EP1740572A1 - Novel alkyne compounds with an mch-antagonistic action and medicaments containing said compounds - Google Patents

Novel alkyne compounds with an mch-antagonistic action and medicaments containing said compounds

Info

Publication number
EP1740572A1
EP1740572A1 EP05716558A EP05716558A EP1740572A1 EP 1740572 A1 EP1740572 A1 EP 1740572A1 EP 05716558 A EP05716558 A EP 05716558A EP 05716558 A EP05716558 A EP 05716558A EP 1740572 A1 EP1740572 A1 EP 1740572A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
hydroxy
cycloalkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP05716558A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Dirk Stenkamp
Stephan Georg Mueller
Philipp Lustenberger
Thorsten Lehmann-Lintz
Leo Thomas
Marcus Schindler
Gerald Jürgen ROTH
Klaus Rudolf
Ralf R. H. Lotz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34982358&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP1740572(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1740572A1 publication Critical patent/EP1740572A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61Halogen atoms or nitro radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • New alkyne compounds having MGH antagonist activity and medicaments containing these compounds are described in detail below.
  • the present invention relates to novel alkyne compounds, their physiologically acceptable salts and their use as MCH antagonists and their use for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH are in a different causal relationship, is appropriate.
  • Another object of this invention relates to the use of a compound of the invention for influencing the eating behavior and for reducing body weight and / or for preventing an increase in 'body weight of a mammal.
  • compositions and pharmaceutical compositions, each containing a compound of the invention, as well as processes for their preparation are the subject of this invention. Further objects of this invention relate to processes for the preparation of the compounds according to the invention.
  • obesity refers to an excess of adipose tissue in the body.
  • obesity is basically considered to be any elevated level of body fat, leading to a health risk.
  • BMI body mass index
  • the individuals having a body mass index (BMI) defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared are above the value of 25, especially above 30, when considered suffering from obesity.
  • MCH antagonists inter alia WO 01/21577, WO 01/82925.
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • the MCH-1 R antagonist SNAP-7941 provides further anxiolytic and antidepressant effects in behavioral experiments with rats [3].
  • the MCH-MCH-1 R system is involved not only in the regulation of the energy balance but also the affectivity.
  • WO 01/82925 also compounds of the formula in which Ar 1 is a cyclic group, X and Y spacer groups, Ar is an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring, R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N Atom can form an N-containing heterocyclic ring and R 2 together with the adjacent N-atom and Y can form an N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.
  • Y, A and B may denote cyclic groups and X, Z and W may represent bridges or bonds, as MCH antagonists.
  • Y, A and B may denote cyclic groups and X, Z and W may represent bridges or bonds, as MCH antagonists.
  • Y, A and B may denote cyclic groups and X, Z and W may represent bridges or bonds, as MCH antagonists.
  • WO 04/039764 A1 discloses amide compounds of the formula I.
  • the present invention has for its object to show new alkyne compounds, especially those which have a particularly high activity as MCH antagonists. It is also an object of this invention to provide novel alkyne compounds which allow to influence mammalian eating habits and, in particular in mammals, to achieve a reduction in body weight and / or to prevent an increase in body weight.
  • Further objects of the present invention relate to the demonstration of advantageous uses of the compounds of the invention. It is also an object of this invention to provide a process for the preparation of the alkyne compounds of the present invention. Further objects of the present invention result for the skilled person directly from the preceding and following statements.
  • a first subject of the present invention are alkyne compounds of general formula I.
  • R 1 C 3 . 6 -alkenyl, C 3 . 6 alkynyl, (hydroxy-Cs- T -cycloalkyO-Ci-js-alkyl, oxa-C 4 - 7 - cycloalkyl, dihydroxy-C 3, 7 -alkyl, where the anussiben groups may be mono- or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ⁇ alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -.
  • R 2 has, independently of R 1, one of the meanings given above for R 1 or R 2 has one meaning from the group consisting of H, C ⁇ . 8- alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl or an optionally with the same or different radicals R 20 mono- or polysubstituted and / or with nitro monosubstituted phenyl or pyridinyl, wherein the alkyl or cycloalkyl group with the same or different radicals R 11 are mono- or polysubstituted and wherein a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group may be replaced by -O-, -S- or -NR 13 -, or the radicals R 1 , R 2 together with the N-atom to which they are attached form a heterocyclic group which is selected from the meanings - dihydroxy-cyclo-C 4 .
  • alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups may have one or more identical or different substituents selected from halogen and hydroxy;
  • W, Z independently of one another are a single bond or a C 1-6 -alkylene bridge, wherein carbon atoms may be joined together with an additional C ⁇ alkylene bridge, two adjacent, and where one or two C atoms independently of one another by one or two identical or different d-3 alkyl residues can be substituted with two Alkyl radicals may be joined together to form a carbocyclic ring, and
  • Y, A are independently selected from the group of. bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromene-4-onyl, thienyl, Furanyl, benzothienyl or benzofuranyl, said cyclic groups one or more times to one or more C atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro, and / or one or more
  • B is one of the meanings given for Y, A or
  • Cy is a carbo or heterocyclic group selected from one of the following meanings - a saturated 3- to 7-membered carbocyclic group, - an unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group, - a phenyl group, a saturated 4- to 7-membered or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having an N, O or S atom as a heteroatom, - a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having two or more N atoms or with one or two N atoms and one O or S atom as heteroatoms, - an aromatic heterocyclic 5- or 6-membered group with one or more identical or different heteroatoms selected from N, O and / or S.
  • R 4 is H, C 1-4 -alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl or C 1 -C 6 -cycloalkyl-ds-alkyl,
  • R 10 is hydroxy, ⁇ -hydroxy-C- ,. 3 -alkyl
  • R 11 is halogen, C 1-4 -alkyl, C 2 . 6 -alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO- O-, cyano, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO- or Cy, wherein, in the above-mentioned groups one or more C atoms independently of one another by substituents selected from halogen, OH, CN, CF 3, C- ⁇ - 3 -alkyl, hydroxy-C- ⁇ - 3 alkyl mono- or may be substituted several times;
  • R 13 is one of the meanings given for R 17 .
  • R 15 is H, d-4 alkyl, C 3rd 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C 1 -C 5 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1 -C 3 -alkyl, pyridinyl or pyridinyl-C 1 -C 3 -alkyl, R 16 is H, C 1 -alkyl-AI, C 3 . 7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-d- 3 -alkyl, C. 4 7 cycloalkenyl, C 4 .
  • R 17 one of the meanings for R 16 or phenyl specified, phenyl-d- C3 alkyl, pyridinyl, d- alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-d-3-alkyl, C ⁇ - alkoxycarbonyl, C ⁇ C ⁇ alkoxycarbonyl-s- alkyl.d ⁇ -alkylcarbonylamino-C M-alkyl, N- (C 1-4 -AIkylcarbonyl) -N- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 2 - 3 alkyl, C ⁇ alkylsulfonyl, d- Alkylsulfonylamino-C 2 . 3 -alkyl or N- (C 1 4 alkylsulfonyl.) -N (-C 1-4 alkyl) amino-C 2 - 3 alkyl;
  • R 18, R 19 are independently H or C ⁇ - 6 alkyl
  • R 20 is halogen, hydroxy, cyano, de-alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, C 3 - 7 - cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-d-C3 alkyl, hydroxy-d- 3 alkyl, R -d- 3 alkyl, or one of the meanings given for R 22,
  • R 21 is C 1-4 -alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 . 6 -alkyl, ⁇ -C- 4- alkoxy-C 2 . 6 -alkyl, ⁇ -d-alkyl-amino-C 2 - 6 -alkyl, ⁇ -di- (C 1 - 4 -alkyl) -amino-C 2 . 6 -alkyl, ⁇ -cyclo-C 3 .
  • kyl) aminocarbonyl cyclo -C 3 - 6 alkyl-amino-carbonyl, cyclo-C. 3 6 -alkylenimino-carbonyl, phenylaminocarbonyl, cyclo-Cs-e-alkylenimino-C ⁇ -alkyl-aminocarbonyl, C- 4- alkyl-sulfonyl, C ⁇ -alkyl-sulfinyl, C ⁇ -alkyl-sulfonylamino, amino, C.
  • the compounds according to the present invention have in comparison to known, structurally comparable Compounds have a particular effect as antagonists of the MCH receptor, in particular the MCH-1 receptor, and show very good affinities in MCH receptor binding studies.
  • the compounds of the invention have a high to very high selectivity with respect to the MCH receptor.
  • the compounds according to the invention have low toxicity, good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular cerebral activity.
  • the invention also relates to the respective compounds in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. Also included in the subject matter of this invention are the compounds of the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.
  • physiologically acceptable salts of the alkyne compounds according to the invention described above and below are also an object of this invention.
  • compositions comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • medicaments comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or an inventive salt in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents are the subject of the present invention.
  • an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • At least one alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for reducing body weight and / or preventing an increase in body weight of a mammal is an object of this invention.
  • an object of the present invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament with MCH receptor antagonistic activity, in particular with MCH-1 receptor antagonistic activity.
  • an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH in one other causal relationship is appropriate.
  • Another object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular obesity, bulimia, bulimia nervosa, cachexia , Anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia, is suitable.
  • an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of obesity-related diseases and / or disorders, in particular diabetes, especially type II Diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • diabetes especially type II Diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • the present invention has the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of
  • the subject of the study is hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders.
  • a further subject of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia and enuresis ,
  • the subject of the present invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of dependencies and / or withdrawal symptoms.
  • an object of this invention relates to processes for the preparation of a medicament according to the invention, characterized in that at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents by non-chemical means.
  • a further subject of this invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a first active ingredient selected from the alkyne compounds and / or the corresponding salts, and a second active ingredient selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes, drugs for the treatment of diabetic complications, drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, drugs for the treatment of hypertension, drugs for the treatment of Dyslipidemia or Hyperlipidemia, including arteriosclerosis, drugs for the treatment of arthritis, drugs for
  • Treatment of anxiety and drugs for the treatment of depression optionally with one or more inert carriers and / or diluents.
  • an object of this invention relates to a process for the preparation of alkyne compounds of the formula A.5
  • R 1 , R 2 , X, Y, W, A and B have one of the meanings given above and below, in which a halogen compound of the formula A.1
  • Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula A.2
  • Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of formula B.5
  • R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings given above and below,
  • Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula B.2
  • an object of this invention relates to a process for the preparation of alkyne compounds of the formula C.3
  • R 1 , R 2 , -X, Y, W, A and B have one of the meanings given above and below,
  • Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula C.2
  • Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of the formula D.3
  • R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings given above and below,
  • Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula D.1
  • radicals and / or substituents in a compound may each have the same or different meanings given.
  • the radical R 1 is selected from the group of meanings C 3 . 6 alkenyl, C 3 . 6- alkynyl, (hydroxy-C 3 - 7 -cycloalkyl) -C ⁇ 3 -alkyl, oxa-C 5 . 7 - cycloalkyl, dihydroxy-C 3 . 7 -alkyl, wherein the anussiben groups may be mono- or polysubstituted with substituents which are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, d- 4 alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 .
  • R 1 preferred meanings of the group R 1 are C 3-5 alk-2-enyl, C. 3 5- alk-2-ynyl, (1-hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl) -C ⁇ . 3- alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, dihydroxy-C 3 - 5 -alkyl, wherein the anussiben groups may be mono- or polysubstituted as previously indicated.
  • preferred substituents are independently fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, CF 3, d ⁇ alkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 3 - 7 - cycloalkyl C ⁇ - 3 alkyl, d- 4 -alkoxy-C.
  • substituents independently of one another are fluorine, chlorine, hydroxyl, cyano, CF 3 , hydroxymethyl, hydroxyethyl, C 1-4 -alkyl, C 3 . 6 cycloalkyl, C 3 - 6 cycloalkyl-methyl, d-jrAlkoxy-ds-alkyl, d-3 alkoxy, amino, C ⁇ - 3 -alkyl-amino and di- amino (C 1 3 alkyl.).
  • R 1 is prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, but-2-ynyl, (1-hydroxy-C 3 - 6 cycloalkyl) -methyl, Tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, 2,3-dihydroxy-C 3 - 5 -alkyl.
  • R 2 independently of R 1 has one of the meanings given above for R 1 or R 2 has one meaning from the group consisting of H, ds-alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl or an optionally substituted by the radical R 20 mono- or polysubstituted and / or with nitro monosubstituted phenyl or pyridinyl, wherein the alkyl or cycloalkyl group independently of one another with the same or different radicals R 11 mono- or polysubstituted and wherein a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group may be replaced by -O-, -S- or -NR 13 -.
  • R 11 in this case F, Cl, Br, d-6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C. 2 6 - alkynyl, R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N-, C 3 - 7 cycloalkyl, cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-, pyrrolidinyl, N- (d- alkyl) -pyrrolidinyl, piperidinyl, N- (C 1 - 4 alkyl) -piperidinyl, phenyl and pyridyl, wherein in the above-mentioned groups and radicals one or more C-atoms one or more times by F independently of one another, C
  • R 11 has one of the meanings R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N- or cyclo-C 3 - 6 -alkyleneimino-, preferably the R 11 -substituted carbon atom of the alkyl or cycloalkyl group is not directly linked to a heteroatom such as the -NX- group.
  • the radical R 2 is H, d-6 alkyl, C 3rd 5 alkenyl, C 3 - 5 alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, hydroxy-C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C ⁇ - -alkyl 3, (.
  • Preferred substituents of the above-mentioned phenyl or pyridyl are selected from the group F, Cl, Br, I, cyano, d-4 alkyl, d- 4 alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, d 3- alkylamino, di ( 3- alkyl) -amino, acetylamino, aminocarbonyl,
  • Particularly preferred meanings of the group R 2 are selected from the group consisting of H, d- C4 alkyl, C 3-5 alkenyl, C 3-5 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl d- 3 - alkyl, ⁇ - (. C 1 4 alkoxy) -C 2.
  • radicals R 2 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl , (1-Hydroxy-cyclopropyl) -methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, benzyl and pyridyl.
  • the radicals R 1, R 2 form together with the N-atom to which they are bonded, a heterocyclic group selected from the meanings dihydroxy- (cyclo-C. 4 7 -alkylene-imino), (Hydroxy-d- 4- alkyl) -hydroxy-cyclo-C 3 - alkylene-imino, (hydroxy-d- 3- aikyl) -cyclo-C 3 .
  • the C 1 - 3 - alkyl group may be substituted by one or more identical or different C ⁇ -alkyl groups, of which 2 alkyl groups to form a C 3 - 7 -Cyloalkyl- Group can be connected; wherein the heterocyclic groups mentioned may be mono- or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, d-4 alkyl, C 3rd 7 -cycloalkyl, d-cycloalkyl-ds-alkyl, d- - alkoxy-C ⁇ -alkyl, d- 4 -alkoxy, C ⁇ -alkenyl, C 2 - 4 -alkynyl, amino, d- 4- alkyl-amino and di- (C 1 - 4 - alkyl) -amino, wherein occurring in the said substituents al
  • preferred heterocyclic groups are 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, (hydroxy-d- 3- alkyl) -hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy-d- 3- alkyl) -hydroxy- piperidinyl, (hydroxy-C 3 6 cycloalkyl.) - hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy C 3 - 6 cycloalkyl) -hydroxy-piperidinyl, (ds alkyl-hydroxy-methyl) - pyrrolidinyl, (ds alkyl-hydroxy-methyl- -piperidinyl, (di-ds-alkyl-hydroxy-methyl-pyrrolidinyl, (di-C 1 -C 6 -alkyl-hydroxy-methyl-1-piperidinyl, (1-hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy-hydroxy-C 3
  • the H atom can also be replaced by a methyl group in one or two hydroxyl groups.
  • Preferred substituents of said heterocyclic groups are fluorine, chlorine, hydroxyl, CF 3 , C ⁇ . 3- alkyl and hydroxy-d-alkyl, in particular methyl, ethyl and CF 3 .
  • heterocyclic groups are 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy -pyrrolidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxycyclopropyl) -hydroxy-pyrrolidinyl , (1-Hydroxycyclopropyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-cyclopropyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy-cyclopropyl) -piperidinyl, (1-hydroxyethyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxyeth
  • methyl or ethyl groups may be mono-, di- or trisubstituted by fluorine, and in which one or more carbon-bonded hydrogen atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- independently of one another by fluorine, chlorine, CN, CF 3 , D 3 -alkyl, hydroxy-D 3 -alkyl, especially D 3 -alkyl or CF 3 , preferably methyl, ethyl, CF 3 are substituted.
  • the group X is preferably a C 2 --Alkylen- bridge, more preferably ethylene or propylene, wherein one or two C atoms simply with hydroxy, hydroxy-C- ⁇ - 3 -alkyl or d. 3 alkoxy, in particular hydroxy, may be substituted, and wherein the alkylene bridge with C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, C 3 - 6 cycloalkyl, or C.
  • 3 6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl may be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different C 1-3 -alkyl groups, and membered cycloalkyl group or an alkyl group and an alkenyl group to form a 5 to 7-membered cycloalkenyl group may be joined together.
  • group X one or more C atoms may be mono- or polysubstituted by F and / or Cl, preferably F.
  • alkyl groups may be linked together to form a 3 to 7-membered or an alkyl and an alkenyl group to form a 5 to 7-membered cyclic group C atoms one or more times with F and / or CI, preferably F substitution be.
  • a particularly preferred meaning of X is unsubstituted ethylene or propylene or C- M- alkylene, in particular ethylene or propylene, one or two of the same or different substituents independently selected from fluoro, chloro, hydroxy and C ⁇ - 3 alkyl and / or C 2 - 6 -alkenyl or cyclopropyl substituent, wherein two alkyl substituents to form a C 3 - 6 cycloalkyl group or an alkyl and an alkenyl group to form a C 5 . 6 -Cycloalkenyl group can be linked together.
  • the alkylene bridge is monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals selected from among methyl, ethyl and isopropyl, it being possible for two alkyl groups to be linked together as indicated to form a cyclic group.
  • X are particularly preferably monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals selected from among methyl, ethyl and isopropyl, it being possible for two alkyl groups to be linked together as indicated to form a cyclic group.
  • a particularly preferred meaning of X is unsubstituted -CH 2 -CH 2 -O- or substituted -CH 2 -CH 2 -O- selected from the group consisting of
  • X is -CH 2 -CH 2 -NH- or -CH 2 -CH 2 --NCH 3 - or substituted -CH 2 -CH 2 -NCH 3 - selected from the group consisting of
  • the position of the imino group within the alkylene bridge X is preferably chosen such that together with the amino group NR 1 R 2 or another adjacent amino group no aminal function is formed or two N atoms are not adjacent to one another.
  • the radical R> 10 are -OH, methoxy and hydroxymethyl, in particular -OH.
  • the group X is a -CH 2 -bridge which is unsubstituted or with one or two identical or different C 1-4 -alkyl substituents and / or a substituent selected from C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, C 3 . 6 -cycloalkyl or C 3 . 6 - Cycloalkyl-C ⁇ - 3- alkyl is substituted, wherein two alkyl substituents may be connected together to form a 3- to 6-membered carbocyclic ring system.
  • X in the meaning -CH 2 - is preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with methyl, in that two methyl substituents may be bonded together to form a cyclopropyl group.
  • This third embodiment with respect to X is particularly preferred when Y is a bicyclic group, wherein the. first ring of the bicyclic group is connected to X and the second ring is connected to Z.
  • the bridge W preferably denotes a single bond or ethylene, more preferably a single bond.
  • the bridge Z is preferably a single bond or ethylene which may have one or two methyl substituents which may be linked together to form a cyclopropyl group.
  • Z is particularly preferably a single bond.
  • the group Y preferably has a meaning selected from the group of the bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, Benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromene-4-onyl, benzothienyl, or benzofuranyl, more preferably phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl, wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more carbon atom
  • the bridges X and Z are preferably connected in para-position to the group Y.
  • Y has one of the following meanings
  • Y has one of the following meanings
  • cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with identical or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring additionally also simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 be substituted. If the group Y is selected from the group of bivalent bicyclic groups
  • bicyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring additionally also simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 can be substituted
  • the bridge X is preferably a -CH 2 group which may be substituted for X according to the third embodiment described above.
  • the group Y is preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted.
  • substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d-4 alkyl, C 2nd 6 alkenyl, hydroxy, ⁇ -hydroxy-3 C ⁇ _ alkyl, C
  • R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, d- 4 -
  • the group Y is substituted phenylene of ⁇ 1
  • group A is selected from the group of bivalent cyclic ones
  • A is one of the groups listed below
  • substituents R 20 of group A are independently fluorine, chlorine, bromine, CF 3 , amino, methoxy and C ⁇ alkyl.
  • the groups A are unsubstituted or monosubstituted with R 20 as indicated.
  • Preferred meanings of group B according to a first preferred embodiment are selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and furanyl.
  • the group B is phenyl.
  • the group B in the meanings indicated may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different radicals R 20 , and additionally a phenyl group may also be monosubstituted by nitro.
  • the group is B is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, in particular unsubstituted or monosubstituted or disubstituted.
  • the substituent is preferably in the para position to the group A.
  • Preferred substituents R 20 of group B are selected from among fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-4 -alkyl, hydroxy, CHF 2 , CHF 2 -O-, hydroxy-C 1-3 -alkyl, 4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ⁇ alkynyl, carboxy, C ⁇ - 4 alkoxycarbonyl, ⁇ - (C 1. 4 alkoxy) -d- 3- alkyl, C 1 - alkoxy-carbonylamino, amino -, d- 4 -alkyl-amino, di- (C 1 - 4 -alkyl) - amino, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino, aminocarbonyl, d-alkyl-amino-carb ⁇ nyl- and di- (C 1 - 4 - alkyl) -aminocarbonyl-.
  • Substituents R 20, particularly preferred the group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3, C- ⁇ - 3 alkyl, C ⁇ - 4 alkoxy and trifluoromethoxy.
  • Very particularly preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of chlorine, bromine and methoxy.
  • the meaning of the group B is preferably selected from d- 6 alkyl, C 2nd 6 -alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C. 5 7- Cycloalkenyl, C 3 . 7 - cycloalkyl-d- alkyl 3 -aIkyl-, C3 7 cycloalkenyl-d-3, C 3 - 7 cycloalkyl-alkenyl C ⁇ - 3, C. 3 7 - cycloalkyl-d- 3- alkynyl, wherein one or more carbon atoms in the groups mentioned above for B may be monosubstituted or polysubstituted by fluorine.
  • one or more C atoms may be substituted with the same or different R 20 .
  • Particularly preferred according to this embodiment are the groups C 3 . 6- alkyl, C 3 . 6 - alkenyl, C 3 . 6- alkynyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl ,.
  • B according to this second embodiment is cyclohexenyl which is unsubstituted or has 1, 2 or 3 identical or different substituents R 20 , in particular methyl.
  • R 4 is preferably H, C ⁇ alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, and C. 3 6 -cycloalkyl-methyl, in particular H, methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-propyl, Cylcopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexymethyl.
  • R 4 is H or methyl.
  • the substituent R 13 preferably has one of the meanings given for R 16 .
  • R 13 is H, d-4 alkyl, C 3rd 7 -cycloalkyl, d- T- cycloalkyl-ds-alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 . 3 -alkyl-, ⁇ - (C ⁇ - alkoxy) -C 2 - 3 -alkyl-.
  • R 13 is H or C 1 -alkyl.
  • the abovementioned alkyl groups may be monosubstituted by CI or monosubstituted or polysubstituted by F.
  • R 15 are H, C 1-4 alkyl, C 3 . 7 cycloalkyl, C 3 - 7 - cycloalkyl-d- 3 alkyl, wherein, as hereinbefore defined, in each case one or more C atoms may additionally be mono- or polysubstituted with one F and / or in each case or two C atoms independently of one another additionally may simply be substituted with CI or Br. More preferably R 15 is H, CF 3 , methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • the substituent R 16 is preferably H, d- 4- alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 - 7 -cycloalkyl-C 3 -alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 . 3 alkyl or ⁇ - (C 1-4 alkoxy) C. 2 3 -alkyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms can be additionally substituted independently with CI or Br independently.
  • R 16 is H, CF 3 , d. 3- alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl or C 3 . 6 - Cycioalkyl-d- 3- alkyl-.
  • R 17 for one of the R 16 is given as preferred meanings or • phenyl, phenyl-3 C ⁇ - alkyl, pyridinyl or C ⁇ - 4 -alkylcarbonyl.
  • R 17 particularly preferably has one of the meanings given for R 16 as being preferred.
  • a means or both are of the substituents R 18 and R 19 are independently hydrogen or C 4 alkyl, especially hydrogen.
  • the substituent R 20 is preferably halogen, hydroxy, cyano, C ⁇ - 4 alkyl, C 2 - 4 alkenyl, C 2 . Alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C.
  • Particularly preferred meanings of the group R 20 are halogen, hydroxy, cyano, d- 4 - alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, d-3 alkylcarbonyl and d-4 alkoxy, wherein, as hereinbefore defined, in each case one or more C Atoms may additionally be mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another may additionally be substituted simply by Cl or Br.
  • R 20 denotes F, CI, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, acetyl, isopropyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy or isobutyl. propoxy.
  • the substituent R 22 is preferably d- 4 alkoxy, C ⁇ alkylthio, carboxy, C ⁇ - 4 alkylcarbonyl, d- alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, d- 4 alkylaminocarbonyl, di- (d- C4 alkyl) aminocarbonyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, amino, C 1 -C 4 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl) amino, C 1-4 -alkyl carbonyl-amino, hydroxy-d- 3 - alkylaminocarbonyl, aminocarbonylamino or d ⁇ -alkylaminocarbonyl-amino-, where, as defined above, in each case one or more carbon atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or
  • R 22 are C ⁇ - 4 - alkoxy, d- 3 alkylcarbonyl, amino, d ⁇ alkylamino, di (C 1 - 4 alkyl) amino, .worin one or more H Atoms may be replaced by fluorine.
  • R 21 are d-- . alkyl, C 1-4 -alkylsulfonyl, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NH-C ⁇ - 3 -alkyl, -SO 2 -N (C 1 - 3 -alkyl) 2 and cyclo-C 3 . 6 -alkyleniminosulphonyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms, independently of one another, can additionally be substituted simply by Cl or Br. Most particularly preferably R 21 d- 4 alkyl or CF 3.
  • Cy is preferably a C 3 . 7 -cycloalkyl, in particular a C 3 . 6- cycloalkyl group, a C 5 . 7- cycloalkenyl group, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl,
  • Very particularly preferred meanings of the group Cy are C 3 . 6 -cycioalkyl, pyrrolidinyl and piperidinyl, which may be substituted as indicated.
  • aryl is preferably phenyl or naphthyl, in particular phenyl.
  • heteroaryl preferably includes pyridyl, indolyl, quinolinyl and benzoxazolyl.
  • Particularly preferred compounds according to the invention can have a general formula Ha, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, Hg, IIh, in particular IIa, IIb, He and IIf,
  • R 1 , R 2 , X and Z have one of the aforementioned preferred meanings and
  • L 3 independently of one another have one of the meanings given for R 20 .
  • n, p independently of one another denote the values 0, 1 or 2, p also the value 3.
  • m, n, p independently of one another denote the values 0, 1 or 2, p also the value 3.
  • L 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano, d-3 alkyl, d-3 alkoxy, C ⁇ alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro,
  • n 0 or 1
  • L 2 is fluorine, chlorine, bromine, CN, amino, CF 3, methoxy and d- 3 alkyl,
  • L 3 independently of one another selected from the meanings fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d- C4 alkyl, hydroxy, ⁇ -hydroxy-d- 3 alkyl, C ⁇ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 - 4 - alkynyl, carboxy, C ⁇ alkoxycarbonyl, ⁇ - (d- alkoxy) C 1 - 3 alkyl, C 1 - 4 alkoxy-carbonylamino, amino, d ⁇ -alkyl-amino, di- (C ⁇ -alky -amino, cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-, aminocarbonyl, C ⁇ alkyl-amino-carbonyl or di- (C 1 - alkyl) -amino-carbonyl, particularly preferably fluorine , chlorine, bromine, cyano, CF 3, d- C3 alkyl, d-4
  • p 0, 1, 2 or 3, in particular 1 or 2.
  • R 1 prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, but-2-ynyl, (1-hydroxy-C 3 6 cycloalkyl.) - methyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4 -yl, 2,3-dihydroxy-C 3 . 5 -alkyl, and
  • R 2 is H, d-4 alkyl, C 3rd 5 alkenyl, C 3 . 5- alkynyl, C 3 . 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C
  • R 1 , R 2 are joined together and together with the N-atom to which they are attached form a heterocyclic group selected from 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, ( Hydroxymethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, ( 1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxycyclopropyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxycyclopropyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-cyclopropyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-cyclopropyl) -pyrrolidiny ⁇ ,
  • X is ethylene or propylene or unsubstituted one or two identical or different substituents independently selected from fluoro, chloro, hydroxy and C ⁇ - 3 alkyl and / or C 2 - 6 -alkenyl or cyclopropyl substituent, wherein two Alkyl substituents to form a C 3 .
  • e-cycloalkyl group, or an alkyl and an alkenyl group to form a C 5 - 6 cycloalkenyl group may be connected to each other, or
  • -CH 2 -CH CH-, -CH 2 -C ⁇ C-, -CH 2 -CH 2 -O- or -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, which are unsubstituted or one or two identical or different substituents independently selected from fluorine and d-3 alkyl and / or a cyclopropyl-substituents, while two alkyl groups to form a C 3 - 6 cycloalkyl group, or if an alkyl group is the radical R 4, 'under Formation of a pyrrolidine or piperidine group may be linked together.
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, in particular F, Cl and Br.
  • d- n- alkyl wherein n has a value of 3 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms.
  • examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, nH 'exyl, iso-hexyl, etc.
  • C ⁇ _ n -alkylene where n may have a value of 1 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge having 1 to n carbon atoms.
  • groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1, 1-dimethyl-ethylene (- C (CH 3 ) 2 -CH 2 -), n -prop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1-methylprop-1, 3-ylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1,3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
  • Double bond Examples of such groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
  • groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, isopropynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.
  • d- n- alkoxy denotes a C n- alkyl-O-group, in which d- n- alkyl is as defined above.
  • examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • d- n- alkylthio denotes a d- n- alkyl-S-group in which d- n- alkyl is as defined above.
  • Examples of such groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neo-pentylthio, tert-pentylthio, n-butylthio Hexylthio, iso-hexylthio, etc.
  • groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso -propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n-butyl Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.
  • n- Cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 3 to n C atoms.
  • groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl, etc.
  • C 5 - n -cycloalkenyl denotes a monounsaturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 5 to n C atoms.
  • examples of such groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, etc.
  • aryl refers to a carbocyclic aromatic ring system such as phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, etc.
  • a particularly preferred meaning of "aryl” is phenyl.
  • cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino- refers to a 4- to 7-membered ring having from 3 to 6 methylene units and an imino group, the bond to the rest of the molecule being via the imino group.
  • cyclo-C 3 . 6- Alkylenimino-carbonyl denotes a previously defined cyclo-C 3 _ 6 - alkylenimino ring which is connected via the imino group with a carbonyl group.
  • heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S.
  • Examples of such groups are furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1, 2,3-triazolyl, 1,3,5-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1, 2, 3-triazinyl, 1, 2,4-triazinyl, 1, 3,5-triazinyl, 1, 2,3-oxadiazolyl, 1, 2,4-oxadiazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl, 1, 3,4- Oxadiazolyl, 1, 2,3-thiadiazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1, 2,5-thiadiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl,
  • heteroaryl also includes the partially hydrogenated heterocyclic, aromatic Ring systems, " in particular of the ring systems listed above Examples of such partially hydrogenated heterocycles are 2,3-di hydrobenzofuranyl, pyrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl, etc.
  • Particularly preferred heteroaryl means a heteroaromatic mono- or bicyclic ring system.
  • Ci- n alkyl as defined above, with a C 3 . 7 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl group is substituted.
  • unsaturated for example in “unsaturated carbocyclic group” or “unsaturated heterocyclic group”, as used in particular in the definition of the group Cy, in addition to the mono- or polyunsaturated groups also includes the corresponding fully unsaturated groups, but especially mono- and diunsaturated groups.
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom (imino or amino group) can each be replaced by a residue which can be split off in vivo.
  • a N-atom in vivo radical is understood to mean, for example, a hydroxy group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C 16 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or Hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a d- 16- alkoxycarbonyl group such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbon
  • alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or Phenylpropoxycarbonyl distr, a C ⁇ - 3 alkylsulfonyl-C. 2 4 -alkoxycarbonyl, C 1 - 3 alkoxy-C 2 - 4 alkoxy-C 2 - 4 alkoxycarbonyl, or R e CO-O- (R f CR g) -O-CO-group in which
  • R e is a C 8 -alkyl, C 5 . 7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group,
  • R f is a hydrogen atom, a d. 3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and R g represents a hydrogen atom, a C 3 alkyl or R 8 CO-O- (R f CR g) -O- group wherein R e to , R g are as defined above, in addition, for an amino group, the phthalimido group is contemplated, wherein the above-mentioned ester groups can also be used as in vivo into a carboxy group convertible group.
  • radicals and substituents described above may be mono- or polysubstituted by fluorine in the manner described.
  • Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
  • the compounds of the general formula I according to the invention may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups, e.g. Amino functions.
  • Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically acceptable bases such as Alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine, and the like. available.
  • pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid)
  • pharmaceutically acceptable bases such
  • the compounds according to the invention can be obtained using synthesis methods known in principle.
  • the compounds are preferably obtained according to the preparation process according to the invention explained in more detail below.
  • the halogen compound A.1 is reacted with the alkyne compound A.2 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I). iodide reacted in a suitable solvent.
  • a preferred amount of copper (I) iodide in this case is in the range from 1 to 15 mol%, in particular from 5 to 10 mol%, based on the educt A.1.
  • Suitable palladium catalysts are, for example, Pd (PPh 3 ), Pd 2 (dba) 3 , Pd (OAc) 2 , Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd (CH 3 CN) 2 Cl 2 , Pd (dppf) Cl 2 ,
  • the palladium catalyst is preferably used in an amount of 1 to 15 mol%, in particular 5 to 10 mol%, based on the educt A.1.
  • Suitable bases are in particular amines, such as triethylamine or
  • Ethyldiisopropylamine as well as Cs 2 CO 3 .
  • the base is preferably used at least in equimolar amount based on the educt A.1, in excess or as a solvent.
  • suitable solvents are dimethylformamide or ethers, such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof.
  • the reaction is carried out in a period of about 2 to 24 hours in a temperature range of about 20 to 90 ° C.
  • the resulting alkyne compound A.3 is reacted directly or after prior purification with methanesulfonyl chloride to methanesulfonate derivative A.4.
  • the reaction conditions to be observed are known to those skilled in the art.
  • Advantageous solvents are halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane. Suitable reaction temperatures are usually in a range of 0 to 30 ° C.
  • reaction solution containing the methanesulfonate derivative A.4 or the purified methanesulfonate derivative A.4 dissolved in a suitable solvent is reacted with an amine H-NR R 2 to give the final product A.5 and then optionally purified.
  • the amine H-NR 1 R 2 has a further primary or secondary amine function, then this is advantageously provided beforehand with a protective group which can be cleaved off again after the reaction has ended using methods known from the literature.
  • the product thus obtained can be converted into the salt form, for example, by reaction with a corresponding acid.
  • a preferred molar ratio of the derivative A.4 to the amine compound is in the range of 1, 5: 1 to 1: 1.5.
  • Suitable solvents are dimethylformamide or ethers such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof.
  • the reaction to the product A.5 is advantageously carried out in a temperature range of about 20 to 90 ° C.
  • the halogen compound B.2 is reacted with the alkyne compound B.1 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I). iodide reacted in a suitable solvent.
  • a suitable palladium catalyst e.g., palladium
  • a suitable base e.g., palladium
  • copper (I) iodide
  • the resulting alkyne compound B.3 is reacted directly or after prior purification with methanesulfonyl chloride to methanesulfonate derivative B.4.
  • the reaction conditions to be observed in this case are again to be taken from the statements made in Scheme A.
  • the reaction solution containing the methanesulfonate derivative B.4 or the purified methanesulfonate derivative B.4 dissolved in a suitable solvent is reacted with an amine H-NR 1 R 2 to give the final product B.5 and then optionally purified. Again, the comments on Scheme A apply.
  • the halogen compound C.1 is reacted with the alkyne compound C.2 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper ( l) iodide reacted in a suitable solvent directly to the product C.3.
  • Reaction Scheme D An alternative synthesis is shown in Reaction Scheme D.
  • a suitable palladium catalyst e.2
  • a suitable base e.g., copper (I) iodide
  • Halogen compound A.1, B.2, C.1 and D.2 are reacted with sodium iodide in the presence of ⁇ /, ⁇ / '- dimethylethylenediamine and copper (I) iodide in a suitable solvent to the corresponding iodine compound.
  • An advantageous molar ratio of the halogen compound to sodium iodide is 1: 1, 8 to 1: 2.3.
  • ⁇ /, ⁇ / '- Dimethyl-ethylenediamine is advantageously in a molar ratio of 10 to 30 mol% based on the
  • Halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2 used.
  • Preferred amounts of copper (I) iodide are in the range of 5 to 20 mol% based on the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2.
  • a hiebei suitable solvent is, for example, 1, 4-dioxane.
  • Suitable reaction temperatures are in the range of about 20 to 110 ° C. The reaction is essentially complete after 2 to 72 hours.
  • stereoisomeric compounds of the formula (I) can be separated by customary methods.
  • the separation of the respective diastereomers is possible due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • racemates covered by the general formula (I) succeeds, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates which contain a basic or acidic function can also be resolved via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example with (f?) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) 1-phenylethylamine or (S) -brucine.
  • an optically active acid for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - mono
  • the racemate of a compound of the general formula (I) is reacted with one of the above-mentioned optically active acids or bases in an equimolar amount in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts taking advantage of their different solubility separated.
  • This reaction can be carried out in any kind of solvents as long as they make a sufficient difference in the solubility of the salts respectively.
  • methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used.
  • each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, thereby giving the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - Form received.
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a suitable acid for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid
  • the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids. On the other hand, in the case of acidically bound hydrogen by reaction with inorganic bases, the compound of formula (I) can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion.
  • Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid are suitable for the preparation of the acid addition salts. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used. To illustrate the alkali and alkaline earth metal salts of
  • Compounds of formula (I) with acidic hydrogen are preferably the alkali and alkaline earth hydroxides and hydrides into consideration, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, in particular of sodium and potassium are preferred, sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.
  • the compounds of the present invention have activity as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor binding studies. Pharmacological test systems for MCH antagonistic properties are described in the experimental section below.
  • the compounds of the invention are advantageously useful as pharmaceutical agents for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • the compounds according to the invention have a low toxicity, a good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular brain clearance.
  • MCH antagonists which have at least one compound of the invention, especially in mammals, such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys and humans, for the treatment and / or prophylaxis of Phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • Diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH are, in particular, metabolic disorders such as obesity and eating disorders such as bulimia including bulimia nervosa.
  • the indications of obesity include especially exogenous obesity, hyperinsulinar obesity, hyperplasmic obesity, hyperphyseal obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, alimentary obesity, hypogonadal obesity, central obesity.
  • cachexia, anorexia and hyperphagia are to be mentioned in this indication environment.
  • compounds of the invention may be useful in reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior, and / or inducing satiety.
  • diseases caused by MCH or otherwise causally related to MCH may also include hyperlipidemia, cellulitis,
  • Compounds of the invention are also useful as agents for the prophylaxis and / or treatment of other diseases and / or disorders, especially those associated with obesity, such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • other diseases and / or disorders especially those associated with obesity, such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • MCH antagonists and formulations according to the invention can advantageously be used in combination with an alimentary therapy, such as, for example, an alimentary diabetes therapy, and exercise.
  • Another area of indication for which the compounds of the invention are advantageously useful is the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis, with overactive bladder and urinary urgency with or without benign prostatic hyperplasia Need to be connected.
  • voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis, with overactive bladder and urinary urgency with or without benign prostatic hyperplasia Need to be connected.
  • the compounds of the invention are potentially useful to prevent and / or treat dependencies such as alcohol and / or nicotine addiction and / or withdrawal symptoms, such as weight gain in nicotine withdrawal from smokers.
  • dependencies is here generally an irresistible urge to take an addictive substance and / or perform certain acts, in particular either to achieve a feeling of well-being or to eliminate discomfort understood.
  • an addictive dependency is understood here as “dependency”.
  • “Withdrawal symptoms” are generally understood here to be symptoms that occur or may occur in the withdrawal of addictive substances in patients dependent on one or more such addictive substances.
  • the compounds of the present invention are potentially useful as agents to reduce or stop the consumption of tobacco, to treat or prevent nicotine dependence and / or to treat or prevent nicotine withdrawal symptoms, reduce cravings for tobacco and / or nicotine and generally Remedy for smoking.
  • the compounds of the present invention may be useful to prevent or at least reduce the weight gain associated with nicotine withdrawal from smokers.
  • the substances may furthermore be suitable as active ingredients which prevent or at least reduce the desire for and / or a relapse into dependence on addictive substances.
  • Addictive substances are understood to mean in particular but not exclusively psycho-motor active substances, such as narcotics or intoxicants, in particular alcohol, nicotine, cocaine, amphetamine, opiates, benzodiazepines and barbiturates.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently from 0.001 to 30 mg / kg body weight, preferably from 0.01 to 5 mg / kg body weight, by intravenous or subcutaneous administration, and from 0.01 to 50 mg / kg by oral, nasal or inhalative administration Body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, once to three times daily.
  • the compounds of general formula I according to the invention optionally in combination with other active substances, as described in more detail below, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with cornstarch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures , into common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, inhalation aerosols, ointments, suppositories.
  • inert conventional carriers and / or diluents e.g. with cornstarch, lactos
  • compositions comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • Such compositions may, for example, also be foodstuffs which may be solid or liquid, in which the compound according to the invention is incorporated.
  • suitable further active substances are, in particular, those which, for example, enhance the therapeutic effectiveness of an MCH antagonist according to the invention with regard to one of the indicated indications and / or which allow a reduction in the dosage of an MCH antagonist according to the invention.
  • one or more further active substances are selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes, - agents for the treatment of diabetic complications,
  • agents for the treatment of hypertension agents for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, - agents for the treatment of dyslipidemia, including arteriosclerosis, agents for the treatment of arthritis,
  • Examples of drugs for the treatment of diabetes are insulin sensitizers, insulin secretagogues, biguanides, insulins, ⁇ -glucosidase inhibitors, ⁇ 3 adreno receptor agonists.
  • Insulin sensitizers include glitazones, especially pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably maleates), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • glitazones especially pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably maleates), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • Insulin secretion enhancers include sulfonylureas such as tolbutamide, chlorpropamide, tolzamide, acetohexamide, glyclopyramide and its ammonium salts, glibenclamide, gliclazide, glimepiride. Further examples of insulin secretion accelerators are repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.
  • Biguanides include metformin, buformin, phenformin.
  • Insulins include insulins derived from animals, particularly cattle or swine, semi-synthetic human insulins enzymatically synthesized from animal-derived insulin, human insulin obtained by genetic engineering, for example from Escherichia coli or yeasts. Further, insulin is understood to be insulin zinc (containing 0.45 to 0.9 weight percent zinc) and protamine-insulin zinc available from zinc chloride, protamine sulfate and insulin. In addition, insulin can be obtained from insulin fragments or derivatives (e.g., INS-1, etc.).
  • Insulin may also include different types, for example, with regard to the time of onset and duration of action ("ultra-immediate action type”, “immediate action type”, “two-phase type”, “intermediate type”, “extended action type”, etc.), which are selected depending on the pathological condition of the patients.
  • ⁇ -glucosidase inhibitors include acarbose, voglibose, miglitol, emiglitate.
  • ⁇ 3 adreno receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
  • drugs for the treatment of diabetes include ergoset, pramiintide, leptin, BAY-27-9955 and glycogen phosphorylase inhibitors, sorbitol dehydrogenase inhibitors, protein tyrosine phosphatase 1 B inhibitors, dipeptidyl protease inhibitors, glipizide, glyburide.
  • Agents for the treatment of diabetic complications include, for example, aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-1 analogs, SGLT-2 inhibitors.
  • Aldose reductase inhibitors are, for example, Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50 ⁇ , AS-3201.
  • An example of a glycation inhibitor is pimagedine.
  • Protein kinase C inhibitors are, for example, NGF, LY-333531.
  • DPPIV blockers are for example LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) as well as 815541, 823093 and 825964 (all GlaxoSmithkline).
  • GLP-1 analogs are for example Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).
  • SGLT-2 inhibitors are AVE-2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe, Johnson & Johnson). Alprostadil, thiapride hydrochloride, cilostazol, mexiletine hydrochloride, ethyl eicosapentate, memantine, pimagedine (ALT-711), other than the aforementioned drugs for the treatment of diabetic complications.
  • Agents for the treatment of obesity include lipase inhibitors and anorectics.
  • a preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.
  • preferred anorectic agents are phentermine, mazindol, dexfenfluramine, fluoxetine, sibutramine, baiamine, (S) -sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
  • anorectics are also counted for the purposes of this application to the drug group of anti-obesity drugs, the ß 3 agonists, thyromimetic agents and NPY antagonists are highlighted.
  • the scope of the substances which may be considered as preferred antiobesity or anorectic agents is exemplified by the following list: phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, a cholecystokinin A (hereinafter referred to as CCK-A) agonist, a monoamine reuptake ( reuptake) inhibitor (such as sibutramine), a sympathomimetic agent, a serotonergic agent (such as dexfenfluramine, fenfluramine, or a 5-HT2C agonist such as BVT.933 or APD356, or duloxetine), a dopamine agonist (such as bromocriptine or pramipexole), a
  • anorectives include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogs, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein antagonists, agonists of the glucogon-like peptide-1 receptor, such as exendin, AC 2993, CJC-1131, ZP10 or GRT0203Y, DPPIV inhibitors and ciliary neurotrophic factors, such as axokines.
  • therapies should be mentioned in this context, which lead to weight loss by increasing the fatty acid oxidation in peripheral tissue, such as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.
  • Agents for the treatment of hypertension include inhibitors of angiotensin converting enzyme, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists.
  • Inhibitors of the angiotensin converting enzyme include captopril, enalapril, alacepril, delapril (hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, manidipine (hydrochloride).
  • calcium antagonists examples include nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine.
  • Potassium channel openers include Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
  • Angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177.
  • HMG-CoA reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and their salts.
  • Fibrate compounds include bezafibrates, clinofibrates, clofibrates, simfibrates.
  • Agents for the treatment of dyslipidemia, including arteriosclerosis include e.g. Drugs that increase HDL spotting, such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.
  • Drugs that increase HDL spotting such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.
  • Agents for the treatment of arthritis include NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), in particular COX2 inhibitors such as meloxicam or ibuprofen.
  • Agents for the treatment of anxiety include chlordiazepoxides, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
  • Agents for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
  • the invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • This use is based in particular on the fact that compounds according to the invention may be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing satiety.
  • the eating behavior is favorably influenced so that the food intake is reduced. Therefore, the compounds of the invention find advantageous application for reducing body weight.
  • Another use of the invention is to prevent an increase in body weight, for example, in people who have previously taken weight-loss measures and are subsequently interested in maintaining the reduced body weight. In accordance with this embodiment, it is preferably a non-therapeutic use.
  • Such a non-therapeutic use may be a cosmetic application, for example, for altering the appearance or an application for improving the general condition.
  • the compounds according to the invention are preferably used non-therapeutically for mammals, in particular humans, who have no diagnosed disorders of eating behavior, no diagnosed obesity, bulimia, diabetes and / or no diagnosed micturition disorders, in particular urinary incontinence.
  • the compounds of the invention are suitable for non-therapeutic use in humans whose body mass index (BMI), defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared, is below the value of 30, in particular below 25, lies.
  • BMI body mass index
  • R r values are determined using blank TLC plates Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05714) with no chamber saturation.
  • the R r values determined under the name Alox are determined using TLC plates alumina 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05713) without chamber saturation.
  • silica gel from Millipore (MATREX TM, 35-70 my) or Alox (E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63-200 ⁇ m, article no: 1.01097.9050) is used.
  • the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • volume units indicated for NH 3 solutions refer to a concentrated solution of NH 3 in water.
  • the acid, base and salt solutions used in the workups of the reaction solutions are aqueous systems of the stated concentrations.
  • AD-Mix-Alpha (article number: 39,275-8) and “AD-Mix-Beta” (article number: 39,276-6).
  • HPLC data are measured under the following parameters:
  • Preparative column Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) C18; 3.5 ⁇ m; 30x
  • Preparative HPLC purifications generally use the same gradients used in the collection of analytical HPLC data.
  • the collection of products is mass-controlled, the product-containing fractions are combined and freeze-dried.
  • ⁇ * denotes the binding site of a residue
  • AD-Mix-Beta 43.80 g of AD-Mix-Beta are initially charged in 3 l of tert-butanol / water (1: 1) and stirred at RT for 20 min. The mixture is cooled to 0 ° C, 2.97 g (31.25 mmol) of methanesulfonamide and 7.54 g (31.25 mmol) of 1-benzyl-4-trifluoromethyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine are added, the cooling bath removed and 8 d stirred at RT. Another 22g of AD-Mix Beta and 1.5g Methanesulfonamide are added and stirred again at RT for 7 d. 11.2 g of natrium sulfite are added and stirred for 1 h.
  • Catalyst is filtered off and the filtrate i. vac. concentrated.
  • the product is obtained analogously to A3b starting from 5.0 g (26.7 mmol) of 1-benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and AD-Mix-Beta.
  • the product is obtained analogously to A3b starting from 7.5 g (40.0 mmol) of 1-benzyl-5-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and AD-Mix-Alpha.
  • the product is obtained analogously to Alb starting from 143 g (614 mmol) of 1-benzyl-4-ethylpyridinium chloride.
  • the product is obtained analogously to A3b starting from 14.37 g (71.4 mmol) of 1-benzyl-4-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and AD-Mix-Beta.
  • the product can be obtained analogously to Ald starting from (3S, 4R) -1-benzyl-4-ethyl-piperidine-3,4-diol.
  • the product is obtained analogously to A3b starting from 4.0 g (25.1 mmol) of 1-benzyl-2,5-dihydro-1H-pyfrole and AD-Mix-Beta.
  • A8c cis-pyrrolidine-3,4-diol The product is obtained analogously to Ald starting from 0.97 g (5.04 mmol) of cis-1-benzylpyrrolidine-3,4-diol.
  • A11 a 1 -Benzyl-4-hydroxymethylpiperidin-4-ol The product is obtained analogously to A3b starting from 3.15 g (16.83 mmol) of 1-benzyl-4-methylene-piperidine and AD-Mix-Alpha.
  • A12b (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol The product is prepared analogously to Ald starting from 745 mg (3.43 mmol) of 1 - ((S) -1-benzyl-pyrrolidine.
  • the product containing fractions are i.vac.
  • the residue was stirred with 20 mL EtOAc and 10 mL saturated NaHCO 3 solution, the organic phase separated and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is stirred with DIPE, filtered off with suction and dried.
  • Example 1.15b The product is prepared analogously to Example 1.15b starting from 70 mg (0.168 mmol) (2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yiethynyl] -2-methylphenoxy ⁇ -ethyl) - cyclopropylmethyl-amine and 0.28 mL (3.35 mmol) of (S) -3-chloropropane-1,2-diol.
  • reaction mixture is purified by HPLC without working up.
  • the fractions containing the product are combined, to about 10 mL i.vac. concentrated, made alkaline with 5% NaHCO 3 solution and extracted with 20 ml of hot EtOAc.
  • the organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4 .
  • Methanesulfonic acid 2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ -ethyl ester and 2.02 ml (20.0 mmol) of C-cyclopropyl-methylamine were prepared.
  • Example 1.19a The product is prepared analogously to Example 1.19a starting from 1.71 g (4.0 mmol) of methanesulfonic acid 2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ -ethyl ester and 0.54 g (4.8 mmol) of 1-aminomethyl-cyclopropanol.
  • the product is prepared analogously to Example 2.14b, starting from 83.8 mg (0.2 mmol) of 1 - [(2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ -ethyl-amino) -methyl ] -cyclopropanol and 37 ⁇ L (0.4 mmol) of tetrahydropyran-4-one.
  • reaction solution is added to a solution of 552 mg (14.62 mmol) of NaBH 4 in 5 ml of water so that the temperature does not exceed 30 ° C.
  • the mixture is stirred for 2 h at RT, added carefully with KHSO 4 solution until acidic reaction, basic with saturated Na 2 CO 3 - solution, extracted exhaustively with DCM, washed the combined organic phases twice with water and dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is triturated with PE, filtered off with suction and dried in air.
  • the diazonium salt formed is filtered off, washed with cold water, isopropanol and diethyl ether and concentrated in a desiccator i. vac. dried.
  • PE 100-140 ° C
  • the diazonium salt is added in portions and the mixture is stirred until no gas evolution can be observed.
  • the reaction mixture is cooled to RT, made alkaline with saturated Na 2 CO 3 solution and the aqueous phase is exhaustively extracted with MTBE.
  • the combined organic phases are washed with saturated Na 2 CO 3 solution and water, dried over MgSO 4 and i. vac. concentrated.
  • the residue is dissolved in DCM, filtered through silica gel and the filtrate i. vac. concentrated.
  • the product is prepared analogously to Example 4f starting from 60 mg (0.135 mmol) of methanesulfonic acid 2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ -ethylester and 35.3 mg (0.269 mmol) of (3R, 4S) -4-methyl-piperidine-3,4-diol (amine A3).
  • the product is prepared analogously to Example 4f starting from 60 mg (0.135 mmol) of methanesulfonic acid 2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ -ethylester and 34.2 mg (0.269 mmol) of (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12).
  • the product is prepared analogously to Example 4f starting from 60.0 mg (0.114 mmol) of methanesulfonic acid 2- ⁇ 2-bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ - ethyl ester and 29.1 mg (0.229 mmol) of (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12).
  • Example 1a The product is prepared analogously to Example 1a starting from 10 g (42.7 mmol) of 4-iodo-2-methylphenol.
  • Example 5e The product is reacted analogously to Example 5e starting from 1.5 g (5.39 mmol) of 2- (4-iodo-2-methylphenoxy) ethanol and 1.25 g (5.39 mmol) of 5- (4-chlorophenyl) -2-ethynyl 3-fluoro-pyridine.
  • lithium aluminum hydride solution in 20 mL THF is a solution of 1.0 g (4.71 mmol) of 3- (5-bromo-pyridin-2-yl ) -prop-2-yn-1-ol in 5 mL THF is added dropwise so that the temperature does not exceed 0 ° C. After completion of the addition, stirring is continued for 2 h at 0 ° C. Excess lithium aluminum hydride is decomposed by careful addition of 0.13 mL water, 0.13 mL 15% NaOH, and 0.38 mL water. The precipitate is filtered and the organic phase dried over MgSO 4 .
  • reaction solution is stirred at 0 ° C. for a further 30 min and at RT overnight.
  • the reaction mixture is mixed with 50 mL of half-saturated NaHCO 3 solution, extracted exhaustively with DCM, the combined organic phases are washed twice with water and dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is reacted further without purification.
  • test methods for determining MCH receptor antagonist activity for example via the inhibition of the MCH receptor-mediated inhibition of cAMP production, as described by Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 and on the biosensing measurement of the binding of MCH to the MCH receptor in the presence of antagonistic substances by piasmon resonance, as described by Karlsson OP and Lofas S.
  • Test cell hMCH-1 R stably transfected in CHO / Galpha16 cells. Results: IC50 values
  • Membranes from human hMCH-1R stably transfected CHO / Galpha16 cells are resuspended by syringe (0.6 x 25 mm needle) and assay buffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2 , 2 mM EGTA, pH 7.00, 0.1%).
  • Non-specific binding is defined as bound radioactivity in the presence of 1 micromolar MCH during the incubation period.
  • Unlabeled MCH competes with labeled 125 I-MCH for receptor binding with an IC50 value between 0.06 and 0.15 nM.
  • the KD value of the radioligand is 0.156 nM.
  • Test Cells Stably-transfected CHO / Galpha 16 cells with hMCH-R1
  • HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Buffers M) (GIBCO)
  • Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fiuo-4 (Molecular Probes) Probeside (Sigma)
  • MCH Bovine Serum Albumin
  • Serva (Protease Free)
  • DMSO DMSO
  • Ham's F12 BioWhittaker
  • FCS BioWhittaker
  • L-Glutamine GBCO
  • Hygromycin B GIBCO
  • PENStrep BioWhittaker
  • Clonal CHO / Galpha16 hMCH-R1 cells are cultured in Ham's F12 cell culture medium (with L-glutamine; BioWhittaker; Cat. No .: BE12-615F). This contains per mL mL 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM stock solution), 3 mL Hygromycin B (50 mg / mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 ⁇ g / mL stock solution).
  • the cells are plated on 384-well microtiter plate (black-walled with transparent bottom, manufacturer: Costar) at a density of 2500 cells per well and in the above-described medium overnight at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% relative humidity cultured.
  • the cells are incubated with cell culture medium to which 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM sampleicid are added at 37 ° C for 45 minutes. After loading with fluorescent dye, the cells are washed four times with Hanks buffer solution (1 ⁇ HBSS, 20 mM HEPES) supplemented with 0.07% Probenicid.
  • the test substances are diluted in Hanks buffer solution, mixed with 2.5% DMSO.
  • the background fluorescence of unstimulated cells is measured in the presence of substance in the 384-well microtiter plate five minutes after the last wash in the FLIPR 384 device (Molecular Devices, excitation wavelength: 488 nm, emission wavelength: bandpass 510 to 570 nm).
  • MCH is diluted in Hanks buffer with 0.1% BSA, pipetted 35 minutes after the last wash step to the 384-well cell culture plate and the MCH-stimulated fluorescence subsequently measured in the FLIPR 384 device.
  • the compounds according to the invention exhibit an MCH receptor antagonistic action in the abovementioned tests.
  • active ingredient denotes one or more compounds according to the invention, including their salts.
  • active ingredient also includes the other active substances.
  • 1 capsule for powder inhalation contains:
  • the active substance is ground to the particle size required for inhalation.
  • the ground active substance is mixed homogeneously with the milk sugar.
  • the mixture is filled into hard gelatin capsules.
  • 1 hub contains:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled into Respimat® cartridges.
  • Inhalation solution for nebulizers containing 1 mg active substance Composition 1 vial contains:
  • Example D Propellant gas metered dose inhaler with 1 mq active substance Composition: 1 Stroke contains: active substance 1.0 mg lecithin 0.1% propellant ad 50.0 ⁇ l
  • micronised active substance is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant gas.
  • the suspension is filled into a pressure vessel with metering valve.
  • active substance 1.0 mg sodium chloride 0.9 mg benzalkonium chloride 0.025 mg disodium edetate 0.05 mg water purified ad 0.1 ml
  • Method of preparation The active ingredient and the excipients are dissolved in water and filled into a corresponding container.
  • Example F Injection solution with 5 mg of active substance per 5 ml Composition: active ingredient 5 mg glucose 250 mg human serum albumin 10 mg glykofurol 250 mg water for injections ad 5 ml production:
  • Glykofurol and glucose in water for injection dissolve (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.
  • Disodium hydrogenphosphate Na 2 HPO 4-2H ⁇ 2 mg
  • Dissolve polysorbate 80 sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; fill in ampoules.
  • Dissolve mannitol in water for injections Wfl
  • Wfl water for injections
  • Human serum albumin Dissolve active ingredient with heating
  • fill with Wfl to batch volume to fill in vials; freeze-dry.
  • Polysorbate 80 Tween 80 20 mg Mannitol 200 mg
  • Example K suppository with 50 mg active substance Composition: Active substance 50 mg
  • Dissolve active ingredient with heating fill with Wfl to batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.

Abstract

The invention relates to alkyne compounds of general formula (I), in which the groups and radicals A, B, W, X, Y, Z, R<1> and R<2> are defined as cited in claim 1. The invention also relates to medicaments containing at least one inventive alkyne. As a result of the antagonistic action against the MCH-receptor, the inventive medicaments are suitable for treating metabolic disorders and/or eating disorders, in particular adiposity and diabetes.

Description

Neue Alkin-Verbindungen mit MGH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel New alkyne compounds having MGH antagonist activity and medicaments containing these compounds
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkin-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des ' Körpergewichts eines Säugetiers. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung. Weitere Gegenstände dieser Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.The present invention relates to novel alkyne compounds, their physiologically acceptable salts and their use as MCH antagonists and their use for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH are in a different causal relationship, is appropriate. Another object of this invention relates to the use of a compound of the invention for influencing the eating behavior and for reducing body weight and / or for preventing an increase in 'body weight of a mammal. Further, compositions and pharmaceutical compositions, each containing a compound of the invention, as well as processes for their preparation are the subject of this invention. Further objects of this invention relate to processes for the preparation of the compounds according to the invention.
Hintergrund der Erfindung Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht", Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass .Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.Background of the Invention The intake of food and its implementation in the body plays an existential role in life for all living things. Therefore, deviations in the intake and conversion of food usually lead to disorders and diseases. The change in human eating and eating habits, especially in industrialized countries, has in recent decades favored the development of pathological obesity (obesity or obesity), which directly leads to a reduction in mobility and a reduction in the risk of obesity To make matters worse, obesity often leads to other illnesses, such as diabetes, dyslipidaemia, high blood pressure, atherosclerosis and coronary heart disease., In addition, the high body weight alone leads to an increased burden on the musculoskeletal system, leading to chronic complaints and diseases such as arthritis or osteoarthritis, thus obesity is a serious health problem for society.
Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. In diesem Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet.The term obesity refers to an excess of adipose tissue in the body. In this context, obesity is basically considered to be any elevated level of body fat, leading to a health risk. There is no sharp separation between normal weight and obese individuals, however, the health risk associated with obesity is likely to increase continuously with increasing obesity. For the sake of simplicity, in the context of the present invention, preferably the individuals having a body mass index (BMI) defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared are above the value of 25, especially above 30, when considered suffering from obesity.
Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).Apart from physical activity and dietary changes, there is currently no convincing treatment option for effectively reducing body weight. However, since obesity is a high risk factor in the development of serious and even life-threatening diseases, it is even more important to provide pharmaceutical agents for the prophylaxis and / or treatment of obesity. One recently proposed approach is the therapeutic use of MCH antagonists (inter alia WO 01/21577, WO 01/82925).
Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1 R, MCH-2R).Melanin-concentrating hormone (MCH) is a cyclic neuropeptide consisting of 19 amino acids. It is mainly synthesized in the hypothalamus in mammals and reaches further brain regions via the projections of hypothalamic neurons. Its biological activity is mediated in humans by two distinct G protein-coupled receptors (GPCRs) from the family of rhodopsin-related GPCRs, MCH receptors 1 and 2 (MCH-1R, MCH-2R).
Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1 , 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere. Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den Gαs- gekoppelten MCH-1 R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.Studies of the function of MCH in animal models provide good evidence for a role of the peptide in the regulation of the energy balance, ie alteration of metabolic activity and feed intake [1, 2]. For example, after intraventricular administration of MCH in rats, feed intake is increased compared to control animals. In addition, transgenic rats that produce more MCH than control animals respond after administration of a high-fat diet with greater weight gain than animals with non-experimentally-altered MCH levels. It has also been found that there is a positive correlation between periods of increased craving for food and the amount of MCH mRNA in rat hypothalamus. However, experiments with MCH "knock out" mice are of particular relevance to the function of MCH. Loss of the neuropeptide leads to leaner animals with reduced fat mass, which consume significantly less food than control animals. The anorectic effects of MCH are probably mediated by the G αs -coupled MCH-1 R in rodents [3-6], since in contrast to primates, ferrets and dogs, no second MCH receptor has been detected in rodents. Loss of MCH-1R results in lower fat mass, increased energy expenditure in "knock out" mice and no weight increase in high-fat diets compared to control animals.Another indication of the importance of the MCH system in the regulation of energy balance comes from experiments with a receptor antagonist (SNAP-7941). [3] In long-term trials, animals treated with this antagonist lose significant weight.
Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1 R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.In addition to its anorexic effect, the MCH-1 R antagonist SNAP-7941 provides further anxiolytic and antidepressant effects in behavioral experiments with rats [3]. Thus, there is clear evidence that the MCH-MCH-1 R system is involved not only in the regulation of the energy balance but also the affectivity.
Literatur:Literature:
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behavior. Nature, 1996. 380 (6571): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.2. Shimada, M., et al., Mice Lacking melanin-concentrating hormones are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396 (6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects ofa melanin- concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8 (8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption ofthe melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143 (7): p. 2469-77.
5. Marsh, D ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sei U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.5. Marsh, D., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Be U S A, 2002. 99 (5): p. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438 (3): p. 129-35.
In der Patentliteratur werden bestimmte Amili-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Adipositas beschrieben.In the patent literature, certain Amili compounds are suggested as MCH antagonists. Thus, in WO 01/21577 (Takeda) compounds of the formula in Ar 1 a cyclic group, X a spacer, Y a bond or a spacer, Ar an aromatic ring which may be condensed with a non-aromatic ring, R 1 and R 2 independently of one another denote H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N atom can form an N-containing hetero ring and R 2 with Ar can also form a spirocyclic ring, R together with the adjacent N atom and Y can form an N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.
Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.Furthermore, in WO 01/82925 (Takeda) also compounds of the formula in which Ar 1 is a cyclic group, X and Y spacer groups, Ar is an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring, R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N Atom can form an N-containing heterocyclic ring and R 2 together with the adjacent N-atom and Y can form an N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.
In der WO 2004/024702 werden Carbonsäureamid-Verbindungen der Formel lIn WO 2004/024702 carboxylic acid amide compounds of the formula I.
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten vorgeschlagen. in which Y, A and B may denote cyclic groups and X, Z and W may represent bridges or bonds, as MCH antagonists.
In der WO 04/039780 A1 werden Alkin-Verbindungen der Formel IIn WO 04/039780 A1 alkyne compounds of the formula I
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten beschrieben. Unter anderem werden auch folgende Substanzen genannt: in which Y, A and B may denote cyclic groups and X, Z and W may represent bridges or bonds, as MCH antagonists. Among others, the following substances are mentioned:
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-methyl-prop-2-inyl- amin, (2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-prop-2-inyI- amin,(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -methyl-prop-2-ynyl-amine, (2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethyl-1-indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropyl-methyl-prop-2-ynylamine,
{4_[6-(4-Chlor-phenyl)-chinolin-2-ylethinyl]-benzyl}-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- amin, Allyl-(2-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin.{4_ [6- (4-Chloro-phenyl) -quinolin-2-yl-ethynyl] -benzyl} -methyl- (tetrahydro-pyran-4-yl) -amine, allyl (2- {4- [5- (4 -chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine, allyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2 -methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethylamine, allyl (2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropylmethyl amine.
In der WO 04/039764 A1 werden Amid-Verbindungen der Formel IWO 04/039764 A1 discloses amide compounds of the formula I.
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X eine Alkylen-Brücke, Z eine Brücke oder Bindung bedeuten können und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CR6aR6b-O-, -CR7a=CR7c-, -CR6aR6b-NR8-, -CR7aR7 -CR7cR7d- und -NR8-CR6aR6b- als MCH-Antagonisten beschrieben. in which Y, A and B are cyclic groups and X is an alkylene bridge, Z is a bridge or bond and W is selected from the group consisting of -CR 6a R 6b -O-, -CR 7a = CR 7c -, - CR 6a R 6b -NR 8 -, -CR 7a R 7 -CR 7c R 7d - and -NR 8 -CR 6a R 6b - described as MCH antagonists.
Aufgabe der ErfindungObject of the invention
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkin-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine besonders hohe Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen. Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Alkin-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.The present invention has for its object to show new alkyne compounds, especially those which have a particularly high activity as MCH antagonists. It is also an object of this invention to provide novel alkyne compounds which allow to influence mammalian eating habits and, in particular in mammals, to achieve a reduction in body weight and / or to prevent an increase in body weight.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.Further, it is an object of the present invention to provide novel medicaments suitable for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH. In particular, it is an object of the present invention to provide medicaments for the treatment of metabolic disorders, such as obesity and / or diabetes, as well as diseases and / or disorders associated with obesity and diabetes. Further objects of the present invention relate to the demonstration of advantageous uses of the compounds of the invention. It is also an object of this invention to provide a process for the preparation of the alkyne compounds of the present invention. Further objects of the present invention result for the skilled person directly from the preceding and following statements.
Gegenstand der Erfindung Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel IObject of the invention A first subject of the present invention are alkyne compounds of general formula I.
in der in the
R1 C3.6-AIkenyl, C3.6-Alkinyl, (Hydroxy-Cs-T-cycloalkyO-Ci-js-alkyl, Oxa-C4-7- cycloalkyl, Dihydroxy-C3.7-alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig, voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C3. 7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, Cι-4-Alkoxy-C1-4-Alkyl, C-ι- -Alkoxy, C^-Alkenyl, C-M-Alkinyl, Amino, Cι-4-Alkyl-amino und Di-(C1- -Alkyl)- amino, wobei die Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können; undR 1 C 3 . 6 -alkenyl, C 3 . 6 alkynyl, (hydroxy-Cs- T -cycloalkyO-Ci-js-alkyl, oxa-C 4 - 7 - cycloalkyl, dihydroxy-C 3, 7 -alkyl, where the angegenben groups may be mono- or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ^ alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -. 7 -cycloalkyl-Cι- 3 alkyl, Cι- 4 alkoxy-C 1 - 4 alkyl, C-ι- alkoxy, C ^ alkenyl, C M -alkynyl, amino, Cι- 4 -alkyl-amino and di- (C 1 - alkyl) - amino, wherein the alkyl, Alkoxy, cycloalkyl groups may have one or more identical or different substituents selected from halogen and hydroxy;
R2 weist unabhängig von R1 eine der zuvor für R1 angegebenen Bedeutungen auf oder R2 besitzt eine Bedeutung aus der Gruppe bestehend aus H, Cι.8-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyi- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gIiedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder die Reste R1, R2 bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen - Dihydroxy-cyclo-C4.7-alkylen-imino, - (Hydroxy-C^-alky -hydroxy-cyclo-Ca^-alkylen-imino, - (Hydroxy-Cι-3-alkyl)-cyclo-C3.7-alkylen-imino, wobei in der letzten Bedeutung die Cι-3-alkyl-Gruppe durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Cι-3-Alkyl-Gruppen substituiert ist, die miteinander unter Ausbildung einer C3-7-Cyloalkyl-Gruppe - verbunden sein können; wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, Cs-r-Cycloalkyl-C-ι-3-alkyl, Cι-4-Alkoxy- Cι-4-AlkyI, C-M-Alkoxy, C1.4-Alkenyl, C-ι-4-Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(C1-4-Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können;R 2 has, independently of R 1, one of the meanings given above for R 1 or R 2 has one meaning from the group consisting of H, Cι. 8- alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl or an optionally with the same or different radicals R 20 mono- or polysubstituted and / or with nitro monosubstituted phenyl or pyridinyl, wherein the alkyl or cycloalkyl group with the same or different radicals R 11 are mono- or polysubstituted and wherein a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group may be replaced by -O-, -S- or -NR 13 -, or the radicals R 1 , R 2 together with the N-atom to which they are attached form a heterocyclic group which is selected from the meanings - dihydroxy-cyclo-C 4 . 7 -alkylen-imino, - (hydroxy-C ^ -alky-hydroxy-cyclo-Ca ^ -alkylene-imino, - (hydroxy-Cι- 3 -alkyl) -cyclo-C 3, 7 -alkylen-imino, wherein in the last importance Cι- 3 alkyl group by a more identical or different Cι- or 3 alkyl groups is substituted with each other to form a C 3 - can be connected - 7 -Cyloalkyl group; wherein said heterocyclic mono- groups or can be multiply substituted with substituents which are independently selected, Cs-r-cycloalkyl-C-ι- from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ^ alkyl, C3. 7, cycloalkyl 3 alkyl, Cι- 4 alkoxy Cι- 4 -AlkyI, C M alkoxy, C 1. 4, alkenyl, C-ι- 4 -alkynyl, amino, C ^ -alkyl-amino and di- (C 1 - 4- alkyl) -amino, wherein alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups may have one or more identical or different substituents selected from halogen and hydroxy;
X eine C^-Alkylen-Brücke, wobei in der Bedeutung C2.4-Alkylen ein oder zwei C-Atome einfach mit R10 substituiert sein können, oder eine Cs^-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N- Gruppe unmittelbar benachbarte -CH2-CH2-Gruppe durch -CH=CH-, - C≡C-, -CH2-O-, -CH2-S- oder -CH2-NR4- ersetzt ist, wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C2.6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl und C^-Cycloalkyl-CLs-alkyl sowie- unabhängig ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene C^-Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7- gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können, undX is a C 1-4 -alkylene bridge, where C 2 . 4- alkylene one or two C atoms may be substituted by R 10 , or a Cs ^ alkylene bridge in which a not directly with the N atom of the R 1 R 2 N group immediately adjacent -CH 2 -CH 2 group is replaced by -CH = CH-, -C≡C-, -CH 2 -O-, -CH 2 -S- or -CH 2 -NR 4 -, wherein the meanings given above for X selected one substituent from C 2 . 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl and C ^ -cycloalkyl-C L s-alkyl and independently may have one, two or three identical or different C ^ -alkyl substituents, wherein two alkyl groups to form a 3 to 7-membered or an alkyl - And an alkenyl group to form a 5- to 7-membered cyclic group may be joined together, and
W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine C-^-Alkylen- Brücke, wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C^-Alkylen- Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen d-3-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, undW, Z independently of one another are a single bond or a C 1-6 -alkylene bridge, wherein carbon atoms may be joined together with an additional C ^ alkylene bridge, two adjacent, and where one or two C atoms independently of one another by one or two identical or different d-3 alkyl residues can be substituted with two Alkyl radicals may be joined together to form a carbocyclic ring, and
Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der. bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinoiinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein können,Y, A are independently selected from the group of. bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromene-4-onyl, thienyl, Furanyl, benzothienyl or benzofuranyl, said cyclic groups one or more times to one or more C atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 can be substituted,
B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oderB is one of the meanings given for Y, A or
Cι.6-Alkyl, Ci-e-Alkenyl, Cι-6-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3. 7-Cycioalkyl-Cι-3-alkyl-, Cs-r-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-, C3.7-Cycloalkyl-Cι-3- alkenyl- oder C3.7-Cycloalkyl-Cι-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C- Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können,Cι. 6- alkyl, Ci-e-alkenyl, -C- 6 alkynyl, C 3 . 7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, C. 3 7 -cycloalkyl-C 3 -alkyl-, Cs-r-cycloalkenyl-cis-alkyl-, C 3 . 7 -cycloalkyl-C 3 -alkenyl- or C 3 . 7 -cycloalkyl-Cι- 3 -alkynyl-, wherein one or more C atoms independently of one another or more times with halogen and / or simply with hydroxy or cyano and / or cyclic groups one or more times with the same or different radicals R 20 can be substituted
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (C1-4-alkyl)-imino-, Methylen-, (Cι-4-Alkyl)-methylen- oder Di-(C1-4-atkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,Cy is a carbo or heterocyclic group selected from one of the following meanings - a saturated 3- to 7-membered carbocyclic group, - an unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group, - a phenyl group, a saturated 4- to 7-membered or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having an N, O or S atom as a heteroatom, - a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having two or more N atoms or with one or two N atoms and one O or S atom as heteroatoms, - an aromatic heterocyclic 5- or 6-membered group with one or more identical or different heteroatoms selected from N, O and / or S. wherein the above-mentioned saturated 6- or 7-membered groups as bridged ring systems with an imino, (C 1-4 alkyl) -imino-, methylene, (Cι- 4 alkyl) methylene or di- (C 1 - 4 -alkyl) -methylen-bridge may be present, and wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more C atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl group also additionally simply with nitro , and / or one or more NH groups with R 21 substitui can be
R4 H, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl oder C^-Cycloalkyl-d-s-alkyl,R 4 is H, C 1-4 -alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl or C 1 -C 6 -cycloalkyl-ds-alkyl,
R10 Hydroxy, ω-Hydroxy-C-,.3-alkyl, R 10 is hydroxy, ω-hydroxy-C- ,. 3 -alkyl,
R11 Halogen, C^-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO- O-, Cyano, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF3, C-ι-3-Alkyl, Hydroxy-C-ι-3-alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein können;R 11 is halogen, C 1-4 -alkyl, C 2 . 6 -alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO- O-, cyano, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO- or Cy, wherein, in the above-mentioned groups one or more C atoms independently of one another by substituents selected from halogen, OH, CN, CF 3, C-ι- 3 -alkyl, hydroxy-C-ι- 3 alkyl mono- or may be substituted several times;
R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,R 13 is one of the meanings given for R 17 ,
R15 H, d-4-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C^-CycIoalkyl-C^s-alkyl, Phenyl, Phenyl- C-ι-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C-ι-3-alkyl, R16 H, Ci-e-AIkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, C4.7-Cycloalkenyl, C4.7-Cycloalkenyl-d-3-alkyl, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl, ω-(C1-4-Alkoxy)- C2.3-alkyl, Amino-C2-6-alkyl, Cι-4-Alkyl-amino-C2.6-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)- amino-C2.6-alkyl oder Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-6-alkyl-,R 15 is H, d-4 alkyl, C 3rd 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C 1 -C 5 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1 -C 3 -alkyl, pyridinyl or pyridinyl-C 1 -C 3 -alkyl, R 16 is H, C 1 -alkyl-AI, C 3 . 7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-d- 3 -alkyl, C. 4 7 cycloalkenyl, C 4 . 7 -cycloalkenyl-d-3-alkyl, ω-hydroxy-C 2 - 3 -alkyl, ω- (C 1 - 4 -alkoxy) - C 2 . 3- alkyl, amino-C 2 - 6 -alkyl, Cι- 4- alkyl-amino-C 2 . 6 alkyl, di (C 1 - 4 alkyl) - amino-C. 2 6- alkyl or cyclo-C 3 - 6 -alkyleneimino-C 2 - 6 -alkyl-,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridinyl, d- -Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-d-3-alkyl, Cι- -Alkoxycarbonyl-, C^^AIkoxycarbonyl-C^s-alkyl.d^-Alkylcarbonylamino-CM-alkyl, N-(C1-4-AIkylcarbonyl)-N-(C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl, C^-Alkylsulfonyl, d- -Alkylsulfonylamino-C2.3-aIkyl oder N-(C1.4-Alkylsulfonyl)-N(-C1- 4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl;R 17 one of the meanings for R 16 or phenyl specified, phenyl-d- C3 alkyl, pyridinyl, d- alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-d-3-alkyl, Cι- alkoxycarbonyl, C ^^ C ^ alkoxycarbonyl-s- alkyl.d ^ -alkylcarbonylamino-C M-alkyl, N- (C 1-4 -AIkylcarbonyl) -N- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 2 - 3 alkyl, C ^ alkylsulfonyl, d- Alkylsulfonylamino-C 2 . 3 -alkyl or N- (C 1 4 alkylsulfonyl.) -N (-C 1-4 alkyl) amino-C 2 - 3 alkyl;
R18, R19 unabhängig voneinander H oder Cι-6-Alkyl,R 18, R 19 are independently H or Cι- 6 alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, d-e-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C3-7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl, R -d-3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,R 20 is halogen, hydroxy, cyano, de-alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, C 3 - 7 - cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-d-C3 alkyl, hydroxy-d- 3 alkyl, R -d- 3 alkyl, or one of the meanings given for R 22,
R21 C^-Alkyl, ω-Hydroxy-C2.6-alkyl, ω-C -4-Alkoxy-C2.6-alkyl, ω-d- -Alkyl- amino-C2-6-alkyl, ω-Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2.6-alkyl, ω-Cyclo-C3.6- alkylenimino-C2-6-alkyl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Cι-4-Alkyl-carbonyl, d-4-Alkoxy-carbonyl, d-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, d--r Alkylaminosulfonyl, Di-d^-alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C3.6-alkylen- imino-sulfonyl,R 21 is C 1-4 -alkyl, ω-hydroxy-C 2 . 6 -alkyl, ω-C- 4- alkoxy-C 2 . 6 -alkyl, ω-d-alkyl-amino-C 2 - 6 -alkyl, ω-di- (C 1 - 4 -alkyl) -amino-C 2 . 6 -alkyl, ω-cyclo-C 3 . 6 - alkyleneimino-C 2 - 6 -alkyl, phenyl, phenyl-d 3 -alkyl, C 4 -alkyl-carbonyl, d- 4- alkoxycarbonyl, d- 4- alkylsulfonyl, aminosulfonyl, d - r Alkylaminosulfonyl , Di-d ^ -alkylaminosulfonyl or cyclo-C 3 . 6 -alkylenedimino-sulfonyl,
R22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkoxy, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2- - alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C1-4-Alkoxy-N=HC-, d- -Alkoxy, C^- Alkylthio, Carboxy, d-4-Alkylcarbonyl, Cι-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d^-Alkylaminocarbonyl, Di-(C-ι-4-a!kyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-Cs-e-alkylenimino-C^-alkyl-aminocarbonyl, d-4-Alkyl-sulfonyl, C^-Alkyl-sulfinyl, C^-Alkyl-sulfonylamino, Amino, C.|-4-Alkylamino, Di-(C - -alkyl)-amino, Cyclo- C3.6-alkylenimino, Phenyl-Cι-3-alkylamino, N-(Cι-4-Alkyl)-phenyl-C1.3-alkyl- amino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C2.3- alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1- Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-l-azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1- piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder d^- Alkylaminocarbonylamino bedeuten, wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, X, Z, R4, R10, R13 und R15 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d-4-Alkyl, C^-Alkoxy-, Difiuormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d-3-Aalkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Cι-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-d-3-alkyl- und Di-(C1.3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,R 22 is pyridinyl, phenyl, phenyl-d- 3 alkoxy, cyclo C 3 - 6 -alkylenimino C-2 - - alkoxy, OHC-, HO-N = HC-, C 1 - 4 alkoxy-N = HC -, d- alkoxy, C ^ - alkylthio, carboxy, d- 4 alkylcarbonyl, Cι- 4- alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, d ^ -alkylaminocarbonyl, di- (C-ι- 4 -a! kyl) aminocarbonyl, cyclo -C 3 - 6 alkyl-amino-carbonyl, cyclo-C. 3 6 -alkylenimino-carbonyl, phenylaminocarbonyl, cyclo-Cs-e-alkylenimino-C ^ -alkyl-aminocarbonyl, C- 4- alkyl-sulfonyl, C ^ -alkyl-sulfinyl, C ^ -alkyl-sulfonylamino, amino, C. | 4- alkylamino, di- (C -alkyl) -amino, CycloC 3 . 6 -alkylenimino, phenyl-Cι- 3 -alkylamino, N- (-Cι- 4- alkyl) -phenyl-C 1 . 3- alkylamino, acetylamino, propionylamino, phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, phenylcarbonylmethylamino, hydroxy-C 2 . 3 -alkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl) carbonyl, (1-pyrrolidinyl) carbonyl, (1-piperidinyl) carbonyl, (hexahydro-1-azepinyl) carbonyl, (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl, methylenedioxy, aminocarbonylamino or d Mean in the aforementioned groups and radicals, in particular in W, X, Z, R 4 , R 10 , R 13 and R 15 to R 22 , in each case one or more C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C atoms, independently of one another, additionally in addition simply with CI or Br and / or in each case one or more phenyl rings independently of one another additionally one, two or three substituents selected from the group F, CI, Br, I, cyano, d- C4 alkyl, C ^ alkoxy, Difiuormethyl-, trifluoromethyl, hydroxy, amino, d- 3 -Aalkylamino-, di- (d- C3 alkyl) amino, acetylamino, aminocarbonyl -, Difluormethoxy-, trifluoromethoxy, amino-Cι- 3 -alkyl-, ds-alkylamino-d- 3- alkyl and di- (C 1 3 alkyl) amino-C 1 - 3 -alkyl- may have and / or egg can be substituted with nitro, and the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom can each be replaced by a residue which can be split off in vivo,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und derentheir tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their
Salze,salts
wobei folgende Verbindungen erfindungsgemäß nicht mit umfasst sind: (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-methyl-prop-2-inyl- amin,wherein the following compounds are not included according to the invention: (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -methyl-prop-2-ynyl - amine,
(2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyhdin-2-yIethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-prop-2-inyl- amin,(2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropylmethyl-prop-2-ynyl-amine,
{4-[6-(4-Chlor-phenyI)-chinolin-2-ylethinyl]-benzyl}-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyI)-pyridin-2-yIethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin,{4- [6- (4-Chloro-phenyl) -quinolin-2-yl-ethynyl] -benzyl} -methyl- (tetrahydro-pyran-4-yl) -amine, allyl (2- {4- [5- (2- 4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yIethinyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine,
Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridiή-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cycIopropylmethyl- amin,Allyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridyl-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropyl-methyl-amine,
Allyl-(2-{5-[5-(4-chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropyImethyl-amin.Allyl (2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropyImethyl-amine.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen im Vergleich zu bekannten, strukturell vergleichbaren Verbindungen eine besondere Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen sehr gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.The compounds according to the present invention, including the physiologically acceptable salts, have in comparison to known, structurally comparable Compounds have a particular effect as antagonists of the MCH receptor, in particular the MCH-1 receptor, and show very good affinities in MCH receptor binding studies. In addition, the compounds of the invention have a high to very high selectivity with respect to the MCH receptor. In general, the compounds according to the invention have low toxicity, good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular cerebral activity.
Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.The invention also relates to the respective compounds in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. Also included in the subject matter of this invention are the compounds of the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.
Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.Furthermore, the physiologically acceptable salts of the alkyne compounds according to the invention described above and below are also an object of this invention.
Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.Also an object of this invention are compositions comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.Furthermore, medicaments comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or an inventive salt in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents are the subject of the present invention.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.Likewise an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung. Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität.Furthermore, the use of at least one alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for reducing body weight and / or preventing an increase in body weight of a mammal is an object of this invention. Likewise an object of the present invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament with MCH receptor antagonistic activity, in particular with MCH-1 receptor antagonistic activity.
Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.In addition, an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH in one other causal relationship is appropriate.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.Another object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular obesity, bulimia, bulimia nervosa, cachexia , Anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia, is suitable.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.Likewise an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of obesity-related diseases and / or disorders, in particular diabetes, especially type II Diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung vonIn addition, the present invention has the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of
Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist, zum Gegenstand. Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist.The subject of the study is hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders. A further subject of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia and enuresis ,
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist, zum Gegenstand.In addition, the subject of the present invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of dependencies and / or withdrawal symptoms.
Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.In addition, an object of this invention relates to processes for the preparation of a medicament according to the invention, characterized in that at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents by non-chemical means.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Dyslipidemia oder Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zurA further subject of this invention is a pharmaceutical composition comprising a first active ingredient selected from the alkyne compounds and / or the corresponding salts, and a second active ingredient selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes, drugs for the treatment of diabetic complications, drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, drugs for the treatment of hypertension, drugs for the treatment of Dyslipidemia or Hyperlipidemia, including arteriosclerosis, drugs for the treatment of arthritis, drugs for
Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.Treatment of anxiety and drugs for the treatment of depression, optionally with one or more inert carriers and / or diluents.
Des weiteren betriftt ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5Furthermore, an object of this invention relates to a process for the preparation of alkyne compounds of the formula A.5
R1 R2N-X-Y-C --C-W-A-B (A.5)R 1 R 2 NXYC - CWAB (A.5)
wobei in den Formeln A.1, A.2, A.3, A.4 und A.5 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1where in the formulas A.1, A.2, A.3, A.4 and A.5 R 1 , R 2 , X, Y, W, A and B have one of the meanings given above and below, in which a halogen compound of the formula A.1
HO-X-Y-Hal (A.1)HO-X-Y-Hal (A.1)
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula A.2
H-C-£-W-A-B(A2)H-C £ -W-A-B (A2)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, undin the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide is reacted in a suitable solvent, and
die erhaltene Verbindung der Formel A.3the resulting compound of the formula A.3
HO-X-Y-C--C-W-A-B (A.3)HO-X-Y-C - C-W-A-B (A.3)
mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird,is reacted with methanesulfonyl chloride (MsCl) to methanesulfonate derivative A.4,
MsO-X-Y-C- -W-A-B (A.4)MsO-X-Y-C-W-A-B (A.4)
das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird.which is further reacted with an amine of the formula H-NR 1 R 2 to the final product A.5.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel B.5Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of formula B.5
R1R2N-X-Y-Z-C --C-A-B (B.5)R 1 R 2 NXYZC - CAB (B.5)
wobei in den Formeln B.1 , B.2, B.3, B.4 und B.5 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,where in the formulas B.1, B.2, B.3, B.4 and B.5 R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings given above and below,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1in which a halogen compound of the formula B.1
Hal-A-B (B.1 )Hal-A-B (B.1)
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel B.2wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula B.2
HO-X-Y-Z-C - -H (B.2)HO-X-Y-Z-C - -H (B.2)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, undin the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide is reacted in a suitable solvent, and
die erhaltene Verbindung der Formel B.3the resulting compound of formula B.3
HO-X-Y-Z-C--C-A-B (B.3)HO-X-Y-Z-C - C-A-B (B.3)
mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird,is reacted with methanesulfonyl chloride (MsCl) to methanesulfonate derivative B.4,
MsO-X-Y-Z-C - -A-B (B.4)MsO-X-Y-Z-C - -A-B (B.4)
das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird.which is further reacted with an amine of formula H-NR 1 R 2 to give the final product B.5.
Ferner betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel C.3Furthermore, an object of this invention relates to a process for the preparation of alkyne compounds of the formula C.3
R1 R2N-X-Y-C --C-W-A-B (C.3)R 1 R 2 NXYC - CWAB (C.3)
wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R1, R2,-X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,where in the formulas C.1, C.2 and C.3 R 1 , R 2 , -X, Y, W, A and B have one of the meanings given above and below,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1in which a halogen compound of the formula C.1
R1R2N-X-Y-Hal (C.1 )R 1 R 2 NXY-Hal (C.1)
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula C.2
H-C--C-W-A-B(C.2)H-C - C-W-A-B (C.2)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird.in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and Copper (I) iodide is further reacted in a suitable solvent to the final product C.3.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel D.3Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of the formula D.3
R1R2N-X-Y-Z-C --C-A-B (D.3)R 1 R 2 NXYZC - CAB (D.3)
wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,where in the formulas D.1, D.2 and D.3 R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings given above and below,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2in which a halogen compound of the formula D.2
Hal-A-B (D.2)Hal-A-B (D.2)
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula D.1
R1R2N-X-Y-Z-C--C-H (D.1)R 1 R 2 NXYZC - CH (D.1)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird.in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to the final product D.3 is reacted.
Die in der erfindungsgemäßen Synthese verwendeten Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte sind ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung. The starting materials and intermediates used in the synthesis of the invention are also an object of this invention.
Detailierte Beschreibung der ErfindungDetailed description of the invention
Sofern nicht anders angegeben besitzen die vorkommenden Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, Cy, R1, R2, R4, R10, R11, R13 und R15 bis R22, die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.Unless stated otherwise, the occurring groups, radicals and substituents, in particular A, B, W, X, Y, Z, Cy, R 1 , R 2 , R 4 , R 10 , R 11 , R 13 and R 15 to R have 22 , the meanings given above and below.
Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen.If groups, radicals and / or substituents in a compound occur several times, these may each have the same or different meanings given.
Gemäß einer ersten Ausführungsform ist der Rest R1 ausgewählt aus der Gruppe der Bedeutungen C3.6-Alkenyl, C3.6-Alkinyl, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-Cι-3-alkyl, Oxa-C5.7- cycloalkyl, Dihydroxy-C3.7-alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, d-4-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7- Cycloalkyl-C-ι-3-alkyl, Amino, C1-4- Alkyl-amino und Di-(C1-4-Alkyl)-amino, wobei in den genannten Substituenten vorhandene Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen unabhängig voneinander einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, und Hydroxy aufweisen können.According to a first embodiment, the radical R 1 is selected from the group of meanings C 3 . 6 alkenyl, C 3 . 6- alkynyl, (hydroxy-C 3 - 7 -cycloalkyl) -Cι 3 -alkyl, oxa-C 5 . 7 - cycloalkyl, dihydroxy-C 3 . 7 -alkyl, wherein the angegenben groups may be mono- or polysubstituted with substituents which are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, d- 4 alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 - cycloalkyl-C-ι- 3 alkyl, Amino, C 1 - 4 - alkyl-amino and di- (C 1 - 4 alkyl) amino, wherein present in the said substituents are alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups are independently one or more identical or different substituents selected from halogen, especially fluorine or chlorine, and may have hydroxy.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind C3-5-Alk-2-enyl, C3.5-Alk-2-inyl, (1 -Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-Cι.3-alkyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran- 4-yl, Dihydroxy-C3-5-alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach wie zuvor angegeben substituiert sein können.According to this embodiment preferred meanings of the group R 1 are C 3-5 alk-2-enyl, C. 3 5- alk-2-ynyl, (1-hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl) -Cι. 3- alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, dihydroxy-C 3 - 5 -alkyl, wherein the angegenben groups may be mono- or polysubstituted as previously indicated.
Gemäß dieser ersten Ausführungsform bevorzugte Substituenten sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, CF3, d^-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, d-4-Aikoxy-C. -Alkyl, d^-Alkoxy, Amino, Cι-4-Alkyl-amino und Di-(C1-4- Alkyl)-amino, wobei die Alkyl, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Fluor und Hydroxy aufweisen können.According to this first embodiment, preferred substituents are independently fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, CF 3, d ^ alkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 3 - 7 - cycloalkyl Cι- 3 alkyl, d- 4 -alkoxy-C. Alkyl, d ^ alkoxy, amino, Cι- 4- alkyl-amino and di (C 1 - 4 - alkyl) amino, wherein the alkyl, Cylcoalkyl groups one or more identical or different substituents selected from fluorine and hydroxy can have.
Besonders bevorzugte Substituenten sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Hydroxy, Cyano, CF3, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, C^-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-methyl, d-jrAlkoxy-d-s-Alkyl, d-3-Alkoxy, Amino, Cι-3-Alkyl-amino und Di-(C1.3-Alkyl)-amino. Gemäß dieser Ausführungsform besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But-2-inyl, (1-Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-methyI, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-Dihydroxy-C3-5-alkyl. Hierbei ganz besonders bevorzugte Bedeutungen sind Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)methyl, Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-1 -(hydroxymethyl)-ethyl, 1 ,1- Di(hydroxymethyl)-ethyl.Particularly preferred substituents independently of one another are fluorine, chlorine, hydroxyl, cyano, CF 3 , hydroxymethyl, hydroxyethyl, C 1-4 -alkyl, C 3 . 6 cycloalkyl, C 3 - 6 cycloalkyl-methyl, d-jrAlkoxy-ds-alkyl, d-3 alkoxy, amino, Cι- 3 -alkyl-amino and di- amino (C 1 3 alkyl.). According to this embodiment particularly preferred meanings of the group R 1 is prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, but-2-ynyl, (1-hydroxy-C 3 - 6 cycloalkyl) -methyl, Tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, 2,3-dihydroxy-C 3 - 5 -alkyl. Very particularly preferred meanings here are prop-2-enyl, prop-2-ynyl, (1-hydroxy-cyclopropyl) methyl, tetrahydropyran-4-yl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-1 - (hydroxymethyl) -ethyl , 1,1-di (hydroxymethyl) ethyl.
Gemäß dieser ersten Ausführungsform weist R2 unabhängig von R1 eine der zuvor für R1 angegebenen Bedeutungen auf oder R2 besitzt eine Bedeutung aus der Gruppe bestehend aus H, d-s-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe unabhängig voneinander mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann.According to this first embodiment, R 2 independently of R 1 has one of the meanings given above for R 1 or R 2 has one meaning from the group consisting of H, ds-alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl or an optionally substituted by the radical R 20 mono- or polysubstituted and / or with nitro monosubstituted phenyl or pyridinyl, wherein the alkyl or cycloalkyl group independently of one another with the same or different radicals R 11 mono- or polysubstituted and wherein a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group may be replaced by -O-, -S- or -NR 13 -.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R11 sind hierbei F, CI, Br, d-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2.6- Alkinyl, R15-O-, Cyano, R16R17N-, C3-7-Cycloalkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Pyrrolidinyl, N-(d- -alkyl)-pyrrolidinyl, Piperidinyl, N-(C1-4-alkyl)-piperidinyl, Phenyl und Pyridyl, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C|-3-Alkyl oder Hydroxy-d-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Falls R11 eine der Bedeutungen R15-O-, Cyano, R16R17N- oder Cyclo-C3-6-alkylenimino- aufweist, ist vorzugsweise das mit R11 substituierte C-Atom der Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe nicht unmittelbar mit einem Heteroatom, wie beispielsweise der Gruppe -N-X-, verbunden.Preferred meanings of the group R 11 in this case F, Cl, Br, d-6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C. 2 6 - alkynyl, R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N-, C 3 - 7 cycloalkyl, cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-, pyrrolidinyl, N- (d- alkyl) -pyrrolidinyl, piperidinyl, N- (C 1 - 4 alkyl) -piperidinyl, phenyl and pyridyl, wherein in the above-mentioned groups and radicals one or more C-atoms one or more times by F independently of one another, C | - 3 alkyl or hydroxy -d- 3- alkyl, and / or one or two C atoms may be independently substituted with CI, Br, OH, CF 3 or CN independently, and wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more C -Atomen with the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl group may also be additionally substituted with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 . If R 11 has one of the meanings R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N- or cyclo-C 3 - 6 -alkyleneimino-, preferably the R 11 -substituted carbon atom of the alkyl or cycloalkyl group is not directly linked to a heteroatom such as the -NX- group.
Bevorzugt bedeutet der Rest R2 H, d-6-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3.7-cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, (Hydroxy-C3.7-cycloalkyl)-Cι-3-alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl-, ω-NC-C2.3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-C2-4-alkyl-, Hydroxy-C1-4-alkoxy-C2-4-alkyl-, C1-4-AIkoxy-carbonyl-Cι-4-alkyl-, alkyl-, Di-(C1- -alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Cyclo-Cs-β-alkylenimino-C^-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(C1- -alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-d-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-pyrrolidinyl-Cι-3-alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C1-4-AlkyI)-piperidin-3-yl, N-(C1-4-Alkyl)-piperidin-4-yl, Piperidinyl-Cι.3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-piperidinyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-d-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C-ι-3-Alkyl oder Hydroxy-C-ι-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann. Bevorzugte Substituenten der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d-4-Alkyl, d-4-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-,Preferably, the radical R 2 is H, d-6 alkyl, C 3rd 5 alkenyl, C 3 - 5 alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, hydroxy-C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-Cι- -alkyl 3, (. Hydroxy-C 3 7 cycloalkyl) alkyl -Cι- 3, hydroxy-C ^ alkyl, ω-NC-C 2 , 3 alkyl, Cι- 4 -alkoxy-C 2-4 -alkyl, hydroxy-C 1-4 -alkoxy-C 2-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy-carbonyl-4 alkyl Cι- - alkyl-, di- (C 1 - alkyl) amino-C 2 - 4 alkyl, cyclo-Cs-β-alkyleneimino-C ^ alkyl, pyrrolidin-3-yl, N- (C 1 - - alkyl) -pyrrolidin-3-yl, pyrrolidinyl-d- 3 alkyl, N- (C 1-4 -alkyl) -pyrrolidinyl-3 Cι- alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, N - (C 1 - 4 -AlkyI) -piperidin-3-yl, N- (C 1 - 4 alkyl) -piperidin-4-yl, Piperidinyl Cι. 3 alkyl, N- (C 1-4 -alkyl) -piperidinyl-C 1-3 -alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, phenyl, phenyl-d-C3 alkyl, pyridyl or pyridyl-d-3-alkyl, wherein one in the above-mentioned groups and radicals one or more C atoms independently of one another one or more times by F, C-ι- 3 -alkyl or hydroxy-C-ι- 3 alkyl, and / or one or two carbon atoms independently of one another may simply be substituted by Cl, Br, OH, CF 3 or CN, and where the phenyl or pyridyl radical is mono- or polysubstituted by identical or different radicals R 20 and / or simply by Nitro can be substituted. Preferred substituents of the above-mentioned phenyl or pyridyl are selected from the group F, Cl, Br, I, cyano, d-4 alkyl, d- 4 alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, d 3- alkylamino, di ( 3- alkyl) -amino, acetylamino, aminocarbonyl,
Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-d-3-alkyl-, d-3-Alkylamino-Cι-3-a!kyl- und Di-(d-3-Alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.Difluoromethoxy-, trifluoromethoxy-, amino-d- 3 -alkyl-, d- 3 -alkylamino-Cι- 3 -alkyl and di- (d- 3 -alkyl) -amino-Cι- 3 -alkyl-, wherein a phenyl radical may also be easily substituted with nitro.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, d-4-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3- alkyl-, ω-(C1.4-Alkoxy)-C2.3-alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei in den genannten Resten (mit Ausnahme von H) ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, Cι-3-Alkyl oder Hydroxy-d-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können.Particularly preferred meanings of the group R 2 are selected from the group consisting of H, d- C4 alkyl, C 3-5 alkenyl, C 3-5 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl d- 3 - alkyl, ω- (. C 1 4 alkoxy) -C 2. 3- alkyl, pyridyl and benzyl, where in said radicals (with the exception of H) one or more C atoms independently of one another or more times with F, Cι- 3 alkyl or hydroxy-d- 3 alkyl, and / or one or two C atoms may be independently substituted with CI, Br, OH, CF 3 or CN independently.
Ganz besonders bevorzugte Reste R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)-methyl, 2- Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Benzyl und Pyridyl.Very particularly preferred radicals R 2 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl , (1-Hydroxy-cyclopropyl) -methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, benzyl and pyridyl.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform bilden die Reste R1, R2 zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen Dihydroxy-(cyclo-C4.7-alkylen-imino), (Hydroxy-d-4-alkyl)-hydroxy-cyclo-C3- -alkylen-imino, (Hydroxy-d-3-aikyl)-cyclo-C3.7-alkylen-imino, wobei in der letzten Bedeutung die C1-3- alkyl-Gruppe durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene C^-Alkyl- Gruppen substituiert sein kann, wovon 2 Alkylgruppen unter Ausbildung einer C3-7-Cyloalkyl-Gruppe verbunden sein können; wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, d-4-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, d- Cycloalkyl-d-s-alkyl, d- - Alkoxy-C^-Alkyl, d-4-Alkoxy, C^-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Amino, d-4-Alkyl-amino und Di-(C1-4- Alkyl)-amino, wobei in den genannten Substiuenten vorkommende Alkyl-, Alkoxy- oder Cycloalkyl-Gruppen ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in den genannten Substiuenten vorkommende Alkyl-, Alkoxy- oder Cylcoalkyl-Gruppen ein oder mehrere C-Atome einfach mit Chlor, Brom oder Hydroxy substituiert sein können.,According to a second embodiment, the radicals R 1, R 2 form together with the N-atom to which they are bonded, a heterocyclic group selected from the meanings dihydroxy- (cyclo-C. 4 7 -alkylene-imino), (Hydroxy-d- 4- alkyl) -hydroxy-cyclo-C 3 - alkylene-imino, (hydroxy-d- 3- aikyl) -cyclo-C 3 . 7 -alkylen-imino, where in the last meaning, the C 1 - 3 - alkyl group may be substituted by one or more identical or different C ^ -alkyl groups, of which 2 alkyl groups to form a C 3 - 7 -Cyloalkyl- Group can be connected; wherein the heterocyclic groups mentioned may be mono- or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, d-4 alkyl, C 3rd 7 -cycloalkyl, d-cycloalkyl-ds-alkyl, d- - alkoxy-C ^ -alkyl, d- 4 -alkoxy, C ^ -alkenyl, C 2 - 4 -alkynyl, amino, d- 4- alkyl-amino and di- (C 1 - 4 - alkyl) -amino, wherein occurring in the said substituents alkyl, alkoxy or cycloalkyl groups, one or more single carbon atoms or may be multiply substituted with fluorine, and where in the said substituents occurring alkyl, alkoxy or Cylcoalkyl groups one or more C atoms can be easily substituted with chlorine, bromine or hydroxy.,
Gemäß dieser zweiten Ausführungsform bevorzugte heterocyclische Gruppen sind 3,4- Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxy-d-3-alkyl)- hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-d-3-alkyl)-hydroxy-piperidinyl, (Hydroxy-C3.6-cycloalkyl)- hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-hydroxy-piperidinyl, (d-s-Alkyl-hydroxy-methyl)- pyrrolidinyl, (d-s-Alkyl-hydroxy-methy -piperidϊnyl, (Di-d-s-alkyl-hydroxy-methy -pyrrolidinyl, (Di-Ci-s-alkyl-hydroxy-methylJ-piperidinyl, (1-Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-pyrrolidinyl, (1-Hydroxy- C3.6-cycloalkyl)-piperidinyl, wobei die genannten Gruppen wie zuvor angegeben substituiert sein können.According to this second embodiment, preferred heterocyclic groups are 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, (hydroxy-d- 3- alkyl) -hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy-d- 3- alkyl) -hydroxy- piperidinyl, (hydroxy-C 3 6 cycloalkyl.) - hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy C 3 - 6 cycloalkyl) -hydroxy-piperidinyl, (ds alkyl-hydroxy-methyl) - pyrrolidinyl, (ds alkyl-hydroxy-methyl- -piperidinyl, (di-ds-alkyl-hydroxy-methyl-pyrrolidinyl, (di-C 1 -C 6 -alkyl-hydroxy-methyl-1-piperidinyl, (1-hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy -. 3 C 6 cycloalkyl) piperidinyl, said groups may be substituted as indicated above.
In den angegebenen heterocyclischen Gruppen können auch in einer oder zwei Hydroxy- Gruppen das H-Atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein.In the specified heterocyclic groups, the H atom can also be replaced by a methyl group in one or two hydroxyl groups.
Bevorzugte Substituenten der genannten heterocyclischen Gruppen sind Fluor, Chlor, Hydroxy, CF3, Cι.3-Alkyl und Hydroxy-d- alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl und CF3.Preferred substituents of said heterocyclic groups are fluorine, chlorine, hydroxyl, CF 3 , Cι. 3- alkyl and hydroxy-d-alkyl, in particular methyl, ethyl and CF 3 .
Gemäß dieser zweiten Ausführungsform besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1-Hydroxyethyl)- hydroxy-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxyethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 -Hydroxy- 1 -methylethyl)-hydroxy- pyrrolidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-hydroxy-piperidinyl, (l-Hydroxycyclopropyl)-hydroxy- pyrrolidinyl, (1 -Hydroxycyclopropyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 -Hydroxy-cyclopröpyl)-pyrrolidinyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)-piperidinyl, (l-Hydroxyethyl)-pyrrolidinyl, (l-HydroxyethyΙ)-piperidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-pyrrolidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-piperidinyl, wobei die angegebenen Gruppen keine weiteren Substituenten aufweisen oder ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, d-3-Alkyl, Hydroxy- C-ι-3-alkyl, CF3 aufweisen. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der heterocyclischen Gruppen sindParticularly preferred heterocyclic groups according to this second embodiment are 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy -pyrrolidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxycyclopropyl) -hydroxy-pyrrolidinyl , (1-Hydroxycyclopropyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-cyclopropyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy-cyclopropyl) -piperidinyl, (1-hydroxyethyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxyethyl) -piperidinyl, (1 hydroxy-1-methylethyl) pyrrolidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) piperidinyl, where the groups indicated have no further substituents or one or two substituents independently selected from fluoro, hydroxy, d-3 alkyl, hydroxy C-ι- 3 alkyl, CF 3 have. Very particularly preferred meanings of the heterocyclic groups are
worin X wie zuvor und insbesondere nachfolgend definiert ist, und worin die angegebenen heterocyclischen Gruppen R1R2N- nicht weiter substituiert sind, oderwherein X is as defined previously and in particular below, and wherein the specified heterocyclic groups R 1 R 2 N- are not further substituted, or
worin Methyl- oder Ethylgruppen durch Fluor ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein können, und worin ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, CN, CF3, d-3-Alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl, insbesondere d-3-Alkyl oder CF3, vorzugsweise Methyl, Ethyl, CF3 substituiert sind.in which methyl or ethyl groups may be mono-, di- or trisubstituted by fluorine, and in which one or more carbon-bonded hydrogen atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- independently of one another by fluorine, chlorine, CN, CF 3 , D 3 -alkyl, hydroxy-D 3 -alkyl, especially D 3 -alkyl or CF 3 , preferably methyl, ethyl, CF 3 are substituted.
Gemäß einer ersten Ausführungsform ist die Gruppe X vorzugsweise eine C2--rAlkylen- Brücke, besonders bevorzugt Ethylen oder Propylen, wobei ein oder zwei C-Atome einfach mit Hydroxy, Hydroxy-C-ι-3-alkyl oder d.3-Alkoxy, insbesondere Hydroxy, substituiert sein können, und wobei die Alkylen-Brücke mit C2.6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3-6-Cycloalkyl oder C3. 6-CycloaIkyl-Cι-3-alkyl einfach und/oder unabhängig ein-, zwei- oder dreifach mit gleichen oder verschiedenen Cι-3-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann, und wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl-Gruppe oder eine Alkyl-Gruppe und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können. In der Gruppe X können ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder CI, vorzugsweise F substituiert sein.According to a first embodiment, the group X is preferably a C 2 --Alkylen- bridge, more preferably ethylene or propylene, wherein one or two C atoms simply with hydroxy, hydroxy-C-ι- 3 -alkyl or d. 3 alkoxy, in particular hydroxy, may be substituted, and wherein the alkylene bridge with C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, C 3 - 6 cycloalkyl, or C. 3 6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl may be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different C 1-3 -alkyl groups, and membered cycloalkyl group or an alkyl group and an alkenyl group to form a 5 to 7-membered cycloalkenyl group may be joined together. In group X, one or more C atoms may be mono- or polysubstituted by F and / or Cl, preferably F.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Gruppe X vorzugsweise eine C-3-^AIkylen- Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe unmittelbar benachbarte -CH2-CH2-Gruppe durch -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-O-, -CH2-S- oder -CH2-NR4- ersetzt ist, besonders bevorzugt eine -CH2-CH=CH-, -CH2-C-≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-S- oder -CH2- CH2-NR4-B"rücke, wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C2.6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl und C3- -Cycloalkyl- Cι.3-alkyl und/oder ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene d-4-Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können. In der Gruppe X können ein oder mehrere C- Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder CI, vorzugsweise F substituiert sein.According to a second embodiment, the group X is preferably a C 3 - ^ AIkylen- bridge, in which a non immediately adjacent to the N atom of the R 1 R 2 N group -CH 2 -CH 2 group is replaced by -CH = CH-, -C≡C-, -CH 2 -O-, -CH 2 -S- or -CH 2 -NR 4 - is replaced, particularly preferably a -CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -C -≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S- or -CH 2 - CH 2 -NR 4 -B " backbone, wherein the meanings given above for X have a substituent selected from C 2 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl, C 3 7 cycloalkyl, and C 3 -.... -cycloalkyl- Cι-C3 alkyl and / or one, two or three identical or different d-4 alkyl Wherein two alkyl groups may be linked together to form a 3 to 7-membered or an alkyl and an alkenyl group to form a 5 to 7-membered cyclic group C atoms one or more times with F and / or CI, preferably F substitution be.
Besonders bevorzugte Bedeutungen von X sind daher Ethylen, Propylen, -CH2-CH=CH-, -CH2-C-≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-S- oder -CH2-CH2-NR4-.Particularly preferred meanings of X are therefore ethylene, propylene, -CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -C-≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S- or -CH 2 -CH 2 -NR 4 -.
Eine besonders bevorzugte Bedeutung von X ist unsubstituiertes Ethylen oder Propylen oder C-M-Alkylen, insbesondere Ethylen oder Propylen, das einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und Cι-3-Alkyl und/oder einen C2-6-Alkenyl- oder Cyclopropyl-Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer C5.6-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt ist die Alkylen-Brücke ein- oder zweifach mit gleichen • oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Ethyl und i-Propyl substituiert, wobei zwei Alkyl-Gruppen wie angegeben unter Ausbildung einer cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können.A particularly preferred meaning of X is unsubstituted ethylene or propylene or C- M- alkylene, in particular ethylene or propylene, one or two of the same or different substituents independently selected from fluoro, chloro, hydroxy and Cι- 3 alkyl and / or C 2 - 6 -alkenyl or cyclopropyl substituent, wherein two alkyl substituents to form a C 3 - 6 cycloalkyl group or an alkyl and an alkenyl group to form a C 5 . 6 -Cycloalkenyl group can be linked together. Particularly preferably, the alkylene bridge is monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals selected from among methyl, ethyl and isopropyl, it being possible for two alkyl groups to be linked together as indicated to form a cyclic group.
In der Bedeutung substituiertes Propylen besonders bevorzugte Bedeutungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausIn the meaning substituted propylene particularly preferred meanings are selected from the group consisting of
Darüber hinaus besonders bevorzugte Bedeutungen von X sind -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, - CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-S- oder -CH2-CH2-NR4-, insbesondere -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-O- oder -CH2-CH2-NR4-, worin R4 H oder d-4-Alkyl bedeutet, wobei die für X angegebenen Bedeutungen unsubstituiert sind oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und d-3-Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3.6- Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe den Rest R4 darstellt, unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt sind die zuvor für X genannten Bedeutungen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Ethyl und i-Propyl substituiert, wobei zwei Alkyl-Gruppen wie angegeben unter Ausbildung einer cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können.Moreover, particularly preferred meanings of X are -CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -C≡C-, - CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S- or -CH 2 - CH 2 -NR 4 -, in particular -CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -CH 2 -O- or -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, wherein R 4 is H or C 4 alkyl, wherein the meanings given for X are unsubstituted or one or two same or different substituents independently selected from fluorine and having 3 d- alkyl and / or a cyclopropyl-substituents, while two alkyl groups to form a C. 3 6 - cycloalkyl group or if an alkyl group is the radical R 4 , may be connected together to form a pyrrolidine or piperidine group. The meanings mentioned above for X are particularly preferably monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals selected from among methyl, ethyl and isopropyl, it being possible for two alkyl groups to be linked together as indicated to form a cyclic group.
Eine besonders bevorzugte Bedeutung von X ist unsubstituiertes -CH2-CH2-O- oder substituiertes -CH2-CH2-O- ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausA particularly preferred meaning of X is unsubstituted -CH 2 -CH 2 -O- or substituted -CH 2 -CH 2 -O- selected from the group consisting of
Ebenfalls eine besonders bevorzugte Bedetung von X ist -CH2-CH2-NH- oder -CH2-CH2- NCH3- oder substituiertes -CH2-CH2-NCH3- ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausAlso, a particularly preferred assignment of X is -CH 2 -CH 2 -NH- or -CH 2 -CH 2 --NCH 3 - or substituted -CH 2 -CH 2 -NCH 3 - selected from the group consisting of
Weiterhin eine besonders bevorzugte Bedeutung von X ist -CH2-CH=CH- oder substituiertes -CH2-CH=CH- ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausFurthermore, a particularly preferred meaning of X is -CH 2 -CH = CH- or substituted -CH 2 -CH = CH- selected from the group consisting of
Für X in der Bedeutung substituiertes Alkenylen ist vorstehend lediglich eine der beiden möglichen E/Z-Konfigurationen angegeben. Selbstverständlich ist auch die andere der beiden E/Z-Konfigurationen erfindungsgemäß jeweils mit umfasst.For X meaning substituted alkenylene, only one of the two possible E / Z configurations is given above. Of course, the other of the two E / Z configurations according to the invention is also included in each case.
Die Position der Imino-Gruppe innerhalb der Alkylenbrücke X ist vorzugsweise derart gewählt, dass zusammen mit der Aminogruppe NR1R2 oder einer anderen benachbarten Aminogruppe keine Aminalfunktion gebildet wird oder zwei N-Atome nicht miteinander benachbart sind.The position of the imino group within the alkylene bridge X is preferably chosen such that together with the amino group NR 1 R 2 or another adjacent amino group no aminal function is formed or two N atoms are not adjacent to one another.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R >10 sind -OH, Methoxy und Hydroxymethyl, insbesondere -OH. Gemäß einer dritten Ausführungsform ist die Gruppe X eine -CH2-Brücke, die unsubstituiert ist oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C^-Alkyl-Substituenten und/oder einem Substituenten ausgewählt aus C2.6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.6-Cycloalkyl oder C3.6- Cycloalkyl-Cι-3-alkyl substituiert ist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung eines 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können. Gemäß dieser Ausführungsform ist X in der Bedeutung -CH2- vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit Methyl substituiert, wöbe zwei Methyl-Substituenten miteinander unter Bildung einer Cyclopropyl-Gruppe verbunden sein können. Diese dritte Ausführungsform bezüglich X ist insbesondere dann bevorzugt, wenn Y eine bicyclische Gruppe ist, wobei der-. erste Ring der bicyclischen Gruppe mit X verbunden ist und der zweite Ring mit Z verbunden ist.Preferred meanings of the radical R> 10 are -OH, methoxy and hydroxymethyl, in particular -OH. In a third embodiment, the group X is a -CH 2 -bridge which is unsubstituted or with one or two identical or different C 1-4 -alkyl substituents and / or a substituent selected from C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, C 3 . 6 -cycloalkyl or C 3 . 6 - Cycloalkyl-Cι- 3- alkyl is substituted, wherein two alkyl substituents may be connected together to form a 3- to 6-membered carbocyclic ring system. According to this embodiment, X in the meaning -CH 2 - is preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with methyl, in that two methyl substituents may be bonded together to form a cyclopropyl group. This third embodiment with respect to X is particularly preferred when Y is a bicyclic group, wherein the. first ring of the bicyclic group is connected to X and the second ring is connected to Z.
Die Brücke W bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, besonders bevorzugt eine Einfachbindung.The bridge W preferably denotes a single bond or ethylene, more preferably a single bond.
Die Brücke Z bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, das einen oder zwei Methyl-Substituenten aufweisen kann, die unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt bedeutet Z eine Einfachbindung.The bridge Z is preferably a single bond or ethylene which may have one or two methyl substituents which may be linked together to form a cyclopropyl group. Z is particularly preferably a single bond.
Die Gruppe Y besitzt vorzugsweise eine Bedeutung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Benzothienyl, oder Benzofuranyl, besonders bevorzugt Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C- Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können.The group Y preferably has a meaning selected from the group of the bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, Benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromene-4-onyl, benzothienyl, or benzofuranyl, more preferably phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl, wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more carbon atoms with the same or various radicals R 20 , in the case of a phenyl ring may also be additionally substituted with nitro, and / or to one or more N atoms with R 21 .
Falls die Gruppe Y eine 6-gliedrige cyclische oder heterocyclische Gruppe ist, sind die Brücken X und Z vorzugsweise in para-Stellung mit der Gruppe Y verbunden.If the group Y is a 6-membered cyclic or heterocyclic group, the bridges X and Z are preferably connected in para-position to the group Y.
Besonders bevorzugt ist eine Bedeutung der Gruppe Y ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Particularly preferred is a meaning of the group Y selected from the group of bivalent cyclic groups
insbesondere weist Y eine der folgenden Bedeutungen aufIn particular, Y has one of the following meanings
ganz besonders bevorzugt weist Y eine der folgenden Bedeutungen aufmost preferably Y has one of the following meanings
wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein. Falls die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten bicyclischen Gruppenwhere the abovementioned cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with identical or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring additionally also simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 be substituted. If the group Y is selected from the group of bivalent bicyclic groups
insbesondere falls Y eine der folgenden Bedeutungen aufweistin particular if Y has one of the following meanings
wobei die vorstehend aufgeführten bicyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein können, where the abovementioned bicyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring additionally also simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 can be substituted
bedeutet die Brücke X vorzugsweise eine -CH2-Gruppe, die gemäß der zuvor beschriebenen dritten Ausführungsform bezüglich X substituiert sein kann.The bridge X is preferably a -CH 2 group which may be substituted for X according to the third embodiment described above.
Die Gruppe Y ist vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert.The group Y is preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d-4-Alkyl, C2.6-Alkenyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-Cι_3-alkyl, C|-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, d-4-Alkoxy- carbonyl-, ω-(C1.4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, d- -Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C^-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, d^-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(C1- -alkyl)-amino- carbonyl-.Particularly preferred substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d-4 alkyl, C 2nd 6 alkenyl, hydroxy, ω-hydroxy-3 Cι_ alkyl, C | - 4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ^ alkynyl, d-4 alkoxy carbonyl, ω- (C 1 -C 4 alkoxy). -C 1 - alkyl 3, d- alkoxy-carbonylamino, amino, C ^ alkyl amino, di- (C 1 - 4 alkyl) -amino, aminocarbonyl, d ^ alkyl amino-carbonyl- and di (C 1 - alkyl) -aminocarbonyl-.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Cι-3-Alkyl, Cι-3-Alkoxy, d-4-Very particularly preferred substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, d- 4 -
Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, im Falle eines Phenylrings auch Nitro.Alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, in the case of a phenyl ring also nitro.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe Y substituiertes Phenylen der ■ 1Most preferably, the group Y is substituted phenylene of ■ 1
Teilformel j (. /) — !- , worin L1 eine der zuvor für R20 Partial formula j (. /) -! -, wherein L 1 is one of the previously for R 20
angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise F, CI, Br, I, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Ethinyl, CF3, OCH3, OCF3, -CO-CH3, -COOCH3, CN oder NO2, besitzt oder H bedeutet. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten L1 sind H, F, CI, Br, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Acetyl oder Methoxy, insbesondere H oder Methyl.as defined, preferably F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, ethenyl, ethynyl, CF 3 , OCH 3 , OCF 3 , -CO-CH 3 , -COOCH 3 , CN or NO 2 , or H means. Very particularly preferred meanings of the substituent L 1 are H, F, Cl, Br, methyl, ethyl, ethenyl, acetyl or methoxy, in particular H or methyl.
Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischenPreferably, group A is selected from the group of bivalent cyclic ones
Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können.Groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, the one or more times one or more carbon atoms with the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro, may be substituted.
Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten GruppenMost preferably, A is one of the groups listed below
insbesondere in particular
ganz besonders bevorzugt , // V_!_very particularly preferred, // V _! _
wobei die aufgeführten Gruppen, wie zuvor angegeben substituiert sein können.where the groups listed may be substituted as indicated above.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, CF3, Amino, Methoxy und C^-Alkyl.Particularly preferred substituents R 20 of group A are independently fluorine, chlorine, bromine, CF 3 , amino, methoxy and C ^ alkyl.
Vorzugsweise ist die Gruppen A unsubstituiert oder mit R20, wie angegeben, monosubstituiert.Preferably, the groups A are unsubstituted or monosubstituted with R 20 as indicated.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, eine Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein. Vorzugsweise ist die Gruppe B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert, insbesondere unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in para-Position zur Gruppe A.Preferred meanings of group B according to a first preferred embodiment are selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and furanyl. Most preferably, the group B is phenyl. The group B in the meanings indicated may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different radicals R 20 , and additionally a phenyl group may also be monosubstituted by nitro. Preferably, the group is B is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, in particular unsubstituted or monosubstituted or disubstituted. In the case of a single substitution, the substituent is preferably in the para position to the group A.
Bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C^-Alkyl, Hydroxy, CHF2, CHF2-O-, Hydroxy-Cι-3-alkyl, d- 4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, Carboxy, Cι-4-Alkoxycarbonyl-, ω-(C1. 4-Alkoxy)-d-3-alkyl-, C1- -Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, d-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)- amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, d- -Alkyl-amino-carbαnyl- und Di-(C1-4- alkyl)-amino-carbonyl-.Preferred substituents R 20 of group B are selected from among fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-4 -alkyl, hydroxy, CHF 2 , CHF 2 -O-, hydroxy-C 1-3 -alkyl, 4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ^ alkynyl, carboxy, Cι- 4 alkoxycarbonyl, ω- (C 1. 4 alkoxy) -d- 3- alkyl, C 1 - alkoxy-carbonylamino, amino -, d- 4 -alkyl-amino, di- (C 1 - 4 -alkyl) - amino, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino, aminocarbonyl, d-alkyl-amino-carbαnyl- and di- (C 1 - 4 - alkyl) -aminocarbonyl-.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, C-ι-3-Alkyl, Cι-4-Alkoxy und Trifluormethoxy.Substituents R 20, particularly preferred the group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3, C-ι- 3 alkyl, Cι- 4 alkoxy and trifluoromethoxy.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom und Methoxy.Very particularly preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of chlorine, bromine and methoxy.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Bedeutung der Gruppe B vorzugsweise ausgewählt aus d-6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5.7-Cycloalkenyl, C3.7- Cycloalkyl-d-3-aIkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-d-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkenyl-, C3.7- Cycloalkyl-d-3-alkinyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können. In den cyclischen Gruppen gemäß der zuvor angeführten Ausführungsform können ein oder mehrere C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen R20 substituiert sein.According to a second embodiment, the meaning of the group B is preferably selected from d- 6 alkyl, C 2nd 6 -alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C. 5 7- Cycloalkenyl, C 3 . 7 - cycloalkyl-d- alkyl 3 -aIkyl-, C3 7 cycloalkenyl-d-3, C 3 - 7 cycloalkyl-alkenyl Cι- 3, C. 3 7 - cycloalkyl-d- 3- alkynyl, wherein one or more carbon atoms in the groups mentioned above for B may be monosubstituted or polysubstituted by fluorine. In the cyclic groups according to the above-mentioned embodiment, one or more C atoms may be substituted with the same or different R 20 .
Besonders bevorzugt sind gemäß dieser Ausführungsform die Gruppen C3.6-Alkyl, C3.6- Alkenyl, C3.6-Alkinyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl,. Cycloheptenyl, Cyclopentyl-d-3-alkyl-, Cyclopentenyl-d-3~alkyl-, Cyclohexyl-d-3-alkyl-, Cyclohexenyl-Ci-3-alkyl-, Cycloheptyl-Cι-3-alkyl-, Cycloheptenyl-Cι-3-alkyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in cyclischen Gruppen ein oder mehrere C-Atome mit gleichen oder verschiedenen R20 substituiert sein können.Particularly preferred according to this embodiment are the groups C 3 . 6- alkyl, C 3 . 6 - alkenyl, C 3 . 6- alkynyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl ,. Cycloheptenyl, cyclopentyl-d- 3- alkyl, cyclopentenyl-d- 3 ~ alkyl, cyclohexyl-d- 3- alkyl, cyclohexenyl-Ci- 3 -alkyl, cycloheptyl-Cι- 3 -alkyl-, cycloheptenyl -Cι - 3- alkyl-, wherein one or more carbon atoms in the groups previously mentioned for B may be mono- or polysubstituted with fluorine, and wherein in cyclic groups one or more carbon atoms may be substituted with the same or different R 20 ,
Ganz besonders bevorzugt bedeutet B gemäß dieser zweiten Ausführungsform Cyclohexenyl, das unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R20, insbesondere Methyl, aufweist. Nachfolgend werden bevorzugte Definitionen weiterer erfindungsgemäßer Substituenten angegeben: R4 bedeutet vorzugsweise H, C^-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl und C3.6-Cycloalkyl-methyl, insbesondere H, Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Propyl, Cylcopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexymethyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R4 H oder Methyl. Bevorzugt weist der Substituent R13 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen auf. Besonders bevorzugt bedeutet R13 H, d-4-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, d-T-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl-, ω-(Cι- -Alkoxy)-C2-3-alkyl-. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder Cι--rAlkyl. Die zuvor angegebenen Alkylgruppen können einfach mit CI oder ein- oder mehrfach mit F substituiert sein.Most preferably, B according to this second embodiment is cyclohexenyl which is unsubstituted or has 1, 2 or 3 identical or different substituents R 20 , in particular methyl. Hereinafter, preferred definitions are provided further inventive substituents: R 4 is preferably H, C ^ alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, and C. 3 6 -cycloalkyl-methyl, in particular H, methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-propyl, Cylcopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexymethyl. Most preferably, R 4 is H or methyl. The substituent R 13 preferably has one of the meanings given for R 16 . Particularly preferably R 13 is H, d-4 alkyl, C 3rd 7 -cycloalkyl, d- T- cycloalkyl-ds-alkyl, ω-hydroxy-C 2 . 3 -alkyl-, ω- (Cι- alkoxy) -C 2 - 3 -alkyl-. Most preferably, R 13 is H or C 1 -alkyl. The abovementioned alkyl groups may be monosubstituted by CI or monosubstituted or polysubstituted by F.
Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R15 sind H, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-d-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R15 H, CF3, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.Preferred meanings of the substituent R 15 are H, C 1-4 alkyl, C 3 . 7 cycloalkyl, C 3 - 7 - cycloalkyl-d- 3 alkyl, wherein, as hereinbefore defined, in each case one or more C atoms may additionally be mono- or polysubstituted with one F and / or in each case or two C atoms independently of one another additionally may simply be substituted with CI or Br. More preferably R 15 is H, CF 3 , methyl, ethyl, propyl or butyl.
Der Substituent R16 bedeutet vorzugsweise H, d-4-Aikyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3- alkyl-, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl- oder ω-(C1-4-Alkoxy)-C2.3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R16 H, CF3, d.3-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl oder C3.6- Cycioalkyl-d-3-alkyl-.The substituent R 16 is preferably H, d- 4- alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 - 7 -cycloalkyl-C 3 -alkyl, ω-hydroxy-C 2 . 3 alkyl or ω- (C 1-4 alkoxy) C. 2 3 -alkyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms can be additionally substituted independently with CI or Br independently. Particularly preferably, R 16 is H, CF 3 , d. 3- alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl or C 3 . 6 - Cycioalkyl-d- 3- alkyl-.
Vorzugsweise weist der Substituent R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen • Bedeutungen auf oder bedeutet Phenyl, Phenyl-Cι-3-alkyl, Pyridinyl oder Cι-4-Alkylcarbonyl. Besonders bevorzugt besitzt R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen.Preferably the substituent R 17 for one of the R 16 is given as preferred meanings or • phenyl, phenyl-3 Cι- alkyl, pyridinyl or Cι- 4 -alkylcarbonyl. R 17 particularly preferably has one of the meanings given for R 16 as being preferred.
Vorzugsweise bedeutet einer oder bedeuten beide der Substituenten R18 und R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d-4-Alkyl, insbesondere Wasserstoff. Der Substituent R20 bedeutet vorzugsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2. -Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl- d-3-alkyl-, Hydroxy-d^-alkyl, R22-d-3-alkyl oder eine der für R22 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können.Preferably, a means or both are of the substituents R 18 and R 19 are independently hydrogen or C 4 alkyl, especially hydrogen. The substituent R 20 is preferably halogen, hydroxy, cyano, Cι- 4 alkyl, C 2 - 4 alkenyl, C 2 . Alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C. 3 7 -cycloalkyl-d- 3 -alkyl-, hydroxy-d ^ -alkyl, R 22 -d- 3- alkyl or one of the preferred meanings for R 22 , wherein, as defined above, in each case one or more C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another can additionally be substituted simply with CI or Br.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, d-4- Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, d-3-Alkylcarbonyl und d-4-Alkoxy, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R20 F, CI, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, Acetyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy.Particularly preferred meanings of the group R 20 are halogen, hydroxy, cyano, d- 4 - alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, d-3 alkylcarbonyl and d-4 alkoxy, wherein, as hereinbefore defined, in each case one or more C Atoms may additionally be mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another may additionally be substituted simply by Cl or Br. Very particularly preferably, R 20 denotes F, CI, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, acetyl, isopropyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy or isobutyl. propoxy.
Der Substituent R22 bedeutet vorzugsweise d-4-Alkoxy, C^-Alkylthio, Carboxy, Cι-4-Alkylcarbonyl, d- -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(d- 4-alkyl)-aminocarbonyl, C^-Alkyl-sulfonyl, d^-Alkyl-sulfinyl, d^-Alkyl-sulfonylamino-, Amino- , d^-alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C^-Alkyl-carbonyl-amino-, Hydroxy-d-3- alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino- oder d^-Alkylaminocarbonyl-amino-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R22 sind Cι-4- Alkoxy, d-3-Alkylcarbonyl, Amino-, d^-alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, .worin ein oder mehrere H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.The substituent R 22 is preferably d- 4 alkoxy, C ^ alkylthio, carboxy, Cι- 4 alkylcarbonyl, d- alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, d- 4 alkylaminocarbonyl, di- (d- C4 alkyl) aminocarbonyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, amino, C 1 -C 4 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl) amino, C 1-4 -alkyl carbonyl-amino, hydroxy-d- 3 - alkylaminocarbonyl, aminocarbonylamino or d ^ -alkylaminocarbonyl-amino-, where, as defined above, in each case one or more carbon atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or In addition, two C atoms may be additionally substituted with CI or Br independently of each other. Most particularly preferred meanings of R 22 are Cι- 4 - alkoxy, d- 3 alkylcarbonyl, amino, d ^ alkylamino, di (C 1 - 4 alkyl) amino, .worin one or more H Atoms may be replaced by fluorine.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R21 sind d--.-Alkyl, C1-4- Alkylsulfonyl-, -SO2-NH2, -SO2-NH-Cι-3-alkyl, -SO2-N(C1-3-alkyl)2 und Cyclo-C3.6-alkylenimino- sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R21 d-4-Alkyl oder CF3.Preferred meanings of the group R 21 are d-- . alkyl, C 1-4 -alkylsulfonyl, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NH-Cι- 3 -alkyl, -SO 2 -N (C 1 - 3 -alkyl) 2 and cyclo-C 3 . 6 -alkyleniminosulphonyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms, independently of one another, can additionally be substituted simply by Cl or Br. Most particularly preferably R 21 d- 4 alkyl or CF 3.
Cy bedeutet vorzugsweise eine C3.7-Cycloalkyl-, insbesondere eine C3.6-Cycloalkyl-Gruppe, eine C5.7-Cycloalkenyl-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl,Cy is preferably a C 3 . 7 -cycloalkyl, in particular a C 3 . 6- cycloalkyl group, a C 5 . 7- cycloalkenyl group, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl,
Thiomorpholinyl, Aryl oder Heteroaryl, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy sind C3.6-Cycioalkyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl, die wie angegeben substituiert sein können.Thiomorpholinyl, aryl or heteroaryl, and wherein the aforementioned cyclic groups mono- or polysubstituted to one or more carbon atoms with identical or different radicals R 20 , in the case of a phenyl group may also be additionally substituted simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 . Very particularly preferred meanings of the group Cy are C 3 . 6 -cycioalkyl, pyrrolidinyl and piperidinyl, which may be substituted as indicated.
Der Begriff Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.The term aryl is preferably phenyl or naphthyl, in particular phenyl.
Der Begriff Heteroaryl umfasst vorzugsweise Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl und Benzoxazolyl.The term heteroaryl preferably includes pyridyl, indolyl, quinolinyl and benzoxazolyl.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.Those compounds according to the invention are preferred in which one or more of the groups, radicals, substituents and / or indices has one of the meanings given above as being preferred.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen können mit einer allgemeinen Formel Ha, llb, llc, lld, lle, llf, Hg, llh, insbesondere lla, llb, He und llf,Particularly preferred compounds according to the invention can have a general formula Ha, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, Hg, IIh, in particular IIa, IIb, He and IIf,
beschrieben werden, in derbe described in the
R1, R2, X und Z eine der zuvor genannten bevorzugten Bedeutungen besitzen undR 1 , R 2 , X and Z have one of the aforementioned preferred meanings and
L1 L2 L 1 L 2
L3, unabhängig voneinander eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzen, undL 3 , independently of one another have one of the meanings given for R 20 , and
m, n, p unabhängig voneinander die Werte 0, 1 oder 2, p auch den Wert 3, bedeuten. Insbesondere bedeuten in den Formeln lla, llb, llc, lld, He, llf, Hg und llhm, n, p independently of one another denote the values 0, 1 or 2, p also the value 3. In particular, in the formulas IIa, IIb, IIc, IId, He, IIf, Hg and IIh
Z eine Einfachbindung,Z is a single bond,
L1 Fluor, Chlor, Brom, Cyano, d-3-Alkyl, d-3-Alkoxy, C^-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro,L 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano, d-3 alkyl, d-3 alkoxy, C ^ alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro,
m 0 oder 1 ,m is 0 or 1,
L2 Fluor, Chlor, Brom, CN, Amino, CF3, Methoxy und d-3-Alkyl,L 2 is fluorine, chlorine, bromine, CN, amino, CF 3, methoxy and d- 3 alkyl,
n O odeM ,n odeM,
L3 unabhängig voneinander ausgewählt aus den Bedeutungen Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d-4-Alkyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-d-3-alkyl, C^-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Carboxy, C^-Alkoxycarbonyl-, ω-(d- -Alkoxy)-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, d^-Alkyl-amino-, Di- (C^-alky -amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-amino- carbonyl- oder Di-(C1- -alkyl)-amino-carbonyl-, besonders bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, d-3-Alkyl, d-4-Alkoxy und Trifluormethoxy, mit der Maßgabe, dass ein Phenyl-Ring nur einfach mit Nitro substituiert sein kann, undL 3 independently of one another selected from the meanings fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d- C4 alkyl, hydroxy, ω-hydroxy-d- 3 alkyl, C ^ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 - 4 - alkynyl, carboxy, C ^ alkoxycarbonyl, ω- (d- alkoxy) C 1 - 3 alkyl, C 1 - 4 alkoxy-carbonylamino, amino, d ^ -alkyl-amino, di- (C ^ -alky -amino, cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-, aminocarbonyl, C ^ alkyl-amino-carbonyl or di- (C 1 - alkyl) -amino-carbonyl, particularly preferably fluorine , chlorine, bromine, cyano, CF 3, d- C3 alkyl, d-4 alkoxy and trifluoromethoxy, with the proviso that a phenyl ring can only be monosubstituted by nitro, and
p 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2.p is 0, 1, 2 or 3, in particular 1 or 2.
Ganz besonders bevorzugt bedeuten in den Formeln lla, llb, llc, lld, He, llf, Hg und llhVery particularly preferably, in the formulas IIa, IIb, IIc, IId, He, IIf, Hg and IIh
R1 Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But-2-inyl, (1-Hydroxy-C3.6-cycloalkyl)- methyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-Dihydroxy-C3.5-alkyl, undR 1 prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, but-2-ynyl, (1-hydroxy-C 3 6 cycloalkyl.) - methyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4 -yl, 2,3-dihydroxy-C 3 . 5 -alkyl, and
R2 H, d-4-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C|-3-alkyl-, ω-(C1- -Alkoxy)-C2.3-alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei in den genannten Resten (mit Ausnahme von H) ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, Cι-3-Alkyl oder Hydroxy-d-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C- Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, oderR 2 is H, d-4 alkyl, C 3rd 5 alkenyl, C 3 . 5- alkynyl, C 3 . 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C | - alkyl 3, ω- (C 1 - alkoxy) -C. 2 3- alkyl, pyridyl and benzyl, where in said radicals (with the exception of H) one or more C atoms independently of one another or more times with F, Cι- 3 alkyl or hydroxy-d- 3 alkyl, and / or one or two C atoms independently are simply substituted with CI, Br, OH, CF 3 or CN can be, or
R1, R2 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus 3,4- Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 - Hydroxyethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxyethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 - Hydroxy-1 -methylethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxy- 1 -methylethyl)-hydroxy- piperidinyl, (l-Hydroxycyclopropyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1-Hydroxycyclopropyl)- hydroxy-piperidinyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)-pyrrolidinyΙ, (1-Hydroxy-cyclopropyl)- piperidinyl, (l-Hydroxyethyl)-pyrrolidinyl, (l-Hydroxyethyl)-piperidinyl, (1-Hydroxy- 1-methylethyl)-pyrrolidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-piperidinyl, wobei die angegebenen Gruppen keine weiteren Substituenten aufweisen oder ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, C1-3- Alkyl,, Hydroxy-d.3-alkyl, CF3 aufweisen,R 1 , R 2 are joined together and together with the N-atom to which they are attached form a heterocyclic group selected from 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, ( Hydroxymethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, ( 1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxycyclopropyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxycyclopropyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-cyclopropyl) -pyrrolidinyΙ, (1-hydroxy-cyclopropyl) - piperidinyl, (1-hydroxyethyl) pyrrolidinyl, (1-hydroxyethyl) piperidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) pyrrolidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) piperidinyl, where the groups indicated are not further substituents or having one or two substituents independently selected from fluoro, hydroxy, C 1 -3 alkyl, hydroxy-d. 3 -alkyl, CF 3 ,
X Ethylen oder Propylen, das unsubstituiert ist oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und Cι-3-Alkyl und/oder einen C2-6-Alkenyl- oder Cyclopropyl- Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3. e-Cycloalkyl-Gruppe oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer C5-6-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oderWhich X is ethylene or propylene or unsubstituted one or two identical or different substituents independently selected from fluoro, chloro, hydroxy and Cι- 3 alkyl and / or C 2 - 6 -alkenyl or cyclopropyl substituent, wherein two Alkyl substituents to form a C 3 . e-cycloalkyl group, or an alkyl and an alkenyl group to form a C 5 - 6 cycloalkenyl group may be connected to each other, or
-CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-O- oder -CH2-CH2-NR4-, welche unsubstituiert sind oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und d-3-Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe den Rest R4 darstellt, ' unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können.-CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -C≡C-, -CH 2 -CH 2 -O- or -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, which are unsubstituted or one or two identical or different substituents independently selected from fluorine and d-3 alkyl and / or a cyclopropyl-substituents, while two alkyl groups to form a C 3 - 6 cycloalkyl group, or if an alkyl group is the radical R 4, 'under Formation of a pyrrolidine or piperidine group may be linked together.
Die in dem experimentellen Teil aufgeführten Verbindungen, einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, sind erfindungsgemäß bevorzugt. Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.The compounds listed in the experimental part, including their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts, are preferred according to the invention. In the following, terms which are used previously and hereinafter for the description of the compounds according to the invention are defined in more detail.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI, Br und I, insbesondere F, CI und Br.The term halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, in particular F, Cl and Br.
Die Bezeichnung d-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-H'exyl, iso-Hexyl, etc..The term d- n- alkyl, wherein n has a value of 3 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, nH 'exyl, iso-hexyl, etc.
Die Bezeichnung Cι_n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1 -Methyl-ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1 ,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH3)2-CH2-), n-Prop-1 ,3-ylen (-CH2-CH2-CH2-), 1- Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1,3-ylen (-CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.The term Cι_ n -alkylene, where n may have a value of 1 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge having 1 to n carbon atoms. Examples of such groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1, 1-dimethyl-ethylene (- C (CH 3 ) 2 -CH 2 -), n -prop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1-methylprop-1, 3-ylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1,3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
Der Begriff C2.n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-The term C 2 . n alkenyl, where n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C = C-
Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5- Hexenyl etc..Double bond. Examples of such groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
Der Begriff C2.n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C- Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..The term C 2 . n- alkynyl, wherein n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group having 2 to n C atoms and a C = C triple bond. Examples of such groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, isopropynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.
Der Begriff d-n-Alkoxy bezeichnet eine Cι-n-Alkyl-O-Gruppe, worin d-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert- Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc.. Der Begriff d-n-Alkylthio bezeichnet eine d-n-Alkyl-S-Gruppe, worin d-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso- Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..The term d- n- alkoxy denotes a C n- alkyl-O-group, in which d- n- alkyl is as defined above. Examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc. The term d- n- alkylthio denotes a d- n- alkyl-S-group in which d- n- alkyl is as defined above. Examples of such groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neo-pentylthio, tert-pentylthio, n-butylthio Hexylthio, iso-hexylthio, etc.
Der Begriff d-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1.n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin d-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..The term d- n- alkylcarbonyl designates a C 1 . n- alkyl-C (= O) group, wherein d- n- alkyl is as defined above. Examples of such groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso -propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n-butyl Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.
Der Begriff C3.n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, BicycIo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..The term C 3 . n- Cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 3 to n C atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl, etc.
Der Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..The term C 5 - n -cycloalkenyl denotes a monounsaturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 5 to n C atoms. Examples of such groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, etc.
Der Begriff C3.n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3.n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3.n- Cycloalkyl wie oben definiert ist.The term C 3 . n -cycloalkylcarbonyl denotes a C 3 . n -Cycloalkyl-C (= O) group, wherein C 3 . n - cycloalkyl as defined above.
Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl.The term aryl refers to a carbocyclic aromatic ring system such as phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, etc. A particularly preferred meaning of "aryl" is phenyl.
Der Begriff Cyclo-C3.6-alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 6 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt.The term cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino- refers to a 4- to 7-membered ring having from 3 to 6 methylene units and an imino group, the bond to the rest of the molecule being via the imino group.
Der Begriff Cyclo-C3.6-alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten Cyclo-C3_6- alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist. Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1,3,5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,3-Triazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl, 1 ,3,5-Triazinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, " insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem.The term cyclo-C 3 . 6- Alkylenimino-carbonyl denotes a previously defined cyclo-C 3 _ 6 - alkylenimino ring which is connected via the imino group with a carbonyl group. The term heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S. Examples of such groups are furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1, 2,3-triazolyl, 1,3,5-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1, 2, 3-triazinyl, 1, 2,4-triazinyl, 1, 3,5-triazinyl, 1, 2,3-oxadiazolyl, 1, 2,4-oxadiazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl, 1, 3,4- Oxadiazolyl, 1, 2,3-thiadiazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1, 2,5-thiadiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl (thianaphthenyl), indazolyl , Benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, purinyl, quinazolinyl, quinolinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, azepinyl, diazepinyl, acridinyl, etc. The term heteroaryl also includes the partially hydrogenated heterocyclic, aromatic Ring systems, " in particular of the ring systems listed above Examples of such partially hydrogenated heterocycles are 2,3-di hydrobenzofuranyl, pyrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl, etc. Particularly preferred heteroaryl means a heteroaromatic mono- or bicyclic ring system.
Begriffe, wie C3-7-Cycloalkyl-d-n-alkyl, Aryl-Cι-n-alkyl, Heteroaryl-C-ι-n-alkyl, etc. bezeichnen C-i-n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer C3.7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.Terms such as C 3-7 cycloalkyl-d- n alkyl, aryl-n Cι- alkyl, heteroaryl-C-ι- n-alkyl, etc. denote Ci- n alkyl, as defined above, with a C 3 . 7 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl group is substituted.
Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen. So können beispielsweise in der Gruppe Di-d-4-alkyl-amino die beiden Alkylgruppen die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.Some of the previously mentioned terms can be used multiple times in the definition of a formula or group and each independently have one of the meanings given. Thus, for example, in the group di-d- 4- alkyl-amino, the two alkyl groups may have the same or different meanings.
Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen.The term "unsaturated", for example in "unsaturated carbocyclic group" or "unsaturated heterocyclic group", as used in particular in the definition of the group Cy, in addition to the mono- or polyunsaturated groups also includes the corresponding fully unsaturated groups, but especially mono- and diunsaturated groups.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.The term "optionally substituted" used in this application means that the group so designated either unsubstituted or mono- or polysubstituted with the substituted substituent is substituted. If the group in question is substituted several times, the substituents may be the same or different.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H- Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann.The notation used above and below in which a bond of a substituent to the center of this cyclic group is represented in a cyclic group means, unless otherwise indicated, that this substituent bonds to any free position of the cyclic group carrying an H atom can be.
So kann in dem Beispiel der Substituent R im Fall s = 1 an jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; im Fall s = 2 können unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten R20 an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein.Thus, in the example, the substituent R in the case s = 1 on each of the free positions of the phenyl ring be bonded; in the case of s = 2 independently selected substituents R 20 may be bonded to different, free positions of the phenyl ring.
Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine d-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine d-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- , tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Cι.6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-C2.4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in derThe H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom (imino or amino group) can each be replaced by a residue which can be split off in vivo. Under a cleavable by a N-atom in vivo radical is understood to mean, for example, a hydroxy group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C 16 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or Hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a d- 16- alkoxycarbonyl group such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl , Dodecyloxycarbonyl- or Hexadecyloxycarbonylgruppe, a phenyl -Cι. 6 alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or Phenylpropoxycarbonylgruppe, a Cι- 3 alkylsulfonyl-C. 2 4 -alkoxycarbonyl, C 1 - 3 alkoxy-C 2 - 4 alkoxy-C 2 - 4 alkoxycarbonyl, or R e CO-O- (R f CR g) -O-CO-group in which
Re eine Cι-8-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- Cι-3-alkylgruppe,R e is a C 8 -alkyl, C 5 . 7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group,
Rf ein Wasserstoffatom, eine d.3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und Rg ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl- oder R8CO-O-(RfCRg)-O-Gruppe, in der Re bis . Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen, wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.R f is a hydrogen atom, a d. 3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and R g represents a hydrogen atom, a C 3 alkyl or R 8 CO-O- (R f CR g) -O- group wherein R e to , R g are as defined above, in addition, for an amino group, the phthalimido group is contemplated, wherein the above-mentioned ester groups can also be used as in vivo into a carboxy group convertible group.
Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.The radicals and substituents described above may be mono- or polysubstituted by fluorine in the manner described. Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl. Preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy. Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.The compounds of the general formula I according to the invention may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups, e.g. Amino functions. Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically acceptable bases such as Alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine, and the like. available.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.The compounds according to the invention can be obtained using synthesis methods known in principle. The compounds are preferably obtained according to the preparation process according to the invention explained in more detail below.
In den beiden nachfolgenden Reaktionsschemata A und B wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen A.5 und B.5 dargestellt, wobei R1, R2, X, Y, Z, W, A und B eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen aufweisen. Hai bedeutet Chlor, Brom oder lod, insbesondere Brom oder lod, besonders bevorzugt lod.In the two following Reaction Schemes A and B, the synthesis of the compounds A.5 and B.5 according to the invention is shown, wherein R 1 , R 2 , X, Y, Z, W, A and B have one of the meanings described above. Hal means chlorine, bromine or iodine, in particular bromine or iodine, particularly preferably iodine.
Gemäß Reaktionsschema A wird die Halogenverbindung A.1 mit der Alkinverbindung A.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Eine hierbei bevorzugte Menge an Kupfer(l)iodid liegt im Bereich von 1 bis 15 moI%, insbesondere von 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1. Geeignete Palladium-Katalysatoren sind beispielsweise Pd(PPh3) , Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2CI2, Pd(CH3CN)2CI2, Pd(dppf)CI2. Der Palladium-Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 15 mol%, insbesondere 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1 eingesetzt. Geeignete Basen sind insbesondere Amine, wie beispielsweise Triethylamin oderAccording to Reaction Scheme A, the halogen compound A.1 is reacted with the alkyne compound A.2 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I). iodide reacted in a suitable solvent. A preferred amount of copper (I) iodide in this case is in the range from 1 to 15 mol%, in particular from 5 to 10 mol%, based on the educt A.1. Suitable palladium catalysts are, for example, Pd (PPh 3 ), Pd 2 (dba) 3 , Pd (OAc) 2 , Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd (CH 3 CN) 2 Cl 2 , Pd (dppf) Cl 2 , The palladium catalyst is preferably used in an amount of 1 to 15 mol%, in particular 5 to 10 mol%, based on the educt A.1. Suitable bases are in particular amines, such as triethylamine or
Ethyldiisopropylamin, sowie Cs2CO3. Die Base wird vorzugsweise mindestens in equimölarer Menge bezogen auf das Edukt A.1 , im Überschuss oder auch als Lösungsmittel eingesetzt. Des weiteren sind geeignete Lösungsmittel Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetra hydrofu ran, einschließlich deren Gemische. Die Umsetzung erfolgt in einem Zeitraum von etwa 2 bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C.Ethyldiisopropylamine, as well as Cs 2 CO 3 . The base is preferably used at least in equimolar amount based on the educt A.1, in excess or as a solvent. Furthermore, suitable solvents are dimethylformamide or ethers, such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof. The reaction is carried out in a period of about 2 to 24 hours in a temperature range of about 20 to 90 ° C.
Die erhaltene Alkinverbindung A.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann als solche bekannt. Vorteilhafte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen üblicherweise in einem Bereich von 0 bis 30°C.The resulting alkyne compound A.3 is reacted directly or after prior purification with methanesulfonyl chloride to methanesulfonate derivative A.4. The reaction conditions to be observed are known to those skilled in the art. Advantageous solvents are halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane. Suitable reaction temperatures are usually in a range of 0 to 30 ° C.
Die das Methansulfonat-Derivat A.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat A.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR R2 zu dem Endprodukt A.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Besitzt das Amin H-NR1R2 eine weitere primäre oder sekundäre Aminfunktion, so wird diese vorteilhaft vorher mit einer Schutzgruppe versehen, die nach beendeter Reaktion unter Verwendung literaturbekannter Verfahren wieder abgespalten werden kann. Das so erhaltene Produkt kann beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in die Salzform überführt werden. Ein hierbei bevorzugtes molares Verhältnis des Derivats A.4 zur Aminverbindung liegt im Bereich von 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische. Die Umsetzung zum Produkt A.5 erfolgt vorteilhaft in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C. Reaktionsschema A:The reaction solution containing the methanesulfonate derivative A.4 or the purified methanesulfonate derivative A.4 dissolved in a suitable solvent is reacted with an amine H-NR R 2 to give the final product A.5 and then optionally purified. If the amine H-NR 1 R 2 has a further primary or secondary amine function, then this is advantageously provided beforehand with a protective group which can be cleaved off again after the reaction has ended using methods known from the literature. The product thus obtained can be converted into the salt form, for example, by reaction with a corresponding acid. A preferred molar ratio of the derivative A.4 to the amine compound is in the range of 1, 5: 1 to 1: 1.5. Suitable solvents are dimethylformamide or ethers such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof. The reaction to the product A.5 is advantageously carried out in a temperature range of about 20 to 90 ° C. Reaction Scheme A:
HO-X-Y-Hal + H-C≡C-W-A-B (A.1 ) (A.2)HO-X-Y-Hal + H-C≡C-W-A-B (A.1) (A.2)
Cul [Pd]Cul [Pd]
HO-X-Y— C ≡C-W-A-B (A.3)HO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.3)
MsCIMsCl
MsO-X-Y-C ≡C-W-A-B (A.4)MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4)
r-2 r -2
R'R N— X-Y-C≡C-W-A-B (A.5)R'R N-X-Y-C≡C-W-A-B (A.5)
Gemäß Reaktionsschema B wird die Halogenverbindung B.2 mit der Alkinverbindung B.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden.According to Reaction Scheme B, the halogen compound B.2 is reacted with the alkyne compound B.1 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I). iodide reacted in a suitable solvent. Information on appropriate reaction conditions, including catalysts, bases and solvents, can be found in the Explanatory Notes to Reaction Scheme A.
Die erhaltene Alkinverbindung B.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind wiederum dem zu Schema A Gesagtem zu entnehmen. Die das Methansulfonat-Derivat B.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat B.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Auch hier finden die Ausführungen zu Schema A Anwendung.The resulting alkyne compound B.3 is reacted directly or after prior purification with methanesulfonyl chloride to methanesulfonate derivative B.4. The reaction conditions to be observed in this case are again to be taken from the statements made in Scheme A. The reaction solution containing the methanesulfonate derivative B.4 or the purified methanesulfonate derivative B.4 dissolved in a suitable solvent is reacted with an amine H-NR 1 R 2 to give the final product B.5 and then optionally purified. Again, the comments on Scheme A apply.
Reaktionschema B:Reaction scheme B:
HO-X-Y-Z- C≡C-H + Hal-A-BHO-X-Y-Z-C≡C-H + Hal-A-B
(B.1 ) (B-2)(B.1) (B-2)
Cul [Pd]Cul [Pd]
HO-X-Y-Z- C≡C-A-B (B.3)HO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.3)
MsO-X-Y-Z- C≡C-A-B (B.4) MsO-XYZ-C≡CAB (B.4)
-1 ---2 R R'N — X-Y-Z- C≡ C -A-B (B.5) -1 --- 2 R R'N - XYZ- C≡ C -AB (B.5)
Gemäß dem weiteren Reaktionsschema C wird die Halogenverbindung C.1 mit der Alkinverbindung C.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt C.3 umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden. Reaktionsschema C:According to the further reaction scheme C, the halogen compound C.1 is reacted with the alkyne compound C.2 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper ( l) iodide reacted in a suitable solvent directly to the product C.3. Information on appropriate reaction conditions, including catalysts, bases and solvents, can be found in the Explanatory Notes to Reaction Scheme A. Reaction Scheme C:
R1R2N— X-Y-Hal + H-C≡C-W-A-B (C.1 ) (C.2)R 1 R 2 N-XY-Hal + HC≡CWAB (C.1) (C.2)
Cul [Pd]Cul [Pd]
r-,2 R'R'N— X-Y-C≡C-W-A-B (C.3)r-, 2 R'R'N-X-Y-C≡C-W-A-B (C.3)
Eine hierzu alternative Synthese ist in dem Reaktionsschema D dargestellt. Hiernach wird die Halogenverbindung D.2 mit der Alkinverbindung D.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium- Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt D.3 umgesetzt. Auch hier sind die Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, den Erläuterungen zu Reaktionsschema A zu entnehmen.An alternative synthesis is shown in Reaction Scheme D. Hereinafter, the halogen compound D.2 with the alkyne compound D.1 in a molar ratio of about 1, 5: 1 to 1: 1, 5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in reacted directly to the product D.3 a suitable solvent. Here, too, the information on suitable reaction conditions, including catalysts, bases and solvents, the explanations to Reaction Scheme A can be found.
Reaktionsschema D:Reaction scheme D:
R1R2N— X-Y-Z- C≡C-H + Hal-A-BR 1 R 2 N-XYZ-C≡CH + Hal-AB
(D.1 ) (D.2)(D.1) (D.2)
Cul [Pd]Cul [Pd]
R .I 1 R-.2 N— X-Y-Z- C≡C-A-B (D.3)R .I 1 R - .2 N - X - Y - Z - C≡C - A - B (D.3)
Die Umsetzungen gemäß der Schemata A, B, C und D sind besonders vorteilhaft mit den entspechenden lod-Verbindungen A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 durchzuführen. Für den Fall, dass Hai in den Verbindungen A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 Brom bedeutet, ist es vorteilhaft diese zuvor in die entsprechende lodverbindung zu überführen. Ein hierbei besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Aryl-Finkelstein-Reaktion (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L.. Copper- Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14844-14845). So kann beispielsweise die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 mit Natriumiodid in Gegenwart von Λ/,Λ/'-Dimethyl- ethylendiamin und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zur entsprechenden lodverbindung umgesetzt werden. Ein hierbei vorteilhaftes molaren Verhältnis der Halogenverbindung zu Natriumiodid ist 1 : 1 ,8 bis 1 : 2,3. Λ/,Λ/'-Dimethyl-ethylendiamin wird vorteilhaft in einem molaren Verhältnis von 10 bis 30 mol% bezogen auf dieThe reactions according to Schemes A, B, C and D are particularly advantageous to perform with the entspechenden iodine compounds A.1, B.2, C.1 and D.2. In the event that shark in the compounds A.1, B.2, C.1 or D.2 is bromine, it is advantageous to previously convert this into the corresponding iodine compound. A particularly advantageous process is the aryl-Finkelstein reaction (Klapars, Artis, Buchwald, Stephen L. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction, Journal of the American Chemical Society (2002), 124 (50 ), 14844-14845). For example, the Halogen compound A.1, B.2, C.1 and D.2 are reacted with sodium iodide in the presence of Λ /, Λ / '- dimethylethylenediamine and copper (I) iodide in a suitable solvent to the corresponding iodine compound. An advantageous molar ratio of the halogen compound to sodium iodide is 1: 1, 8 to 1: 2.3. Λ /, Λ / '- Dimethyl-ethylenediamine is advantageously in a molar ratio of 10 to 30 mol% based on the
Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 eingesetzt. Bevorzugte Mengen an Kupfer(l)iodid liegen im Bereich von 5 bis 20 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2. Ein hiebei geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise 1 ,4-Dioxan. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 20 bis 110°C. Die Umsetzung ist nach 2 bis 72 Stunden im wesentlichen beendet.Halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2 used. Preferred amounts of copper (I) iodide are in the range of 5 to 20 mol% based on the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2. A hiebei suitable solvent is, for example, 1, 4-dioxane. Suitable reaction temperatures are in the range of about 20 to 110 ° C. The reaction is essentially complete after 2 to 72 hours.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren kombiniert werden können.The compounds according to the invention are also advantageously accessible by the processes described in the following examples, and for this purpose they can also be combined with processes known to those skilled in the art, for example from the literature.
Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.In principle, stereoisomeric compounds of the formula (I) can be separated by customary methods. The separation of the respective diastereomers is possible due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (f?)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.The separation of racemates covered by the general formula (I) succeeds, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates which contain a basic or acidic function can also be resolved via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example with (f?) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) 1-phenylethylamine or (S) -brucine.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.According to a conventional isomer separation method, the racemate of a compound of the general formula (I) is reacted with one of the above-mentioned optically active acids or bases in an equimolar amount in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts taking advantage of their different solubility separated. This reaction can be carried out in any kind of solvents as long as they make a sufficient difference in the solubility of the salts respectively. Preferably, methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used. Then, each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, thereby giving the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - Form received.
Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine, Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch, erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)- konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.In each case only the (R) - or (S) -enantiomer or a mixture of two optically active diastereomeric compounds which fall under the general formula (I) is also obtained by reacting the syntheses described above with in each case one suitable (R. ) or (S) - configured reaction component.
Wje vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsuifonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze derAs mentioned above, the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids. On the other hand, in the case of acidically bound hydrogen by reaction with inorganic bases, the compound of formula (I) can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion. Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid are suitable for the preparation of the acid addition salts. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used. To illustrate the alkali and alkaline earth metal salts of
Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.Compounds of formula (I) with acidic hydrogen are preferably the alkali and alkaline earth hydroxides and hydrides into consideration, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, in particular of sodium and potassium are preferred, sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben. Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Himgängigkeit, auf.The compounds of the present invention, including the physiologically acceptable salts, have activity as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor binding studies. Pharmacological test systems for MCH antagonistic properties are described in the experimental section below. As antagonists of the MCH receptor, the compounds of the invention are advantageously useful as pharmaceutical agents for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH. In general, the compounds according to the invention have a low toxicity, a good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular brain clearance.
Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.Therefore, MCH antagonists which have at least one compound of the invention, especially in mammals, such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys and humans, for the treatment and / or prophylaxis of Phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler Adipositas, zentraler Adipositas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.Diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH are, in particular, metabolic disorders such as obesity and eating disorders such as bulimia including bulimia nervosa. The indications of obesity include especially exogenous obesity, hyperinsulinar obesity, hyperplasmic obesity, hyperphyseal obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, alimentary obesity, hypogonadal obesity, central obesity. Furthermore, cachexia, anorexia and hyperphagia are to be mentioned in this indication environment.
Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen.In particular, compounds of the invention may be useful in reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior, and / or inducing satiety.
Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis,In addition, diseases caused by MCH or otherwise causally related to MCH may also include hyperlipidemia, cellulitis,
Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen zählen. Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes meliitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet.Fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia, and hormonal disorders. Compounds of the invention are also useful as agents for the prophylaxis and / or treatment of other diseases and / or disorders, especially those associated with obesity, such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden.MCH antagonists and formulations according to the invention can advantageously be used in combination with an alimentary therapy, such as, for example, an alimentary diabetes therapy, and exercise.
Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.Another area of indication for which the compounds of the invention are advantageously useful is the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis, with overactive bladder and urinary urgency with or without benign prostatic hyperplasia Need to be connected.
Allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell geeignet, Abhängigkeiten, wie beispielsweise Alkohol- und/oder Nikotinabhängigkeit, und/oder Entzugssymptome, wie beispielsweise eine Gewichtszunahme bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern, vorzubeugen und/oder zu behandeln. Unter "Abhängigkeit" wird hier allgemein ein unwiderstehlicher Drang, ein Suchtmittel einzunehmen und/oder bestimmte Handlungen auszuführen, insbesondere um entweder ein Gefühl des Wohlbefindens zu erzielen oder um Missempfindungen auszuschalten, verstanden. Insbesondere wird hier unter "Abhängigkeit" eine Suchtmittel-Abhängigkeit verstanden. Unter "Entzugssymptomen" werden hier allgemein Symptome verstanden, die beim Entzug von Suchtmitteln bei von einer oder mehreren solcher Suchtmitteln abhängigen Patienten auftreten oder auftreten können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere potentiell als Wirkstoffe zur Reduzierung oder zum Beenden des Konsums von Tabak, zur Behandlung oder Vorbeugung einer Nikotin-Abhängigkeit und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung von Nikotin Entzugssymptomen, zur Reduzierung des Verlangens nach Tabak und/oder Nikotin und allgemein als Mittel gegen das Rauchen geeignet. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein, um der bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern typischen Gewichtszunahme vorzubeugen oder diese zumindest zu reduzieren. Die Substanzen können weiterhin als Wirkstoffe geeignet sein, die das Verlangen auf und/oder einen Rückfall in eine Abhängigkeit von Suchtmitteln verhindern oder zumindest reduzieren. Unter Suchtmittel werden insbesondere aber nicht ausschließlich psycho-motorisch aktive Substanzen, wie Betäubungsmittel oder Rauschdrogen, insbesondere Alkohol, Nikotin, Kokain, Amphetamin, Opiate, Benzodiazepine und Barbiturate verstanden.In general, the compounds of the invention are potentially useful to prevent and / or treat dependencies such as alcohol and / or nicotine addiction and / or withdrawal symptoms, such as weight gain in nicotine withdrawal from smokers. By "dependency" is here generally an irresistible urge to take an addictive substance and / or perform certain acts, in particular either to achieve a feeling of well-being or to eliminate discomfort understood. In particular, an addictive dependency is understood here as "dependency". "Withdrawal symptoms" are generally understood here to be symptoms that occur or may occur in the withdrawal of addictive substances in patients dependent on one or more such addictive substances. In particular, the compounds of the present invention are potentially useful as agents to reduce or stop the consumption of tobacco, to treat or prevent nicotine dependence and / or to treat or prevent nicotine withdrawal symptoms, reduce cravings for tobacco and / or nicotine and generally Remedy for smoking. Furthermore, the compounds of the present invention may be useful to prevent or at least reduce the weight gain associated with nicotine withdrawal from smokers. The substances may furthermore be suitable as active ingredients which prevent or at least reduce the desire for and / or a relapse into dependence on addictive substances. Addictive substances are understood to mean in particular but not exclusively psycho-motor active substances, such as narcotics or intoxicants, in particular alcohol, nicotine, cocaine, amphetamine, opiates, benzodiazepines and barbiturates.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich.The dosage required to achieve a corresponding effect is expediently from 0.001 to 30 mg / kg body weight, preferably from 0.01 to 5 mg / kg body weight, by intravenous or subcutaneous administration, and from 0.01 to 50 mg / kg by oral, nasal or inhalative administration Body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, once to three times daily.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.For this purpose, the compounds of general formula I according to the invention, optionally in combination with other active substances, as described in more detail below, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with cornstarch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures , into common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, inhalation aerosols, ointments, suppositories.
Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.In addition to medicaments, the invention also encompasses compositions comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients. Such compositions may, for example, also be foodstuffs which may be solid or liquid, in which the compound according to the invention is incorporated.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH- Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes, - Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen,For the abovementioned combinations, suitable further active substances are, in particular, those which, for example, enhance the therapeutic effectiveness of an MCH antagonist according to the invention with regard to one of the indicated indications and / or which allow a reduction in the dosage of an MCH antagonist according to the invention. Preferably, one or more further active substances are selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes, - agents for the treatment of diabetic complications,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten,- drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, - Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis,- agents for the treatment of hypertension, agents for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, - agents for the treatment of dyslipidemia, including arteriosclerosis, agents for the treatment of arthritis,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen, Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.- Agents for the treatment of anxiety, agents for the treatment of depression.
Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.The aforementioned classes of active compounds are explained in more detail below by means of examples.
Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten.Examples of drugs for the treatment of diabetes are insulin sensitizers, insulin secretagogues, biguanides, insulins, α-glucosidase inhibitors, β3 adreno receptor agonists.
Insulin Sensibilisatoren umfassen Glitazone, insbesondere Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501 , GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.Insulin sensitizers include glitazones, especially pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably maleates), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylhamstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigem sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT- 608.Insulin secretion enhancers include sulfonylureas such as tolbutamide, chlorpropamide, tolzamide, acetohexamide, glyclopyramide and its ammonium salts, glibenclamide, gliclazide, glimepiride. Further examples of insulin secretion accelerators are repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.
Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin. Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-lnsulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1 , etc.) erhalten werden. Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden. α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate.Biguanides include metformin, buformin, phenformin. Insulins include insulins derived from animals, particularly cattle or swine, semi-synthetic human insulins enzymatically synthesized from animal-derived insulin, human insulin obtained by genetic engineering, for example from Escherichia coli or yeasts. Further, insulin is understood to be insulin zinc (containing 0.45 to 0.9 weight percent zinc) and protamine-insulin zinc available from zinc chloride, protamine sulfate and insulin. In addition, insulin can be obtained from insulin fragments or derivatives (e.g., INS-1, etc.). Insulin may also include different types, for example, with regard to the time of onset and duration of action ("ultra-immediate action type", "immediate action type", "two-phase type", "intermediate type", "extended action type", etc.), which are selected depending on the pathological condition of the patients. α-glucosidase inhibitors include acarbose, voglibose, miglitol, emiglitate.
-ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.β3 adreno receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramiintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1 B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide.Other than the aforementioned drugs for the treatment of diabetes include ergoset, pramiintide, leptin, BAY-27-9955 and glycogen phosphorylase inhibitors, sorbitol dehydrogenase inhibitors, protein tyrosine phosphatase 1 B inhibitors, dipeptidyl protease inhibitors, glipizide, glyburide.
Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren.Agents for the treatment of diabetic complications include, for example, aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-1 analogs, SGLT-2 inhibitors.
Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50Ϊ, AS-3201.Aldose reductase inhibitors are, for example, Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50Ϊ, AS-3201.
Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine.An example of a glycation inhibitor is pimagedine.
Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.Protein kinase C inhibitors are, for example, NGF, LY-333531.
DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541 , 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline).DPPIV blockers are for example LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) as well as 815541, 823093 and 825964 (all GlaxoSmithkline).
GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).GLP-1 analogs are for example Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).
SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson). Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711).For example, SGLT-2 inhibitors are AVE-2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe, Johnson & Johnson). Alprostadil, thiapride hydrochloride, cilostazol, mexiletine hydrochloride, ethyl eicosapentate, memantine, pimagedine (ALT-711), other than the aforementioned drugs for the treatment of diabetic complications.
Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.Agents for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, include lipase inhibitors and anorectics.
Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat. Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.A preferred example of a lipase inhibitor is orlistat. Examples of preferred anorectic agents are phentermine, mazindol, dexfenfluramine, fluoxetine, sibutramine, baiamine, (S) -sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen Lipstatin.Other than the aforementioned drugs for the treatment of obesity include lipstatin.
Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektiöche Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-lnhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, - Fenfluramine, oder ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933 oder APD356, oder Duloxetine), ein Dopamin-Agonist (wie beispielsweise Bromocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Fettsäuresynthase (FAS) Antagonist, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein GI Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin, AC 2993, CJC-1131 , ZP10 oder GRT0203Y, DPPIV Hemmer und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase.Furthermore, anorectics are also counted for the purposes of this application to the drug group of anti-obesity drugs, the ß 3 agonists, thyromimetic agents and NPY antagonists are highlighted. The scope of the substances which may be considered as preferred antiobesity or anorectic agents is exemplified by the following list: phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, a cholecystokinin A (hereinafter referred to as CCK-A) agonist, a monoamine reuptake ( reuptake) inhibitor (such as sibutramine), a sympathomimetic agent, a serotonergic agent (such as dexfenfluramine, fenfluramine, or a 5-HT2C agonist such as BVT.933 or APD356, or duloxetine), a dopamine agonist (such as bromocriptine or pramipexole), a melanocyte-stimulating hormone receptor agonist or mimetic, an analog of melanocyte-stimulating hormone, a cannabinoid receptor antagonist (rimonabant, ACOMPLIA ™), an MCH antagonist, the OB protein (hereinafter referred to as leptin), a leptin analog , a fatty acid synthase (FAS) antagonist, a leptin receptor agonist, a galanin antagonist, a GI lipase inhibitor or reducer (such as orlistat). Other anorectives include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogs, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein antagonists, agonists of the glucogon-like peptide-1 receptor, such as exendin, AC 2993, CJC-1131, ZP10 or GRT0203Y, DPPIV inhibitors and ciliary neurotrophic factors, such as axokines. In addition, therapies should be mentioned in this context, which lead to weight loss by increasing the fatty acid oxidation in peripheral tissue, such as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.
Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten. Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).Agents for the treatment of hypertension include inhibitors of angiotensin converting enzyme, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists. Inhibitors of the angiotensin converting enzyme include captopril, enalapril, alacepril, delapril (hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, manidipine (hydrochloride).
Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine.Examples of calcium antagonists are nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine.
Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671 , NIP-121.Potassium channel openers include Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.Angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177.
Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen. HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.Agents for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, include HMG-CoA reductase inhibitors, fibrate compounds. HMG-CoA reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and their salts.
Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.Fibrate compounds include bezafibrates, clinofibrates, clofibrates, simfibrates.
Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen z.B. Medikamente die den HDL Speigel erhöhen, wie z.B. Nikotinsäure und deren Derivate bzw. Zubereitungen, wie z.B Niaspan, sowie Agonisten des Nikotinsäurerezeptors.Agents for the treatment of dyslipidemia, including arteriosclerosis, include e.g. Drugs that increase HDL spotting, such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.
Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen. Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.Agents for the treatment of arthritis include NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), in particular COX2 inhibitors such as meloxicam or ibuprofen. Agents for the treatment of anxiety include chlordiazepoxides, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.Agents for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.The dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nichttherapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.In a further embodiment, the invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal. This use is based in particular on the fact that compounds according to the invention may be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing satiety. The eating behavior is favorably influenced so that the food intake is reduced. Therefore, the compounds of the invention find advantageous application for reducing body weight. Another use of the invention is to prevent an increase in body weight, for example, in people who have previously taken weight-loss measures and are subsequently interested in maintaining the reduced body weight. In accordance with this embodiment, it is preferably a non-therapeutic use. Such a non-therapeutic use may be a cosmetic application, for example, for altering the appearance or an application for improving the general condition. The compounds according to the invention are preferably used non-therapeutically for mammals, in particular humans, who have no diagnosed disorders of eating behavior, no diagnosed obesity, bulimia, diabetes and / or no diagnosed micturition disorders, in particular urinary incontinence. Preferably, the compounds of the invention are suitable for non-therapeutic use in humans whose body mass index (BMI), defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared, is below the value of 30, in particular below 25, lies.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Vorbemerkungen:The following examples are intended to explain the invention in more detail: Preliminary remarks:
Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung, von DC- Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten RrWerte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt.For prepared compounds, IR, H-NMR and / or mass spectra are usually present. Unless otherwise indicated, R r values are determined using blank TLC plates Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05714) with no chamber saturation. The R r values determined under the name Alox are determined using TLC plates alumina 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05713) without chamber saturation.
Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel.For chromatographic purifications, silica gel from Millipore (MATREX ™, 35-70 my) or Alox (E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63-200 μm, article no: 1.01097.9050) is used. The ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3-Lösungen beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angebenen Konzentrationen.The volume units indicated for NH 3 solutions refer to a concentrated solution of NH 3 in water. Unless otherwise stated, the acid, base and salt solutions used in the workups of the reaction solutions are aqueous systems of the stated concentrations.
Bei den asymmetrischen Dihydroxylierungen werden die von der Firma Aldrich vertriebenenIn asymmetric dihydroxylations, those sold by Aldrich
„AD-Mix-Alpha" (Artikelnummer: 39,275-8) und „AD-Mix-Beta" (Artikelnummer: 39,276-6) verwendet."AD-Mix-Alpha" (article number: 39,275-8) and "AD-Mix-Beta" (article number: 39,276-6).
Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen:The indicated HPLC data are measured under the following parameters:
Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methoden A, B, C und D) Analytical columns: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 0.8 mL / min; Injection volume: 5 μL; Detection at 254 nm (Methods A, B, C and D)
Methode A:Method A:
Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), Bonus-RP C14; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methode E) Methode E:Analytical columns: Zorbax column (Agilent Technologies), Bonus RP C14; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 0.8 mL / min; Injection volume: 5 μL; Detection at 254 nm (method E) Method E:
Präparative Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 30 xPreparative column: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) C18; 3.5 μm; 30x
100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm.100 mm; Column temperature: room temperature; Flow: 30 mL / min; Detection at 254 nm.
Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden.Preparative HPLC purifications generally use the same gradients used in the collection of analytical HPLC data.
Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.The collection of products is mass-controlled, the product-containing fractions are combined and freeze-dried.
Temperaturen werden in Grad Celsius (°C) angegeben; Zeiträume werden in der Regel inTemperatures are given in degrees Celsius (° C); Periods are usually in
Minuten (min), Stunden (h) oder Tage (d) angegeben.Minutes (min), hours (h) or days (d).
Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.If further information on the configuration is missing, it remains unclear whether they are pure enantiomers or whether partial or even complete racemization has occurred.
Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet: abs. absolutThe following abbreviations are used above and below: abs. absolute
CDI CarbonyldiimidazolCDI carbonyldiimidazole
Cyc CyclohexanCyc cyclohexane
DCM DichlormethanDCM dichloromethane
DIPE Diisopropylether DMF Dimethylformamid dppf 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocenDIPE diisopropyl ether DMF dimethylformamide dppf 1, 1 'bis (diphenylphosphino) ferrocene
EtOAc EssigsäureethylesterEtOAc ethyl acetate
EtOH Ethanol i. vac. im Vakuum MeOH MethanolEtOH ethanol i. vac. in vacuo MeOH methanol
MTBE Methyl-tert-butyletherMTBE methyl tert-butyl ether
PE PetroletherPE petroleum ether
RT Raumtemperatur (ca. 20°C)RT room temperature (about 20 ° C)
TBAF Tetrabutylammoniumfluorid-hydrat THF Tetrahydrofuran verd. verdünntTBAF tetrabutylammonium fluoride hydrate THF tetrahydrofuran dil. diluted
→* kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests→ * denotes the binding site of a residue
Amin A1 (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diolAmine A1 (3S, 4R) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
A1 a 1 -Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniurnchloridA1 a 1 -benzyl-4-trifluoromethylpyridine chloride
Zu einer Lösung von 10.0 g (65.94 mmol) 4-Trifluormethyl-pyridin in 40 mL Acetonitril wird eine Lösung von 7.59 mL (65.94 mmol) Benzylchlorid in 10 mL Acetonitril zugegeben und das Gemisch 2 h bei 80 °C gerührt. Weitere 1.5 mL Benzylchlorid werden zugegeben und dasTo a solution of 10.0 g (65.94 mmol) of 4-trifluoromethylpyridine in 40 ml of acetonitrile is added a solution of 7.59 ml (65.94 mmol) of benzyl chloride in 10 ml of acetonitrile and the mixture is stirred at 80 ° C. for 2 h. Another 1.5 mL of benzyl chloride are added and the
Gemisch 22 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt und mit MTBE versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit MTBE gewaschen, i. vac. getrocknet und imMixture stirred at 80 ° C for 22 h. The reaction mixture is cooled to RT and admixed with MTBE. The precipitate is filtered off, washed with MTBE, i. vac. dried and im
Exsikkator gelagert.Desiccator stored.
Ausbeute: 14.48 g (80% d. Theorie) C13H11F3N * CI (M= 273.681 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 238 gef.: Molpeak (M+H)+: 238Yield: 14.48 g (80% of theory) C 13 H 11 F 3 N * Cl (M = 273.681) calc .: Mol peak (M + H) + : 238 F: Mol peak (M + H) + : 238
A1 b 1 -Benzyl-4-trifluormethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridinA1b 1 -benzyl-4-trifluoromethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
Zu einer Lösung von 14.48 g (52.91 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniumchlorid in 100 mL EtOH wird unter starker Kühlung bei 0 °C portionsweise 3.0 g (79.36 mmol) NaBH4 zugegeben, anschliessend die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 14 °C gerührt. Unter Kühlung werden innerhalb von 30 min 50 mL Wasser und anschliessend 50 mL EtOH zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min gerührt, die entstandene3.0 g (79.36 mmol) of NaBH 4 are added in portions to a solution of 14.48 g (52.91 mmol) of 1-benzyl-4-trifluoromethylpyridinium chloride in 100 ml of EtOH with vigorous cooling at 0 ° C., then the cooling is removed and the reaction mixture 1.5 Stirred at 14 ° C h. While cooling, 50 mL of water and then 50 mL of EtOH are added over 30 minutes. The reaction mixture is stirred for a further 30 min, the resulting
Suspension filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 11.12 g (92% d. Theorie)Filtered suspension and the filtrate i. vac. concentrated. Yield: 11.12 g (92% of theory)
C13H14F3N (M= 241.252) ber.: Molpeak (M+H)+: 242 gef.: Molpeak (M+H)+: 242C 13 H 14 F 3 N (M = 241,252) calc .: Mol peak (M + H) + : 242 found: Mol peak (M + H) + : 242
HPLC-MS: 3.60 min (Methode B)HPLC-MS: 3.60 min (Method B)
A1c (3S,4R)-1-BenzyI-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diolA1c (3S, 4R) -1-Benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
43.80 g AD-Mix-Beta werden in 3 L tert-Butanol/Wasser (1 :1) vorgelegt und 20 min bei RT gerührt. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt, 2.97 g (31.25 mmol) Methansulfonamid und 7.54 g (31.25 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin werden zugegeben, das Kühlbad entfernt und 8 d bei RT gerührt. Weitere 22 g AD-Mix-Beta und 1.5 g Methansulfonamid werden zugegeben und erneut 7 d bei RT gerührt. 11.2 g Nätriumsulfit werden zugegeben und 1 h gerührt. 200 mL halbgesättigte NaHCO3-Lösung werden zugegeben und die wässrige Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels MPLC-MS (Grom-Sil 120 ODS 4, 10 μm, Gradient 0.15% Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 90:10 → 10:90 in 10 Min.) gereinigt. Die Eluate werden vereinigt, i. vac. eingeengt und mit 100 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. -.: Ausbeute: 1.51 g (17% d. Theorie) C13H16F3NO2 (M= 275.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 276 gef.: Molpeak (M+H)+: 276 Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)43.80 g of AD-Mix-Beta are initially charged in 3 l of tert-butanol / water (1: 1) and stirred at RT for 20 min. The mixture is cooled to 0 ° C, 2.97 g (31.25 mmol) of methanesulfonamide and 7.54 g (31.25 mmol) of 1-benzyl-4-trifluoromethyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine are added, the cooling bath removed and 8 d stirred at RT. Another 22g of AD-Mix Beta and 1.5g Methanesulfonamide are added and stirred again at RT for 7 d. 11.2 g of natrium sulfite are added and stirred for 1 h. 200 mL of semi-saturated NaHCO 3 solution are added and the aqueous phase is exhaustively extracted with DCM. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and i. vac. concentrated. The crude product is purified by means of MPLC-MS (Grom-Sil 120 ODS 4, 10 μm, gradient 0.15% formic acid in water / acetonitrile 90:10 → 10:90 in 10 min.). The eluates are combined, i. vac. concentrated and neutralized with 100 mL semisaturated NaHCO 3 solution. The aqueous phase is extracted with EtOAc, the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and concentrated i. vac. concentrated. -: Yield: 1.51 g (17% of theory) C 13 H 16 F 3 NO 2 (M = 275,267) calc .: Mol peak (M + H) + : 276 F: Mol peak (M + H) + : 276 R f value: 0.40 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)
A1d (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diolA1d (3S, 4R) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
Ein Gemisch von 1.50 g (5.45 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol undA mixture of 1.50 g (5.45 mmol) of (3S, 4R) -1-benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol and
170 mg Pd/C (10%)ϊn 17 mL MeOH wird bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck 5 h hydriert. Der170 mg Pd / C (10%) in 17 mL MeOH is hydrogenated at RT and 3 bar hydrogen pressure for 5 h. Of the
Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.Catalyst is filtered off and the filtrate i. vac. concentrated.
Ausbeute: 910 mg (90% d. Theorie) C6H10F3NO2 (M= 185.144) ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186Yield: 910 mg (90% of theory) of C 6 H 10 F 3 NO 2 (M = 185,144) calc .: Mole peak (M + H) + : 186 F: Mol peak (M + H) + : 186
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3)R f value: 0.35 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 7: 3: 0.3)
Amin A2Amine A2
(3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin -3,4-diol(3R, 4S) -4-trifluoromethylpiperidine -3,4-diol
A2a (3R,4S)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diolA2a (3R, 4S) -1-Benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
Das Produkt wird analog A1c ausgehend von 5.8 g (24.04 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-The product is analogously A1c starting from 5.8 g (24.04 mmol) of 1-benzyl-4-trifluoromethyl-
1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Alpha erhalten. Das Rohprodukt wird mittels HPLC-MS gereinigt.1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine and AD-mix alpha. The crude product is purified by HPLC-MS.
Ausbeute: 1.09 g (16% d. Theorie)Yield: 1.09 g (16% of theory)
C13H16F3NO2 (M= 275.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 276 gef.: Molpeak (M+H)+: 276C 13 H 16 F 3 NO 2 (M = 275,267) calc .: Mol peak (M + H) + : 276 found: Mol peak (M + H) + : 276
HPLC-MS: 3.70 min (Methode A) A2b (3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diolHPLC-MS: 3.70 min (Method A) A2b (3R, 4S) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
Das Produkt wird analog A1d ausgehend aus 1.09 g (3.96 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol erhalten. Ausbeute: 665 mg (91% d. Theorie) C6H10F3NO2 (M= 185.144) ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186 RrWert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3)The product is obtained analogously to Ald starting from 1.09 g (3.96 mmol) of (3R, 4S) -1-benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol. Yield: 665 mg (91% of theory.) C 6 H 10 F 3 NO 2 (M = 185,144) Calc .: molecular peak (M + H) +: 186 Found .: molecular peak (M + H) +: 186 R f value: 0.35 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 7: 3: 0.3)
Amin A3 - (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol OH X>(XAmine A3 - (3R, 4S) -4-methylpiperidine-3,4-diol OH X> (X
A3a 1-Benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridinA3a 1-Benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine
Das Produkt wird analog A1 b ausgehend von 10.0 g (45.5 mmol) 1-Benzyl-4-methyl- pyridiniumchlorid erhalten. Ausbeute: 7.15 g (84% d. Theorie) C13H17N (M= 187.281) ber.: Molpeak (M+H)+: 188 gef.: Molpeak (M+H)+: 188 RrWert: 0.95 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)The product is obtained analogously to A1b starting from 10.0 g (45.5 mmol) of 1-benzyl-4-methylpyridinium chloride. Yield: 7.15 g (84% of theory) C 13 H 17 N (M = 187.281) calc .: Mol peak (M + H) + : 188 F: Mol peak (M + H) + : 188 Rr value: 0.95 (silica gel , EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
A3b (3R,4S)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diolA3b (3R, 4S) -1-Benzyl-4-methylpiperidine-3,4-diol
Unter Stickstoffatmosphäre werden 14 g AD-Mix-Alpha in 50 mL Wasser und 50 mL tert- Butanol vorgelegt und die Mischung 20 min bei RT gerührt. Anschliessend wird auf 0°C gekühlt, 0.95 g (10.0 mmol) Methansulfonsäureamid und 1.87 g (10.0 mmol) 1-Benzyl-4- methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin zugegeben, das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 3.5 g Natriumsulfit zugegeben und 1 h nachgerührt. Man versetzt mit 200 mL DCM und 200 mL gesättigter NaHCO3-Lösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert diese mit 100 mL KHSO - Lösung. Die wässrige Phase wird mit gesättigter K2CO3-Lösung alkalisch gestellt, mit 200 mL EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird das Rohprodukt chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NHs 19:1 :0.1) gereinigt. Ausbeute: 1.23 g (56% d. Theorie) C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222 RrWert: 0.56 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1) A3c (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diolUnder a nitrogen atmosphere, 14 g of AD mix alpha in 50 ml of water and 50 ml of tert-butanol are initially taken and the mixture is stirred at RT for 20 min. It is then cooled to 0 ° C, 0.95 g (10.0 mmol) of methanesulfonamide and 1.87 g (10.0 mmol) of 1-benzyl-4-methyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine was added, the cooling bath was removed and the reaction mixture 24 Stirred at RT. 3.5 g of sodium sulfite are added to the reaction mixture and stirring is continued for 1 h. It is mixed with 200 mL DCM and 200 mL saturated NaHCO 3 solution, the organic phase is separated off and extracted with 100 mL KHSO solution. The aqueous phase is made alkaline with saturated K 2 CO 3 solution, extracted with 200 mL EtOAc and the organic phase dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the crude product is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1). Yield: 1.23 g (56% of theory) C 13 H 19 NO 2 (M = 221,296) calc .: Mole peak (M + H) + : 222 F: Mol peak (M + H) + : 222 Rr value: 0.56 ( Silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1) A3c (3R, 4S) -4-methylpiperidine-3,4-diol
Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 1.23 g (5.57 mmol) (3R,4S)-1 -Benzyl-4-methyl- piperidin-3,4-diol erhalten. Ausbeute: 730 mg (quant. Ausbeute) C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132 HPLC-MS: 0.93 min (Methode C)The product is obtained analogously to Ald starting from 1.23 g (5.57 mmol) of (3R, 4S) -1-benzyl-4-methylpiperidine-3,4-diol. Yield: 730 mg (quantitative yield) C 6 H 13 NO 2 (M = 131,173) calc .: Mol peak (M + H) + : 132 F: Mol peak (M + H) + : 132 HPLC-MS: 0.93 min (Method C)
Amin A4Amin A4
(3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol(3S, 4R) -4-methyl-piperidine-3,4-diol
A4a (3S,4R)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diolA4a (3S, 4R) -1-Benzyl-4-methylpiperidine-3,4-diol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 5.0 g (26.7 mmol) 1-Benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten.The product is obtained analogously to A3b starting from 5.0 g (26.7 mmol) of 1-benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and AD-Mix-Beta.
Ausbeute: 4.68 g (79% d. Theorie)Yield: 4.68 g (79% of theory)
C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222C 13 H 19 NO 2 (M = 221,296) calc .: Mol peak (M + H) + : 222 F: Mol peak (M + H) + : 222
RrWert: 0.54 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)Rr value: 0.54 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
A4b (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diolA4b (3S, 4R) -4-methylpiperidine-3,4-diol
Das Produk wird analog A1d ausgehend von 4.68 g (21.14 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4- methyl-piperidin-3,4-diol erhalten.The product is obtained analogously to Ald starting from 4.68 g (21.14 mmol) of (3S, 4R) -1-benzyl-4-methylpiperidine-3,4-diol.
Ausbeute: 2.33 g (84% d. Theorie) C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H) : 132Yield: 2.33 g (84% of theory) C 6 H 13 NO 2 (M = 131.173) calc .: Mol peak (M + H) + : 132 F: Mol peak (M + H): 132
RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)Rr value: 0.05 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
Amin A5 (3R,4S)-3-Methyl-piperidin-3,4-diolAmine A5 (3R, 4S) -3-methyl-piperidine-3,4-diol
A5a 1 -Benzyl-3-methyl-pyridiniumchloridA5a 1 -benzyl-3-methylpyridinium chloride
Das Produkt wird analog A1a ausgehend von 41.8 mL (430 mmol) 3-Methylpyridin erhalten. Ausbeute: 73.8 g (78% d. Theorie) C13H14N * CI (M= 219.710) ber.: Molpeak (M)+: 184 gef.: Molpeak (M)+: 184The product is obtained analogously to Ala starting from 41.8 ml (430 mmol) of 3-methylpyridine. Yield: 73.8 g (78% of theory) C 13 H 14 N * Cl (M = 219,710) calc .: Mol peak (M) + : 184 F: Mol peak (M) + : 184
A5b 1-Benzyl-5-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridinA5b 1-Benzyl-5-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
Das Produkt wird analog A1b ausgehend von 40.0 g (182 mmol) 1-Benzyl-3-methyl- pyridiniumchlorid erhalten. Ausbeute: 14.9 g (44% d. Theorie) C13H17N (M= 187.281 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 188 gef.: Molpeak (M+H)+: 188 RrWert: 0.32 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4: 1 )The product is obtained analogously to Alb starting from 40.0 g (182 mmol) of 1-benzyl-3-methylpyridinium chloride. Yield: 14.9 g (44% of theory.) C 13 H 17 N (M = 187,281) Calc .: molecular peak (M + H) +: 188 Found .: molecular peak (M + H) +: R f value 188: 00:32 (silica gel , Cyc / EtOAc 4: 1)
A5c (3R,4S)-1-Benzyl-3-methyl-piperidin-3,4-diolA5c (3R, 4S) -1-Benzyl-3-methylpiperidine-3,4-diol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 7.5 g (40.0 mmol) 1-Benzyl-5-methyl-1 , 2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Alpha erhalten.The product is obtained analogously to A3b starting from 7.5 g (40.0 mmol) of 1-benzyl-5-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and AD-Mix-Alpha.
Ausbeute: 5.73 g (65% d. Theorie)Yield: 5.73 g (65% of theory)
C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222C 13 H 19 NO 2 (M = 221,296) calc .: Mol peak (M + H) + : 222 F: Mol peak (M + H) + : 222
RrWert: 0.63 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)Rr value: 0.63 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
A5d (3R,4S)-3-Methyl-piperidin-3,4-diolA5d (3R, 4S) -3-methylpiperidine-3,4-diol
Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 5.73 g (25.9 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-3-methyl- piperidin-3,4-diol erhalten.The product is obtained analogously to Ald starting from 5.73 g (25.9 mmol) of (3R, 4S) -1-benzyl-3-methylpiperidine-3,4-diol.
Ausbeute: 3.4 g (quant. Ausbeute) C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132Yield: 3.4 g (quantitative yield) C 6 H 13 NO 2 (M = 131.173) calc .: Mol peak (M + H) + : 132 F: Mol peak (M + H) + : 132
RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)Rr value: 0.05 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
Amin A6 (3S,4R)-3-Methyl-piperidin-3,4-diolAmine A6 (3S, 4R) -3-methylpiperidine-3,4-diol
A6a (3S,4R)-1-Benzyl-3-methyl-piperidin-3,4-diolA6a (3S, 4R) -1-Benzyl-3-methylpiperidine-3,4-diol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 7.5 g (40.0 mmol) 1-Benzyl-5-methyl-1 , 2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. Ausbeute: 7.42 g (84% d. Theorie) C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222 RrWert: 0.63 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)The product is obtained analogously to A3b starting from 7.5 g (40.0 mmol) of 1-benzyl-5-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and AD-Mix-Beta. Yield: 7.42 g (84% of theory) C 13 H 19 NO 2 (M = 221,296) calc .: Mol peak (M + H) + : 222 Found: Mol peak (M + H) + : 222 R r value: 0.63 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9 : 1: 0.1)
A6b (3S,4R)-3-Methyl-piperidin-3,4-diolA6b (3S, 4R) -3-methylpiperidine-3,4-diol
Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 8.86 g (40.0 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-3-methyl- piperidin-3,4-dioI erhalten. Ausbeute: 5.03 g (96% d. Theorie) C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132 RrWert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)The product is obtained analogously to Ald starting from 8.86 g (40.0 mmol) of (3S, 4R) -1-benzyl-3-methylpiperidine-3,4-dio. Yield: 5.03 g (96% of theory) C 6 H 13 NO 2 (M = 131,173) calc .: Mol peak (M + H) + : 132 F: Mol peak (M + H) + : 132 Rr value: 0.17 ( Silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)
Amin A7 (3S,4R)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diolAmine A7 (3S, 4R) -4-ethyl-piperidine-3,4-diol
A7a 1-Benzyl-4-ethyl-pyridiniumchloridA7a 1-Benzyl-4-ethylpyridinium chloride
Das Produkt wird analog A1a ausgehend von 100 mL (933 mmol) 4-Ethylpyridin erhalten. Ausbeute: 143 g (66% d. Theorie) C14H16N * CI (M= 233.736) ber.: Molpeak (M+H)+: 198 gef.: Molpeak (M+H)+: 198 RrWert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)The product is obtained analogously to Ala starting from 100 ml (933 mmol) of 4-ethylpyridine. Yield: 143 g (66% of theory) C 14 H 16 N * Cl (M = 233.736) calc .: Mol peak (M + H) + : 198 found: Mol peak (M + H) + : 198 Rr value: 0.12 (Silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
A7b 1 -Benzyl-4-ethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridinA7b 1 -benzyl-4-ethyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine
Das Produkt wird analog A1b ausgehend von 143 g (614 mmol) 1-Benzyl-4-ethyl- pyridiniumchlorid erhalten.The product is obtained analogously to Alb starting from 143 g (614 mmol) of 1-benzyl-4-ethylpyridinium chloride.
Ausbeute: 99 g (80% d. Theorie)Yield: 99 g (80% of theory)
C14H19N (M= 201.307) ber.: Molpeak (M+H)+: 202 gef.: Molpeak (M+H)+: 202C 14 H 19 N (M = 201.307) calc .: Mol peak (M + H) + : 202 found: Mol peak (M + H) + : 202
RrWert: 0.91 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)Rr value: 0.91 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
A7c (3S,4R)-1-Benzyl-4-ethyl-piperidin-3,4-diolA7c (3S, 4R) -1-Benzyl-4-ethyl-piperidine-3,4-diol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 14.37 g (71.4 mmol) 1-Benzyl-4-ethyl-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten.The product is obtained analogously to A3b starting from 14.37 g (71.4 mmol) of 1-benzyl-4-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and AD-Mix-Beta.
Ausbeute: 11.46 g (68% d. Theorie) C14H21NO2 (M= 235.322) ber.: Molpeak (M+H)+: 236 gef.: Molpeak (M+H)+: 236 RrWert: 0.58 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)Yield: 11.46 g (68% of theory) C 14 H 21 NO 2 (M = 235.322) Calc .: Mol peak (M + H) + : 236 Found: Mol peak (M + H) + : 236 Rr value: 0.58 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 95: 5: 0.5)
A7d (3S,4R)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diolA7d (3S, 4R) -4-ethyl-piperidine-3,4-diol
Das Produkt kann analog A1d ausgehend von (3S,4R)-1-Benzyl-4-ethyl-piperidin-3,4-diol erhalten werden.The product can be obtained analogously to Ald starting from (3S, 4R) -1-benzyl-4-ethyl-piperidine-3,4-diol.
Analog zur beschriebenen Sequenz kann das Enantiomer (3R,4S)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol erhalten werden.Analogously to the described sequence, the enantiomer (3R, 4S) -4-ethyl-piperidine-3,4-diol can be obtained.
Amin A8 cis-Pyrrolidin-3,4-diol OH H0τ3 HAmine A8 cis-pyrrolidine-3,4-diol OH H0 τ3 H
A8a 1 -Benzyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrol Zu einer Lösung von 10 mL (127 mmol) 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol in 100 mL Acetonitril werdenA8a 1 -Benzyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole Add to a solution of 10 mL (127 mmol) of 2,5-dihydro-1H-pyrrole in 100 mL of acetonitrile
14.6 mL (127 mmol) Benzylchlorid zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch auf 45°C erwärmt. Nach 1.5 h wird zur Suspension 300 mL MTBE gegeben, der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel,14.6 mL (127 mmol) of benzyl chloride were added dropwise, the reaction mixture warmed to 45 ° C. After 1.5 h, 300 ml of MTBE are added to the suspension, the precipitate is filtered off with suction and the filtrate is concentrated. The residue is purified by chromatography (silica gel,
EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1 ) gereinigt. Ausbeute: 4.0 g (20% d. Theorie) dιH13N (M= 159.228) ber.: Molpeak (M+H)+: 160 gef.: Molpeak (M+H)+: 160EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1). Yield: 4.0 g (20% of theory) of 13 N (M = 159,228) calc .: Mol peak (M + H) + : 160 F: Mol peak (M + H) + : 160
RrWert: 0.60 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1 )Rr value: 0.60 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1)
A8b cis-1-Benzyl-pyrrolidin-3,4-diolA8b cis-1-benzylpyrrolidine-3,4-diol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 4.0 g (25.1 mmol) 1-Benzyl-2,5-dihydro-1H- pyfrol und AD-Mix-Beta erhalten.The product is obtained analogously to A3b starting from 4.0 g (25.1 mmol) of 1-benzyl-2,5-dihydro-1H-pyfrole and AD-Mix-Beta.
Ausbeute: 0.97 g (20% d. Theorie)Yield: 0.97 g (20% of theory)
CnH15NO2 (M= 193.242) ber.: Molpeak (M+H)+: 194 gef.:. Molpeak (M+H)+: 194CnH 15 NO 2 (M = 193,242) calc .: Mol peak (M + H) + : 194 precipitated:. Molepeak (M + H) + : 194
RrWert: 0.15 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)Rr value: 0.15 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
A8c cis-Pyrrolidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 0.97 g (5.04 mmol) cis-1-Benzyl-pyrrolidin-3,4- diol erhalten.A8c cis-pyrrolidine-3,4-diol The product is obtained analogously to Ald starting from 0.97 g (5.04 mmol) of cis-1-benzylpyrrolidine-3,4-diol.
Ausbeute: 0.52 g (quant. Ausbeute) C4H9NO2 (M= 103.120) ber.: Molpeak (M+H)+: 104 gef.: Molpeak (M+H)+: 104 RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)Yield: 0.52 g (quantitative yield) C 4 H 9 NO 2 (M = 103,120) calc .: Mole peak (M + H) + : 104 F: Mol peak (M + H) + : 104 Rr value: 0.05 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)
Amin A9 (3R,4S)-Piperidin-3,4-diolAmine A9 (3R, 4S) -piperidine-3,4-diol
A9a (3R,4S)-1 -Benzyl-piperidin-3,4-diolA9a (3R, 4S) -1 -benzyl-piperidine-3,4-diol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 8.0 g (46.17 mmol) 1-Benzyl-1 ,2,3,6-tetrahydro- pyridin und AD-Mix-Alpha erhalten. Ausbeute: 6.40 g (67% d. Theorie) C12H17NO2 (M= 207.269) ber.: Molpeak (M+H)+: 208 gef.: Molpeak (M+H)+: 208 RrWert: 0.24 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)The product is obtained analogously to A3b starting from 8.0 g (46.17 mmol) of 1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and AD-Mix-Alpha. Yield: 6.40 g C (67% theory d.) 12 H 17 NO 2 (M = 207,269) Calc .: molecular peak (M + H) +: 208. Found .: molecular peak (M + H) +: R f value 208: 0:24 ( Silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
A9b (3R,4S)-Piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 6.4 g (30.86 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-piperidin-A9b (3R, 4S) -piperidine-3,4-diol The product is prepared analogously to Ald from 6.4 g (30.86 mmol) (3R, 4S) -1-benzyl-piperidine
3,4-diol erhalten.3,4-diol obtained.
Ausbeute: 3.83 g (quant. Ausbeute)Yield: 3.83 g (quant.
C5HιιNO2 (M= 117.146) ber.: Molpeak (M+H)+: 118 gef.: Molpeak (M+H)+: 118 RrWert: 0.13 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)C 5 HιιNO 2 (M = 117,146) calc .: Mol peak (M + H) + : 118 F: Mol peak (M + H) + : 118 R r value: 0.13 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5 : 0.5)
Amin A10 (3S,4R)-Piperidin-3,4-diolAmine A10 (3S, 4R) -piperidine-3,4-diol
A10a (3S,4R)-1-Benzyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 8.0 g (46.17 mmol) 1-Benzyl-1 ,2,3,6-tetrahydro- pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. Ausbeute: 6.13 g (64% d. Theorie) Cι2H-,7NO2 (M= 207.269) ber.: Molpeak (M+H)+: 208 gef.: Molpeak (M+H)+: 208 RrWert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1) A10a (3S, 4R) -1-Benzyl-piperidine-3,4-diol The product is obtained analogously to A3b starting from 8.0 g (46.17 mmol) of 1-benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and AD-Mix-Beta. Yield: 6.13 g Cι (64% theory d.) 2 H, 7 NO 2 (M = 207,269) Calc .: molecular peak (M + H) +: 208. Found .: molecular peak (M + H) +: R f value 208: 0.35 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
A10b (3S,4R)-Piperidin-3,4-diolA10b (3S, 4R) -piperidine-3,4-diol
Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 6.13 g (29.56 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl- piperidin-3,4-diol erhalten.The product is obtained analogously to Ald starting from 6.13 g (29.56 mmol) of (3S, 4R) -1-benzylpiperidine-3,4-diol.
Ausbeute: 3.75 g (quant. Ausbeute)Yield: 3.75 g (quant.
C5HnNO2 (M= 117.146) ber.: Molpeak (M+H)+: 118 gef.: Molpeak (M+H)+: 118C 5 HnNO 2 (M = 117,146) calc .: Mol peak (M + H) + : 118 Found: Mol peak (M + H) + : 118
RrWert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)Rr value: 0.12 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)
Amin A11Amine A11
4-Hydroxymethyl-piperidin-4-ol 4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol
A11 a 1 -Benzyl-4-hydroxymethyI-piperidin-4-ol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 3.15 g (16.83 mmol) 1-Benzyl-4-methylen- piperidin und AD-Mix-Alpha erhalten.A11 a 1 -Benzyl-4-hydroxymethylpiperidin-4-ol The product is obtained analogously to A3b starting from 3.15 g (16.83 mmol) of 1-benzyl-4-methylene-piperidine and AD-Mix-Alpha.
Ausbeute: 2.92 g (79% d. Theorie)Yield: 2.92 g (79% of theory)
C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222 RrWert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)C 13 H 19 NO 2 (M = 221,296) calc .: Mol peak (M + H) + : 222 Found: Mol peak (M + H) + : 222 R r value: 0.12 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9 : 1: 0.1)
A11 b 4-Hydroxymethyl-piperidin-4-olA11b 4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol
Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 2.92 g (13.21 mmol) 1-Benzyl-4-hydroxymethyl- piperidin-4-ol erhalten. Ausbeute: 1.88 g (quant. Ausbeute) C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132 RrWert: 0.06 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5) Amin A12 (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanolThe product is obtained analogously to Ald starting from 2.92 g (13.21 mmol) of 1-benzyl-4-hydroxymethylpiperidin-4-ol. Yield: 1.88 g (quantitative yield) C 6 H 13 NO 2 (M = 131 173) calc .: Mole peak (M + H) + : 132 m.p .: Mol peak (M + H) + : 132 Rr value: 0.06 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5) Amine A12 (S) -1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol
A12a 1 -((S)-1 -Benzyl-pyrrolidin-2-yl)-cyclopropanol Zu einer auf -15°C gekühlten Lösung von 5.0 g (21.43 mmol) N-Benzyl-L-prolinethylester inA12a 1 - ((S) -1-Benzylpyrrolidin-2-yl) -cyclopropanol To a solution of 5.0 g (21.43 mmol) of N-benzyl-L-proline ethyl ester, cooled to -15 ° C in
80 mL trockenem Diethylether werden zuerst langsam 6.91 mL (23.57 mmol) Titan(IV)- isopropoxid und dann 14.3 mL (42. 9 mmol, 3 M in Diethylether) Ethylmagnesiumbromid zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt.80 mL of dry diethyl ether are slowly added dropwise first 6.91 mL (23.57 mmol) of titanium (IV) - isopropoxide and then 14.3 mL (42. 9 mmol, 3 M in diethyl ether) of ethyl magnesium bromide and the reaction mixture stirred for 30 min at this temperature.
Anschliessend werden bei ca 10°C 5.4 mL (42.9 mmol) Bortrifluorid-Diethylether Komplex zugesetzt und weitere 75 h bei RT gerührt. Unter Kühlen wird mit 50 mL 1 M NaOH versetzt,Subsequently, at about 10.degree. C., 5.4 ml (42.9 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex are added and the mixture is stirred at RT for a further 75 h. Cooling is combined with 50 mL 1 M NaOH,
1 h bei RT nachgerührt, mit 100 mL Diethylether versetzt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird derStirred for 1 h at RT, treated with 100 mL diethyl ether, the organic phase separated and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the dry and solvent is the
Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc) gereinigt.Residue purified by chromatography (silica gel, EtOAc).
Ausbeute: 0.745 g (16% d. Theorie) C14H19NO (M= 217.307) ber.: Molpeak (M+H)+: 218 gef.: Molpeak (M+H)+: 218Yield: 0.745 g (16% of theory) C 14 H 19 NO (M = 217.307) calc .: Mol peak (M + H) + : 218 F: Mol peak (M + H) + : 218
RrWert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc)R r value: 0.17 (silica gel, EtOAc)
A12b (S)-1 -Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 745 mg (3.43 mmol) 1-((S)-1-Benzyl-pyrrolidin-A12b (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol The product is prepared analogously to Ald starting from 745 mg (3.43 mmol) of 1 - ((S) -1-benzyl-pyrrolidine.
2-yl)-cyclopropanol erhalten.2-yl) -cyclopropanol.
Ausbeute: 350 mg (80% d. Theorie)Yield: 350 mg (80% of theory)
C7H13NO (M= 127.184) ber.: Molpeak (M+H)+: 128 gef.: Molpeak (M+H)+: 128 RrWert: 0.10 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)C 7 H 13 NO (M = 127.184) calc .: Mol peak (M + H) + : 128 found: Mol peak (M + H) + : 128 R r value: 0.10 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)
Amin A13 (2S,4R)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-4-ol HO,,Amine A13 (2S, 4R) -2-hydroxymethylpyrrolidin-4-ol HO ,,
/ HO A13a (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -carbonsäure-fe/if-butylester/ HO A13a (2S, 4R) -4-hydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine-1-carboxylic acid fe / if-butyl ester
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 5.0 g (21.62 mmol) (2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-ferf-butyIester in 25 mL trockenem THF werden 54 mL (54.0 mmol) Boran- THF-Komplex zugetropft, das Reaktionsgemisch weitere 15 min bei 0°C und anschliessend 4 h bei RT gerührt. Man versetzt unter Eiskühlung mit 60 mL MeOH, rührt weitere 62 h bei RT und engt anschliessend i.vac. ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH 19:1) gereinigt. Ausbeute: 4.53 g (96% d. Theorie) C10H19NO4 (M= 217.262) ber.: Molpeak (M+H)4": 218 gef.: Molpeak (M+H)+: 218 RrWert: 0.50 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 19:1)To a cooled to 0 ° C solution of 5.0 g (21.62 mmol) (2S, 4R) -4-hydroxy-1-pyrrolidin-1, 2-dicarboxylic acid-1-ferf-butyl ester in 25 mL dry THF 54 mL (54.0 mmol) borane Dried THF complex, the reaction mixture for a further 15 min at 0 ° C and then stirred for 4 h at RT. 60 ml of MeOH are added under ice-cooling, the mixture is stirred at RT for a further 62 h and then concentrated by evaporation i.vac. on. The residue obtained is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH 19: 1). Yield: 4.53 g (96% of theory) C 10 H 19 NO 4 (M = 217,262) calc .: Mol peak (M + H) 4 " : 218 F: Mol peak (M + H) + : 218 Rr value: 0.50 (Silica gel, EtOAc / MeOH 19: 1)
A13b (2S,4R)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-4-olA13b (2S, 4R) -2-hydroxymethylpyrrolidin-4-ol
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 4.53 g (20.85 mmol) (2S,4R)-4-Hydroxy-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-fetf-butylester in 200 mL DCM werden 16.0 mL TFA gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein und unterwirft das Produkt einer Gefriertrocknung. Das Produkt fällt als Trifluoracetat-Salz an. Ausbeute: 4.73 g (96% d. Theorie) C5H.πNO2*C2HF3θ2 (M= 231.170) ber.: Molpeak (M+H)+: 118 gef.: Molpeak (M+H)+: 1 18 RrWert: 0.68 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9: 1 )To a cooled to 0 ° C solution of 4.53 g (20.85 mmol) (2S, 4R) -4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid-fetf-butyl ester in 200 mL DCM are added 16.0 mL of TFA and the reaction mixture stirred overnight at RT. You narrow down i.vac. and subjects the product to a freeze-drying. The product is obtained as trifluoroacetate salt. Yield: 4.73 g (96% of theory) C 5 H.πNO 2 * C 2 HF 3 θ 2 (M = 231,170) calc .: Mol peak (M + H) + : 118 F: Mol peak (M + H) + : 1 18 Rr value: 0.68 (silica gel, EtOAc / MeOH 9: 1)
Beispiel 1example 1
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol(3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -4-trifluoromethyl-piperidine-3, 4-diol
1 a 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol Unter N2-Atmosphäre werden zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 0.48 g (11 mmol) NaH in 50 mL THF 2.34 g (10 mmol) 4-lod~2-methyl-phenol portionenweise zugegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann werden 0.85 mL (12 mmol) 2- Bromethanol, gelöst in 5 mL THF, zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Man versetzt mit 5 mL DMF und erhitzt das Reaktionsgemisch für 8 h auf 70°C. Man engt i. vac. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit EtOAc und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 7:3) gereinigt. Ausbeute: 0.39 g (14% d. Theorie) 1 a 2- (4-iodo-2-methyl-phenoxy) -ethanol Under N 2 atmosphere to a cooled to 0 ° C suspension of 0.48 g (11 mmol) NaH in 50 mL THF 2.34 g (10 mmol). 4 -lod ~ 2-methyl-phenol added in portions and stirred for a further 30 min at this temperature. Then 0.85 ml (12 mmol) of 2-bromoethanol, dissolved in 5 ml of THF, are added dropwise and the mixture is stirred at RT for 18 h. 5 ml of DMF are added and the reaction mixture is heated at 70 ° C. for 8 h. You narrow it down i. vac. , the residue is taken up in water, extracted exhaustively with EtOAc and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 7: 3). Yield: 0.39 g (14% of theory)
C9H11IO2 (M= 278.091) ber.: Molpeak (M+H)+: 279 gef.: Molpeak (M+H)+: 279C 9 H 11 IO 2 (M = 278,091) calc .: Mol peak (M + H) + : 279 found: Mol peak (M + H) + : 279
RrWert: 0.28 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)Rr value: 0.28 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)
1 b 2-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy)-ethanol1 b 2- (2-methyl-4-trimethylsilanylethynyl-phenoxy) -ethanol
Zu einer entgasten Lösung von 2.23 g (8.00 mmol) 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol, 1.22 mL (8.80 mmol) Trimethylsilylacetylen, 185 mg (0.160 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan- palladium und 2.38 mL (24.00 mmol) Piperidin in 50 mL THF werden unter Argon 31 mg (0.160 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und die wässrige Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und überTo a degassed solution of 2.23 g (8.00 mmol) of 2- (4-iodo-2-methylphenoxy) ethanol, 1.22 mL (8.80 mmol) of trimethylsilylacetylene, 185 mg (0.160 mmol) of tetrakis-triphenylphosphane palladium and 2.38 mL ( 24.00 mmol) of piperidine in 50 ml of THF are added under argon 31 mg (0.160 mmol) of Cul and the mixture is stirred for 1 h at RT. The reaction mixture is diluted with water and the aqueous phase exhaustively extracted with EtOAc. The combined organic phases are washed with saturated NaCl solution and over
Na2SO getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1) gereinigt. Ausbeute: 1.70 g (86% d. Theorie)Na 2 SO dried. After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1). Yield: 1.70 g (86% of theory)
C14H20O2Si (M= 248.393) ber.: Molpeak (M+H)+: 249 gef.: Molpeak (M+H)+: 249C 14 H 20 O 2 Si (M = 248,393) calc .: Mol peak (M + H) + : 249 found: Mol peak (M + H) + : 249
RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2: 1 )Rr value: 0.24 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)
1c 2-(4-Ethinyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol1c 2- (4-ethynyl-2-methyl-phenoxy) -ethanol
Zu einer Lösung von 16.8 g (67.6 mmol) 2-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy)- ethanol in 500 mL THF wird bei RT 20.8 g (74.4 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reingung weiter umgesetzt. Ausbeute: 12.0 g (quant. Ausbeute) CnHι2O2 (M= 176.212) ber.: Molpeak (M)+: 176 gef.: Molpeak (M)+: 176 RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)20.8 g (74.4 mmol) of TBAF are added at RT to a solution of 16.8 g (67.6 mmol) of 2- (2-methyl-4-trimethylsilanylethynyl-phenoxy) -ethanol in 500 ml of THF and the mixture is stirred at RT for 3 h. The reaction mixture is i. vac. concentrated and the residue dissolved in EtOAc. The organic phase is washed with water and saturated NaCl solution and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is reacted further without purification. Yield: 12.0 g (quantitative yield) CnHι 2 O 2 (M = 176,212) calc .: Mol peak (M) + : 176 solution: molecular peak (M) + : 176 R r value: 0.24 (silica gel, Cyc / EtOAc 2 :1)
1 d 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-2-methyl-phenoxy]-ethanol1 d 2- [4- (5-Bromo-pyridin-2-yl-ethynyl) -2-methyl-phenoxy] -ethanol
Zu einer entgasten Lösung von 11.98 g (68.0 mmol) 2-(4-Ethinyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol,To a degassed solution of 11.98 g (68.0 mmol) of 2- (4-ethynyl-2-methylphenoxy) ethanol,
16.11 g (68.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin, 0.96 g (1.36 mmol) Bis-triphenylphosphan- palladium(ll)-chlorid und 19.22 mL (136.0 mmol) Diisopropylamin in 500 mL THF werden 0.26 g (1.36 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und der Rückstand in 800 mL EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM/ EtOAc 90:10 → 80:20) gereinigt. Ausbeute: 13.20 g (58% d. Theorie) C16H14BrN02 (M= 332.192) ber.: Molpeak (M+H)+: 332/334 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 332/334 (Br) RrWert: 0.39 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 1 :1)16.11 g (68.0 mmol) of 2,5-dibromopyridine, 0.96 g (1.36 mmol) of bis-triphenylphosphane palladium (II) chloride and 19.22 mL (136.0 mmol) of diisopropylamine in 500 mL of THF are added 0.26 g (1.36 mmol) of Cul and the mixture is stirred at RT for 4 h. The reaction mixture will i. vac. concentrated and the residue taken up in 800 mL EtOAc. The organic phase is washed with water and saturated NaCl solution and dried over Na 2 SO 4. After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, gradient DCM / EtOAc 90:10 → 80:20). Yield: 13.20 g (58% of theory) of C 16 H 14 BrN0 2 (M = 332,192) calc .: Mole peak (M + H) + : 332/334 (Br) m.p .: Mol peak (M + H) + : 332/334 (Br) Rr value: 0.39 (silica gel, Cyc / EtOAc 1: 1)
1e 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol1e 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethanol
Zu einer Suspension von 13.20 g (39.74 mmol) 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-2-methyl- phenoxy]-ethanol, 9.32 g (59.60 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure und 2.30 g (1.99 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan-palladium in 400 mL 1 ,4-Dioxan werden 40 mL 2 N NaHCO3- Lösung zugegeben und das Gemisch 12 h unter Rückfluss erhitzt. Weitere 4.66 g 4- Chlorphenylboronsäure und 1.14 g Tetrakis-triphenylphosphan-palladium werden zugegeben und das Gemisch erneut 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und der Rückstand mit EtOAc und Wasser verrührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diethlyether gewaschen und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 10.70 g (74% d. Theorie) C22H18CINO2 (M= 363.837) ber.: Molpeak (M+H)+: 364/366 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 364/366 (CI) RrWert: 0.47 (Kieselgel, DCM/EtOAc 2:1)To a suspension of 13.20 g (39.74 mmol) of 2- [4- (5-bromo-pyridin-2-yl-ethynyl) -2-methyl-phenoxy] -ethanol, 9.32 g (59.60 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid and 2.30 g (1.99 g mmol) of tetrakis-triphenylphosphine-palladium in 400 ml of 1,4-dioxane, 40 ml of 2N NaHCO 3 solution are added and the mixture is refluxed for 12 hours. Another 4.66 g of 4-chlorophenylboronic acid and 1.14 g of tetrakis-triphenylphosphine-palladium are added and the mixture is heated under reflux for a further 8 hours. The reaction mixture is i. vac. concentrated and the residue stirred with EtOAc and water. The precipitate is filtered off, washed with diethyl ether and i. vac. dried. Yield: 10.70 g (74% of theory) C 22 H 18 CINO 2 (M = 363.837) calc .: Mol peak (M + H) + : 364/366 (CI) Found: Molepeak (M + H) + : 364/366 (CI) Rr value: 0.47 (silica gel, DCM / EtOAc 2: 1)
1f * Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- ethylester1f * Methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl ester
Zu einer Lösung von 10.70 g (29.41 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethanol und 4.08 mL (29.41 mmol) Triethylamin in 500 mL THF werden bei 0 °C 2.74 mL (35.29 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether und Wasser verrührt, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 11.00 g (85% d. Theorie) C23H20CINO4S (M= 441.928) ber.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (CI) RrWert: 0.73 (Kieselgel, DCM/EtOAc 1 :1) 1 g (3S,4R)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- ethyl)-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diolTo a solution of 10.70 g (29.41 mmol) of 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethanol and 4.08 mL (29.41 mmol) of triethylamine in 500 mL of THF are added dropwise at 0 ° C 2.74 mL (35.29 mmol) of methanesulfonyl chloride and the mixture then stirred for 2 h at RT. The reaction mixture is filtered and the filtrate i. vac. concentrated. The residue is stirred with diethyl ether and water, the precipitate is filtered off and i. vac. dried. Yield: 11.00 g (85% of theory) C 23 H 20 CINO 4 S (M = 441.928) calc .: Mol peak (M + H) + : 442/444 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 442/444 (CI) R r value: 0.73 (silica gel, DCM / EtOAc 1: 1) 1 g (3S, 4R) -1 - (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -4-trifluoromethyl-piperidine 3,4-diol
Eine Mischung von 82.6 mg (0.187 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 69.2 mg (0.374 mmol) (3S,4R)-4- Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol (Amin A1) und 0.13 mL (0.748 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1.7 mL DMF wird 40 h bei 60°C geschüttelt. Nach Filtration über einen Spritzenfilter wird das Rohprodukt via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 20 mL EtOAc und 10 mL gesättigter NaHCO3-Lösung durchgerührt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit DIPE verrührt, abgesaugt und getrocknet.A mixture of 82.6 mg (0.187 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl ester, 69.2 mg (0.374 mmol) ( 3S, 4R) -4-trifluoromethylpiperidine-3,4-diol (amine A1) and 0.13 mL (0.748 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 1.7 mL DMF is shaken for 40 h at 60 ° C. After filtration through a syringe filter, the crude product is purified via HPLC. The product containing fractions are i.vac. The residue was stirred with 20 mL EtOAc and 10 mL saturated NaHCO 3 solution, the organic phase separated and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is stirred with DIPE, filtered off with suction and dried.
Ausbeute: 39.2 mg (39% d. Theorie)Yield: 39.2 mg (39% of theory)
C28H26CIF3N2O3 (M= 530.966) ber.: Molpeak (M+H)+: 531/533 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 531/533 (CI) HPLC-MS: 8.2 Min. (Methode A) C 28 H 26 CIF 3 N 2 O 3 (M = 530,966) calc .: Mol peak (M + H) + : 531/533 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 531/533 (CI) HPLC -MS: 8.2 min. (Method A)
Analog werden folgende Beispiele ausgehend von Methansuifonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester (Beispiel 1f) und den entsprechenden Aminen hergestellt:The following examples are prepared analogously starting from methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chlorophenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methylphenoxy} ethyl ester (Example 1f) and the corresponding amines:
Beispiel 1.15Example 1.15
(S)-3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amino]-propan-1 ,2-diol(S) -3 - [(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amino] -propane-1, 2-diol
1.15a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin Eine Mischung von 1.00 g (2.26 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.99 mL (11.32 mmol) C-Cyclopropyl-methylamin und 1.92 mL (11.32 mmol) Ethyldiisopropylamin in 15 mL DMF wird 72 h bei 60°C gerührt. Man engt i.vac. ein und reinigt den Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1).1.15a (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine A mixture of 1.00 g (2.26 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl ester, 0.99 mL (11.32 mmol) C -Cyclopropyl-methylamine and 1.92 mL (11.32 mmol) of ethyldiisopropylamine in 15 mL of DMF is stirred at 60 ° C for 72 h. You narrow down i.vac. and the residue is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1).
Ausbeute: 0.27 g (29 % d. Theorie) C26H25CIN2O (M= 416.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (CI) RrWert: 0.39 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1)Yield: 0.27 g (29% of theory) C 26 H 25 CIN 2 O (M = 416,942) calc .: Mol peak (M + H) + : 417/419 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 417/419 (CI) Rr value: 0.39 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)
1.15b (S)-3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amino]-propan-1 ,2-diol1.15b (S) -3 - [(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amino] -propane 1, 2-diol
Eine Mischung von 70 mg (0.168 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin, 56 μL (0.672 mmol) (R)-3-Chlor-propan-1 ,2- diol und 0.12 mL (0.672 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1.7 mL DMF wird 20 h bei 80°C geschüttelt. Dann erfolgt die Zugabe weiterer 100 μL (1.12 mmol) (R)-3-Chlor-propan-1 ,2-diol und man hält das Reaktionsgemisch weitere 6 Tage bei dieser Temperatur. Man engt i.vac. ein, verteilt den Rückstand zwischen 10 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung und 20 mLA mixture of 70 mg (0.168 mmol) (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine, 56 μL ( 0.672 mmol) of (R) -3-chloropropane-1,2-diol and 0.12 ml (0.672 mmol) of N-ethyldiisopropylamine in 1.7 ml of DMF are shaken at 80 ° C. for 20 h. Then another 100 μL (1.12 mmol) of (R) -3-chloropropane-1,2-diol are added and the reaction mixture is kept at this temperature for a further 6 days. You narrow down i.vac. a, the residue is partitioned between 10 mL semisaturated NaHCO 3 solution and 20 mL
EtOAc, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel,EtOAc, the organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel,
DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2) gereinigt.DCM / MeOH / NH 3 98: 2: 0.2).
Ausbeute: 10 mg (12 % d. Theorie)Yield: 10 mg (12% of theory)
C29H3ιCIN2O3 (M= 491.021) ber.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 19:1 :0.1)C 29 H 3 ιCIN 2 O 3 (M = 491,021) calc .: Mol peak (M + H) + : 491/493 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 491/493 (CI) R r value: 0.30 (Silica gel, DCM / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1)
Beispiel 1.16Example 1.16
(R)-3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amino]-propan-1,2-diol(R) -3 - [(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amino] -propane-1, 2-diol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.15b ausgehend von 70 mg (0.168 mmol) (2-{4-[5-(4- Chlor-phenyl)-pyridin-2-yiethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin und 0.28 mL (3.35 mmol) (S)-3-Chlor-propan-1 ,2-diol hergestellt. Ausbeute: 29.6 mg (36% d. Theorie) C29H31CIN2θ3 (M= 491.021 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (CI) RrWert: 0.24 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 19:1 :0.1) The product is prepared analogously to Example 1.15b starting from 70 mg (0.168 mmol) (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yiethynyl] -2-methylphenoxy} -ethyl) - cyclopropylmethyl-amine and 0.28 mL (3.35 mmol) of (S) -3-chloropropane-1,2-diol. Yield: 29.6 mg (36% of theory) C 29 H 31 CIN 2 O 3 (M = 491.021) calc .: Mol peak (M + H) + : 491/493 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 491/493 (CI) Rr value: 0.24 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1)
Beispiel 1.17 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- prop-2-inyl-aminExample 1.17 (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-prop-2-ynyl-amine
Zu einer Lösung von 60 mg (0.144 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin in 2 mL DMF werden 39.8 mg K2CO3 und 17 μL (0.16 mmol, 80% in Toluol) 3-Brom-propin gegeben und das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein, verteilt den Rückstand zwischen 20 mL Wasser und 40 mL EtOAc, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Alox, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 46.1 mg (70% d. Theorie) C29H27CIN2O (M= 454.990) ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (CI) RrWert: 0.90 (Alox, Cyc/EtOAc 2:1 )To a solution of 60 mg (0.144 mmol) (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine in 2 mL DMF 39.8 mg K 2 CO 3 and 17 .mu.L (0.16 mmol, 80% in toluene) of 3-bromo-propyne and the reaction mixture stirred for 2 h at RT. You narrow down i.vac. , the residue is partitioned between 20 mL water and 40 mL EtOAc, the organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (Alox, Cyc / EtOAc 9: 1). Yield: 46.1 mg (70% of theory) C 29 H 27 CIN 2 O (M = 454.990) calc .: Mole peak (M + H) + : 455/457 (CI) Found: Molepeak (M + H) + : 455/457 (CI) Rr value: 0.90 (Alox, Cyc / EtOAc 2: 1)
Beispiel 1.18Example 1.18
Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-aminAllyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentyl-amine
1.18a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentyl-amin Eine Mischung von 1.33 g (3.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- yiethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 1.49 mL (15.0 mmol) Cyclopentylamin und 2.57 mL (15.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 30 mL DMF wird 36 h bei 60°C gerührt. Man engt i.vac. ein, verrührt den Rückstand mit Wasser und EtOAc, saugt ab, löst den Niederschlag in DCM, wäscht die organische Phase mit halbgesättigter K2CO3-Lösung und trocknet die organische Phase über Na2SO . Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit Diethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.82 g (63 % d. Theorie) C27H27CIN2O (M= 430.969) ber.: Molpeak (M+H)+: 431/433 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 431/433 (CI) RrWert: 0.21 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1) 1.18a (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentyl-amine A mixture of 1.33 g (3.0 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yiethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl ester, 1.49 mL (15.0 mmol) cyclopentylamine, and 2.57 mL (15.0 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 30 mL of DMF is stirred at 60 ° C for 36 h. You narrow down i.vac. and the residue is stirred with water and EtOAc, filtered off with suction, the precipitate is dissolved in DCM, the organic phase is washed with half-saturated K 2 CO 3 solution and the organic phase is dried over Na 2 SO. After removal of the drying agent and solvent, the residue is stirred with diethyl ether, filtered off with suction and dried. Yield: 0.82 g (63% of theory) C 27 H 27 CIN 2 O (M = 430.969) calc .: Mol peak (M + H) + : 431/433 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 431/433 (CI) Rr value: 0.21 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1)
1.18b Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentyl-amin1.18b Allyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentyl-amine
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.17 ausgehend von 86.2 mg (0.20 mmol) (2-{4-[5-(4-The product is prepared analogously to Example 1.17 starting from 86.2 mg (0.20 mmol) (2- {4- [5- (4-
Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-amin und 42 μL (0.48 mmol) 3-Brom-propen hergestellt. Ausbeute: 5.1 mg (5% d. Theorie)Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentyl-amine and 42 μL (0.48 mmol) 3-bromo-propene. Yield: 5.1 mg (5% of theory)
C30H31CIN2O (M= 471.033) ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (CI) HPLC-MS: 6.4 min (Methode B)C 30 H 31 CIN 2 O (M = 471.033) calc .: Mol peak (M + H) + : 471/473 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 471/473 (CI) HPLC-MS: 6.4 min (method B)
Beispiel 1.19Example 1.19
Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentylmethyl- aminAllyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentylmethyl-amine
1.19a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentylmethyl-amin1.19a (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentylmethyl-amine
Eine Mischung von 1.33 g (3.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 595 mg (6.0 mmol) Cyclopentyl-methylamin und 2.57 mL (15.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 30 mL DMF wird 20 h bei 60°C gerührt. Man engt i.vac. ein, nimmt den Rückstand in halbkonzentrierter K2CO3-Lösung auf, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) gereinigt.A mixture of 1.33 g (3.0 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl ester, 595 mg (6.0 mmol) of cyclopentyl methylamine and 2.57 mL (15.0 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 30 mL DMF is stirred at 60 ° C for 20 h. You narrow down i.vac. , the residue is taken up in half-concentrated K 2 CO 3 solution, the organic phase is separated off and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, DCM / MeOH 95: 5).
Ausbeute: 0.57 g (42 % d. Theorie) C28H29CIN2O (M= 444.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (CI) RrWert: 0.21 (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5)Yield: 0.57 g (42% of theory) C 28 H 29 CIN 2 O (M = 444.995) calc .: Mol peak (M + H) + : 445/447 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 445/447 (CI) Rr value: 0.21 (silica gel, DCM / MeOH 95: 5)
1.19b Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentylmethyl-amin Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.17 ausgehend von 89.0 mg (0.20 mmol) (2-{4-[5-(4- Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentylmethyl-amin und 21 μL (0.24 mmol) 3-Brom-propen hergestellt. Ausbeute: 37.4 mg (39% d. Theorie) C31H33CIN2O (M= 485.059) ber.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (CI) HPLC-MS: 6.6 min (Methode B)1.19b Allyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methylphenoxy} -ethyl) -cyclopentylmethyl-amine The product is prepared analogously to Example 1.17 starting from 89.0 mg (0.20 mmol) (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentylmethyl-amine and 21 μL (0.24 mmol) 3-bromo-propene prepared. Yield: 37.4 mg (39% of theory) C 31 H 33 CIN 2 O (M = 485.059) calc .: Mol peak (M + H) + : 485/487 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 485/487 (CI) HPLC-MS: 6.6 min (Method B)
Beispiel 1.20 Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-aminExample 1.20 Allyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -amine
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.19a ausgehend von 400 mg (0.91 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-ph"enyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester und 0.2 mL (2.72 mmol) Allylamin hergestellt. Ausbeute: 228 mg (63% d. Theorie) C25H23CIN2O (M= 402.916) ber.: Molpeak (M+H)+: 403/405 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 403/405 (CI) HPLC-MS: 5.4 min (Methode B) Beispiel 1.21 2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylamino)-propan-1 ,3-diolThe product is obtained analogously to Example 1.19a from 400 mg (0.91 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-ph "enyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} - ethyl ester and 0.2 mL (2.72 mmol) allylamine Yield: 228 mg (63% of theory) of C 25 H 23 CIN 2 O (M = 402.916) calc .: Mole peak (M + H) + : 403/405 (CI ) Found: Molepeak (M + H) + : 403/405 (CI) HPLC-MS: 5.4 min (Method B) Example 1.21 2- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl-amino) -propane-1,3-diol
Eine Mischung aus 100 mg (0.23 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.15 mL (0.91 mmol) Ethyldiisopropylamin und 62 mg (0.68 mmol) 2-Amino-propan-1 ,3-diol in 2.5 mL DMF werden bei 60°C 48 h geschüttelt, wobei nach 8 h mit weiteren 63 mg (0.69 mmol) 2-Amino-propan-1 ,3-diol versetzt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 50 mg (51% d. Theorie) C25H25CIN2O3 (M= 436.930) ber.: Molpeak (M+H)+: 437/439 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 437/439 (CI) HPLC-MS: 6.9 min (Methode A)A mixture of 100 mg (0.23 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl ester, 0.15 mL (0.91 mmol) of ethyldiisopropylamine and 62 mg (0.68 mmol) of 2-amino-propane-1, 3-diol in 2.5 mL of DMF are shaken at 60 ° C for 48 h, after 8 h with another 63 mg (0.69 mmol) of 2-amino-propane-1 , 3-diol is added. After completion of the reaction, the reaction mixture is purified by HPLC without working up. The fractions containing the product are combined and lyophilized. Yield: 50 mg (51% of theory) C 25 H 25 CIN 2 O 3 (M = 436.930) calc .: Mol peak (M + H) + : 437/439 (CI) Found: Molepeak (M + H) + : 437/439 (CI) HPLC-MS: 6.9 min (Method A)
Beispiel 1.22Example 1.22
(3R,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin- 3,4-diol(3R, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -pyrrolidine-3,4-diol
Eine Mischung aus 83 mg (0.19 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.13 mL (0.75 mmol) Ethyldiisopropylamin und 39 mgA mixture of 83 mg (0.19 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl ester, 0.13 mL (0.75 mmol) of ethyldiisopropylamine and 39 mg
(0.37 mmol) (3R,4R)-Pyrrolidin-3,4-diol in 1.7 mL DMF werden bei 60°C 20 h geschüttelt.(0.37 mmol) (3R, 4R) -pyrrolidine-3,4-diol in 1.7 mL of DMF are shaken at 60 ° C for 20 h.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, auf ca. 10 mL i.vac. eingeengt, mit 5% NaHCO3-Lösung alkalisch gestellt und mit 20 ml heissem EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen desAfter completion of the reaction, the reaction mixture is purified by HPLC without working up. The fractions containing the product are combined, to about 10 mL i.vac. concentrated, made alkaline with 5% NaHCO 3 solution and extracted with 20 ml of hot EtOAc. The organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4 . After removing the
Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit wenig DIPE verrieben und abgesaugt.Dry and solvent, the residue is triturated with a little DIPE and filtered with suction.
Ausbeute: 26 mg (31% d. Theorie)Yield: 26 mg (31% of theory)
C26H25CIN2O3 (M= 448.941) ber.: Molpeak (M+H)+: 449/451 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 449/451 (CI) HPLC-MS: 4.6 min (Methode B)C 26 H 25 CIN 2 O 3 (M = 448,941) Calc .: Molpeak (M + H) + : 449/451 (CI) Found: Molepeak (M + H) + : 449/451 (CI) HPLC-MS: 4.6 min (Method B)
Beispiel 2 (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-trifluormethyl- piperidin-3,4-diolExample 2 (3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4- diol
2a 2-(4-lod-phenoxy)-ethanol Eine Suspension von 11 g (50 mmol) 4-lodphenol, 3.88 mL (55 mmol) 2-Bromethanol und 8.3 g (60 mmol) K2CO3 in 60 mL Aceton wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 7:3) gereinigt. Ausbeute: 2.9 g (22 % d. Theorie) C8H9IO2 (M= 264.064) ber.: Molpeak (M)+: 264 gef.: Molpeak (M)+: 264 RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 )2a 2- (4-iodo-phenoxy) -ethanol A suspension of 11 g (50 mmol) 4-iodophenol, 3.88 mL (55 mmol) 2-bromoethanol and 8.3 g (60 mmol) K 2 CO 3 in 60 mL acetone Heated under reflux for 24 h. The solvent is i.vac. removed, the residue is mixed with water, extracted exhaustively with EtOAc and the organic phase dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 7: 3). Yield: 2.9 g (22% of theory.) C 8 H 9 IO 2 (M = 264,064) Calc .: molecular peak (M) +: 264. Found .: molecular peak (M) +: 264 R f value: 0:24 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)
2b 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol2b 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethanol
Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 2.9 g (11 mmol) 2-(4-lod-phenoxy)- ethanol und 2.35 g (11 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin in 50 mL Piperidin 253 mg (0.22 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan-Palladium und 42 mg (0.22 mmol) Cul gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit EtOAc verrührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2.1 g (55 % d. Theorie) C21H16CINO2 (M= 349.820) ber.: Molpeak (M+H)+: 350/352 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 350/352 (CI) RrWert: 0.42 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 1:1) 2c Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy} ethylesterUnder argon atmosphere to a solution of 2.9 g (11 mmol) of 2- (4-iodo-phenoxy) - ethanol and 2.35 g (11 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine in 50 mL piperidine 253 mg (0.22 mmol) of tetrakis-triphenylphosphine-palladium and 42 mg (0.22 mmol) of Cul and the reaction mixture stirred for 30 min at RT. The solvent is i.vac. removed, the residue mixed with water and stirred with EtOAc. The precipitated product is filtered off with suction and dried. Yield: 2.1 g (55% of theory) C 21 H 16 CINO 2 (M = 349.820) calc .: Mol peak (M + H) + : 350/352 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 350/352 (CI) R r value: 0.42 (silica gel, Cyc / EtOAc 1: 1) 2c Methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl ester
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1f ausgehend von 4.40 g (12.58 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol erhalten. Ausbeute: 4.50 g (84% d. Theorie) C22H18CINO4S (M= 427.901 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (CI) RrWert: 0.88 (Kieselgel, EtOAc)The product is obtained analogously to Example 1f starting from 4.40 g (12.58 mmol) of 2- {4- [5- (4-chlorophenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethanol. Yield: 4.50 g (84% of theory) C 22 H 18 CINO 4 S (M = 427.901) calc .: Mole peak (M + H) + : 428/430 (CI) Found: Molepeak (M + H) + : 428/430 (CI) Rr value: 0.88 (silica gel, EtOAc)
2d (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol2d (3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1g ausgehend von 80 mg (0.187 mmol)The product is prepared analogously to Example 1g starting from 80 mg (0.187 mmol)
Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 69.2 mg (0.374 mmol) (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol (Amin A1) hergestellt.Methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl ester and 69.2 mg (0.374 mmol) (3S, 4R) -4-trifluoromethyl-piperidine-3, 4-diol (amine A1).
Ausbeute: 43.6 mg (45% d. Theorie) C27H24CIF3N2O3 (M= 516.939) ber.: Molpeak (M+H)+: 517/519 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 517/519 (CI)Yield: 43.6 mg (45% of theory) C 27 H 24 CIF 3 N 2 O 3 (M = 516,939) calc .: Mol peak (M + H) + : 517/519 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 517/519 (CI)
HPLC-MS: 1.1 min (Methode A)HPLC-MS: 1.1 min (Method A)
Analog werden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 2c) hergestellt:The following examples are prepared analogously starting from methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chlorophenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl ester (Example 2c):
Beispiel 2.14 Example 2.14
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-(tetrahydro- pyran-4-yl)-amin(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl- (tetrahydro-pyran-4-yl) -amine
2.14a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin2.14a (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropyl-methyl-amine
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.19a ausgehend von 1.71 g (4.0 mmol)The product is prepared analogously to Example 1.19a starting from 1.71 g (4.0 mmol)
Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 2.02 mL (20.0 mmol) C-Cyclopropyl-methylamin hergestellt.Methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl ester and 2.02 ml (20.0 mmol) of C-cyclopropyl-methylamine were prepared.
Ausbeute: 0.70 g (43% d. Theorie)Yield: 0.70 g (43% of theory)
C25H23CIN2O (M= 402.916) ber.: Molpeak (M+H)+: 403/405 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 403/405 (CI)C 25 H 23 CIN 2 O (M = 402.916) calc .: Mol peak (M + H) + : 403/405 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 403/405 (CI)
HPLC-MS: 5.1 min (Methode B)HPLC-MS: 5.1 min (Method B)
2.14b (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin2.14b (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl- (tetrahydro-pyran-4-yl) -amine
Zu einer Lösung von 80.6 mg (0.2 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin in 10 mL THF werden 37 μL (0.4 mmol) Tetrahydro- pyran-4-on und 1 Tropfen Eisessig zugegeben und das Reaktionsgemisch für 15 min bei RT gerührt, ehe die Zugabe von 170 mg (0.8 mmol) NaBH(OAc)3 erfolgt. Man rührt weitere 16 h bei RT, verdünnt mit Wasser, extrahiert erschöpfend mit EtOAc und trocknet über Na2SO4.To a solution of 80.6 mg (0.2 mmol) of (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine in 10 mL of THF is added 37 μL (0.4 mmol) tetrahydropyran-4-one and 1 drop of glacial acetic acid was added and the reaction mixture stirred for 15 min at RT, before the addition of 170 mg (0.8 mmol) NaBH (OAc) 3 takes place. The mixture is stirred at RT for a further 16 h, diluted with water, extracted exhaustively with EtOAc and dried over Na 2 SO 4 .
Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographischAfter removal of the drying agent and solvent, the residue is chromatographed
(Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) gereinigt. Ausbeute: 9 mg (9% d. Theorie)(Silica gel, DCM / MeOH 95: 5). Yield: 9 mg (9% of theory)
C30H31CIN2O2 (M= 487.032) ber.: Molpeak (M+H)+: 487/489 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 487/489 (CI)C 30 H 31 CIN 2 O 2 (M = 487.032) calc .: Mol peak (M + H) + : 487/489 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 487/489 (CI)
RrWert: 0.52 (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) Beispiel 2.15 1-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanolRr value: 0.52 (silica gel, DCM / MeOH 95: 5) Example 2.15 1 - [(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl-amino) -methyl] -cyclopropanol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.19a ausgehend von 1.71 g (4.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 0.54 g (4.8 mmol) 1-Aminomethyl-cyclopropanol hergestellt. Ausbeute: 0.55 g (33% d. Theorie) C25H23CIN2θ2 (M= 418.915) ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (CI) RrWert: 0.18 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)The product is prepared analogously to Example 1.19a starting from 1.71 g (4.0 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl ester and 0.54 g (4.8 mmol) of 1-aminomethyl-cyclopropanol. Yield: 0.55 g (33% of theory) C 25 H 23 CIN 2 O 2 (M = 418.915) calc .: Mol peak (M + H) + : 419/421 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 419/421 (CI) Rr value: 0.18 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 95: 5: 0.5)
HPLC-MS: 4.9 min (Methode B)HPLC-MS: 4.9 min (Method B)
Beispiel 2.16 1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-(tetrahydro-pyran-4-yl)- amino]-methyl}-cyclopropanolExample 2.16 1 - {[(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) - (tetrahydro-pyran-4-yl) -amino] -methyl } -cyclopropanol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 2.14b ausgehend von 83.8 mg (0.2 mmol) 1 -[(2-{4-[5-(4- Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol und 37 μL (0.4 mmol) Tetrahydro-pyran-4-on hergestellt. Ausbeute: 2.1 mg (2% d. Theorie) C30H31CIN2O3 (M= 503.032) ber.: Molpeak (M+H)+: 503/505 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 503/505 (CI) RrWert: 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 )The product is prepared analogously to Example 2.14b, starting from 83.8 mg (0.2 mmol) of 1 - [(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl-amino) -methyl ] -cyclopropanol and 37 μL (0.4 mmol) of tetrahydropyran-4-one. Yield: 2.1 mg (2% of theory) C30H3 1 CIN 2 O3 (M = 503.032) calc .: Mol peak (M + H) + : 503/505 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 503 / 505 (CI) Rr value: 0.47 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1)
Analog werden folgende Beispiele ausgehend von 1-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol (Beispiel 2.15) hergestellt: The following examples are prepared analogously from 1 - [(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl-amino) -methyl] -cyclopropanol (Example 2.15):
Beispiel 2.20Example 2.20
1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]- methyl}-cyclopropanol1 - {[(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) - (3-hydroxy-propyl) -amino] -methyl} -cyclopropanol
Zu einer Lösung von 83.8 mg (0.2 mmol) 1-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol (Beispiel 2.15) in 2 mL DMF werden 55.3 mg (0.4 mmol) K2CO3 und 36 μL (0.4 mmol) 3-Brom-1-propanol gegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt. Man gibt erneut 36 μL (0.4 mmol) 3-Brom-1-propanol zu und erwärmt das Reaktionsgemisch 8 h auf 50°C. Man engt i.vac. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit DCM und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5) gereinigt. Ausbeute: 22 mg (23% d. Theorie) C28H29CIN2O3 (M= 476.994) ber.: Molpeak (M+H)+: 478/480 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 478/480 (CI) RrWert: 0.34 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 4:1)To a solution of 83.8 mg (0.2 mmol) of 1 - [(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl-amino) -methyl] -cyclopropanol (Example 2.15 ) in 2 mL DMF are added 55.3 mg (0.4 mmol) K 2 CO 3 and 36 μL (0.4 mmol) 3-bromo-1-propanol and the reaction mixture is stirred at RT for 24 h. Another 36 μL (0.4 mmol) of 3-bromo-1-propanol are added and the reaction mixture is heated at 50 ° C. for 8 h. You narrow down i.vac. , the residue is taken up in water, extracted exhaustively with DCM and the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 95: 5: 0.5). Yield: 22 mg (23% of theory) C 28 H 29 CIN 2 O 3 (M = 476,994) calc .: Mole peak (M + H) + : 478/480 (CI) Found: Molepeak (M + H) + : 478/480 (CI) Rr value: 0.34 (silica gel, EtOAc / MeOH 4: 1)
Beispiel 2.21Example 2.21
1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-propyl-amino]-methyl}- cyclopropanol1 - {[(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -propyl-amino] -methyl} -cyclopropanol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 2.20 ausgehend von 83.8 mg (0.2 mmol) 1 -[(2-{4-[5-(4- The product is prepared analogously to Example 2.20 starting from 83.8 mg (0.2 mmol) of 1 - [(2- {4- [5- (4-
Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol (Beispiel 2.15) und 23 μL (0.25 mmol) 1-Brom-propan hergestellt.Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl-amino) -methyl] -cyclopropanol (Example 2.15) and 23 μL (0.25 mmol) 1-bromo-propane.
Ausbeute: 22 mg (24% d. Theorie)Yield: 22 mg (24% of theory)
C28H29CIN2O2 (M= 460.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (CI)C 28 H 29 CIN 2 O 2 (M = 460,995) calc .: Mol peak (M + H) + : 461/463 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 461/463 (CI)
RrWert: 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5)Rr value: 0.56 (silica gel, DCM / MeOH 95: 5)
Beispiel 2.22 2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-propan-1 ,3-diolExample 2.22 2- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl-amino) -propane-1,3-diol
Das Produkt wird analog Beispiel 1.21 aus 100 mg (0.23 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-The product is prepared analogously to Example 1.21 from 100 mg (0.23 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5-
(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 128 mg (1.40 mmol) 2-Amino- propan-1,3-diol erhalten.(4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl ester and 128 mg (1.40 mmol) of 2-amino-propane-1,3-diol.
Ausbeute: 48 mg (49% d. Theorie) C24H23CIN2O3 (M= 422.904) ber.: Molpeak (M+H)+: 423/425 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 423/425 (CI)Yield: 48 mg (49% of theory) C 24 H 23 CIN 2 O 3 (M = 422,904) calc .: Mole peak (M + H) + : 423/425 (CI) Found: Molepeak (M + H) + : 423/425 (CI)
HPLC-MS: 6.6 min (Methode A) Beispiel 2.23 (3R,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-3,4-diolHPLC-MS: 6.6 min (Method A) Example 2.23 (3R, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -pyrrolidine-3,4-diol
Das Produkt wird analog Beispiel 1.22 aus 80 mg (0.19 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 39 mg (0.37 mmol) (3R,4R)- Pyrrolidin-3,4-diol erhalten. Ausbeute: 34 mg (42% d. Theorie) C25H23CIN2θ3 (M= 434.915) ber.: Molpeak (M+H)+: 435/437 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 435/437 (CI) HPLC-MS: 4.4 min (Methode B)The product is prepared analogously to Example 1.22 from 80 mg (0.19 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl ester and 39 mg (0.37 mmol) ( 3R, 4R) - pyrrolidine-3,4-diol. Yield: 34 mg (42% of theory) C 25 H 23 CIN 2 O 3 (M = 434.915) calc .: Mol peak (M + H) + : 435/437 (CI) Found: Molepeak (M + H) + : 435/437 (CI) HPLC-MS: 4.4 min (Method B)
Beispiel 3 2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI]-phenyl}-allylamino)-propan-1 ,3-diolExample 3 2 - ((E) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -allylamino) -propane-1,3-diol
3a 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin 3a 5-Bromo-2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -pyridine
Unter Argonatmosphäre wird zu einer Lösung von 49.90 g (201.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin und 43.0 mL (225.6 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan in 500 mL trockenem THF und 120 mL Triethylamin bei -7 °C 0.80 g (4.20 mmol) Cul und 2.90 g (4.13 mmol) Bis- triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 30 mini bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3.5 h bei RT gerührt, anschliessend filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird in 1 L EtOAc gelöst, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 59.5 g (quant. Ausbeute) C13H18BrNSi (M= 296.278) ber.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) RrWert: 0.75 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1) 3b 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Zu einer Lösung von 59.5 g (201.0 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]- pyridin und 36.5 g (233.4 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 600 mL 1 ,4-Dioxan werden 250 mL MeOH, 220 mL 2 N Na2CO3-Lösung und 1.80 g (2.46 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO3- Lösung gewaschen, über Na2SO getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 38.5 g (58% d. Theorie) C19H22CINSi (M= 327.923) ber.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (CI) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1)Under argon atmosphere is added to a solution of 49.90 g (201.0 mmol) of 2,5-dibromopyridine and 43.0 mL (225.6 mmol) of tert-butyl-ethynyl-dimethyl-silane in 500 mL of dry THF and 120 mL of triethylamine at -7 ° C 0.80 g (4.20 mmol) Cul and 2.90 g (4.13 mmol) of bis-triphenylphosphine-palladium (II) chloride were added and the mixture was stirred 30 min at 0 ° C. The reaction mixture is stirred for a further 3.5 h at RT, then filtered and the filtrate i. vac. concentrated. The residue is dissolved in 1 L EtOAc, the organic phase washed with water and saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and i. vac. concentrated. The crude product is reacted further without purification. Yield: 59.5 g (quantitated yield) C 13 H 18 BrNSi (M = 296.278) calc .: Mol peak (M + H) + : 296/298 (Br) F: Mol peak (M + H) + : 296/298 (Br) Rr value: 0.75 (silica gel, Cyc / EtOAc 8: 1) 3b 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine. To a solution of 59.5 g (201.0 mmol) of 5-bromo-2 - [(tert-butyl) dimethyl-silanyl) -ethynyl] -pyridine and 36.5 g (233.4 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in 600 ml of 1,4-dioxane are 250 ml MeOH, 220 ml 2N Na 2 CO 3 solution and 1.80 g (2.46 mmol) PdCl 2 (dppf) was added and the mixture heated under reflux for 1 h. The reaction mixture is i. vac. concentrated and diluted with EtOAc. The organic phase is washed with water and semisaturated NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 and concentrated i. vac. concentrated. The residue is purified by column chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 9: 1). Yield: 38.5 g (58% of theory) C 19 H 22 CINSi (M = 327,923) calc .: Mol peak (M + H) + : 328/330 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 328 / 330 (CI) Rr value: 0.60 (silica gel, Cyc / EtOAc 8: 1)
3c 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin Zu einer Lösung von 46.50 g (142.0 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin in 1 L DCM werden bei RT 43.66 g (156.0 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mit DIPE verrührt, der Niederschlag abfiltriert und mit PE gewaschen. Ausbeute: 26.0 g (86% d. Theorie) C13HδCIN (M= 213.662) ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4: 1 )3c 5- (4-Chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine To a solution of 46.50 g (142.0 mmol) of 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -5- (4-chlorophenyl ) -pyridine in 1 L DCM at RT 43.66 g (156.0 mmol) TBAF are added and the mixture is stirred for 2 h. The organic phase is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and i. vac. concentrated. The residue is stirred with DIPE, the precipitate is filtered off and washed with PE. Yield: 26.0 g (86% of theory) C 13 H δ CIN (M = 213.662) calc .: Mol peak (M + H) + : 214/216 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 214 / 216 (CI) Rr value: 0.30 (silica gel, Cyc / EtOAc 4: 1)
3d (E)-3-(4-lod-phenyl)-prop-2-en-1-ol3d (E) -3- (4-iodo-phenyl) -prop-2-en-1-ol
Unter Stickstoffatmosphäre werden zu einer Lösung von 4.26 g (20.0 mmol) (E)-3-(4-Brom- phenyl)-prop-2-en-1-ol und 762 mg (4 mmol) Cul in 20 mL 1 ,4-Dioxan 12.0 g (80.0 mmol) Nal und 0.85 mL (8.0 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin gegeben und die Reaktionsmischung 17 h bei 110°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt, mit 200 mL EtOAc und 100 mL halbkonzentrierter NH3-Lösung versetzt, kräftig durchgerührt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reingung weiter umgesetzt. Ausbeute: 4.69 g (90% d. Theorie) C9H9IO2 (M= 260.072) ber.: Molpeak (M+H)+: 261 gef.: Molpeak (M+H)+: 261 HPLC-MS: 7.9 min (Methode A) 3e (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-en-1-ol Eine Lösung von 3.12 g (12.0 mmol) (E)-3-(4-lod-phenyl)-prop-2-en-1-ol, 3.33 g (15.0 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 4.31 mL (24 mmol) Diisopropylamin in 120 mL trockenem THF wird dreimal evakuiert und anschliessend mit Argon begast. Dann erfolgt die Zugabe von 45 mg (0.24 mmol) Cul und 196 mg (0.24 mmol) PdCI2(dppf). Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 100 mL DCM und 50 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und kräftig durchgerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser und wenig DCM gewaschen, in DIPE aufgeschlämmt, nochmals abgesaugt und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 4.23 g (quant. Ausbeute) C22H16CINO (M= 345.821) ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (CI) RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)Under a nitrogen atmosphere, to a solution of 4.26 g (20.0 mmol) of (E) -3- (4-bromophenyl) prop-2-en-1-ol and 762 mg (4 mmol) Cul in 20 mL 1, 4 -dioxane added 12.0 g (80.0 mmol) of Nal and 0.85 mL (8.0 mmol) of N, N 'dimethylethylenediamine and the reaction mixture shaken 17 h at 110 ° C. The reaction mixture is cooled to RT, combined with 200 mL EtOAc and 100 mL half-concentrated NH 3 solution, stirred vigorously, the organic phase is separated off and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is reacted further without purification. Yield: 4.69 g (90% of theory) C 9 H 9 IO 2 (M = 260.072) calc .: Mole peak (M + H) + : 261 Mp: Mol peak (M + H) + : 261 HPLC-MS: 7.9 min (method A) 3e (E) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -prop-2-en-1-ol A solution of 3.12 g (12.0 mmol) ( E) -3- (4-iodo-phenyl) -prop-2-en-1-ol, 3.33 g (15.0 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine and 4.31 mL (24 mmol ) Diisopropylamine in 120 mL dry THF is evacuated three times and then fumigated with argon. Then, 45 mg (0.24 mmol) of Cul and 196 mg (0.24 mmol) of PdCl 2 (dppf) are added. The reaction mixture is stirred for 18 h at RT, the solvent i.vac. concentrated, the residue with 100 mL DCM and 50 mL semisaturated NaHCO 3 solution and stirred vigorously. The precipitate is separated, washed with water and a little DCM, slurried in DIPE, again filtered off and dried at 50 ° C to constant weight in a convection oven. Yield: 4.23 g (quantitative yield) C 22 H 16 CINO (M = 345.821) calc .: Mol peak (M + H) + : 346/348 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 346/348 (CI) Rr value: 0.24 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)
3f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin3f 5- (4-Chloro-phenyl) -2- [4 - ((E) -3-chloro-propenyl) -phenylethynyl] -pyridine
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 6.1 g (17.64 mmol) (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-en-1-ol in 80 ml DCM wird eine Lösung von 2.56 mL (35.28 mmol) Thionylchlorid in 10 mL DCM langsam zugetropft und die Reaktionslösung weitere 2 h bei 0°C und 14 h bei RT gerührt. Man kühlt erneut auf 0°C ab, tropft vorsichtig 150 mL halbgesättigte NaHCO3-Lösung zu, trennt die organische Phase ab und trocknet diese über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromätographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 3.2 g (50% d. Theorie) C22H15CI2N (M= 364.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (2CI) -gef.: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (2CI) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)To a cooled to 0 ° C solution of 6.1 g (17.64 mmol) of (E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethinyl] -phenyl} -prop-2-ene -1-ol in 80 ml DCM, a solution of 2.56 mL (35.28 mmol) of thionyl chloride in 10 mL DCM is slowly added dropwise and the reaction solution stirred for a further 2 h at 0 ° C and 14 h at RT. It is cooled again to 0 ° C, carefully added dropwise 150 mL semisaturated NaHCO 3 solution, the organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 4: 1). Yield: 3.2 g (50% of theory) C 22 H 15 Cl 2 N (M = 364 267) calc .: Mol peak (M + H) + : 364/366/368 (2CI) -fu: mol peak (M + H) + : 364/366/368 (2CI) Rr value: 0.60 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)
3g 2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allylamino)-propan-1 ,3-diol Eine Lösung von 70 mg (0.192 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinyfj-pyridin, 70 mg (0.768 mmol) 2-Aminό-1 ,3-propandiol und 0.13 mL (0.768 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1.7 mL DMF wird 3.5 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Spritzenfilter filtriert und direkt via HPLC gereinigt. Ausbeute: 37.6 mg (47% d. Theorie) C25H23CIN2O2 (M= 418.915) ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (CI) gef.: Molpeak (M+H) : 419/421 (CI) HPLC-MS: 4.9 min (Methode B)3g 2 - ((E) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -allylamino) -propane-1,3-diol A solution of 70 mg ( 0.192 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4 - ((E) -3-chloro-propenyl) -phenylethinyfj-pyridine, 70 mg (0.768 mmol) of 2-amino-1,3-propanediol and 0.13 mL (0.768 mmol) of N-ethyldiisopropylamine in 1.7 mL of DMF is shaken at 60 ° C. for 3.5 h. The reaction mixture is filtered through a syringe filter and purified directly via HPLC. Yield: 37.6 mg (47% of theory) C 25 H 23 CIN 2 O 2 (M = 418.915) Calc .: Molpeak (M + H) + : 419/421 (CI) Found: Molepeak (M + H): 419/421 (CI) HPLC-MS: 4.9 min (Method B)
Beispiel 3.1Example 3.1
2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allylamino)-2-methyI-propan-1 ,3- diol2 - ((E) -3- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -allylamino) -2-methyl-propane-1,3-diol
Hergestellt analog Beispiel 3g aus 70 mg (0.192 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor- propenyl)-phenylethinyl]-pyridin und 80.7 mg (0.768 mmol) 2-Amino-2-methyl-1 ,3-propandiol. Ausbeute: 38.2 mg (46% d. Theorie) C26H25CIN2O2 (M= 432.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (CI) HPLC-MS: 4.9 min (Methode B)Prepared analogously to Example 3g from 70 mg (0.192 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4 - ((E) -3-chloro-propenyl) -phenylethynyl] -pyridine and 80.7 mg (0.768 mmol) of 2 Amino-2-methyl-1,3-propanediol. Yield: 38.2 mg (46% of theory) of C 26 H 25 CIN 2 O 2 (M = 432.942) calc .: Mole peak (M + H) + : 433/435 (CI) Found: Molepeak (M + H) + : 433/435 (CI) HPLC-MS: 4.9 min (Method B)
Gemäß dem in Beispiel 3g beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared according to the method described in Example 3g:
Gemäß dem in Beispiel 2.14b beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen ausgehend von Beispiel 3 hergestellt:Following the procedure described in Example 2.14b, the following compounds are prepared starting from Example 3:
Beispiel 4Example 4
(3R,4S)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ib]thiophen-2-ylmethyl}-4-methyl- piperidin-3,4-diol(3R, 4S) -1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -benzo [ib] -thiophen-2-ylmethyl} -4-methyl-piperidine-3,4- diol
4a 5-lod-benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester4a 5-iodo-benzo [ό] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester
Unter Argonatmophäre werden zu einer Lösung von 5.0 g (18.4 mmol) 5-Brom- benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 18 mL 1 ,4-Dioxan 0.35 g (1.84 mmol) Cul, 5.53 g (36.88 mmol) NaI und 0.39 mL (3.67 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin zugegeben und nach erneutem Spülen mit Argon wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 30% NH3-Lösung und Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit DIPE und MTBE verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 3.4 g (58% d. Theorie) C10H7IO2S (M= 318.132) ber.: Molpeak (M)+: 318 gef.: Molpeak (M)+: 318 HPLC-MS: 6.4 min (Methode B)Under Argonatmophäre are added to a solution of 5.0 g (18.4 mmol) of 5-bromo-benzo [ό] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester in 18 mL 1, 4-dioxane 0.35 g (1.84 mmol) Cul, 5.53 g (36.88 mmol) NaI and 12:39 mL (3.67 mmol) N, N 'dimethylethylenediamine added and after renewed rinsing with argon, the reaction mixture is heated overnight at 110 ° C. After cooling, the reaction mixture with 30% NH 3 solution and water was added, extracted exhaustively with EtOAc, the combined organic phases washed twice with water and dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is triturated with DIPE and MTBE, filtered off with suction and dried in air. Yield: 3.4 g (58% of theory) C 10 H 7 IO 2 S (M = 318,132) calc .: Mol peak (M) + : 318 F: Mol peak (M) + : 318 HPLC-MS: 6.4 min ( Method B)
4b 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethyl ester Unter Argonatmophäre werden zu einer Lösung von 3.4 g (10.69 mmol) 5-lod- benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester und 2.48 g (10.69 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin in 20 mL THF 3.7 mL (26.72 mmol) Triethylamin gegeben und das Reaktionsgemisch dreimal evakuiert und jeweils mit Argon begast. Dann werden 195 mg (0.267 mmol) PdCI2(dppf)*DCM-Komplex und 51 mg (0.267 mmol) Cul zugegeben und das Reaktionsgemisch 70 h bei RT gerührt. Man versetzt mit EtOAc, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht dieses mit wenig EtOAc nach und trocknet an der Luft. Ausbeute: 3.0 g (70% d. Theorie) C23H14CINO2S (M= 403.881 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 404/406 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 404/406 (CI) HPLC-MS: 7.3 min (Methode B)4b Methyl 5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -benzo [ό] thiophene-2-carboxylate Under argonatomic acid, add to a solution of 3.4 g (10.69 mmol) of 5-iodobenzo [ ό] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester and 2.48 g (10.69 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine in 20 mL THF 3.7 mL (26.72 mmol) of triethylamine and the reaction mixture was evacuated three times and in each case with argon fumigated. Then be 195 mg (0.267 mmol) PdCl 2 (dppf) * DCM complex and 51 mg (0.267 mmol) Cul was added and the reaction mixture was stirred at RT for 70 h. It is mixed with EtOAc, the precipitated product is filtered off with suction, washed with a little EtOAc and dried in air. Yield: 3.0 g (70% of theory) C 23 H 14 CINO 2 S (M = 403.881) calc .: Mol peak (M + H) + : 404/406 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 404/406 (CI) HPLC-MS: 7.3 min (Method B)
4c 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure Zu einer Suspension von 3.0 g (7.43 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 100 mL EtOH werden 22.3 mL 1 N NaOH gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 0°C gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 1 N HCI auf pH 6 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit EtOH gewaschen und an der Luft getrocknet. Da das Produkt noch Edukt enthielt wird die oben beschriebene Hydrolyse wiederholt. Ausbeute: 2.7 g (93% d. Theorie) C22H12CINO2S (M= 389.855) ber.: Molpeak (M+H)+: 390/392 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 390/392 (CI) RrWert: 0.89 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)4c 5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid To a suspension of 3.0 g (7.43 mmol) of 5- [5- (4-chloro) phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] - benzo [ό] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester in 100 mL EtOH add 22.3 mL 1N NaOH and stir the reaction mixture at RT overnight. The reaction solution is cooled to 0 ° C and brought to pH 6 by dropwise addition of 1 N HCl. The precipitated product is filtered off with suction, washed with EtOH and dried in air. Since the product still contained educt, the hydrolysis described above is repeated. Yield: 2.7 g (93% of theory) C 22 H 12 CINO 2 S (M = 389.855) calc .: Mol peak (M + H) + : 390/392 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 390/392 (CI) Rr value: 0.89 (silica gel, PE / EtOAc 1: 1)
4d {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ib]thiophen-2-yl}-methanol Zu einer Suspension von 1.9 g (4.87 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- benzo[/->]thiophen-2-carbonsäure in 40 mL DMF werden 2.37 g (14.62 mmol) CDI gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht auf 50°C erwärmt. Nach Abkühlen auf RT wird die Reaktionslösung so zu einer Lösung von 552 mg (14.62 mmol) NaBH4 in 5 mL Wasser zugegeben, dass die Temperatur 30°C nicht überschreitet. Man rührt 2 h bei RT nach, versetzt vorsichtig mit KHSO4-Lösung bis zur sauren Reaktion, stellt mit gesättigter Na2CO3- Lösung basisch, extrahiert erschöpfend mit DCM, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und trocknet über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit PE verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 1.1 g (60% d. Theorie) C22H14CINOS (M= 375.871) ber.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (CI) HPLC-MS: 6.2 min (Methode B) 4e 2-(2-Chlormethyl-benzo[-ι]thiophen-5-ylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1.1 g (2.93 mmol) {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-benzo[jb]thiophen-2-yl}-methanol in 20 mL DCM werden 1.07 mL (15 mmol) Thionylchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 70 h bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein, versetzt den Rückstand mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung, extrahiert erschöpfend mit DCM, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und trocknet über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 7:3) gereinigt. Ausbeute: 0.65 g (56% d. Theorie)4d {5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -benzo [ib] -thiophen-2-yl} -methanol To a suspension of 1.9 g (4.87 mmol) 5- [5- (5- 4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] - benzo [/ ->] thiophene-2-carboxylic acid in 40 mL of DMF 2.37 g (14.62 mmol) of CDI are added and the reaction mixture heated to 50 ° C overnight. After cooling to RT, the reaction solution is added to a solution of 552 mg (14.62 mmol) of NaBH 4 in 5 ml of water so that the temperature does not exceed 30 ° C. The mixture is stirred for 2 h at RT, added carefully with KHSO 4 solution until acidic reaction, basic with saturated Na 2 CO 3 - solution, extracted exhaustively with DCM, washed the combined organic phases twice with water and dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is triturated with PE, filtered off with suction and dried in air. Yield: 1.1 g (60% of theory) C 22 H 14 CINOS (M = 375,871) calc .: Mol peak (M + H) + : 376/378 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 376 / 378 (CI) HPLC-MS: 6.2 min (Method B) 4e 2- (2-Chloromethyl-benzo [-ι] thiophen-5-yl-ethynyl) -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine. To a solution of 1.1 g (2.93 mmol) of {5- [ 5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -benzo [jb] thiophen-2-yl) -methanol in 20 ml of DCM, 1.07 ml (15 mmol) of thionyl chloride are added and the reaction mixture is stirred at RT for 70 h , You narrow down i.vac. a, the residue is mixed with semisaturated NaHCO 3 solution, exhaustively extracted with DCM, the combined organic phases are washed twice with water and dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, PE / EtOAc 7: 3). Yield: 0.65 g (56% of theory)
10. C22H13CI2NS (M= 394.317) ber.: Molpeak (M+H)+: 394/396/398 (2CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 394/396/398 (2CI) HPLC-MS: 7.6 min (Methode B)10. C 22 H 13 Cl 2 NS (M = 394.317) calc .: Mol peak (M + H) + : 394/396/398 (2CI) Found: Mol peak (M + H) + : 394/396/398 ( 2CI) HPLC-MS: 7.6 min (Method B)
4f (3R,4S)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ib]thiophen-2-ylmethyl}-4-4f (3R, 4S) -1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -benzo [ib] -thiophen-2-yl-methyl} -4-
15 methyl-piperidin-3,4-diol Zu einer Lösung von 60 mg (0.15 mmol) 2-(2-Chlormethyl-benzo[d]thiophen-5-ylethinyl)-5-(4- chlor-phenyl)-pyridin in 2 mL DMF werden 39.9 mg (0.30 mmol) (3R,4S)-4-Methyl-piperidin- 3,4-diol (Amin A3) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70°C gerührt. Nach Filtration über einen Spritzenfilter wird das Reaktionsgemisch via HPLC gereinigt. 0 Ausbeute: 30 mg (40% d. Theorie) C28H25CIN2O2S (M= 489.029) ber.: Molpeak (M+H)+: 489/491 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 489/491 (CI) HPLC-MS: 5.4 min (Methode A)15-methylpiperidine-3,4-diol To a solution of 60 mg (0.15 mmol) of 2- (2-chloromethylbenzo [d] thiophen-5-ylethynyl) -5- (4-chlorophenyl) -pyridine in 39.9 mg (0.30 mmol) of (3R, 4S) -4-methyl-piperidine-3,4-diol (amine A3) are added to 2 ml of DMF, and the reaction mixture is stirred overnight at 70.degree. After filtration through a syringe filter, the reaction mixture is purified via HPLC. 0 Yield: 30 mg (40% of theory) C 28 H 25 CIN 2 O 2 S (M = 489.029) calc .: Mol peak (M + H) + : 489/491 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 489/491 (CI) HPLC-MS: 5.4 min (Method A)
25 Gemäß dem in Beispiel 4f beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:According to the process described in Example 4f, the following compounds are prepared:
Beispiel 5Example 5
(3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol(3R, 4S) -1- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-methyl-piperidine-3, 4-diol
5a 2,5-Dibrom-3-fluor-pyridin 5a 2,5-dibromo-3-fluoro-pyridine
Zu einer Lösung von 6.50 g (25.80 mmol) 2,5-Dibrom-pyridin-3-ylamin und 15 mL konzentrierter HCI (180.62 mmol) in 15 mL Wasser wird bei -5°C eine Lösung von 1.78 g (25.80 mmol) Natriumnitrit in 3.5 mL Wasser zugetropft und das Gemisch 30 min gerührt. Bei 0°C werden 11.41 mL (77.41 mmol) Hexafluorphosphorsäure (60% in Wasser) zugegeben und das Gemisch 1 h bei 0°C gerührt. Das gebildete Diazoniumsalz wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Exsikkator i. vac. getrocknet. PE (100-140°C) wird auf 90 °C erhitzt, das Diazoniumsalz wird portionsweise zugegeben und das Gemisch gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet werden kann. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt, mit gesättigter Na2CO3-Lösung alkalisch gestellt und die wässrige Phase mit MTBE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Na2CO3-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird in DCM gelöst, über Kieselgel filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. - Ausbeute: 3.30 (51 % d. Theorie) C5H2Br2FN (M= 254.883) ber.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (2Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (2Br) RrWert: 0.63 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1)To a solution of 6.50 g (25.80 mmol) of 2,5-dibromo-pyridin-3-ylamine and 15 mL of concentrated HCl (180.62 mmol) in 15 mL of water at -5 ° C a solution of 1.78 g (25.80 mmol) of sodium nitrite added dropwise in 3.5 mL of water and the mixture was stirred for 30 min. At 0 ° C. 11.41 mL (77.41 mmol) of hexafluorophosphoric acid (60% in water) are added and the mixture is stirred at 0 ° C. for 1 h. The diazonium salt formed is filtered off, washed with cold water, isopropanol and diethyl ether and concentrated in a desiccator i. vac. dried. PE (100-140 ° C) is heated to 90 ° C, the diazonium salt is added in portions and the mixture is stirred until no gas evolution can be observed. The reaction mixture is cooled to RT, made alkaline with saturated Na 2 CO 3 solution and the aqueous phase is exhaustively extracted with MTBE. The combined organic phases are washed with saturated Na 2 CO 3 solution and water, dried over MgSO 4 and i. vac. concentrated. The residue is dissolved in DCM, filtered through silica gel and the filtrate i. vac. concentrated. Yield: 3.30 (51% of theory) C 5 H 2 Br 2 FN (M = 254.883) calc .: Mol peak (M + H) + : 253/255/257 (2Br) Found: Mol peak (M + H ) + : 253/255/257 (2Br) Rr value: 0.63 (silica gel, PE / EtOAc 9: 1)
5b 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3-fluor-pyridin5b 5-Bromo-2 - [(tert -butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -3-fluoro-pyridine
Unter Argonatmosphäre wird bei 15°C zu einer Lösung von 3.20 g (12.56 mmol) 2,5-Dibrom- 3-fluor-pyridin in 30 mL trockenem THF 5.22 mL (37.67 mmol) Triethylamin, 2.62 mL (13.81 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan, 59.8 mg (0.31 mmol) Cul und 220.3 mg (0.31 mmol) Bis-triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Dann werden erneut 1 mL tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wird mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung, 5% NH3-Lösung.und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 9:1 ) gereinigt. Ausbeute: 1.62 g (41 % d. Theorie) Cι3H17BrFNSi (M= 314.269) ber.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) HPLC-MS: 7.85 Min (Methode B) 5c 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin Zu einer Lösung von 1.61 g (5.14 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3- fluor-pyridin und 0.90 g (5.65 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 30 mL 1 ,4-Dioxan werden 10 mL MeOH, 10 mL 2 N Na2CO3-Lösung und 94 mg (0.13 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und das Gemisch 15 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 1 :1) gereinigt. ■.-. Ausbeute: . 1.25 g (70% d. Theorie) C19H2ιCIFNSi (M= 345.913) ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (CI) HPLC-MS: 8.83 Min (Methode B)Under argon atmosphere at 15 ° C to a solution of 3.20 g (12.56 mmol) of 2,5-dibromo-3-fluoropyridine in 30 mL of dry THF 5.22 mL (37.67 mmol) of triethylamine, 2.62 mL (13.81 mmol) tert-butyl -ethynyl-dimethyl-silane, 59.8 mg (0.31 mmol) Cul and 220.3 mg (0.31 mmol) of bis-triphenylphosphine-palladium (II) chloride were added and the mixture was stirred for 2 h at RT. Then another 1 mL of tert-butyl-ethynyl-dimethyl-silane are added and the mixture is stirred at RT for 1 h. The reaction mixture is i. vac. concentrated and the residue taken up in EtOAc. The organic phase is washed with half-saturated NaHCO 3 solution, 5% NH 3 solution and water and dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, PE / DCM 9: 1). Yield: 1.62 g (41% of theory) of C 3 H 17 BrFNSi (M = 314,269) calc .: Mole peak (M + H) + : 314/316 (Br) m.p .: Mol peak (M + H) + : 314 / 316 (Br) HPLC-MS: 7.85 min (Method B) 5c 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -5- (4-chlorophenyl) -3-fluoropyridine To a solution of 1.61 g (5.14 mmol) of 5-bromo-2 - [( tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -3-fluoropyridine and 0.90 g (5.65 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in 30 mL of 1, 4-dioxane are 10 mL MeOH, 10 mL 2N Na 2 CO 3 solution and 94 mg (0.13 mmol) PdCl 2 (dppf) were added and the mixture heated at reflux for 15 minutes. The reaction mixture is i. vac. concentrated and diluted with EtOAc. The organic phase is washed with water and half-saturated NaHCO 3 solution and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, PE / DCM 1: 1). ■ .-. Yield:. 1.25 g (70% of theory) of C 19 H 2 ιCIFNSi (M = 345,913) calc .: Mole peak (M + H) + : 346/348 (CI) Found: Mole peak (M + H) + : 346/348 (CI) HPLC-MS: 8.83 min (Method B)
5d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin5d 5- (4-Chloro-phenyl) -2-ethynyl-3-fluoro-pyridine
Zu einer Lösung von 1.25 g (3.61 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin in 30 mL DCM werden bei RT 1.14 g (3.61 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit PE verrührt, der Niederschlag abfiltriert, mit PE gewaschen und an Luft getrocknet. Ausbeute: 0.72 g (86% d. Theorie) C13H7CIFN (M= 231.653) ber.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (CI) HPLC-MS: 5.81 Min (Methode B)To a solution of 1.25 g (3.61 mmol) of 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -5- (4-chlorophenyl) -3-fluoropyridine in 30 mL DCM at RT 1.14 g (3.61 mmol) TBAF was added and the mixture stirred for 2 h. The organic phase is washed with water and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is stirred with PE, the precipitate is filtered off, washed with PE and dried in air. Yield: 0.72 g (86% of theory) C 13 H 7 CIFN (M = 231.653) calc .: Mol peak (M + H) + : 232/234 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 232 / 234 (CI) HPLC-MS: 5.81 min (Method B)
5e 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol Unter Argonatmosphäre wird zu einer Lösung von 0.82 g (3.1 - mmol) 2-(4-lod-2-methyl- phenoxy)-ethanol, 0.72 g (2.11 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin, 57 mg (0.078 mmol) PdCI2(dppf) und 0.86 mL (6.22 mmol) Triethylamin in 20 mL THF 14.8 mg (0.08 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc versetzt, der Niederschlag abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat und die organischen. Waschlösungen werden mit 5% NH3-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 1:1) gereinigt. (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 1 :1) Ausbeute: 0.20 g (18% d. Theorie) C21H15CIFNO2 (M= 367.800) ber.: Molpeak (M+H)+: 368/370 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 368/370 (CI) HPLC-MS: 5.9 min (Methode B)5e 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethanol Under argon atmosphere is added to a solution of 0.82 g (3.1 mmol) 2- (4 -Old-2-methylphenoxy) ethanol, 0.72 g (2.11 mmol) of 5- (4-chlorophenyl) -2-ethynyl-3-fluoropyridine, 57 mg (0.078 mmol) of PdCl 2 (dppf) and 0.86 mL (6.22 mmol) triethylamine in 20 mL THF 14.8 mg (0.08 mmol) Cul was added and the mixture was stirred at RT for 16 h. The reaction mixture is mixed with EtOAc, the precipitate is filtered off and washed with EtOAc. The filtrate and the organic. Washing solutions are washed with 5% NH 3 solution and water and dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, PE / EtOAc 1: 1). (Silica gel, petroleum ether / EtOAc 1: 1) Yield: 0.20 g (18% of theory) C 21 H 15 CIFNO 2 (M = 367,800) calc .: Mol peak (M + H) + : 368/370 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 368/370 (CI) HPLC-MS: 5.9 min (method B)
5f Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester Zu einer Lösung von 0.20 g (0.54 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethanol und 0.11 mL (0.82 mmol) Triethylamin in 10 mL DCM wird bei 0 °C 63 μL (0.82 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Weitere 0.11 mL (0.82 mmol) Triethylamin und 63 μL (0.82 mmol) Methansulfonsäurechlorid werden zugegeben und das Gemisch 8 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit DCM verdünnt, die organische Phase mit Wasser und verdünnter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.24 g (99% d. Theorie) C22H17CIFNO4S (M= 445.892) ber.: Molpeak (M+H)+: 446/448 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 446/448 (CI) HPLC-MS: 6.2 min (Methode B)5f Methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl ester. To a solution of 0.20 g (0.54 mmol) 2- {4- [ 5- (4-Chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethanol and 0.11 mL (0.82 mmol) triethylamine in 10 mL DCM is added dropwise at 0 ° C 63 μL (0.82 mmol) of methanesulfonyl chloride and the mixture stirred at RT for 16 h. Another 0.11 mL (0.82 mmol) of triethylamine and 63 μL (0.82 mmol) of methanesulfonyl chloride are added and the mixture is stirred for 8 h. The reaction mixture is diluted with DCM, the organic phase washed with water and dilute NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 and concentrated i. vac. concentrated. Yield: 0.24 g (99% of theory) C 22 H 17 CIFNO 4 S (M = 445.892) calc .: Mol peak (M + H) + : 446/448 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 446/448 (CI) HPLC-MS: 6.2 min (Method B)
5g (3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4- methyl-piperidin-3,4-diol5g (3R, 4S) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-methyl-piperidine-3 , 4-diol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60 mg (0.135 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 35.3 mg (0.269 mmol) (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol (Amin A3) erhalten. Ausbeute: 47 mg (73% d. Theorie) C2 H26CIFN2θ3 (M= 480.958) ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (CI) HPLC-MS: 5.2 min (Methode A) The product is prepared analogously to Example 4f starting from 60 mg (0.135 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethylester and 35.3 mg (0.269 mmol) of (3R, 4S) -4-methyl-piperidine-3,4-diol (amine A3). Yield: 47 mg (73% of theory) C 2 H 26 CIFN 2 O 3 (M = 480.958) calc .: Mol peak (M + H) + : 481/483 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 481 / 483 (CI) HPLC-MS: 5.2 min (Method A)
Gemäß dem in Beispiel 5g beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:Following the procedure described in Example 5g, the following compounds are prepared:
Beispiel 5.1 Example 5.1
1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]- cyclopropanol1 - [(S) -1- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -pyrrolidine-2-yl] - -cyclopropanol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60 mg (0.135 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 34.2 mg (0.269 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (Amin A12) erhalten. Ausbeute: 12 mg (19% d. Theorie) C28H26CIFN2O2 (M= 476.969) ber.: Molpeak (M+H)+: 477/479 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 477/479 (CI) HPLC-MS: 5.6 min (Methode A)The product is prepared analogously to Example 4f starting from 60 mg (0.135 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethylester and 34.2 mg (0.269 mmol) of (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12). Yield: 12 mg (19% of theory) C 28 H 26 CIFN 2 O 2 (M = 476.969) calc .: Mol peak (M + H) + : 477/479 (CI) Found: Molepeak (M + H) + : 477/479 (CI) HPLC-MS: 5.6 min (method A)
Beispiel 6Example 6
1-[(S)-1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin- 2-yl]-cyclopropanol1 - [(S) -1- (2- {2-Bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -pyrrolidine-2 yl] -cyclopropanol
HO HO
6a 2-(2-Brom-4-iod-phenoxy)-ethanol Das Produkt wird analog Beispiel 1a aus 30.8 g (103 mmol) 2-Brom-4-iod-phenol hergestellt. Ausbeute: 18.5 g (52% d. Theorie) C8H8BrlO2 (M= 342.956) RrWert: 0.18 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1) 6b 2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol Das Produkt wird analog Beispiel 5e ausgehend von 1.5 g (4.37 mmol) 2-(2-Bom-4-iod- phenoxy)-ethanol und 1.01 g (4.37 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fiuor-pyridin hergestellt. Ausbeute: 1.60 g (82% d. Theorie) C2ιH14BrCIFNO2 (M= 446.697) ber.: Molpeak (M+H)+: 446/448/450 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 446/448/450 (BrCI) HPLC-MS: 6.4 min (Methode B)6a 2- (2-bromo-4-iodo-phenoxy) -ethanol The product is prepared analogously to Example 1a from 30.8 g (103 mmol) of 2-bromo-4-iodophenol. Yield: 18.5 g (52% of theory) C 8 H 8 Br 10 O 2 (M = 342,956) R r value: 0.18 (silica gel, PE / EtOAc 4: 1) 6b 2- {2-bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethanol The product is prepared analogously to Example 5e starting from 1.5 g (4.37 mmol) 2- (2-Bom-4-iodophenoxy) ethanol and 1.01 g (4.37 mmol) of 5- (4-chlorophenyl) -2-ethynyl-3-fluoropyridine. Yield: 1.60 g (82% of theory) of C 2 ιH 14 BrCIFNO 2 (M = 446.697) calc .: Mole peak (M + H) + : 446/448/450 (BrCl): Mole peak (M + H) + : 446/448/450 (BrCl) HPLC-MS: 6.4 min (Method B)
6c Methansulfonsäure-2-{2-brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxyj-ethylester6c Methanesulfonic acid 2- {2-bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy-ethyl ester
Das Produkt wird analog zu Beispiel 5f ausgehend von 1.6 g (3.58 mmol) 2-{2-Brom-4-[5-(4- chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol hergestellt.The product is prepared analogously to Example 5f starting from 1.6 g (3.58 mmol) 2- {2-bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethanol produced.
Ausbeute: 1.00 g (53% d. Theorie) C22H16BrCIFNO4S (M= 524.788) ber.: Molpeak (M+H)+: 524/526/528 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 524/526/528 (BrCI) HPLC-MS: 6.6 min (Methode B)Yield: 1.00 g (53% of theory) of C 22 H 16 BrCIFNO 4 S (M = 524.788) calc .: Mol peak (M + H) + : 524/526/528 (BrCl) Found: Mol peak (M + H ) + : 524/526/528 (BrCl) HPLC-MS: 6.6 min (Method B)
6d 1 -[(S)-1 -(2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-f luor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol6d 1 - [(S) -1- (2- {2-Bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -pyrrolidine -2-yl] -cyclopropanol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60.0 mg (0.114 mmol) Methansulfonsäure-2-{2-brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester und 29.1 mg (0.229 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (Amin A12) erhalten. Ausbeute: 11 mg (17% d. Theorie) C28H25BrCIFN2O2 (M= 555.865) ber.: Molpeak (M+H)+: 555/557/559 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 555/557/559 (BrCI) HPLC-MS: 5.7 min (Methode A) The product is prepared analogously to Example 4f starting from 60.0 mg (0.114 mmol) of methanesulfonic acid 2- {2-bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} - ethyl ester and 29.1 mg (0.229 mmol) of (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12). Yield: 11 mg (17% of theory) C 28 H 25 BrCIFN 2 O 2 (M = 555.865) calc .: Mole peak (M + H) + : 555/557/559 (BrCl) Found: Mol peak (M + H) + : 555/557/559 (BrCl) HPLC-MS: 5.7 min (Method A)
Gemäß dem in Beispiel 6d beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:Following the procedure described in Example 6d, the following compounds are prepared:
Beispiel 7Example 7
1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol1 - [(S) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -pyrrolidine-2 yl] -cyclopropanol
H0 H0
7a 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol7a 2- (4-iodo-2-methyl-phenoxy) -ethanol
Das Produkt wird analog Beispiel 1a ausgehend von 10 g (42.7 mmol) 4-lod-2-methyl-phenol hergestellt.The product is prepared analogously to Example 1a starting from 10 g (42.7 mmol) of 4-iodo-2-methylphenol.
Ausbeute: 11.4 g (96% d. Theorie)Yield: 11.4 g (96% of theory)
C9H11IO2 (M= 278.087)C 9 H 11 IO 2 (M = 278,087)
RrWert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2)Rr value: 0.40 (silica gel, PE / EtOAc 3: 2)
7b 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol7b 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethanol
Das Produkt wird analog Beispiel 5e ausgehend von 1.5 g (5.39 mmol) 2-(4-lod-2-methyl- phenoxy)-ethanol und 1.25 g (5.39 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin hergestellt.The product is reacted analogously to Example 5e starting from 1.5 g (5.39 mmol) of 2- (4-iodo-2-methylphenoxy) ethanol and 1.25 g (5.39 mmol) of 5- (4-chlorophenyl) -2-ethynyl 3-fluoro-pyridine.
Ausbeute: 1.40 g (68% d. Theorie) C22H17CIFNO2 (M= 381.827) ber.: Molpeak (M+H)+: 382/384 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 382/384 (CI) HPLC-MS: 6.3 min (Methode B) 7c Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl- phenoxy}-ethylester Das Produkt wird analog zu Beispiel 5f ausgehend von 1.4 g (3.67 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol hergestellt. Ausbeute: 0.77 g (46% d. Theorie) C23H19CIFNO4S (M= 459.918) ber.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (CI) HPLC-MS: 6.5 min (Methode B)Yield: 1.40 g (68% of theory) C 22 H 17 CIFNO 2 (M = 381.827) calc .: Mole peak (M + H) + : 382/384 (CI) Found: Molepeak (M + H) + : 382/384 (CI) HPLC-MS: 6.3 min (Method B) 7c Methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl ester. The product is prepared analogously to Example 5f starting from 1.4 g ( 3.67 mmol) of 2- {4- [5- (4-chlorophenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethanol. Yield: 0.77 g (46% of theory) C 23 H 19 CIFNO 4 S (M = 459,918) calc .: Mol peak (M + H) + : 460/462 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 460/462 (CI) HPLC-MS: 6.5 min (Method B)
7d 1 -[(S)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60.0 mg (0.130 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- ethylester und 33.2 mg (0.261 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (Amin A12) erhalten. Ausbeute: 22 mg (34% d. Theorie) C29H28CIFN2O2 (M= 490.996) ber.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (CI) HPLC-MS: , 5.8 min (Methode A)7d 1 - [(S) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -pyrrolidine 2-yl] -cyclopropanol The product is prepared analogously to Example 4f starting from 60.0 mg (0.130 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chlorophenyl) -3-fluoropyridin-2-ylethynyl] - 2-methyl-phenoxy} - ethyl ester and 33.2 mg (0.261 mmol) of (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12). Yield: 22 mg (34% of theory) C 29 H 28 CIFN 2 O 2 (M = 490.996) calc .: Mole peak (M + H) + : 491/493 (CI) Found: Molepeak (M + H) +: 491/493 (CI) HPLC-MS: 5.8 min (method A)
Gemäß dem in Beispiel 7d beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared according to the method described in Example 7d:
Beispiel 8Example 8
(3R,4S)-1-((E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-allyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol(3R, 4S) -1 - ((E) -3- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} -allyl) -4-methyl- piperidine-3,4-diol
8a (E)-3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol 8a (E) -3- (5-Bromo-pyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol
Zu einer auf -5°C gekühlten Suspension von 4.1 mL (4.1 mmol, 1 M in THF) Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in 20 mL THF wird eine Lösung von 1.0 g (4.71 mmol) 3-(5- Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-in-1-ol in 5 mL THF so zugetropft, dass die Temperatur 0°C nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe wird weitere 2 h bei 0°C gerührt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch vorsichtige Zugabe von 0.13 mL Wasser, 0.13 mL 15% NaOH und 0.38 mL Wasser zersetzt. Der Niederschlag wird filtriert und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.91 g (63% d. Theorie) C8H8BrNO (M= 214.059) ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Br) HPLC-MS: 4.2 min (Methode B)To a cooled to -5 ° C suspension of 4.1 mL (4.1 mmol, 1 M in THF) lithium aluminum hydride solution in 20 mL THF is a solution of 1.0 g (4.71 mmol) of 3- (5-bromo-pyridin-2-yl ) -prop-2-yn-1-ol in 5 mL THF is added dropwise so that the temperature does not exceed 0 ° C. After completion of the addition, stirring is continued for 2 h at 0 ° C. Excess lithium aluminum hydride is decomposed by careful addition of 0.13 mL water, 0.13 mL 15% NaOH, and 0.38 mL water. The precipitate is filtered and the organic phase dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is reacted further without purification. Yield: 0.91 g (63% of theory) C 8 H 8 BrNO (M = 214.059) calc .: Mol peak (M + H) + : 214/216 (Br) F: Mol peak (M + H) + : 214 / 216 (Br) HPLC-MS: 4.2 min (Method B)
8b (E)-3-(5-iod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol8b (E) -3- (5-iodo-pyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol
Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 910 mg (4.25 mmol) (E)-3-(5-Brom- pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol in 4.5 mL 1 ,4-Dioxan 81 mg (0.43 mmol) Cul, 1.27 g (8.5 mmol) NaI und 90 μL N,N'-Dimethylethylendiamin gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 870 mg (78% d. Theorie) C8H8INO (M= 261.060) ber.: Molpeak (M+H)+: 262 gef.: Molpeak (M+H)+: 262 HPLC-MS: 4.2 min (Methode B)Under argon atmosphere to a solution of 910 mg (4.25 mmol) of (E) -3- (5-bromo-pyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol in 4.5 mL of 1, 4-dioxane 81 mg (0:43 mmol) of Cul, 27.1 g (8.5 mmol) NaI and 90 ul added N N 'dimethylethylenediamine and the reaction mixture overnight under reflux. After cooling, water is added, the mixture is extracted exhaustively with EtOAc and the combined organic phases are dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is reacted further without purification. Yield: 870 mg (78% of theory) C 8 H 8 INO (M = 261.060) calc .: Mol peak (M + H) + : 262 found: Mol peak (M + H) + : 262 HPLC-MS: 4.2 min (method B)
8c (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol8c (E) -3- {5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -prop-2-en-1-ol
Eine Lösung von 870 mg (3.33 mmol) (E)-3-(5-lod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol, 712 mg (3.33 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 0.97 mL (7.0 mmol) Triethylamin in 10 mL trockenem Acetonitril wird dreimal evakuiert und anschliessend mit Argon begast. Dann erfolgt die Zugabe von 70 mg (0.37 mmol) Cul und 300 mg (0.37 mmol) PdCI2(dppf). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt. Das ausgefallene Produkt wird filtriert, mit wenig Acetonitril gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 980 mg (85% d. Theorie) C2ιH15CIN2O (M= 346.809) ber.: Molpeak (M+H)+: 347/349 (CI) gef.: Molpeak (M+H) : 347/349 (CI) HPLC-MS: 5.6 min (Methode B)A solution of 870 mg (3.33 mmol) of (E) -3- (5-iodo-pyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol, 712 mg (3.33 mmol) of 5- (4-chloro) phenyl) -2-ethynylpyridine and 0.97 mL (7.0 mmol) of triethylamine in 10 mL of dry acetonitrile is evacuated three times and then sparged with argon. Then, 70 mg (0.37 mmol) of Cul and 300 mg (0.37 mmol) of PdCl 2 (dppf) are added. The reaction mixture is stirred overnight at RT. The precipitated product is filtered, washed with a little acetonitrile and dried at 50 ° C to constant weight in a convection oven. Yield: 980 mg (85% of theory) of C 2 1 H 15 CIN 2 O (M = 346,809) Calc .: Molpeak (M + H) + : 347/349 (CI) Found: Molepeak (M + H): 347/349 (CI) HPLC-MS: 5.6 min (Method B)
8d (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-allyl)-chlorid Zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 450 mg (1.30 mmol) (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol in 25 mL DCM wird eine Lösung von 160 μL Thionylchlorid in 5 mL DCM tropfenweise zugegeben. Die Reaktionslösung wird weitere 30 min bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 mL hälbgesättigter NaHCO3-Lösung versetzt, erschöpfend mit DCM extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt.8d (E) -3- {5- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -allyl) chloride To a solution of 450 ° C cooled to -10 ° C mg (1.30 mmol) of (E) -3- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -pyridin-2-yl} -prop-2-en-1-ol in 25 mL of DCM, a solution of 160 μL thionyl chloride in 5 mL DCM is added dropwise. The reaction solution is stirred at 0 ° C. for a further 30 min and at RT overnight. The reaction mixture is mixed with 50 mL of half-saturated NaHCO 3 solution, extracted exhaustively with DCM, the combined organic phases are washed twice with water and dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is reacted further without purification.
Ausbeute: 450 mg (95% d. Theorie) C21H14CI2N2 (M= 365.255) ber.: Molpeak (M+H)+: 365/367/369 (2 CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 365/367/369 (2 CI) HPLC-MS: 6.8 min (Methode B)Yield: 450 mg (95% of theory) of C 21 H 14 Cl 2 N 2 (M = 365 255) calc .: Mole peak (M + H) + : 365/367/369 (2 CI) Found: Molpeak (M. + H) + : 365/367/369 (2 CI) HPLC-MS: 6.8 min (Method B)
Gemäß dem in Beispiel 3g beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:The following compounds are prepared according to the method described in Example 3g:
Beispiel 9 (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl-piperidin-Example 9 (3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyrazino-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-methyl-piperidine
3,4-diol3,4-diol
9a 5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin 9a 5- (4-Chloro-phenyl) -pyrazine-2-ylamine
Zu einer Lösung von 8.70 g (174 mmol) 5-Brom-pyrazin-2-ylamin und 7.98 g (156 mmol) 4- Chlorphenylborpnsäure in 150 mL 1 ,4-Dioxan und 50 mL MeOH werden 50 mL 2 N Na2CO3- Lösung und 1.16 g (1.00 mmol) Pd(PPh3)4 zugegeben und das Reaktionsgemisch 2.5 h auf 110°C erhitzt. Man engt i. vac. ein, verdünnt mit EtOAc, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit Wasser und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM zu DCM/MeOH 20:1) gereinigt. Ausbeute: 8.30 g (81% d. Theorie) C10H8CIN3 (M= 205.643) ber.: Molpeak (M+H)+: 206/208 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 206/208 (CI) HPLC-MS: 7.2 min (Methode A)To a solution of 8.70 g (174 mmol) of 5-bromo-pyrazin-2-ylamine and 7.98 g (156 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in 150 mL of 1, 4-dioxane and 50 mL of MeOH are added 50 mL 2N Na 2 CO 3 - Added solution and 1.16 g (1.00 mmol) of Pd (PPh 3 ) 4 and the reaction mixture heated to 110 ° C for 2.5 h. You narrow it down i. vac. diluted with EtOAc, the organic phase is separated, washed with water and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, gradient DCM to DCM / MeOH 20: 1). Yield: 8.30 g (81% of theory) C 10 H 8 CIN 3 (M = 205,643) calc .: Mol peak (M + H) + : 206/208 (CI) Found: Molepeak (M + H) + : 206/208 (CI) HPLC-MS: 7.2 min (Method A)
9b 2-(4-Chlor-phenyl)-5-iod-pyrazin In einem gegen Lichteinfluß geschützten Kolben werden zu einer Lösung von 4.80 g (23.5 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin in 100 mL Tetrachlorkohlenstoff und 50 mL DCM 4.90 mL (40.0 mmol) tert-Butylnitrit und 7.61 g (30.0 mmol) lod gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei RT gerührt und dann mit 100 mL Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, je zweimal mit je 50 mL 10% Natriumthiosulfat-Lösung und 50 mL Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration über Aktiv-Kohle und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient PE zu PE/EtOAc 8:2) gereinigt. Ausbeute: 3.40 g (46% d. Theorie) C10H6CIIN2 (M= 316.525) ber.: Molpeak (M+H)+: 317/319 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 317/319 (CI) RrWert: 0.55 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1)9b 2- (4-Chloro-phenyl) -5-iodo-pyrazine To a solution of 4.80 g (23.5 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -pyrazin-2-ylamine in 100 ml mL of carbon tetrachloride and 50 mL of DCM 4.90 mL (40.0 mmol) of tert-butylnitrite and 7.61 g (30.0 mmol) of iodine. The mixture is stirred overnight at RT and then treated with 100 mL of water. The organic phase is separated off, washed twice each with 50 ml of 10% sodium thiosulfate solution and 50 ml of water and dried over MgSO 4 . After filtration through activated carbon and removal of the solvent, the residue is purified by column chromatography (silica gel, gradient PE to PE / EtOAc 8: 2). Yield: 3.40 g (46% of theory) of C 10 H 6 ClIN 2 (M = 316,525) calc .: Mol peak (M + H) + : 317/319 (CI) Found: Molepeak (M + H) + : 317/319 (CI) Rr value: 0.55 (silica gel, PE / EtOAc 9: 1)
9c 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol9c 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyrazino-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethanol
Unter Argonatmosphäre werden zu einer mehrfach entgasten Lösung von 535 mg (3.30 mmol) 2-(4-Chlor-phenyl)-5-iod-pyrazin, 950 mg (3.30 mmol) 2-(4-Ethinyl-phenoxy)-ethanol und 0.59 mL (6.00 mmol) Piperidin in 50 mL THF 49 mg (0.06 mmol) PdCI2(dppf) und 11 mg (0.06 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 4 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit wenig Acetonitril gewaschen. Die beiden Niederschläge werden vereinigt.Under argon atmosphere, to a multiple degassed solution of 535 mg (3.30 mmol) of 2- (4-chloro-phenyl) -5-iodo-pyrazine, 950 mg (3.30 mmol) of 2- (4-ethynyl-phenoxy) -ethanol and 0.59 mL (6.00 mmol) piperidine in 50 mL THF 49 mg (0.06 mmol) PdCl 2 (dppf) and 11 mg (0.06 mmol) Cul are added and the mixture is stirred at RT for 4 h. The precipitate is filtered off with suction and washed with acetonitrile. The filtrate is concentrated, the resulting precipitate is filtered off and washed with a little acetonitrile. The two precipitations are combined.
Ausbeute: 700 mg (67% d. Theorie) C205CIN2O2 (M= 350.798) ber.: Molpeak (M+H)+: 351/353 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 351/353 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)Yield: 700 mg (67% of theory) C 205 CIN 2 O 2 (M = 350.798) calc .: Mol peak (M + H) + : 351/353 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 351/353 (CI) R r value: 0.30 (Silica gel, PE / EtOAc 1: 1)
9d Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester Zu einer Lösung von 700 mg (2.00 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyrazin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethanol und 0.65 mL (7.98 mmol) Pyridin in 20 mL DCM werden bei RT 0.62 mL (7.98 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0.33 mL (3.99 mmol) Pyridin und 0.32 mL (4.12 mmol) Methansulfonsäurechlorid im Ultraschallbad wird das Reaktionsgemisch weitere 2 h bei RT gerührt. Die Lösung wird mit 30 mL DCM verdünnt, die organische Phase abgetrennt, dreimal mit je 60 mL Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM) gereinigt. Ausbeute: 600 mg (70% d. Theorie) C21H17CIN2O4S (M= 428.889) . ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 )9d Methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyrazino-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl ester To a solution of 700 mg (2.00 mmol) of 2- {4- [5- (4 -Chlor-phenyI) -pyrazin-2-ylethinyl] - phenoxy} -ethanol and 0.65 mL (7.98 mmol) of pyridine in 20 mL DCM are added dropwise at RT 0.62 mL (7.98 mmol) of methanesulfonyl chloride and the mixture is then stirred overnight at RT. After addition of another 0.33 mL (3.99 mmol) of pyridine and 0.32 mL (4.12 mmol) of methanesulfonyl chloride in an ultrasonic bath, the reaction mixture is stirred for a further 2 h at RT. The solution is diluted with 30 mL DCM, the organic phase separated, washed three times with 60 mL water and dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel, DCM). Yield: 600 mg (70% of theory) of C 21 H 17 CIN 2 O 4 S (M = 428,889) . Calc .: Mol peak (M + H) + : 429/431 (CI) Found: Molepeak (M + H) + : 429/431 (CI) Rr Value: 0.30 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1)
9e (3S,4R)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol Eine Lösung von 64 mg (0.15 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyrazin-2- ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 59 mg (0.45 mmol) (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol in 1.8 mL DMF wird 2 h bei 60°C und anschliessend 65 h bei 30°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 33 mg (47 % d. Theorie) C26H26CIN3O3 (M= 463.956) ber.: Molpeak (M+H)+: 464/466 gef.: Molpeak (M+H)+: 464/466 HPLC-MS: 5.3 min (Methode E)9e (3S, 4R) -1 - (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyrazino-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-methyl-piperidine-3,4-diol A solution of 64 mg (0.15 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyrazino-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl ester and 59 mg (0.45 mmol) (3S, 4R) 4-Methyl-piperidine-3,4-diol in 1.8 ml of DMF is shaken at 60 ° C. for 2 h and then at 30 ° C. for 65 h. The reaction mixture is purified by HPLC without further work-up. The fractions containing the product are combined and lyophilized. Yield: 33 mg (47% of theory) C 26 H 26 CIN 3 O 3 (M = 463.956) calc .: Mole peak (M + H) + : 464/466 F: Mol peak (M + H) + : 464/466 HPLC-MS: 5.3 min (Method E)
Beispiel 10Example 10
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl)-4-methyl-piperidin-3,4- diol (3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -ethyl) -4-methyl-piperidine-3,4-diol
10a 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethanol10a 2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -ethanol
Unter Argonatmosphäre wird zu einer mehrfach entgasten Lösung von 2.0 g (8,06 mmol) 2- (4-lod-phenyl)-ethanol, 1.74 g (8.06 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 2.6 mL Triethylamin in 25 mL Acetonitril 79 mg (0.10 mmol) PdCI2(dppf) und 18 mg (0.10 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 24 h bei RT gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Dieser wird abfiltriert und mit wenig Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird mit DCM extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und zu obigen Niederschlag gegeben. Man engt i.vac. ein und reinigt den Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient PE zu DCM).Under argon atmosphere is added to a multiple degassed solution of 2.0 g (8.06 mmol) of 2- (4-iodo-phenyl) -ethanol, 1.74 g (8.06 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine and 2.6 mL triethylamine in 25 mL acetonitrile 79 mg (0.10 mmol) PdCl 2 (dppf) and 18 mg (0.10 mmol) Cul are added and the mixture is stirred at RT for 24 h, during which a precipitate forms. This is filtered off and washed with a little acetonitrile. The filtrate is extracted with DCM, the organic phase washed with water and added to the above precipitate. You narrow down i.vac. and the residue is purified by column chromatography (silica gel, gradient PE to DCM).
Ausbeute: 1.80 g (67 % d. Theorie) C2ιH16CINO (M= 333.811) ber.: Molpeak (M+H)+: 334/336 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 334/336 (CI)Yield: 1.80 g (67% of theory) of C 2 ιH 16 CINO (M = 333,811) calc .: Mole peak (M + H) + : 334/336 (CI) Found: Mole peak (M + H) + : 334 / 336 (CI)
HPLC-MS: 6.0 min (Methode B)HPLC-MS: 6.0 min (Method B)
10b Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethylester Zu einer Lösung von 167 mg (0.50 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- ethanol und 81 μL (1.00 mmol) Pyridin in 5 mL DCM werden bei 0 °C 58 μL (0.75 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend 1 h bei 0°C gerührt. Dieses wird erneut mit Pyridin (80 μL) und Methansulfonsäurechlorid (58 μL) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Dann werden 140 μL (1.00 mmol) Triethylamin zugegeben und nach 20 min bei RT mit Eiswasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und anschliessend das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 185 mg (90% d. Theorie) C22H18CINO3S (M= 411.902) ber.: Molpeak (M+H)+: 412/414 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 412/414 (CI) HPLC-MS: 6.3 min (Methode D)10b Methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -ethyl ester To a solution of 167 mg (0.50 mmol) of 2- {4- [5- (4 -Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethinyl] -phenyl} - ethanol and 81 μL (1.00 mmol) of pyridine in 5 mL DCM are added dropwise at 0 ° C 58 μL (0.75 mmol) of methanesulfonyl chloride and the mixture then at 0 for 1 h ° C stirred. This is again combined with pyridine (80 μL) and methanesulfonyl chloride (58 μL) and stirred at RT for 1 h. Then 140 μL (1.00 mmol) of triethylamine are added and diluted after 20 min at RT with ice water. The organic phase is separated, dried over MgSO 4 , filtered and then the solvent i.vac. away. Yield: 185 mg (90% of theory) C 22 H 18 CINO 3 S (M = 411,902) calc .: Mol peak (M + H) + : 412/414 (CI) Found: Mol peak (M + H) + : 412/414 (CI) HPLC-MS: 6.3 min (method D)
10c (3S,4R)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol Eine Lösung von 60 mg (0.15 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-ethylester und 39 mg (0.30 mmol) (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol in 1 mL DMF wird 4 h auf 50°C erhitzt, anschliessend mit 69 mg (0.5 mmol) K2CO3 versetzt und weitere 2 h auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und der Niederschlag filtriert. Dieser wird mit wenig Wasser gewaschen und via HPLC gereinigt. Ausbeute: 24 mg (37 % d. Theorie) C27H27CIN2O2 (M= 446.968) ber.: Molpeak (M+H)+: 447/449 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 447/449 (CI) HPLC-MS: 4.5 min (Methode B)10c (3S, 4R) -1 - (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -ethyl) -4-methyl-piperidine-3,4-diol A solution of 60 mg (0.15 mmol) methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenyl} -ethyl ester and 39 mg (0.30 mmol) (3S, 4R) 4-Methyl-piperidine-3,4-diol in 1 mL of DMF is heated for 4 h at 50 ° C, then treated with 69 mg (0.5 mmol) of K 2 CO 3 and heated to 50 ° C for a further 2 h. The reaction mixture is poured onto water and the precipitate is filtered. This is washed with a little water and purified via HPLC. Yield: 24 mg (37% of theory) C 27 H 27 CIN 2 O 2 (M = 446.968) calc .: Mole peak (M + H) + : 447/449 (CI) Found: Molepeak (M + H) + : 447/449 (CI) HPLC-MS: 4.5 min (Method B)
Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Piasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupied Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird.The following describes test methods for determining MCH receptor antagonist activity. In addition, other test methods known to those skilled in the art, for example via the inhibition of the MCH receptor-mediated inhibition of cAMP production, as described by Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 and on the biosensing measurement of the binding of MCH to the MCH receptor in the presence of antagonistic substances by piasmon resonance, as described by Karlsson OP and Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupied Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors ", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138. Further test methods for MCH receptor antagonist activity are contained in the cited references and patent documents whose description of the test methods is hereby incorporated in this application.
MCH-1 RezeptorbindungstestMCH-1 receptor binding test
Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R t ansfizierten ZellenMethod: MCH binding to hMCH-1 R t-primed cells
Spezies: HumanSpecies: Human
Testzelle: hMCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen Resultate: IC50 WerteTest cell: hMCH-1 R stably transfected in CHO / Galpha16 cells. Results: IC50 values
Membranen aus mit humanem hMCH-1 R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt. 200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM 125l-tyrosyl melanine concentrating hormone (125I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zellernters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard).Membranes from human hMCH-1R stably transfected CHO / Galpha16 cells are resuspended by syringe (0.6 x 25 mm needle) and assay buffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2 , 2 mM EGTA, pH 7.00, 0.1%). Bovine serum albumin (protease-free), 0.021% bacitracin, 1 μg / mL aprotinin, 1 μg / mL leupeptin and 1 μM phosphoramidon) to a concentration of 5 to 15 μg / mL. 200 microliters of this membrane fraction (containing 1 to 3 μg of protein) are incubated for 60 minutes at room temperature with 100 μM 125 I-tyrosyl melanin concentrating hormone ( 125 I-MCH commercially available from NEN) and increasing concentrations of the test compound in a final volume of 250 μL , After incubation, the reaction is filtered using 0.5% PEI treated glass fiber filters (GF / B, Unifilter Packard) using a cell harvester. The membrane-bound radioactivity retained on the filter is then determined after addition of scintillator substance (Packard Microscint 20) in a measuring device (TopCount from Packard).
Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode.Non-specific binding is defined as bound radioactivity in the presence of 1 micromolar MCH during the incubation period.
Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer Rezeptorbindungsstelle. Standard:The analysis of the concentration-binding curve is based on the assumption of a receptor binding site. Default:
Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM. Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.Unlabeled MCH competes with labeled 125 I-MCH for receptor binding with an IC50 value between 0.06 and 0.15 nM. The KD value of the radioligand is 0.156 nM.
MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca2+ MobilisierungstestMCH-1 receptor-coupled Ca 2+ mobilization test
Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384)Method: Calcium mobilization test with human MCH (FLIPR 384 )
Spezies: HumanSpecies: Human
Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 ZellenTest Cells: Stably-transfected CHO / Galpha 16 cells with hMCH-R1
Resultate: : 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10"6M) 2. Messung: pKB WertResults:: 1st measurement:% stimulation of the reference (MCH 10 "6 M) 2nd measurement: pKB value
Reagentien: HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Puffern M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fiuo-4 (Molecular Probes) Probeneeid (Sigma) MCH (Bachern) Rinderserum-Albumin (Serva) (Protease frei) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)Reagents: HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Buffers M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fiuo-4 (Molecular Probes) Probeside (Sigma) MCH (Bachern) Bovine Serum Albumin (Serva) (Protease Free) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)
Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L- Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1 % PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte.(schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo- 4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384- Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.Clonal CHO / Galpha16 hMCH-R1 cells are cultured in Ham's F12 cell culture medium (with L-glutamine; BioWhittaker; Cat. No .: BE12-615F). This contains per mL mL 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM stock solution), 3 mL Hygromycin B (50 mg / mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg / mL stock solution). One day prior to the experiment, the cells are plated on 384-well microtiter plate (black-walled with transparent bottom, manufacturer: Costar) at a density of 2500 cells per well and in the above-described medium overnight at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% relative humidity cultured. On the day of the experiment, the cells are incubated with cell culture medium to which 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM sampleicid are added at 37 ° C for 45 minutes. After loading with fluorescent dye, the cells are washed four times with Hanks buffer solution (1 × HBSS, 20 mM HEPES) supplemented with 0.07% Probenicid. The test substances are diluted in Hanks buffer solution, mixed with 2.5% DMSO. The background fluorescence of unstimulated cells is measured in the presence of substance in the 384-well microtiter plate five minutes after the last wash in the FLIPR 384 device (Molecular Devices, excitation wavelength: 488 nm, emission wavelength: bandpass 510 to 570 nm). For cell stimulation, MCH is diluted in Hanks buffer with 0.1% BSA, pipetted 35 minutes after the last wash step to the 384-well cell culture plate and the MCH-stimulated fluorescence subsequently measured in the FLIPR 384 device.
Datenanalyse:Data analysis:
1. Messung: Die zelluläre wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximaisignals der Referenz (MCH 10"6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz.1st measurement: The cellular is as a peak of the relative fluorescence minus the background and expressed as a percentage of Maximaisignals the reference (MCH 10 "6 M). This measurement serves to identify any possible agonistic effect of a test substance.
2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis- Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve. Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt: pKB=lθg(EC50(Testsubstanz+IVICH) / EC5o(MCH) -1 ) "Og C(Testsubstanz)2nd measurement: The cellular Ca 2+ mobilization is as a peak of the relative fluorescence minus the background and measured as a percentage of the maximum signal of the reference (MCH 10 "6 M, signal is standardized to 100%) expressed the EC50 values of the MCH dosage. - Effect curve with and without test substance (defined concentration) are graphically determined by the GraphPad Prism 2.01 curve program MCH antagonists cause a right shift in the generated graph of the MCH stimulation curve. The inhibition is expressed in pKB value: pKB = lθg (EC50 (test substance + IVICH) / EC 5 o (MCH) -1) "Og C (test substance)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10"10 bis 10"6 M, insbesondere von 10"10 bis 10"7 M, erhalten.The compounds according to the invention, including their salts, exhibit an MCH receptor antagonistic action in the abovementioned tests. Using the MCH-1 receptor binding test described above an antagonistic activity in a dose range of about 10 "10 to 10" is 6 M, in particular of 10 "10 to 10" is 7 M was obtained.
Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt:The following IC 50 values were determined using the previously described MCH-1 receptor binding assay:
Verbindung IC50-Wert gemäß Beispiel- Substanzname Nr. 2.20 1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- 13.8 nM phenoxy}-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]- methyl}-cyclopropanol 1.5 (3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chloro-phenyl)-pyridin-2- 10.9 nM ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-3-methyl- piperidine-3,4-diolCompound IC 50 value according to Example Substance name No. 2.20 1 - {[(2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] - 13.8 nM-phenoxy} -ethyl) - (3 hydroxy-propyl) -amino] -methyl} -cyclopropanol 1.5 (3R, 4S) -1- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridine-2 -10,9 nMylethynyl] -2-methyl -phenoxy} -ethyl) -3-methyl-piperidine-3,4-diol
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen. The following describes examples of administration forms in which the term "active ingredient" denotes one or more compounds according to the invention, including their salts. In the case of one of the combinations described with one or more further active substances, the term "active ingredient" also includes the other active substances.
Beispiel AExample A
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mq WirkstoffCapsules for powder inhalation with 1 mq active substance
Zusammensetzung:Composition:
1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:1 capsule for powder inhalation contains:
Wirkstoff 1.0 mgActive ingredient 1.0 mg
Milchzucker 20.0 mgLactose 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mα 71.0 mgHard gelatine capsules 50.0 mα 71.0 mg
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.Method of preparation: The active substance is ground to the particle size required for inhalation. The ground active substance is mixed homogeneously with the milk sugar. The mixture is filled into hard gelatin capsules.
Beispiel B Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mq WirkstoffExample B Inhalation solution for Respimat® with 1 mq active substance
Zusammensetzung:Composition:
1 Hub enthält:1 hub contains:
Wirkstoff 1.0 mgActive ingredient 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedetat 0.0075 mgBenzalkonium chloride 0.002 mg disodium edetate 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μlWater purified ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:Production method:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.The active substance and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled into Respimat® cartridges.
Beispiel CExample C
Inhalationslösunq für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält:Inhalation solution for nebulizers containing 1 mg active substance Composition: 1 vial contains:
Wirkstoff 0.1 gActive ingredient 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 gSodium chloride 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 gBenzalkonium chloride 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 mlWater purified ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.Production method: Active substance, sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.
Beispiel D Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mq Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Lecithin 0.1 % Treibgas ad 50.0 μlExample D Propellant gas metered dose inhaler with 1 mq active substance Composition: 1 Stroke contains: active substance 1.0 mg lecithin 0.1% propellant ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren: Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt. Beispiel EMethod of preparation: The micronised active substance is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant gas. The suspension is filled into a pressure vessel with metering valve. Example E
' Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: Wirkstoff 1.0 mg Natriumchlorid 0.9 mg Benzalkoniumchlorid 0.025 mg Dinatriumedetat 0.05 mg Wasser gereinigt ad 0.1 ml ' Nasal spray with 1 mg active ingredient Composition: active substance 1.0 mg sodium chloride 0.9 mg benzalkonium chloride 0.025 mg disodium edetate 0.05 mg water purified ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.Method of preparation: The active ingredient and the excipients are dissolved in water and filled into a corresponding container.
Beispiel F Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml Herstellung:Example F Injection solution with 5 mg of active substance per 5 ml Composition: active ingredient 5 mg glucose 250 mg human serum albumin 10 mg glykofurol 250 mg water for injections ad 5 ml production:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.Glykofurol and glucose in water for injection dissolve (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.
Beispiel GExample G
Iniektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mgInjection solution with 100 mg of active substance per 20 ml Composition: Active substance 100 mg monopotassium dihydrogenphosphate = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4-2H θ 2 mgDisodium hydrogenphosphate = Na 2 HPO 4-2H θ 2 mg
Natriumchlorid 180 mgSodium chloride 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 mlHuman Serum Albumin 50 mg Polysorbate 80 20 mg Water for Injection ad 20 ml
Herstellung:production:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.Dissolve polysorbate 80, sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; fill in ampoules.
Beispiel HExample H
Lvophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:Lvophilisate with 10 mg active substance Composition:
Wirksubstanz 10 mgActive substance 10 mg
Mannit 300 mgMannitol 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mgHuman serum albumin 20 mg
Herstellung:production:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.Dissolve mannitol in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; to fill in vials; freeze-dry.
Lösungsmittel für Lyophilisat:Solvent for lyophilisate:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannit 200 mgPolysorbate 80 = Tween 80 20 mg Mannitol 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 mlWater for injections ad 10 ml
Herstellung:production:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.Dissolve polysorbate 80 and mannitol in water for injections (Wfl); fill in ampoules.
Beispiel IExample I
Tabletten mit 20 mq Wirksubstanz .Tablets with 20 mq active substance.
Zusammensetzung:Composition:
Wirksubstanz 20 mgActive substance 20 mg
Lactose 120 mgLactose 120 mg
Maisstärke 40 mgCorn starch 40 mg
Magnesiumstearat 2 mgMagnesium stearate 2 mg
Povidon K 25 18 mgPovidone K 25 18 mg
Herstellunq:Herstellunq:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.Mix active substance, lactose and maize starch homogeneously; granulate with an aqueous solution of povidone; mix with magnesium stearate; press on a tablet press; Tablet weight 200 mg.
Beispiel JExample J
Kapseln mit 20 mq Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mgCapsules with 20 mq active substance Composition: active substance 20 mg
Maisstärke 80 mgCorn starch 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mgSilica, highly dispersed 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mgMagnesium stearate 2.5 mg
Herstellunq:Herstellunq:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.Mix active substance, corn starch and silica homogeneously; mix with magnesium stearate; Fill mixture on a capsule filling machine into hard gelatin capsules size 3.
Beispiel K Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 50 mgExample K suppository with 50 mg active substance Composition: Active substance 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mgHard fat (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung: Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.Production: Melt hard fat at approx. 38 ° C; homogeneously disperse the ground active substance in the molten hard fat; after cooling to approx. 35 ° C pour into pre-cooled molds.
Beispiel LExample L
Iniektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml Zusammensetzung:Injection solution with 10 mg of active substance per 1 ml of composition:
Wirksubstanz 10 mgActive substance 10 mg
Mannitol 50 mgMannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mgHuman serum albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 mlWater for injections ad 1 ml
Herstellung:production:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben;Dissolve mannitol in water for injections (Wfl); Add human serum albumin;
Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen. Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.

Claims

Patentansprücheclaims
1. Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I1. Alkyne compounds of the general formula I.
R \' N-X-Y- -W-A-B 2/ R in derR 'N-X-Y-W-A-B 2 / R in the
R C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, (Hydroxy-Cs- -cycloalky -C-i-s-alkyl, Oxa-C4.7- cycloalkyl, Dihydroxy-C3.7-alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, d^-Alkyl, C3. 7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, C1-4-Alkoxy-Cι-4-Alkyl, C1.4-Alkoxy, C^-Alkenyl, C^-Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(Cι- -Alkyl)- amino, wobei die Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können; undRC 3 - 6 alkenyl, C 3 - 6 alkynyl, (hydroxy-Cs -cycloalky -cis-alkyl, oxa-C 4 7 -.. Cycloalkyl, dihydroxy-C 3 7 alkyl, said groups mono- angegenben may be substituted or polysubstituted by substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, d ^ alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -. 7 -cycloalkyl-Cι- 3 alkyl, C 1 -. 4 -alkoxy-Cι- 4 alkyl, C 1 4 alkoxy, C ^ alkenyl, C ^ alkynyl, amino, C ^ -alkyl-amino and di- (Cι- alkyl) - amino, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl groups may have one or more identical or different substituents selected from halogen and hydroxy;
R2 weist unabhängig von R1 eine der zuvor für R1 angegebenen Bedeutungen auf oder R2 besitzt eine Bedeutung aus der Gruppe bestehend aus H, Cι.8-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH -Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder die Reste R1, R2 bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen - Dihydroxy-cyclo-C4.7-alkylen-imino, - (Hydroxy-C1-4-alkyl)-hydroxy-cyclo-C3-7-alkylen-imino, - (Hydroxy-Ct-3-alkyl)-cyclo-C3-7-alkylen-imino, wobei in der letzten Bedeutung die Ci-s-alkyl-Gruppe durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene C-t-s-Alkyl-Gruppen substituiert ist, die miteinander unter Ausbildung einer C3-7-Cyloalkyl-Gruppe verbunden sein können; wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C-M-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, Cs- -Cycloalkyl-C-i-s-alkyl, C^-Alkoxy- C^-Alkyl, Cι--rAlkoxy, C^-Alkenyl, C^-Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(C1-4-Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können;R 2 has, independently of R 1, one of the meanings given above for R 1 or R 2 has one meaning from the group consisting of H, Cι. 8- alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl or an optionally with the same or different radicals R 20 mono- or polysubstituted and / or with nitro monosubstituted phenyl or pyridinyl, wherein the alkyl or cycloalkyl group with the same or different radicals R 11 mono- or polysubstituted and wherein a -CH group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group may be replaced by -O-, -S- or -NR 13 -, or the radicals R 1 , R 2 form together with the N-atom to which they are attached, a heterocyclic group which is selected from the meanings - dihydroxy-cyclo-C 4 . 7 -alkylene-imino, - (hydroxy-C 1 - 4 -alkyl) -hydroxy-cyclo-C 3 - 7 -alkylene-imino, - (hydroxy-C t - 3 -alkyl) -cyclo-C 3 - 7 -alkylene-imino, wherein in the last meaning the Ci-s-alkyl group by one or more identical or different C t -s-alkyl groups is substituted, the C 3 together to form a - 7 may be connected -Cyloalkyl group; wherein said heterocyclic groups may be mono- or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C- M alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 5 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkynyl, amino, C 1 -C 4 -alkylamino and di ( C 1 - may have 4 alkyl) amino, wherein alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups one or more identical or different substituents selected from halogen and hydroxy;
X eine C^-Alkylen-Brücke, wobei in der Bedeutung C2- -Alkylen ein oder zwei C-Atome einfach mit R10 substituiert sein können, oder eine Cs^-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N- Gruppe unmittelbar benachbarte -CH2-CH2-Gruppe durch -CH=CH-, - C≡C-, -CH2-O-, -CH2-S- oder -CH2-NR4- ersetzt ist, wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C2.6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl und C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl und/oder ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene C^-Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können, undX is a C ^ -alkylene bridge, wherein in the meaning C 2 - alkylene one or two C atoms may be substituted by R 10 simply, or a Cs ^ alkylene bridge in which one is not substituted by the N atom the R 1 R 2 N group immediately adjacent -CH 2 -CH 2 group by -CH = CH-, -C≡C-, -CH 2 -O-, -CH 2 -S- or -CH 2 -NR 4 -, wherein the meanings given above for X have a substituent selected from C 2 . 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3 . 7 cycloalkyl, and C 3-7 cycloalkyl-C 1-3 alkyl and / or one, two or three identical or different C, ^ alkyl substituents may include, while two alkyl groups to form a 3-membered to 7- or an alkyl and an alkenyl group may be linked together to form a 5- to 7-membered cyclic group, and
W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine C-ι-2-Alkylen- Brücke, wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C^-Alkylen- Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι-3-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, undW, Z independently of one another a single bond or a C-ι- 2 -alkylene bridge, wherein two adjacent carbon atoms may be connected to each other with an additional C ^ alkylene bridge, and wherein one or two C atoms independently with one or two identical or different C 1-3 alkyl radicals may be substituted, it being possible for two alkyl radicals to be linked to form a carbocyclic ring, and
Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein können,Y, A are independently selected from the group of the bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl , Chromanyl, chromen-4-onyl, thienyl, furanyl, benzothienyl or benzofuranyl, where the cyclic groups mentioned one or more times to one or more C atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro , and / or one or more NH groups may be substituted by R 21 ,
B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oderB is one of the meanings given for Y, A or
Ci-e-Alkyl, Ci-e-Alkenyl, C-ι-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3. 7-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C1.3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C.|-3- alkenyl- oder C3.7-Cycloalkyl-Cι-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C- Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können,Ci-e-alkyl, Ci-e-alkenyl, C-ι- 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, C. 3 7 -cycloalkyl-Cι. 3 alkyl-, C 3-7 cycloalkenyl-C. 1 3 alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C | -. 3 - alkenyl or C 3. 7 -cycloalkyl-Cι- 3 -alkynyl-, wherein one or more C atoms independently of one another or more times with halogen and / or simply with hydroxy or cyano and / or cyclic groups one or more times with the same or different radicals R 20 can be substituted
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als .verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (C-M-alky -imino-, Methylen-, (C^^Alky -methylen- oder Di-(Cι-4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,Cy is a carbo or heterocyclic group selected from one of the following meanings - a saturated 3- to 7-membered carbocyclic group, - an unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group, - a phenyl group, - a saturated 4-7 5-membered or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having an N, O or S atom as a heteroatom, a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having two or more N atoms or having one or two N atoms and an O or S atom as heteroatoms, an aromatic heterocyclic 5- or 6-membered group with one or more identical or different heteroatoms selected from N, O and / or S, where the abovementioned saturated 6- or 7-membered groups are also known as bridged ring systems with an imino, (C- M -alkyimino, Methylene, (C ^^ alky-methylene or di- (-Cι- 4- alkyl) methylene bridge may be present, and wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more C atoms having the same or different Radicals R 20 , in the case of a phenyl group may also be additionally substituted simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 ,
R4 H, C-ι-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder Ca- -Cycloalkyl-C-i-s-alkyl,R 4 is H, C-ι- 4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl or Ca-Cis cycloalkyl-alkyl,
R 0 Hydroxy, co-Hydroxy-C^-alkyl, C^-Alkoxy oder C^-Alkoxy-C-ι-3-alkyl-,R 0 is hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy or C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 3 -alkyl-,
R11 Halogen, C^-Alky], C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO- O-, Cyano, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF3, C^-Alkyl, Hydroxy-Cι-3-alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein können;R 11 is halogen, C ^ -Alky], C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO- O-, cyano, R 16 R 17 N, R 18 R 19 N-CO- or Cy-, wherein in the above-mentioned groups one or more C atoms independently of one another by substituents selected from halogen, OH, CN, CF 3 , C ^ -alkyl, hydroxy -Cι- 3 alkyl may be mono- or polysubstituted;
R 3 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,R 3 is one of the meanings given for R 17 ,
R15 H, C-M-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-CycloaIkyl-Cι-3-alkyl, Phenyl, Phenyl- Ci-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-Cι-3-alkyl,R 15 is H, CM-alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1-3 -alkyl, pyridinyl or pyridinyl-C 1-3 -alkyl,
R16 H, d-e-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C.,-3-alkyl, C4.7-Cycloalkenyl, C4.7-Cycloalkenyl-Cι-3-alkyl, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl, ω-(C1.4-Alkoxy)- C2.3-alkyl, Amino-C2-6-alkyl, C1.4-Alkyl-amino-C2-6-alkyl, Di-(C1- -alkyl)- amino-C2.6-alkyl oder Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2-6-alkyl-,R 16 is H, de-alkyl, C 3 . 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C, -. 3 alkyl, C4. 7 cycloalkenyl, C 4 . 7 -Cycloalkenyl-Cι- 3 -alkyl, ω-hydroxy-C 2 . 3 alkyl, ω- (C 1 -C 4 alkoxy.) - C2. 3 -alkyl, amino-C 2 - 6 -alkyl, C 1 . 4- alkyl-amino-C 2 - 6 -alkyl, di (C 1 - alkyl) - amino-C 2 . 6 -alkyl or cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino-C 2 - 6 -alkyl,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C s-alkyl, Pyridinyl, d-4-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkyl, C-ι-4-Alkoxycarbonyl-, Cι-4-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonylamino-C2-3-alkyl, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1_4-Alkyl)-amino-C2.3-alkyl, d-4-Alkylsulfonyl, d- -Alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl oder N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N(-C1. 4-Alkyl)-amino-C2.3-alkyl;R 17 R 16 for one of the meanings indicated, or phenyl, phenyl-C Σ s-alkyl, pyridinyl, d- 4 alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-3 Cι- alkyl, C-ι- 4 alkoxycarbonyl, Cι- 4 -alkoxycarbonyl -Cι- 3 alkyl, C 1-4 alkylcarbonylamino-C 2-3 -alkyl, N- (C 1-4 alkylcarbonyl) -N- (C 1 _ 4 alkyl) amino-C. 2 3 alkyl, d- 4 alkylsulfonyl, d- alkylsulfonylamino-C 2 - 3 alkyl, or N- (C 1-4 alkylsulfonyl) amino-C 2 -N (-C 1 4 alkyl.). 3 -alkyl;
R18, R19 unabhängig voneinander H oder d-e-Alkyl,R 18 , R 19 independently of one another are H or de-alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, d-ε-AIkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C3.7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, Hydroxy-Cι-3-alkyl, R22-Cι-3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,R 20 is halogen, hydroxy, cyano, d-ε-alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, C 3 . 7 - cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-Cι- 3 alkyl, hydroxy-Cι- 3 alkyl, R 22 -Cι- 3 alkyl, or one of the meanings given for R 22,
R21 C^-Alkyl, ω-Hydroxy-C2.6-alkyl, ω-d-4-Alkoxy-C2-6-alkyl, ω-Cι-4-Alkyl- amino-C2-6-alkyl, ω-Di-(C1- -alkyl)-amino-C2-6-alkyl, ω-Cyclo-C3-6- alkyIenimino-C2-6-alkyl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, d-4-Alkyl-carbonyl, d-4-Alkoxy-carbonyl, C-M-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, d-4- Alkylaminosulfonyl, Di-C^-alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C3.6-aIkylen- imino-sulfonyl,R 21 is C 1-4 -alkyl, ω-hydroxy-C 2 . 6- alkyl, ω-d- 4- alkoxy-C 2 - 6 -alkyl, ω-Cι- 4- alkyl-amino-C 2 - 6 -alkyl, ω-di- (C 1 - alkyl) -amino C 2 - 6 alkyl, ω-cyclo-C 3 - 6 - alkyIenimino-C 2 - 6 alkyl, phenyl, phenyl-d- C3 alkyl, d-4 alkyl-carbonyl, d-4 alkoxy-carbonyl , C M alkylsulfonyl, aminosulfonyl, d- 4 - alkylaminosulfonyl, di-C ^ alkylaminosulfonyl or cyclo-C. 3 6- alkylene-imino-sulfonyl,
R22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-C1.3-alkoxy, Cyclo-C3.6-alkylenimino-Qj.4- . alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C,-4-Alkoxy-N=HC-, C-ι-4-Alkoxy, d-4- Alkylthio, Carboxy, d-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C^-Alkylaminocarbonyl, Di-(d-4-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3.6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-Cs-β-alkylenimino-C^-alkyl-aminocarbonyl, d^-Alkyl-sulfonyl, C^-AIkyl-sulfinyl, C^-Alkyl-sulfonylamino, Amino, Cι-4-Alkylamino, Di-(C1.4-alkyl)-amino, C^-Alkyl-carbonyl-amino, Cyclo- C3.6-alkylenimino, Phenyl-d-3-alkylamino, N-(C1-4-Alkyl)-phenyl-C1.3-alkyl- amino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C2.3- alkylaminocarbonyl, (4-MorpholinyI)carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1- Piperidinyl)carbonyI, (Hexahydro-l-azepinyl)carbonyl, (4-MethyI-1- piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder CM- Alkylaminocarbonylamino bedeuten,R 22 is pyridinyl, phenyl, phenyl-C 1 . 3 -alkoxy, cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino-Qj. 4 -. alkoxy, OHC-, HO-N = HC-, C, - 4 alkoxy-N = HC-, C-ι- 4 alkoxy, d- 4 - alkylthio, carboxy, d- 4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, di- (4- ( 4- alkyl) aminocarbonyl, cycloC 3 . 6- alkyl-amino-carbonyl, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-carbonyl, phenylaminocarbonyl, cyclo-Cs-β-alkyleneimino-C ^ alkyl-aminocarbonyl, d ^ alkyl-sulfonyl, C ^ -alkyl-sulfinyl, C ^ alkyl-sulfonylamino, amino, Cι- 4 - alkylamino, di- (C 1. 4, alkyl) amino, C ^ alkyl-carbonyl-amino, cyclo C. 3 6 -alkylenimino, phenyl-d- 3 alkylamino, N- (C 1-4 -alkyl) -phenyl-C. 1 3 -alkylamino, acetylamino, propionylamino, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino, phenylcarbonylmethylamino, hydroxy-C 2 . 3 -alkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl) carbonyl, (1-pyrrolidinyl) carbonyl, (1-piperidinyl) carbonyl, (hexahydro-1-azepinyl) carbonyl, (4-methyl-1-) piperazinyl) carbonyl, methylenedioxy, aminocarbonylamino or C M - alkylaminocarbonylamino,
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, X, Z, R4, R10, R13 und R15 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d-4-Alkyl, d -4- Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-,wherein in the aforementioned groups and radicals, in particular in W, X, Z, R 4 , R 10 , R 13 and R 15 to R 22 , in each case one or more C atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or two carbon atoms, independently of one another, additionally in addition simply with CI or Br and / or in each case one or more phenyl rings, independently of one another, additionally one, two or three substituents selected from the group F, CI, Br, I, cyano, d- 4 Alkyl, d - 4 - alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, ds-alkylamino, di- (C 1, 3 -alkyl) -amino,
Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-d-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- und Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, undAcetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino-d-3 alkyl, Cι- 3 alkylamino-Cι-3-alkyl- and di- (C 1 - 3 alkyl) amino-C 1 - May have 3 -alkyl and / or may be substituted by nitro, and
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenesthe H atom of an existing carboxy group or bonded to an N atom
H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,H atom can be replaced by an in vivo cleavable radical,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts,
wobei folgende Verbindungen nicht umfasst sind:the following compounds are not included:
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-methyl-prop-2- inyl-amin,(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -methyl-prop-2-ynyl-amine,
(2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl- prop-2-inyl-amin,(2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropylmethyl-prop-2-ynyl-amine,
{4-[6-(4-Chlor-phenyl)-chinolin-2-ylethinyl]-benzyl}-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)- amin,{4- [6- (4-chloro-phenyl) -quinolin-2-yl-ethynyl] -benzyl} -methyl- (tetrahydro-pyran-4-yl) -amine,
Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin,Allyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropyl-methyl-amine, allyl (2- {4- [5- (4- chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -2-methylphenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine,
Allyl-(2-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl- amin. Allyl (2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropyl-methyl-amine.
2. Alkin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt aus der Gruppe der Bedeutungen C3-6-Alkenyl, C3.6-Alkinyl, (Hydroxy-C3. 7-cycloalkyl)-d-3-alkyl, Oxa-C5.7-cycloalkyl, Dihydroxy-C3- -alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, CM- Alkoxy-Cι--rAlkyl, d-4-Alkoxy, d-4-Alkenyl, C^-Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(C1-4-Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen unabhängig voneinander einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können, und2. Alkyn compounds according to claim 1, characterized in that R 1 is selected from the group of meanings C 3 - 6 alkenyl, C 3 . 6- alkynyl, (hydroxy-C 3, 7 -cycloalkyl) -d- 3- alkyl, oxa-C 5 . 7 -cycloalkyl, dihydroxy-C 3 - alkyl, wherein the angegenben groups may be mono- or polysubstituted with substituents which are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ^ -alkyl, C 3 . 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-d- 3 alkyl, C M - alkoxy-Cι - rAlkyl, d- 4 alkoxy, d- 4 alkenyl, C ^ alkynyl, amino, C ^ alkyl amino and di- (C 1-4 alkyl) amino, wherein alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups are independently one or more identical or different substituents selected from halogen and may have hydroxy, and
R2 unabhängig von R1 eine der zuvor für R angegebenen Bedeutungen aufweist oder H d.e-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-d-3-alkyl-, Hydroxy-C2- -alkyl-, ω-NC-C2.3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C2. -alkyl-, Hydroxy-d^-alkoxy-C^-alkyl-, d^-Alkoxy- carbonyl-d- -alkyl-, Carboxyl-C^-alkyl-, Amino-C^-alkyl-, d^-Alkyl-amino-C^- alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2.4-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl-, Pyrrolidin- 3-yl, N-(Cι-4-alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-C-ι-3-alkyl-, N-(C1- -Alkyl)-pyrrolidinyl-C1. s-alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C1-4-Alkyl)-piperidin-3-yl, N-(C1-4-Alkyl)- piperidin-4-yl, Piperidinyl-Cι.3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-piperidinyl-Cι-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-C-ι-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-d-3-alkyl- bedeutet, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, d-3- Alkyl oder Hydroxy-d-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 und/oder einfach- mit Nitro substituiert sein kann, und die Reste R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen.R 2 independently of R 1 has one of the meanings given above for R or H d. e- alkyl, C 3 . 5 alkenyl, C 3 . 5- alkynyl, C 3 . 7 cycloalkyl, hydroxy-C 3 - 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-Cι- 3 alkyl, (hydroxy-C 3 - 7 cycloalkyl) -d- 3 -alkyl, hydroxy-C 2 - alkyl, ω-NC-C 2 . 3 alkyl-, C 1-4 alkoxy-C. 2 -alkyl-, hydroxy-d ^ -alkoxy-C ^ -alkyl-, d ^ -alkoxycarbonyl-d-alkyl-, carboxyl-C ^ -alkyl-, amino-C Σ ^ -alkyl-, d ^ - alkyl-amino-C ^ - alkyl, di (C 1 - 4 -alkyl) -amino-C. 2 4 alkyl, cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-C 2-4 -alkyl, pyrrolidine 3-yl, N- (Cι- 4 alkyl) -pyrrolidin-3-yl, pyrrolidinyl-C-ι- 3- alkyl-, N- (C 1 - alkyl) -pyrrolidinyl-C 1 . s-alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, N- (C 1 - 4 alkyl) -piperidin-3-yl, N- (C 1 - 4 alkyl) - piperidin-4-yl, piperidinyl Cι. 3 alkyl, N- (C 1-4 alkyl) piperidinyl-3 Cι- alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, phenyl, phenyl-C-ι- 3 alkyl, pyridyl or pyridyl-d- 3- alkyl-, where in the abovementioned groups and radicals one or more C atoms, independently of one another, are mono- or polysubstituted with F, D- 3 -alkyl or hydroxy-D- 3- alkyl, and / or one or two C atoms can be substituted independently of one another simply by Cl, Br, OH, CF 3 or CN, and where the phenyl or pyridyl radical is mono- or polysubstituted by identical or different radicals R 20 and / or simply by nitro may be substituted, and the radicals R and R have the meaning given in claim 1.
3. Alkin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxy-d.3-alkyl)- hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-d-3-alkyl)-hydroxy-piperidinyl, (Hydroxy-C3.6- cycloalkyl)-hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-C3-6-cycloaIkyl)-hydroxy-piperidinyl, (d-3- Alkyl-hydroxy-methyl)-pyrrolidinyl, (d-3-Alkyl-hydroxy-methyl)-piperidinyl, (Di-d-3- alkyl-hydroxy-methyl)-pyrrolidinyl, (Di-Cι-3-alkyl-hydroxy-methyl)-piperidinyl, (1- Hydroxy-C3.6-cycloalkyl)-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-piperidinyl, wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-d-3-alkyl, Cι-4-Alkoxy-C1-4-Alkyl, C^-Alkoxy, Cι-4-Alkenyl, d-4-Alkinyl, Amino, d-4-Alkyl-amino und D (C1-4-Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl- Gruppen unabhängig voneinander einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können.3. alkyne compounds according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 together with the N-atom to which they are attached form a heterocyclic group which is selected from the meanings of 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3, 4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (hydroxy-d-C3 alkyl.) - hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy-d-3 alkyl) -hydroxy-piperidinyl, (hydroxy-C 3 H 6. - cycloalkyl) -hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl) -hydroxy-piperidinyl, (d- 3 -alkylhydroxy-methyl) -pyrrolidinyl, (d 3 -alkyl-hydroxy-methyl) -piperidinyl, (Di -d- 3 - alkyl-hydroxy-methyl) pyrrolidinyl, (di-Cι- alkyl 3-hydroxy-methyl) piperidinyl, 1- (hydroxy-C 3 6 cycloalkyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy. C 3 - 6 cycloalkyl) piperidinyl, wherein said heterocyclic groups mentioned may be mono- or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ^ alkyl, C 3rd 7 cycloalkyl, C 3 - 7 - cycloalkyl-d- C3 alkyl, Cι- 4 -alkoxy-C 1 - 4 alkyl, C ^ alkoxy, Cι- 4 alkenyl, d- 4 alkynyl, amino, d - 4- Alkyl-amino and D (C 1 - 4 alkyl) -amino, wherein alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl- groups independently one or more identical or different substituents selected from halogen and hydroxy may have.
4. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X ausgewählt ist aus den Bedeutungen -CH2-, Ethylen, Propylen, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-NR4- sowie4. Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that X is selected from the meanings -CH 2 -, ethylene, propylene, -CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -C≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S-, -CH 2 -CH 2 -NR 4 - as well as
C2.4-Alkyleri, das einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und d.3-Alkyl und/oder einen C2.6-Alkenyl- oder Cyclopropyl-Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3.6-CycloalkyI-Gruppe oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer C5.6-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, sowieC 2 . 4- Alkyleri having one or two identical or different substituents independently selected from fluorine, chlorine, hydroxy and d. 3- alkyl and / or a C 2 . Having 6 alkenyl or cyclopropyl substituent, where two alkyl substituents to form a C. 3 6 -CycloalkyI group or an alkyl and an alkenyl group to form a C 5 . 6 -Cycloalkenyl group may be joined together, as well
-CH2-CH=CH-, -CH2-C-≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-S- oder -CH2-CH2-NR4-, welche einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und Cι-3-Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3.6-Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe den Rest R4 darstellt, unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können, wobei R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, vorzugsweise H oder Cι-3-Alkyl, aufweist. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der voherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Einfachbindung oder Ethylen bedeutet und W eine Einfachbindung bedeutet.-CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -C-≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S- or -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, which have one or two identical or different substituents independently of one another selected from fluorine and C 1-3 -alkyl and / or a cyclopropyl substituent, where two alkyl groups with formation of a C 3 . 6 -cycloalkyl group or if an alkyl group is the radical R 4 , may be connected to each other to form a pyrrolidine or piperidine group, wherein R 4 is as defined in claim 1 meaning, preferably H or Cι- 3 alkyl, having. Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that Z represents a single bond or ethylene and W represents a single bond.
6. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Benzothienyl, oder Benzofuranyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können, wobei R20 und R21 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.6. Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that the group Y is selected from the group of bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl , Isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydro-isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromen-4-onyl, benzothienyl, or benzofuranyl, where the abovementioned cyclic groups are mono- or polysubstituted to one or more carbon atoms having identical or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring may also be additionally substituted with nitro, and / or to one or more N atoms with R 21 , wherein R 20 and R 21 have the meanings given in claim 1.
7. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und7. Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that the group A is selected from the group of bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, which is mono- or polysubstituted to one or more C- Atoms with the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring may also be additionally substituted with nitro, and
R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist.R has the meanings given in claim 1.
8. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe B aus der Gruppe Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl ausgewählt ist, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist.8. Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that the group B is selected from the group consisting of phenyl, cyclohexenyl, pyridyl, thienyl and furanyl, and wherein the abovementioned cyclic groups are mono- or polysubstituted to one or more C atoms with the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl group may also be additionally substituted with nitro, and R has the meanings given in claim 1.
Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dassAlkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that
Y eine Bedeutung ausgewählt ausY is selected from a meaning
A eine Bedeutung ausgewählt aus besitzt, undA has a meaning selected from and
B Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl, vorzugsweise Phenyl bedeutet,B is phenyl, cyclohexenyl, pyridyl, thienyl and furanyl, preferably phenyl,
wobei Y und A unsubstituiert oder einfach mit R20 substituiert sind, und B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander mit R20 substituiert ist, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann, und worin R20 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist. where Y and A are unsubstituted or monosubstituted by R 20 , and B is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently of one another by R 20 , in the case of a phenyl ring it may additionally additionally be monosubstituted by nitro, and in which R 20 has the meaning given in claim 1.
10. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass10. Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that
R20 F, CI, Br, I, OH, Cyano, Amino, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Acetyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy bedeutet, wobei mehrfach vorkommende Substituenten R20 gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können.R 20 is F, Cl, Br, I, OH, cyano, amino, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, acetyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy or iso-propoxy , where multiple occurring substituents R 20 may have the same or different meanings.
11. Physiologisch verträgliche Salze der Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10.11. Physiologically acceptable salts of the alkyne compounds according to one or more of claims 1 to 10.
12. Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.12. A composition comprising at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
13. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.13. A pharmaceutical composition comprising at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.
14. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.14. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for influencing the eating behavior of a mammal.
15. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers.15. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for reducing the body weight and / or preventing an increase in the body weight of a mammal.
16. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität.16. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the preparation a drug with MCH receptor antagonistic activity.
17. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.17. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the preparation of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH are in a different causal relationship, is suitable.
18. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.18. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular obesity, bulimia , Bulimia nervosa, cachexia, anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia, is appropriate.
19. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.19. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of obesity-associated diseases and / or disorders, in particular diabetes , especially type II diabetes, diabetic complications including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
20. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligner Mastocytose, systemischer Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist.20. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia, and hormonal disorders.
21. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, geeignet ist.21. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the preparation of a medicament suitable for the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis.
22. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 1 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist.22. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 1 1 for the preparation of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of dependencies and / or withdrawal symptoms.
23. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Arzneimittels gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 12, 13 und 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.23. A process for the preparation of a composition or a medicament according to one or more of claims 12, 13 and 16 to 22, characterized in that non-chemical way at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt is incorporated according to claim 11 in one or more inert carriers and / or diluents.
24. Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder den Salzen gemäß Anspruch 11 ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. 24. A pharmaceutical composition comprising a first active ingredient which is selected from the alkyne compounds according to one or more of claims 1 to 10 and / or the salts according to claim 11, and a second active ingredient which is selected from the group consisting of active ingredients Treatment of diabetes, drugs for the treatment of diabetic complications, drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, drugs for the treatment of hypertension, drugs for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, drugs for the treatment of arthritis, drugs for the treatment of anxiety and Active ingredients for the treatment of depression, in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents.
25. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.525. Process for the preparation of alkyne compounds of the formula A.5
R1 R2N-X-Y-C --C-W-A-B (A.5) wobei in den Formeln A.1 , A.2, A.3, A.4 und A.5 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1 HO-X-Y-Hal (A.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2 H-C - -W-A-B (A.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel A.3R 1 R 2 NXYC - CWAB (A.5) where in the formulas A.1, A.2, A.3, A.4 and A.5 R 1 , R 2 , X, Y, W, A and B have one of the meanings indicated in claims 1 to 10, in which a halogen compound of the formula A.1 HO-XY-Hal (A.1) wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula A.2 HC - -WAB (A.2) is reacted in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent, and the resulting compound of the formula A.3
HO-X-Y-CsG-W-A-B (A.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird,HO-X-Y-CsG-W-A-B (A.3) is reacted with methanesulfonyl chloride (MsCl) to methanesulfonate derivative A.4,
MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4) das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird.MsO-XYC≡CWAB (A.4) which is further reacted with an amine of the formula H-NR 1 R 2 to give the final product A.5.
26. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel B.5 R1R2N-X-Y-Z-C--C-A-B (B.5) wobei in den Formeln B.1 , B.2, B.3, B.4 und B.5 R\ R2, X, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.126. Process for the preparation of alkyne compounds of the formula B.5 R 1 R 2 NXYZC - CAB (B.5) wherein in the formulas B.1, B.2, B.3, B.4 and B.5 R \ R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings given in claims 1 to 10, at which is a halogen compound of the formula B.1
Hal-A-B (B.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel B.2Hal-A-B (B.1) where Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula B.2
HO-X-Y-Z-C ≡C-H (B.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel B.3HO-X-Y-Z-C≡C-H (B.2) is reacted in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent, and the resulting compound of formula B.3
HO-X-Y-Z-C-£-A-B (B.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird,HO-X-Y-Z-C- £ -A-B (B.3) is reacted with methanesulfonyl chloride (MsCl) to give the methanesulfonate derivative B.4,
MsO-X-Y-Z-C -C-A-B (B.4) das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird.MsO-XYZC-CAB (B.4) which is further reacted with an amine of the formula H-NR 1 R 2 to give the final product B.5.
27. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel C.327. Process for the preparation of alkyne compounds of the formula C.3
R1 R2N-X-Y-C -C-W-A-B (C.3) wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1 R1R N-X-Y-Hal (C.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2R 1 R 2 NXYC -CWAB (C.3) where in the formulas C.1, C.2 and C.3 R 1 , R 2 , X, Y, W, A and B one of the claims 1 to 10 have given meanings in which a halogen compound of the formula C.1 R 1 R NXY-Hal (C.1) where Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula C.2
H-C- -W-A-B (C.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird.H-C-W-A-B (C.2) is further reacted in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to give the final product C.3.
28. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel D.328. Process for the preparation of alkyne compounds of formula D.3
R1R2N-X-Y-Z-C--C-A-B (D.3) wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2R 1 R 2 NXYZC - CAB (D.3) where in the formulas D.1, D.2 and D.3 R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B one of the claims 1 to 10 have given meanings in which a halogen compound of the formula D.2
Hal-A-B (D.2) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1Hal-A-B (D.2) wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula D.1
R1R2N-X-Y-Z-C--C-H (D.1 ) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird. R 1 R 2 NXYZC - CH (D.1) is reacted in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to give the final product D.3.
EP05716558A 2004-04-14 2005-04-08 Novel alkyne compounds with an mch-antagonistic action and medicaments containing said compounds Withdrawn EP1740572A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102004017935A DE102004017935A1 (en) 2004-04-14 2004-04-14 New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
PCT/EP2005/003683 WO2005103031A1 (en) 2004-04-14 2005-04-08 Novel alkyne compounds with an mch-antagonistic action and medicaments containing said compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1740572A1 true EP1740572A1 (en) 2007-01-10

Family

ID=34982358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP05716558A Withdrawn EP1740572A1 (en) 2004-04-14 2005-04-08 Novel alkyne compounds with an mch-antagonistic action and medicaments containing said compounds

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP1740572A1 (en)
JP (1) JP2007532593A (en)
AR (1) AR048692A1 (en)
CA (1) CA2559021A1 (en)
DE (1) DE102004017935A1 (en)
PE (1) PE20060333A1 (en)
TW (1) TW200602025A (en)
UY (1) UY28853A1 (en)
WO (1) WO2005103031A1 (en)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017934A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
DE102004017930A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
AU2007287601B2 (en) 2006-08-25 2012-12-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridone derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CL2007003580A1 (en) 2006-12-11 2009-03-27 Boehringer Ingelheim Int Pyridazine derived compounds, mch antagonists; pharmaceutical composition comprising said compound; preparation procedure; and use of the compound in the treatment of metabolic disorders and / or eating disorders such as obesity, bulimia, anorexia, hyperphagia, diabetes.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5856510A (en) * 1996-12-16 1999-01-05 Allelix Biopharmaceuticals Inc. 5-alkenyl and 5-alkynyl indole compounds
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
WO2001021577A2 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
DE10250708A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
DE102004017934A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
DE102004017930A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New alkyne compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2005103031A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE102004017935A1 (en) 2005-11-03
WO2005103031A1 (en) 2005-11-03
TW200602025A (en) 2006-01-16
AR048692A1 (en) 2006-05-17
UY28853A1 (en) 2005-11-30
CA2559021A1 (en) 2005-11-03
JP2007532593A (en) 2007-11-15
PE20060333A1 (en) 2006-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1737824A2 (en) Novel alkyne compounds having an mch-antagonistic effect, and medicaments containing said compounds
EP1558578B1 (en) Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds
US8067590B2 (en) Pyridone derivates with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2005103002A2 (en) Novel alkyne compounds with an mch-antagonistic action and medicaments comprising said compounds
US20070111981A1 (en) New (hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
EP1534689A1 (en) Novel carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof
WO2005103029A1 (en) Novel alkyne compounds having an mch-antagonistic effect and medicaments containing said compounds
US20050245529A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7605176B2 (en) β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
WO2005085221A1 (en) Beta-ketoamide compounds having an mch-antagonistic effect and medicaments containing said compounds
EP1740572A1 (en) Novel alkyne compounds with an mch-antagonistic action and medicaments containing said compounds
US20050267120A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2005100285A2 (en) Novel alkyne compounds exhibiting an mch antagonistic effect and drugs containing said compounds
US7524862B2 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10360745A1 (en) New amide compounds having MCH antagonist activity and medicaments containing these compounds
US20050239826A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20061114

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20101103