C.
5.3.- trans-3-[(2,3-Dihydro-1H-isoindol-2-yl)carbonyl]-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène-2-carboxylate d'éthyle.
A une solution de 0,65 g (2,6 mmoles) de trans-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène-2,3-dicarboxylate de 2-éthyle dans 10 ml de dichlorométane on ajoute à 0°C 0,38 ml (5,2 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite à température ambiante pendant 2 h et on évapore à siccité. On dissous le résidu dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute la solution obtenue dans une solution de 0,31 g (2,6 mmoles) de 2, 3-dihydro-1H-isoindole dans 10 ml de dichlorométhane et de 0,72 ml (5,2 mmoles) de triéthylamine, refroidie à 0°C. On agite le mélange pendant 4 h à température ambiante, on ajoute 10 ml d'eau, on décante la phase organique, on lave avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de sodium puis on évapore à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 1/4. On obtient 0,55 g d'un solide blanc. Rendement 61%.
Point de fusion : 119-121°C.
5.4.- Acide trans-3-[(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)carbonyl]- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2-carboxylique.
Ce composé est obtenu sous forme d'un solide blanc, selon le procédé décrit dans l'étape 1.6 de l'exemple 1, à partir du trans-3-[(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)carbonyl]-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène-2-carboxylate d'éthyle.
Point de fusion : 224-226°C (ce composé est répertorié dans le Tableau ci-après, sous le N°23).
Exemple 6 : γ-oxo-α-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3.4- c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle
6.1. 2-(Phénylméthyl)-1,4-butanedioate de phénylméthyle et de 1,1 diméthyléthyle
A une solution de 1,66 ml (12 mmoles) de diisopropylamine dans 1 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute à - 5°C, 5 ml (12 mmoles) d'une solution 2,5 M de butyllithium dans l'hexane. Après 30 min. à cette température, on refroidit à - 70°C puis on ajoute une solution de 2,40 g (10 mmoles) de 3-phénylpropionate de
phénylméthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 min., on ajoute 2,26 ml (14 mmoles) de bromoacétate de 1,1-diméthyléthyle puis on agite le mélange à O°C pendant 2 h et on le verse dans 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On décante la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium puis on l'évaporé à sec. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 1/10. On obtient 2 g d'un produit huileux.
6.2. 3-Carboxy-2-(phénylméthyl)-1-propanoate de phénylméthyle A une solution de 2 g (5,6 mmoles) de 2-(phénylméthyl)-1,4- butanedioate de phénylméthyle et de 1,1-diméthyléthyle dans
16 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0°C, 8 ml d'acide
trifluoroacétique. Après 7 h à température ambiante, on évapore à sec puis on cristallise dans du cyclohexane.
On obtient 1,05 g d'un produit blanc.
Point de fusion : 86-87°C.
6.3. γ-Oxo-α-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5 butanoate de phénylméthyle
A une solution de 1,01 g (3,4 mmoles) de 3-carboxy-2-(phénylméthyl)-1-propanoate de phénylméthyle dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0°C, 0,49 ml (6,8 mmoles) de chlorure de thionyle puis deux gouttes de N,N-diméthylformamide. Après
2 h à température ambiante, on évapore à sec et on dissout le résidu dans 25 ml de dichlorométhane. On refroidit la solution à 0°C puis on ajoute une solution de 0,81 g (3,4 mmoles) de
trifluoroacétate de 5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole et de 1,4 ml (10,2 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de dichlorométhane. Après 16 h à température ambiante, on ajoute 25 ml d'eau, on décante la phase organique, on la lave avec une solution saturé de chlorure de sodium puis on la sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 3/7. On obtien 0,52 g d'un solide blanc.
Point de fusion : 122-124°C.
Exemple 7 : acide γ-oxo-α-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H- thiéno[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque
A une solution de 1,22 g (3 mmoles) de γ-oxo-α-(phényl
méthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute
15 ml d'éthanol puis, à 0°C, une solution de 0,36 g
(9 mmoles) d'hydroxyde de sodium. Après 1 h à température ambiante, on concentre le milieu jusqu'à environ 15 ml, on ajout 15 ml d'eau puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 2 et on extrait avec 3 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodiu et on évapore à sec. Le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique pour fournir 0,71 g d'un solide blanc.
Point de fusion : 161-163°C.
Exemple 8 : 5-[4-( 4-méthylpipérazin-1-yl ] -1,4-dioxo-3- (phénylméthyl)butyl]-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole
A une solution de 1 g (3,17 mmoles) d'acide γ-oxo-α- (phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 0,55 g (3,39 mmoles) de carbonyldiimidazole. On agite à température ambiante pendant 1 h puis on ajoute 0,42 ml (3,8 mmoles) de 4- méthylpipérazine et on agite à température ambiante pendant 20 h Le mélange est évaporé à sec, le résidu est dissous dans 50 ml d dichlorométhane, puis la solution obtenue est lavée successiveme avec 2 fois 50 ml d'une solution saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Après cristallisation dans l'ethanol, on obtient 1 g d'un solide blanc. Point de fusion : 156-158°C.
Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques. Ils ont pu être préparés selon les procédés décrits ci-dessus.
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Les composés de l'invention ont été testés dans différents essais biologiques.
Ils ont en particulier été soumis à un test d'activité
hypoglycémiante chez le rat.
Cet essai est effectué sur des rats maintenus à jeun pendant 20 h. Les produits à tester sont administrés par voie orale. Des prélèvements de sang sont effectués à la queue 0,5, 1, 2, 3, 5 et 7 h après administration du produit , selon la méthode décrite par H. OHNOTA dans The Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, 269, nδ 2, 489-495 (1994).
Les composés de l'invention réduisent de 30 à 40 % la glycémie basale à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg.
Les résultats montrent que les composés de l'invention
présentent "in vivo" des propriétés hypoglycémiantes. Ils peuvent donc être utilisés comme médicament dans le traitement de l'hyperglycémie, du diabète et de l'obésité.
Les composés de l'invention peuvent être présentés, en
association avec tout excipient approprié, sous toute forme ou composition pharmaceutique convenant à une administration par voie orale ou parentérale, par exemple, sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, ou de solutions buvables ou
injectables.
Les composés de l'invention peuvent être administrés à des doses quotidiennes comprises entre environ 5 et 100 mg chez l'adulte par voie orale, ou entre environ 1 et 100 mg par voie parentérale.
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Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés d'azacycloalcanes de formule générale (I)
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dans laquelle:
* R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogène, un groupe COOR6, R6 étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié,
comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
ou R1 et R2 ensemble, forment un groupe oxo,
* R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 forme un groupe méthylène , * R4 représente un groupe aromatique choisi parmi un groupe phényle, naphtyle ou pyridinyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogène, par un groupe nitro, ou par un groupe COOR6, R6 étant tel que défini ci-dessus,
ou, quand R3 forme un groupe méthylène, alors R4 représente un groupe phénylène dont un atome de carbone est lié à Y et un autre atome de carbone, adjacent au précédent, est lié audit groupe méthylène, * R5 est soit un groupe OR7, où R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, soit un groupe N4-méthyl-pipérazinyle, soit encore un groupe NHR8 où R8 est un groupe hydroxyle,
pyridinylméthyle ou phénylméthyle,
* n est égal à 1 ou 2,
* A est un cycle aromatique, éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, un ou deux groupes alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, par un groupe nitro, par un groupe COOR6, R6 étant tel que défini ci-dessus, par un ou deux groupes alkoxy, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou par un groupe méthylènedioxy, * X est CH, O ou N, et
* Y est CH2, O ou S, sous forme d' énantiomères purs ou des mélanges d'énantiomères, y compris de mélanges racemiques, et leurs sels d'addition à des acides et à des bases pharmaceutiquement acceptables.
2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est un cycle aromatique, subtitué ou non, choisi dans le groupe constitué par le thiophène, le benzène, le furanne et le naphtalène.
3. Dérivés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que n est égal à 1 et R5 est un groupe hydroxyle .
4. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'ils consistent en les dérivés de formule II
Figure imgf000036_0001
dans laquelle R5 est tel que défini dans la revendication 1 et R9 et R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.
5. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme d'un sel de sodium ou de calcium, de sorte que R7 représente un atome de sodium ou de calcium.
6. L'acide γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole- 2-butanoïque.
7. L'acide γ-oxo-α(R)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole- 2-butanoïque.
8. L'acide γ-oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoïque.
9. L'acide 5-fluoro-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoïque.
10. L'acide 4-fluoro-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoïque.
11. L'acide γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-furo[3,4- c]pyrrole-5-butanoïque.
12. L'acide γ-oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H- furo [3,4-c]pyrrole-5-butanoïque.
13. L'acide γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno [3,4-c]pyrrole-5-butanoïque.
14. L'acide γ-oxo-α(R)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno [3,4-c]pyrrole-5-butanoïque.
15. L'acide γ-oxo-α(R,S) -(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H- thiéno[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque.
16. Le γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4tf-thiéno[3,4- c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle.
17. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: i) on fait réagir un composé de formule (III)
Figure imgf000037_0001
dans laquelle R1 , R2, A et n sont tels que définis dans la revendication 1,
avec un composé de formule (IV)
Figure imgf000037_0002
dans laquelle R3, R4, X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, R11 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle et R12 est un groupe alkoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un groupe
phenylalkoxy, dont la partie alkoxy comprend de 1 à 4 atomes de carbone, tel le groupe benzyloxy,
de sorte à obtenir un composé de formule (la)
Figure imgf000038_0001
dans laquelle R1 , R2, R3, R4, R12, A, n, X et Y ont les
significations mentionnées plus haut, ii) le cas échéant, on hydrogènolyse ou on hydrolyse le groupe R12 du composé de formule (la) pour préparer les composés de formule (I) où R5 représente un groupe hydroxyle, iii) puis, le cas échéant, on prépare les composés de formule (I) où R5 est soit un groupe N4-méthyl-pipérazinyle, soit un groupe NHR8 où R8 est un groupe hydroxyle, pyridinylméthyle ou phénylméthyle, en faisant réagir les composés de formule (I) où R5 est un groupe hydroxyle, avec une aminé de formule HZ dans laquelle Z représente un groupe N4-méthyl-pipérazinyle ou un groupe NHR8 tel que défini précédemment, en présence de
carbonyldiimidazole.
18. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend au moins un dérivé d' azacycloalcane selon l'une des revendications 1 à 16.
19. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé d' azacycloalcane selon l'une des revendications 1 à 16, en association avec tout excipient approprié.
20. Utilisation d'un dérivé d' azacycloalcane selon l'une des revendications 1 àà 16, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète, de l'hyperglycémie ou de l'obésité.
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Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998040385A1 (fr) * 1997-03-07 1998-09-17 Novo Nordisk A/S DERIVES DE 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO[3,2-c]PYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
WO1999045013A1 (fr) * 1998-03-06 1999-09-10 Novo Nordisk A/S Derives de 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridine
WO1999052876A1 (fr) * 1998-04-15 1999-10-21 Sanofi-Synthelabo Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2779428A1 (fr) * 1998-06-03 1999-12-10 Synthelabo Derives d'oxo-azacycloalcanes, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
WO2000014090A1 (fr) * 1998-09-02 2000-03-16 Novo Nordisk A/S Derives de 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridine
US6090797A (en) * 1998-09-02 2000-07-18 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-C)pyridine derivatives
WO2000067752A1 (fr) * 1999-05-11 2000-11-16 Sanofi-Synthelabo Utilisation de derives de l'acide succinique pour obtenir un medicament destine au traitement de l'inflammation
US6177443B1 (en) 1997-03-07 2001-01-23 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use
WO2010046108A1 (fr) * 2008-10-24 2010-04-29 Grünenthal GmbH 4,5,6,7-tétrahydrothiénopyridines substituées, comme modulateurs des kcnq2/3 pour le traitement de la douleur, de l'épilepsie et de l'incontinence urinaire
EP2307476A1 (fr) * 2008-06-11 2011-04-13 Ferro Corporation Composés diesters cycliques asymétriques
US9302989B2 (en) 2010-11-15 2016-04-05 Abbvie Inc. NAMPT and rock inhibitors

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1088824B1 (fr) * 1999-09-30 2004-01-07 Pfizer Products Inc. Amides de pyrrole bicycliques comme inhibiteurs du glycogène phosphorylase
US6797820B2 (en) 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
JP4314340B2 (ja) * 2001-06-15 2009-08-12 ヴィキュロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ピロリジン二環性化合物
US20100113664A1 (en) * 2008-06-11 2010-05-06 Ferro Corporation Asymmetric Cyclic Diester Compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0180500A1 (fr) * 1984-10-12 1986-05-07 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant
EP0421861A1 (fr) * 1989-10-02 1991-04-10 Elf Sanofi Dérivés d'hydroxy-2 thiophène et furanne condensés avec un cycle azoté, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0599697A1 (fr) * 1992-11-24 1994-06-01 Synthelabo Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0682028A1 (fr) * 1994-05-10 1995-11-15 Synthelabo Dérivés de 5,6-dihydro-4H-thiéno 3,4-c pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3190950A (en) * 1961-03-13 1965-06-22 Acf Ind Inc Pictorial position display
US3706810A (en) * 1970-09-15 1972-12-19 American Cyanamid Co N-morpholinoalkyl-thieno(3,2-b)pyrrole-5-carboxamides
ZA821020B (en) * 1981-02-18 1983-10-26 Thomae Gmbh Dr K Azepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
FR2537974A1 (fr) * 1982-12-16 1984-06-22 Adir Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2676446B1 (fr) * 1991-05-17 1993-08-06 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0180500A1 (fr) * 1984-10-12 1986-05-07 Lipha, Lyonnaise Industrielle Pharmaceutique Dérivés de thiéno et furo - [2,3-c]pyrroles, procédés de préparation et médicaments les contenant
EP0421861A1 (fr) * 1989-10-02 1991-04-10 Elf Sanofi Dérivés d'hydroxy-2 thiophène et furanne condensés avec un cycle azoté, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0599697A1 (fr) * 1992-11-24 1994-06-01 Synthelabo Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0682028A1 (fr) * 1994-05-10 1995-11-15 Synthelabo Dérivés de 5,6-dihydro-4H-thiéno 3,4-c pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6177443B1 (en) 1997-03-07 2001-01-23 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3, 2-C]pyridine derivatives, their preparation and use
WO1998040385A1 (fr) * 1997-03-07 1998-09-17 Novo Nordisk A/S DERIVES DE 4,5,6,7-TETRAHYDRO-THIENO[3,2-c]PYRIDINE, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
WO1999045013A1 (fr) * 1998-03-06 1999-09-10 Novo Nordisk A/S Derives de 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[3,2-c]pyridine
WO1999052876A1 (fr) * 1998-04-15 1999-10-21 Sanofi-Synthelabo Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leur application en therapeutique
US6262060B1 (en) 1998-04-15 2001-07-17 Sanofi-Synthelabo Azacycloalkane derivatives, preparation and therapeutic application
FR2779428A1 (fr) * 1998-06-03 1999-12-10 Synthelabo Derives d'oxo-azacycloalcanes, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
US6090797A (en) * 1998-09-02 2000-07-18 Novo Nordisk A/S 4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-C)pyridine derivatives
WO2000014090A1 (fr) * 1998-09-02 2000-03-16 Novo Nordisk A/S Derives de 4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridine
WO2000067752A1 (fr) * 1999-05-11 2000-11-16 Sanofi-Synthelabo Utilisation de derives de l'acide succinique pour obtenir un medicament destine au traitement de l'inflammation
FR2793411A1 (fr) * 1999-05-11 2000-11-17 Synthelabo Utilisation de derives de l'acide succinique pour obtenir un medicament destine au traitement de l'inflammation
EP2307476A1 (fr) * 2008-06-11 2011-04-13 Ferro Corporation Composés diesters cycliques asymétriques
EP2307476A4 (fr) * 2008-06-11 2011-08-10 Ferro Corp Composés diesters cycliques asymétriques
WO2010046108A1 (fr) * 2008-10-24 2010-04-29 Grünenthal GmbH 4,5,6,7-tétrahydrothiénopyridines substituées, comme modulateurs des kcnq2/3 pour le traitement de la douleur, de l'épilepsie et de l'incontinence urinaire
US9302989B2 (en) 2010-11-15 2016-04-05 Abbvie Inc. NAMPT and rock inhibitors
US10093624B2 (en) 2010-11-15 2018-10-09 Abbvie Inc. NAMPT and ROCK inhibitors

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