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Patents

  1. Advanced Patent Search
Publication numberEP1740572 A1
Publication typeApplication
Application numberEP20050716558
PCT numberPCT/EP2005/003683
Publication date10 Jan 2007
Filing date8 Apr 2005
Priority date14 Apr 2004
Also published asCA2559021A1, DE102004017935A1, WO2005103031A1
Publication number05716558, 05716558.1, 2005716558, EP 1740572 A1, EP 1740572A1, EP-A1-1740572, EP05716558, EP1740572 A1, EP1740572A1, EP20050716558, PCT/2005/3683, PCT/EP/2005/003683, PCT/EP/2005/03683, PCT/EP/5/003683, PCT/EP/5/03683, PCT/EP2005/003683, PCT/EP2005/03683, PCT/EP2005003683, PCT/EP200503683, PCT/EP5/003683, PCT/EP5/03683, PCT/EP5003683, PCT/EP503683
InventorsDirk Stenkamp, Stephan Georg Mueller, Philipp Lustenberger, Thorsten Lehmann-Lintz, Leo Thomas, Marcus Schindler, Gerald Jürgen ROTH, Klaus Rudolf, Ralf R. H. Lotz
ApplicantBoehringer Ingelheim International Gmbh, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Export CitationBiBTeX, EndNote, RefMan
External Links: Espacenet, EP Register
Novel alkyne compounds with an mch-antagonistic action and medicaments containing said compounds
EP 1740572 A1 (text from WO2005103031A1) 
Abstract  
The invention relates to alkyne compounds of general formula (I), in which the groups and radicals A, B, W, X, Y, Z, R1 and R2 are defined as cited in claim 1. The invention also relates to medicaments containing at least one inventive alkyne. As a result of the antagonistic action against the MCH-receptor, the inventive medicaments are suitable for treating metabolic disorders and/or eating disorders, in particular adiposity and diabetes.
Claims  translated from German  (OCR text may contain errors)

Patentansprüche Claims

1. First Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I Alkyne compounds of general formula I

R \' NXY- -WAB 2/ R in der R \ 'NXY-WAB-2 / R in the

RC 3 - 6 -Alkenyl, C 3 - 6 -Alkinyl, (Hydroxy-Cs- -cycloalky -Cis-alkyl, Oxa-C 4 . 7 - cycloalkyl, Dihydroxy-C 3 . 7 -alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, d^-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkyl, C 1 - 4 -Alkoxy-Cι- 4 -Alkyl, C 1 . 4 -Alkoxy, C^-Alkenyl, C^-Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(Cι- -Alkyl)- amino, wobei die Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können; und RC 3 - 6-alkenyl, C 3 - 6-alkynyl, (hydroxy-cycloalkyl-C-Cs-alkyl, oxa-C 4 7 -. Cycloalkyl, dihydroxy-C 3 7-alkyl, wherein the one group angegenben. or more can be substituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, d ^ alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -. 7 cycloalkyl-Cι-3-alkyl, C 1 -. 4-alkoxy-Cι-4 alkyl, C 1 4 alkoxy, C ^ alkenyl, C ^ alkynyl, amino, C ^ alkylamino and di-(C-alkyl) - amino, whereby the alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups have one or more identical or different substituents selected from halo and hydroxy can, and

R 2 weist unabhängig von R 1 eine der zuvor für R 1 angegebenen Bedeutungen auf oder R 2 besitzt eine Bedeutung aus der Gruppe bestehend aus H, Cι. 8 -Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R 11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH -Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR 13 - ersetzt sein kann, oder die Reste R 1 , R 2 bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen - Dihydroxy-cyclo-C 4 . 7 -alkylen-imino, - (Hydroxy-C 1 - 4 -alkyl)-hydroxy-cyclo-C 3 - 7 -alkylen-imino, - (Hydroxy-C t - 3 -alkyl)-cyclo-C 3 - 7 -alkylen-imino, wobei in der letzten Bedeutung die Ci-s-alkyl-Gruppe durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene C- t -s-Alkyl-Gruppen substituiert ist, die miteinander unter Ausbildung einer C 3 - 7 -Cyloalkyl-Gruppe verbunden sein können; wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C- M -Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, Cs- -Cycloalkyl-Cis-alkyl, C^-Alkoxy- C^-Alkyl, Cι--rAlkoxy, C^-Alkenyl, C^-Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(C 1 - 4 -Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können; R 2 comprises, independently of R 1 has one of the meanings given above for R 1 or R 2 has a meaning selected from the group consisting of H, C. 8 alkyl, C 3. 7 cycloalkyl or an optionally R with the same or different radicals 20 one or more times and / or by nitro monosubstituted phenyl or pyridinyl, wherein said alkyl or cycloalkyl group having identical or different radicals R 11 may be mono-or polysubstituted, and wherein a-CH-group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group by-O-,-S-or-NR 13 - can be replaced, or the radicals R 1, R 2 together with the N atom to which they are bonded a heterocyclic group which is selected from the meanings - dihydroxy-cyclo-C 4 7-alkylene-imino, -. (hydroxy-C 1 - 4 alkyl)-hydroxy-cyclo-C 3 - 7-alkylene-imino, - (hydroxy-C t - 3 alkyl)-cyclo-C 3 - 7-alkylene-imino, wherein in the last meaning the C-S-alkyl group by one or more identical or different C-t-alkyl-s- groups is substituted with one another to form a C 3 - may be linked 7-cycloalkyl group, wherein said heterocyclic groups may be mono-or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C-M-alkyl, C 3 7-cycloalkyl, Cs-cycloalkyl-C-alkyl, C ^ alkoxy-C ^-alkyl, C -. rAlkoxy, C ^ alkenyl, C ^ alkynyl, amino , C ^-alkyl-amino and di-(C 1 - 4 alkyl) amino, wherein said alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups one or more identical or different substituents selected from halo and hydroxy can;

X eine C^-Alkylen-Brücke, wobei in der Bedeutung C 2 - -Alkylen ein oder zwei C-Atome einfach mit R 10 substituiert sein können, oder eine Cs^-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R 1 R 2 N- Gruppe unmittelbar benachbarte -CH 2 -CH 2 -Gruppe durch -CH=CH-, - C≡C-, -CH 2 -O-, -CH 2 -S- oder -CH 2 -NR 4 - ersetzt ist, wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C 2 . 6 -Alkenyl-, C 2 - 6 -Alkinyl-, C 3 . 7 -Cycloalkyl und C 3 - 7 -Cycloalkyl-C 1 - 3 -alkyl und/oder ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene C^-Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können, und X is a C ^ alkylene bridge, wherein, in the meaning of C 2 - alkylene one or two carbon atoms can easily be substituted with R 10, or a C ^ alkylene bridge, in which a not with the N-atom wherein R 1 R 2 N group immediately adjacent-CH 2-CH 2 group is replaced by-CH = CH-, - C ≡ C-,-CH 2-O-,-CH 2-S-or-CH 2-NR 4 - is replaced, wherein the meanings given above for X a substituent selected from C 2 6 alkenyl, C 2 -. 6 alkynyl, C 3 7 cycloalkyl, and C 3 -. 7 cycloalkyl-C 1 - 3 -alkyl and / or one, two or three identical or different C-alkyl substituents may, wherein two alkyl groups to form a 3 to 7-membered ring, or an alkyl and an alkenyl group to form a 5 to 7 -membered cyclic group may be connected together and

W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine C-ι- 2 -Alkylen- Brücke, wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C^-Alkylen- Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι- 3 -Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und W, Z are each independently a single bond or a C-ι-2-alkylene bridge, wherein two adjacent carbon atoms with an additional C ^-alkylene bridge may be joined together, and wherein one or two C atoms independently of one another by one or two identical or different Cι-3-alkyl radicals may be substituted, wherein two alkyl groups may be joined to form a carbocyclic ring together, and

Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R 21 substituiert sein können, Y, A are independently selected from the group consisting of the bivalent cyclic groups, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydro-isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl , chromanyl, chromen-4-onyl, thienyl, furanyl, benzothienyl or benzofuranyl, said cyclic groups one or more times at one or more carbon atoms with the same or different radicals R 20, in case of a phenyl ring may also additionally be monosubstituted by nitro , and / or one or more NH groups may be substituted with R 21,

B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oder B is as defined for Y, A meanings or

Ci-e-Alkyl, Ci-e-Alkenyl, C-ι- 6 -Alkinyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl, C 5 - 7 -Cycloalkenyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl-Cι. 3 -alkyl-, C 3 - 7 -Cycloalkenyl-C 1 . 3 -alkyl-, C 3 - 7 -Cycloalkyl-C.|- 3 - alkenyl- oder C 3 . 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkinyl-, worin ein oder mehrere C- Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 substituiert sein können, Ci-e-alkyl, Ci-e alkenyl, C-ι-6 alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 5 -.. 7 cycloalkenyl, C 3 7-cycloalkyl-Cι 3-alkyl, C 3 - 7-cycloalkenyl-C 1 3-alkyl-, C 3 - 7 cycloalkyl-C |. -. 3 - alkenyl or C 3 7-cycloalkyl-Cι-3-alkynyl, wherein one or more carbon atoms. independently one or more times by halogen and / or monosubstituted by hydroxy or cyano, and / or cyclic groups one or more times by identical or different radicals R 20 may be substituted,

Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als .verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (C- M -alky -imino-, Methylen-, (C^^Alky -methylen- oder Di-(Cι- 4 -alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R 21 substituiert sein können, Cy is a carbocyclic or heterocyclic group selected from one of the following meanings - a saturated 3 - to 7-membered carbocyclic group, - an unsaturated 4 - to 7-membered carbocyclic group, - a phenyl group, - a saturated 4 - to 7 -membered or unsaturated 5 - to 7-membered heterocyclic group with an N, O or S atom as a hetero atom, - a to 7-membered heterocyclic group having two or more N-atoms, or with, or - a saturated or unsaturated 5 two N atoms and an O or S atom as hetero atoms, - an aromatic heterocyclic 5 - or 6-membered group with one or more identical or different hetero atoms selected from N, O and / or S, wherein the above-mentioned saturated 6 - or 7-membered groups as bridged ring systems with an imino, (C-M-alkylene-imino, methylene-, (C ^ alkyl-methylene-or di-(C-4-alkyl)-methylene-. may be present, bridge, and the above-mentioned cyclic groups one or more times at one or more carbon atoms with the same or different radicals R 20, in case of a phenyl group may also additionally be monosubstituted by nitro, and / or one or more NH groups R 21 may be substituted,

R 4 H, C-ι- 4 -Alkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl oder Ca- -Cycloalkyl-Cis-alkyl, R 4 is H, C-ι-4-alkyl, C 3 - 7-cycloalkyl, or Ca-C-cycloalkyl-alkyl,

R 0 Hydroxy, co-Hydroxy-C^-alkyl, C^-Alkoxy oder C^-Alkoxy-C-ι- 3 -alkyl-, R 0 is hydroxy, co-hydroxy-C ^ alkyl, C ^ alkoxy or C ^-alkoxy-C-ι-3-alkyl-,

R 11 Halogen, C^-Alky], C 2 - 6 -Alkenyl, C 2 - 6 -Alkinyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO- O-, Cyano, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF 3 , C^-Alkyl, Hydroxy-Cι- 3 -alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein können; R 11 is halogen, C ^-alkyl], C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, R 15-O-, R 15-O-CO-, R 15-CO-O-, cyano, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO-, or Cy, wherein in the above-mentioned groups, one or more carbon atoms substituted by substituents selected independently from halogen, OH, CN, CF 3, C ^ alkyl, hydroxy may be Cι-3-alkyl-mono-or polysubstituted;

R 3 eine der für R 17 angegebenen Bedeutungen, R 3 is as defined for R 17 meanings

R 15 H, CM-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 . 7 -CycloaIkyl-Cι- 3 -alkyl, Phenyl, Phenyl- Ci- 3 -alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-Cι- 3 -alkyl, R 15 is H, CM alkyl, C 3. 7-cycloalkyl, C 3. 7-CycloaIkyl-Cι-3-alkyl, phenyl, phenyl-C 3-alkyl, pyridinyl or pyridinyl Cι-3-alkyl,

R 16 H, de-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-C.,- 3 -alkyl, C 4 . 7 -Cycloalkenyl, C 4 . 7 -Cycloalkenyl-Cι- 3 -alkyl, ω-Hydroxy-C 2 . 3 -alkyl, ω-(C 1 . 4 -Alkoxy)- C 2 . 3 -alkyl, Amino-C 2 - 6 -alkyl, C 1 . 4 -Alkyl-amino-C 2 - 6 -alkyl, Di-(C 1 - -alkyl)- amino-C 2 . 6 -alkyl oder Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-C 2 - 6 -alkyl-, R 16 is H, de-alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -. 7-cycloalkyl-C, -. 3-alkyl, C 4 7-cycloalkenyl, C 4 7-cycloalkenyl-Cι-3-alkyl.. . ω-hydroxy-C 2 3-alkyl, ω-(C 1 4 alkoxy.) - C 2 3-alkyl, amino-C 2 -. 6-alkyl, C 1 4-alkyl-amino-C 2. - 6-alkyl, di-(C 1 - alkyl) - amino-C 2 6-alkyl or cyclo-C 3-C 6-alkyleneimino 2 -.. 6-alkyl,

R 17 eine der für R 16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C s-alkyl, Pyridinyl, d- 4 -Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-Cι- 3 -alkyl, C-ι- 4 -Alkoxycarbonyl-, Cι- 4 -Alkoxycarbonyl-Cι- 3 -alkyl, C 1 - 4 -Alkylcarbonylamino-C 2 - 3 -alkyl, N-(C 1 - 4 -Alkylcarbonyl)-N-(C 1 _ 4 -Alkyl)-amino-C 2 . 3 -alkyl, d- 4 -Alkylsulfonyl, d- -Alkylsulfonylamino-C 2 - 3 -alkyl oder N-(C 1 - 4 -Alkylsulfonyl)-N(-C 1 . 4 -Alkyl)-amino-C 2 . 3 -alkyl; R 17 is as defined for R 16 or phenyl, phenyl-C Σ s-alkyl, pyridinyl, d-4-alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl, Cι-3-alkyl, C-ι-4-alkoxycarbonyl, C 4-alkoxycarbonyl- -Cι-3-alkyl, C 1 - 4 alkylcarbonylamino, C 2 - 3-alkyl, N-(C 1 - 4-alkylcarbonyl)-N-(C 1 _ 4 alkyl) amino-C 2 3. - alkyl, d-4-alkylsulfonyl, d-alkylsulfonylamino-C 2 - 3-alkyl or N-(C 1 - 4 alkylsulfonyl) (.-C 1 4 alkyl)-N-amino-C 2-alkyl 3. ;

R 18 , R 19 unabhängig voneinander H oder de-Alkyl, R 18, R 19 are independently H, or de-alkyl,

R 20 Halogen, Hydroxy, Cyano, d-ε-AIkyl, C 2 . 6 -Alkenyl, C 2 . 6 -Alkinyl, C 3 . 7 - Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkyl, Hydroxy-Cι- 3 -alkyl, R 22 -Cι- 3 -alkyl oder eine der für R 22 angegebenen Bedeutungen, R 20 is halogen, hydroxy, cyano, d-ε-alkyl, C 2 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl, C 3 7 -... Cycloalkyl, C 3 - 7-cycloalkyl, Cι-3-alkyl, hydroxy- Cι-3-alkyl, R 22-Cι-3-alkyl or one of the meanings given for R 22 meanings

R 21 C^-Alkyl, ω-Hydroxy-C 2 . 6 -alkyl, ω-d- 4 -Alkoxy-C 2 - 6 -alkyl, ω-Cι- 4 -Alkyl- amino-C 2 - 6 -alkyl, ω-Di-(C 1 - -alkyl)-amino-C 2 - 6 -alkyl, ω-Cyclo-C 3 - 6 - alkyIenimino-C 2 - 6 -alkyl, Phenyl, Phenyl-d- 3 -alkyl, d- 4 -Alkyl-carbonyl, d- 4 -Alkoxy-carbonyl, C- M -Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, d- 4 - Alkylaminosulfonyl, Di-C^-alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C 3 . 6 -aIkylen- imino-sulfonyl, R 21 is C ^-alkyl, ω-hydroxy-C 2 6-alkyl, ω-d-4-alkoxy-C 2 -. 6-alkyl, ω-Cι-4 alkyl-amino-C 2 - 6-alkyl, ω-di (C 1 - alkyl) amino-C 2 - 6-alkyl, ω-cyclo-C 3 - 6 - alkyIenimino-C 2 - 6-alkyl, phenyl, phenyl-d-3-alkyl, d - 4-alkyl-carbonyl, d-4-alkoxy-carbonyl, C-M-alkylsulfonyl, aminosulfonyl, d-4 - alkylaminosulfonyl, di-C ^ alkylaminosulfonyl, or cyclo-C 3 6-imino aIkylen sulfonyl.

R 22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-C 1 . 3 -alkoxy, Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-Qj. 4 - . . R 22 pyridinyl, phenyl, phenyl-C 1 3-alkoxy, cyclo-C 3 6-alkyleneimino Qj fourth. -. alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C,- 4 -Alkoxy-N=HC-, C-ι- 4 -Alkoxy, d- 4 - Alkylthio, Carboxy, alkoxy, OHC, HO-N = HC, C, - 4-alkoxy-N = HC, C-ι-4-alkoxy, d-4 - alkylthio, carboxyl,

Figure imgf000129_0001
d- 4 -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C^-Alkylaminocarbonyl, Di-(d- 4 -alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C 3 . 6 -alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-Cs-β-alkylenimino-C^-alkyl-aminocarbonyl, d^-Alkyl-sulfonyl, C^-AIkyl-sulfinyl, C^-Alkyl-sulfonylamino, Amino, Cι- 4 -Alkylamino, Di-(C 1 . 4 -alkyl)-amino, C^-Alkyl-carbonyl-amino, Cyclo- C 3 . 6 -alkylenimino, Phenyl-d- 3 -alkylamino, N-(C 1 - 4 -Alkyl)-phenyl-C 1 . 3 -alkyl- amino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C 2 . 3 - alkylaminocarbonyl, (4-MorpholinyI)carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1- Piperidinyl)carbonyI, (Hexahydro-l-azepinyl)carbonyl, (4-MethyI-1- piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder C M - Alkylaminocarbonylamino bedeuten, d-4-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ^-alkylaminocarbonyl, di-(d-4-alkyl) aminocarbonyl, cyclo-C 3. 6-alkyl-amino-carbonyl-, cyclo-C 3. 6 alkyleneimino-carbonyl, phenylaminocarbonyl, cyclo-Cs-β-alkyleneimino C ^-alkyl-aminocarbonyl, d ^ alkyl-sulfonyl, C ^-alkyl-sulfinyl, C ^-alkyl-sulfonylamino, amino, C-4 alkylamino, di-(C 1 4-alkyl) amino, C ^-alkyl-carbonyl-amino, cyclo-C 3 6-alkyleneimino, phenyl-d-3-alkylamino, N-(C 1 -.. 4 alkyl)-phenyl-C 1 . 3-alkyl-amino, acetylamino, propionylamino, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, hydroxy-C 2 3 -. alkylaminocarbonyl, (4-MorpholinyI) carbonyl, (I-pyrrolidinyl) carbonyl, (1 - piperidinyl) carbonyI, (hexahydro -l-azepinyl) carbonyl, (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl, methylenedioxy, aminocarbonylamino or C M - alkylaminocarbonylamino mean

wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, X, Z, R 4 , R 10 , R 13 und R 15 bis R 22 , jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d- 4 -Alkyl, d - 4 - Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, ds-Alkylamino-, Di-(C 1 . 3 -alkyl)-amino-, wherein in the above-mentioned groups and residues, in particular in W, X, Z, R 4, R 10, R 13 and R 15 to R 22, in each case one or more C atoms may additionally be mono-or polysubstituted with F and / or one or two C atoms independently of one another additionally be monosubstituted by Cl or Br and / or one or more additional phenyl rings are independently one, two or three substituents selected from the group F, Cl, Br, I, cyano, d-4 alkyl, d - 4 - alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, d-alkylamino, di-(. C 1 3-alkyl)-amino,

Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-d- 3 -alkyl-, Cι- 3 -Alkylamino-Cι-3-alkyl- und Di-(C 1 - 3 -Alkyl)-amino-C 1 - 3 -alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und Acetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino-d-3-alkyl, C-3-alkylamino-Cι-3-alkyl-and di-(C 1 - 3 alkyl) amino-C 1 - 3 may comprise alkyl and / or can be substituted by nitro, and

das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes the H atom of any carboxy group or an N atom bonded to a

H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, H atom may each be replaced by an in vivo cleavable radical,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, the tautomers, the diastereomers, the enantiomers, the mixtures thereof and salts thereof,

wobei folgende Verbindungen nicht umfasst sind: wherein the following compounds are not included:

(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-methyl-prop-2- inyl-amin, (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-methyl-prop-2-ynyl-amine,

(2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl- prop-2-inyl-amin, (2 - {5 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-prop-2-ynyl-amine,

{4-[6-(4-Chlor-phenyl)-chinolin-2-ylethinyl]-benzyl}-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)- amin, {4 - [6 - (4-chloro-phenyl)-quinolin-2-ylethynyl]-benzyl}-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl) - amine,

Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin, Allyl-(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amine, Allyl-(2 - {4 - [5 - (4 - chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl) - cyclopropylmethyl-amine,

Allyl-(2-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl- amin. Allyl-(2 - {5 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amine.

2. Second Alkin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R 1 ausgewählt aus der Gruppe der Bedeutungen C 3 - 6 -Alkenyl, C 3 . 6 -Alkinyl, (Hydroxy-C 3 . 7 -cycloalkyl)-d- 3 -alkyl, Oxa-C 5 . 7 -cycloalkyl, Dihydroxy-C 3 - -alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-d- 3 -alkyl, C M - Alkoxy-Cι--rAlkyl, d- 4 -Alkoxy, d- 4 -Alkenyl, C^-Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(C 1 - 4 -Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen unabhängig voneinander einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können, und Alkyne compounds according to claim 1, characterized in that R 1 is selected from the group of the meanings C 3 - 6 alkenyl, C 3 6 alkynyl, (hydroxy-C 3 7-cycloalkyl.)-D-3-alkyl. . oxa-5 C 7 cycloalkyl, dihydroxy-C 3 - alkyl, wherein the angegenben groups can be mono-or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ^ - alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -. 7 cycloalkyl-d-3 alkyl, C M - alkoxy Cι - rAlkyl, d-4-alkoxy, d-4-alkenyl, C ^ alkynyl, amino , C ^-alkyl-amino and di-(C 1 - 4 alkyl) amino, wherein alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups independently have one or more identical or different substituents selected from halo and hydroxy can, and

R 2 unabhängig von R 1 eine der zuvor für R angegebenen Bedeutungen aufweist oder H d. e -Alkyl, C 3 . 5 -Alkenyl, C 3 . 5 -Alkinyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, Hydroxy-C 3 - 7 -cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkyl-, (Hydroxy-C 3 - 7 -cycloalkyl)-d- 3 -alkyl-, Hydroxy-C 2 - -alkyl-, ω-NC-C 2 . 3 -alkyl-, C 1 - 4 -Alkoxy-C 2 . R 2 independently of R 1 has one of the meanings indicated for R above, or H d s-alkyl, C 3 5-alkenyl, C 3 5 alkynyl, C 3 7 cycloalkyl, hydroxy C 3 -... 7 - cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-Cι-3-alkyl, (hydroxy-C 3 - 7-cycloalkyl)-d-3-alkyl, hydroxy-C 2 - alkyl, ω-NC-C 2. 3-alkyl-, C 1 - 4 alkoxy-C 2. -alkyl-, Hydroxy-d^-alkoxy-C^-alkyl-, d^-Alkoxy- carbonyl-d- -alkyl-, Carboxyl-C^-alkyl-, Amino-C ^-alkyl-, d^-Alkyl-amino-C^- alkyl-, Di-(C 1 - 4 -alkyl)-amino-C 2 . 4 -alkyl-, Cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-C 2 - 4 -alkyl-, Pyrrolidin- 3-yl, N-(Cι- 4 -alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-C-ι- 3 -alkyl-, N-(C 1 - -Alkyl)-pyrrolidinyl-C 1 . -Alkyl, hydroxy ^ d-C ^-alkoxy-alkyl, d ^-alkoxy-carbonyl-e-alkyl, carboxy-C ^-alkyl, amino-C ^ alkyl-Σ d ^ - alkyl-amino-C ^ - alkyl, di-(C 1 - 4-alkyl) amino-C 2 4 alkyl, cyclo-C 3 -. 6 alkyleneimino-C 2 - 4-alkyl-, pyrrolidin- 3-yl, N-(C-4-alkyl)-pyrrolidine-3-yl, pyrrolidinyl-C-ι-3-alkyl-, N-(C 1 - alkyl)-pyrrolidinyl-C 1. s-alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C 1 - 4 -Alkyl)-piperidin-3-yl, N-(C 1 - 4 -Alkyl)- piperidin-4-yl, Piperidinyl-Cι. 3 -alkyl-, N-(C 1 - 4 -Alkyl)-piperidinyl-Cι- 3 -alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-C-ι- 3 -alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-d- 3 -alkyl- bedeutet, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, d- 3 - Alkyl oder Hydroxy-d- 3 -Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF 3 oder CN substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 und/oder einfach- mit Nitro substituiert sein kann, und die Reste R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen. s-alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, N-(C 1 - 4 alkyl)-piperidin-3-yl, N-(C 1 - 4-alkyl) - piperidin-4-yl, piperidinyl-Cι 3-alkyl, N-(C 1 - 4-alkyl). Cι-piperidinyl-3-alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, phenyl, phenyl-C-ι-3 -alkyl, pyridyl or pyridyl-d-3-alkyl-, where in the above-mentioned groups and residues one or more carbon atoms are independently one or more times by F, d-3 - - alkyl or hydroxy-d-3 alkyl, and / or one or two C atoms independently of one another may be substituted with Cl, Br, OH, CF 3 or CN, and wherein said phenyl or pyridyl mono-or polysubstituted by identical or different radicals R 20 and / or may be mono-substituted with nitro, and the radicals R and R are as defined in claim 1.

3. Third Alkin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R 1 und R 2 zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxy-d. 3 -alkyl)- hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-d- 3 -alkyl)-hydroxy-piperidinyl, (Hydroxy-C 3 . 6 - cycloalkyl)-hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-C 3 - 6 -cycloaIkyl)-hydroxy-piperidinyl, (d- 3 - Alkyl-hydroxy-methyl)-pyrrolidinyl, (d- 3 -Alkyl-hydroxy-methyl)-piperidinyl, (Di-d- 3 - alkyl-hydroxy-methyl)-pyrrolidinyl, (Di-Cι- 3 -alkyl-hydroxy-methyl)-piperidinyl, (1- Hydroxy-C 3 . 6 -cycloalkyl)-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl)-piperidinyl, wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 - Cycloalkyl-d- 3 -alkyl, Cι- 4 -Alkoxy-C 1 - 4 -Alkyl, C^-Alkoxy, Cι- 4 -Alkenyl, d- 4 -Alkinyl, Amino, d- 4 -Alkyl-amino und D (C 1 - 4 -Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl- Gruppen unabhängig voneinander einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können. Alkyne compounds according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 together with the N atom to which they are bonded form a heterocyclic group which is selected from the meanings 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4 - Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl (Hydroxy-d. 3 alkyl) - hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy-d-3-alkyl)-hydroxy-piperidinyl, (hydroxy-C 3 6 -. cycloalkyl)-hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy- C 3 - 6-cycloaIkyl)-hydroxy-piperidinyl, (d-3 - alkyl-hydroxy-methyl) pyrrolidinyl, (d-3-alkyl-hydroxy-methyl)-piperidinyl, (di-d-3 - alkyl-hydroxy -methyl) pyrrolidinyl, (di-Cι-3-alkyl-hydroxy-methyl)-piperidinyl, (1 -. hydroxy C 3 6 cycloalkyl)-pyrrolidinyl, (1-hydroxy-C 3 - 6-cycloalkyl) - piperidinyl, wherein said heterocyclic groups may be mono-or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ^-alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -. 7 - cycloalkyl-d-3-alkyl, C-4-alkoxy-C 1 - 4 alkyl, C ^ alkoxy, C-4 alkenyl, d-4-alkynyl, amino, d-4-alkyl-amino and D ( C 1 - 4 alkyl) amino, wherein alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups independently have one or more identical or different substituents selected from halo and hydroxy can.

4. 4th Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X ausgewählt ist aus den Bedeutungen -CH 2 -, Ethylen, Propylen, -CH 2 -CH=CH-, -CH 2 -C≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S-, -CH 2 -CH 2 -NR 4 - sowie Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that X is selected from the meanings of-CH 2 -, ethylene, propylene,-CH 2-CH = CH-,-CH 2-C ≡ C-,-CH 2-CH 2-O-,-CH 2-CH 2-S-,-CH 2-CH 2-NR 4 -, and

C 2 . 4 -Alkyleri, das einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und d. 3 -Alkyl und/oder einen C 2 . 6 -Alkenyl- oder Cyclopropyl-Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C 3 . 6 -CycloalkyI-Gruppe oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer C 5 . 6 -Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, sowie C 2. Alkyleri 4 having one or two identical or different substituents independently selected from fluoro, chloro, hydroxy, and d 3-alkyl and / or C 2. 6 alkenyl or cyclopropyl substituent, wherein two alkyl substituents may be connected to form a C 5. 6 cycloalkenyl group together to form a C 3. CycloalkyI 6 group or an alkyl and an alkenyl group can, and

-CH 2 -CH=CH-, -CH 2 -C-≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S- oder -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, welche einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und Cι- 3 -Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C 3 . 6 -Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe den Rest R 4 darstellt, unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können, wobei R 4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, vorzugsweise H oder Cι- 3 -Alkyl, aufweist. -CH 2-CH = CH-,-CH 2-C ≡ C-,-CH 2-CH 2-O-,-CH 2-CH 2-S-or-CH 2-CH 2-NR 4 -, having one or two identical or different substituents independently selected from fluoro and Cι-3-alkyl and / or a cyclopropyl substituent, wherein two alkyl groups to form a C 3. 6 cycloalkyl group or an alkyl group optionally is the radical R 4, to form a pyrrolidino or piperidino group may be joined together, wherein R 4 is as defined in claim 1, preferably H or C-3-alkyl which. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der voherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Einfachbindung oder Ethylen bedeutet und W eine Einfachbindung bedeutet. Alkyne compounds according to one or more of voherigen claims, characterized in that Z represents a single bond or ethylene and W is a single bond.

6. 6th Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Benzothienyl, oder Benzofuranyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R 21 substituiert sein können, wobei R 20 und R 21 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen. Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that the group Y is selected from among the bivalent cyclic groups, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl , dihydroisoquinolinyl, tetrahydro-isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromen-4-onyl, benzothienyl, or benzofuranyl, wherein the aforementioned cyclic groups one or more times at one or more carbon atoms with the same or different radicals R 20, in case of a phenyl ring may also additionally be monosubstituted with nitro, and / or on one or more nitrogen atoms with R 21, where R 20 and R 21 are as defined in claim 1.

7. 7th Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that the group A is selected from among the bivalent cyclic groups, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, which with one or more times at one or more carbon atoms identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl ring can also additionally be substituted by nitro, and

R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist. R has the meanings given in claim 1.

8. 8th Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe B aus der Gruppe Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl ausgewählt ist, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist. Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that the group B is selected from the group of phenyl, cyclohexenyl, pyridyl, thienyl and furanyl, and wherein the aforementioned cyclic groups one or more times at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl group may also additionally be monosubstituted by nitro, and R is as defined in claim 1.

Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that

Y eine Bedeutung ausgewählt aus Y is selected from a meaning

Figure imgf000134_0001

A eine Bedeutung ausgewählt aus besitzt, A selected from a meaning, has

Figure imgf000134_0002
und and

B Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl, vorzugsweise Phenyl bedeutet, B is phenyl, cyclohexenyl, pyridyl, thienyl and furanyl, preferably phenyl,

wobei Y und A unsubstituiert oder einfach mit R 20 substituiert sind, und B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander mit R 20 substituiert ist, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann, und worin R 20 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist. wherein Y and A is unsubstituted or mono-substituted with R 20, and B is unsubstituted or mono-, di-or trisubstituted independently of one another by R 20 is, in the case of a phenyl ring may also additionally be substituted by nitro, and wherein R 20 as defined in claim 1 having.

10. 10th Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that

R 20 F, CI, Br, I, OH, Cyano, Amino, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Acetyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy bedeutet, wobei mehrfach vorkommende Substituenten R 20 gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können. R 20 is F, Cl, Br, I, OH, cyano, amino, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, acetyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy or iso-propoxy with multiple occurrences of substituents R 20 may have identical or different meanings.

11. 11th Physiologisch verträgliche Salze der Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10. Physiologically acceptable salts of the compounds according to one alkyne or more of claims 1 to 10

12. 12th Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Composition comprising at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 optionally together with one or more physiologically acceptable excipients.

13. 13th Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. Medicaments comprising at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.

14. 14th Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Using at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for influencing the eating behavior of a mammal.

15. 15th Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. Using at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the reduction of body weight and / or for preventing an increase in body weight of a mammal.

16. 16th Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität. Using at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for preparing a medicament with an MCH receptor-antagonistic activity.

17. 17th Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Using at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the manufacture of a medicament with the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases caused by MCH or MCH are otherwise causally connected is.

18. 18th Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist. Using at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis bulimia and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, particularly obesity, bulimia, nervosa, cachexia, anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia, is suitable.

19. 19th Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist. Using at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the manufacture of a medicament for prophylaxis and / or treatment of obesity associated diseases and / or disorders, particularly diabetes, especially type II diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, impaired glucose tolerance, encephalorrhagia, heart failure, cardiovascular diseases, particularly arteriosclerosis and high blood pressure, arthritis and Gonitis is suitable.

20. 20th Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligner Mastocytose, systemischer Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist. Using at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders , affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia, and hormonal disorders.

21. 21st Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, geeignet ist. Using at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of micturition disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis , is suitable.

22. 22nd Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 1 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist. Using at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 1 1 for producing a medicament which is for the prophylaxis and / or treatment of dependence and / or withdrawal symptoms suitable.

23. 23rd Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Arzneimittels gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 12, 13 und 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird. A process for producing a composition or a pharmaceutical composition according to one or more of claims 12, 13 and 16 to 22, characterized in that, according to a non-chemical means at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt of Claim 11 is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents.

24. 24th Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder den Salzen gemäß Anspruch 11 ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. Pharmaceutical compositions containing a first active ingredient which is selected from the alkyne compounds according to one or more of claims 1 to 10 and / or the salts thereof according to claim 11, and a second active ingredient which is selected from the group consisting of drugs for the treatment of diabetes, active substances for the treatment of diabetic complications, active substances for the treatment of obesity, preferably other to than MCH antagonists, active substances for the treatment of high blood pressure, active substances for the treatment of hyperlipidaemia, including arteriosclerosis, active substances for the treatment of arthritis, agents for the treatment of anxiety states and active substances treatment of depression, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.

25. 25th Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5 A process for preparing compounds of formula alkyne A.5

R 1 R 2 NXYC --CWAB (A.5) wobei in den Formeln A.1 , A.2, A.3, A.4 und A.5 R 1 , R 2 , X, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1 HO-XY-Hal (A.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2 HC - -WAB (A.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel A.3 R 1 R 2 NXYC - CWAB (A.5) and wherein in the formulas A.1, A.2, A.3, A.4 and A.5 R 1, R 2, X, Y, W, A B is as defined in the claims 1 to 10 hereinbefore, in which a halogen compound of the formula HO-A.1 XY Hal (A.1), wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound A.2 of formula HC - MCA (A.2) is reacted in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent, and the resulting compound of formula A.3

HO-XY-CsG-WAB (A.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird, HO-XY CSG WAB (A.3) is reacted with methanesulfonyl chloride (MsCI) for methanesulfonate derivative A.4

MsO-XYC≡CWAB (A.4) das mit einem Amin der Formel H-NR 1 R 2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird. MsO-XYC ≡ CWAB (A.4) is reacted with an amine of the formula H-NR 1 R 2 to the end product is further reacted A.5.

26. 26th Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel B.5 R 1 R 2 NXYZC--CAB (B.5) wobei in den Formeln B.1 , B.2, B.3, B.4 und B.5 R\ R 2 , X, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1 A process for preparing compounds of formula B.5 alkyne R 1 R 2 NXYZC - CAB (B.5) where in the formulas, B.1, B.2, B.3, B.4 and B.5 R \ R 2, X, Y, Z, A and B have one of the given in the claims 1 to 10 hereinbefore, in which a halogen compound of formula B.1

Hal-AB (B.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel B.2 Hal-AB (B.1) wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted with an alkyne compound of formula B.2

HO-XYZC ≡CH (B.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel B.3 HO XYZC ≡ CH (B.2) is reacted in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent, and the resulting compound of formula B.3

HO-XYZC-£-AB (B.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird, HO XYZC £ AB is (B.3) is reacted with methanesulfonyl chloride (MsCI) for methanesulfonate derivative B.4,

MsO-XYZC -CAB (B.4) das mit einem Amin der Formel H-NR 1 R 2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird. MsO-XYZC CAB (B.4) which, with an amine of the formula H-NR 1 R 2 to the end product is reacted further B.5.

27. 27th Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel C.3 A process for preparing compounds of formula alkyne C.3

R 1 R 2 NXYC -CWAB (C.3) wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R 1 , R 2 , X, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1 R 1 R NXY-Hal (C.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2 R 1 R 2-NXYC CWAB (C.3) in which formulas C.1, C.2 and C.3, R 1, R 2, X, Y, W, A and B to one of the claims 1 to 10 in the defined hereinbefore, in which a halogen compound of formula R 1 R C.1 NXY-Hal (C.1) in which Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of formula C.2

HC- -WAB (C.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird. HC WAB (C.2) is reacted in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent into the final product continues C.3.

28. 28th Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel D.3 A process for preparing compounds of formula alkyne D.3

R 1 R 2 NXYZC--CAB (D.3) wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R 1 , R 2 , X, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2 R 1 R 2 NXYZC - CAB (D.3) in which formulas D.1, D.2 and D.3 R 1, R 2, X, Y, Z, A and B to the one defined in claims 1 10 have the meanings given, in which a halogen compound of formula D.2

Hal-AB (D.2) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1 Hal-AB (D.2) wherein Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of formula D.1

R 1 R 2 NXYZC--CH (D.1 ) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird. R 1 R 2 NXYZC - CH (D.1) is used in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to give the final product D.3.

Description  translated from German  (OCR text may contain errors)

Neue Alkin-Verbindungen mit MGH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel New alkyne compounds with MGH antagonistic activity and medicaments containing these compounds

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkin-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. The present invention relates to novel alkyne compounds, their physiologically tolerable salts and their use as MCH antagonists as well as their use for preparing a pharmaceutical composition which is for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases caused by MCH or MCH is in another causally connected. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des ' Körpergewichts eines Säugetiers. A further object of this invention relates to the use of a compound of the invention for influencing the eating behavior and to reduce body weight and / or for preventing an increase of the 'body weight of a mammal. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung. Further, compositions and medicaments containing a compound of the invention and methods for their preparation by this invention. Weitere Gegenstände dieser Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Further objects of this invention relate to methods for preparing the compounds of the invention.

Hintergrund der Erfindung Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Background of the Invention The intake of food and its conversion in the body of all living beings a essential part of life. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Therefore, deviations in the absorption and conversion of food in general to problems and also diseases. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht", Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass .Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar. The change in human life and eating habits, especially in industrialized countries in recent decades, the emergence of morbid obesity ("obesity", obesity or obesity called) favored. Obesity leads among those affected directly to restricted mobility and a reduction in the quality of life. complicating factor is that. obesity often leads to other diseases, such as diabetes, dyslipidemia, hypertension, atherosclerosis and coronary heart disease. Moreover, alone the high body weight leads to increased stress on the musculoskeletal system, leading to chronic complaints and diseases, such as arthritis or osteoarthritis, can lead. Thus, obesity is a serious health problem for society dar.

Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. The term Obesity means an excess of adipose tissue in the body. In diesem Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. In this regard, obesity is generally seen as the increased level of body fat content, which leads to a health risk. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. There is no sharp distinction between normal individuals and those suffering from obesity, but the health risks associated with obesity probably increases continuously with increasing obesity in. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet. For reasons of simplification in the context of the present invention preferably individuals with a Body Mass Index (BMI = body mass index), which is defined as the measured body weight in kilograms divided by height (in meters) defined in the square above the value 25, especially above 30, as seen suffering from obesity.

Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Apart from physical activity and dietary changes there is currently no convincing treatment option for effectively reducing the body weight. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. However, because obesity is a major risk factor in the development of serious and even life-threatening diseases, it is more important to provide pharmaceutical agents for the prophylaxis and / or treatment of obesity. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (ua WO 01/21577, WO 01/82925). A proposed approach in recent times is the therapeutic use of MCH antagonists (eg WO 01/21577, WO 01/82925).

Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Melanin-concentrating hormone (melanin-concentrating hormone MCH) is a cyclic neuropeptide consisting of 19 amino acids. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. It is synthesized in mammals mainly in the hypothalamus and other brain regions reached from there via the projections of hypothalamic neurons. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1 R, MCH-2R). Its biological activity in humans through two different G protein-coupled receptors (GPCRs) from the family of rhodopsin-related GPCRs, MCH receptors 1 and 2 (MCH-1R, MCH-2R).

Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, dh Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1 , 2]. Studies of the function of MCH in animal models have provided good indications for a role of the peptide in the regulation of energy balance, ie change metabolic activity and food intake [1, 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. For example, the food intake was increased in comparison to control animals after intraventricular administration of MCH in rats. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Additionally, transgenic rats produce more MCH than control animals, when given a high-fat diet with a significantly more weight than animals with an experimentally altered MCH level. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. It was also found that a positive correlation between phases increased desire for food and the amount of MCH mRNA in the hypothalamus of rats. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere. Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den G αs - gekoppelten MCH-1 R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Of particular significance with regard to the function of MCH but experiments with MCH "knock out" mice. A loss of the neuropeptide are leading to lean animals with reduced fat mass, take in significantly less food than control animals., The anorectic effects of MCH in rodents probably about the G αs - coupled MCH-1R mediated [3-6], daim contrast to primates, ferrets and dogs, so far no second MCH receptor was demonstrated in rodents loss of MCH-1R leads to "knock out" mice. a reduced fat mass, increased energy expenditure and fat-rich diet no weight increase in comparison to control animals. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. Another indication of the importance of the MCH system in the regulation of energy balance results from experiments with a receptor antagonist (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht. In long-term experiments, the animals treated with this antagonist lose a lot of weight.

Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. In addition to its anorectic effect, the MCH-1R antagonist SNAP-7941 another anxiolytic and antidepressant effects obtained in behavioral experiments with rats [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1 R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist. Thus, there are clear indications that the MCH-MCH-1R system is not only involved in the regulation of energy balance but also affective.

Literatur: Literature:

1. 1 Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behavior. Nature, 1996. Nature, 1996. 380(6571): p. 380 (6571): p. 243-7. 243-7.

2. 2 Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. Nature, 1998. 396(6712): p. 396 (6712): p. 670-4. 670-4.

3. 3 Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects ofa melanin- concentrating hormone-1 receptor antagonist. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects ofa melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. Nat Med, 2002. 8(8): p. 8 (8): p. 825-30. 825-30.

4. 4 Chen, Y., et al., Targeted disruption ofthe melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Chen, Y., et al., Targeted disruption ofthe melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 143 (7): p. 2469-77. 2469-77.

5. 5 Marsh, D ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Marsh, D., Et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sei USA, 2002. Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99(5): p. 99 (5): p. 3240-5. 3240-5.

6. 6 Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist. Takekawa, S., et al, T-226296: a novel., Orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. EUR J Pharmacol 2002. 438(3): p. 438 (3): p. 129-35. 129-35.

In der Patentliteratur werden bestimmte Amili-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. In the patent literature Amili certain compounds are proposed as MCH antagonists. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel Thus, WO 01/21577 (Takeda) compounds of the formula

Figure imgf000005_0001
in der Ar 1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R 1 und R 2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R 1 und R 2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R 2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von ua Adipositas beschrieben. Ar 1 is a cyclic group, X represents a spacer, Y is a bond or a spacer, Ar is an aromatic ring which may be condensed with a non-aromatic ring, R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group; wherein R 1 and R 2 together with the adjacent nitrogen atom may form an N-containing heterocyclic ring and R 2 of Ar also may form a spirocyclic ring, R can form a N-containing hetero ring together with the adjacent N atom and Y, as MCH antagonists for the treatment of obesity among others.

Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel Furthermore, in the WO 01/82925 (Takeda) are also compounds of the formula

Figure imgf000006_0001
in der Ar 1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R 1 und R 2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R 1 und R 2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R 2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von ua Obesitas beschrieben. mean in Ar 1 is a cyclic group, X and Y spacer groups, Ar represents an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring, R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N atom may form an N-containing heterocyclic ring, and R 2 together with the adjacent N atom and Y may form an N-containing hetero ring, as MCH antagonists for the treatment of inter alia obesity.

In der WO 2004/024702 werden Carbonsäureamid-Verbindungen der Formel l In WO 2004/024702 are carboxylic acid amide compounds of formula l

Figure imgf000006_0002
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten vorgeschlagen. , proposed in the Y, B and A form a cyclic group, and X, Z, and W may represent bonds or bridges as MCH antagonists.

In der WO 04/039780 A1 werden Alkin-Verbindungen der Formel I In WO 04/039 780 A1 Alkyne compounds of formula I

Figure imgf000006_0003
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten beschrieben. described in the Y, B and A form a cyclic group, and X, Z, and W may represent bonds or bridges as MCH antagonists. Unter anderem werden auch folgende Substanzen genannt: Among other things, the following substances are:

(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-methyl-prop-2-inyl- amin, (2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-prop-2-inyI- amin, (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-methyl-prop-2-ynyl-amine, (2 - {5 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI]-indol-1-yl}-ethyl)-prop-2-cyclopropylmethyl-Inyi-amine,

{4_[6-(4-Chlor-phenyl)-chinolin-2-ylethinyl]-benzyl}-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- amin, Allyl-(2-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin. {4_ [6 - (4-chloro-phenyl)-quinolin-2-ylethynyl]-benzyl}-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amine, Allyl-(2 - {4 - [5 - (4 -chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amine, Allyl-(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2 -methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amine, Allyl-(2 - {5 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl -amine.

In der WO 04/039764 A1 werden Amid-Verbindungen der Formel I In WO 04/039 764 A1 are amide compounds of formula I

Figure imgf000007_0001
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X eine Alkylen-Brücke, Z eine Brücke oder Bindung bedeuten können und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CR 6a R 6b -O-, -CR 7a =CR 7c -, -CR 6a R 6b -NR 8 -, -CR 7a R 7 -CR 7c R 7d - und -NR 8 -CR 6a R 6b - als MCH-Antagonisten beschrieben. in which Y, A and B form a cyclic group, and X is an alkylene bridge, Z may represent a bridge or bond and W is selected from the group consisting of-CR 6a R 6b-O-,-CR 7a = CR 7c -, - CR 6a R 6b-NR 8 -,-CR 7 R 7-CR 7c R 7d -, and-NR 8-CR 6a R 6b - as MCH antagonists.

Aufgabe der Erfindung The object of the invention

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkin-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine besonders hohe Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen. The present invention has for its object to provide novel alkyne compounds, especially those that have a particularly high as MCH antagonists. Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Alkin-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern. It is also an object of this invention to provide novel alkyne compounds that make it possible to influence the eating habits of mammals and especially in mammals to achieve a reduction in body weight and / or to prevent an increase in body weight.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. It is a further object of the present invention to provide new pharmaceutical compositions which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases that are caused by MCH or in any other causal connection with MCH. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. In particular, the object of this invention is to provide pharmaceutical compositions for the treatment of metabolic disorders, including obesity and / or diabetes, as well as associated with obesity and diabetes, diseases and / or disorders are available. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Further objects of the present invention relate to demonstrating advantageous uses of the compounds according to the invention. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen bereit zu stellen. Also an object of this invention is to provide a process for preparing compounds of the invention of the alkyne. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen. Other objects of this invention will become apparent to the skilled man from the previous and subsequent versions.

Gegenstand der Erfindung Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I The invention A first aspect of the present invention are alkyne compounds of general formula I

Figure imgf000008_0001
in der in the

R 1 C 3 . 6 -AIkenyl, C 3 . 6 -Alkinyl, (Hydroxy-Cs- T -cycloalkyO-Ci-js-alkyl, Oxa-C 4 - 7 - cycloalkyl, Dihydroxy-C 3 . 7 -alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig, voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkyl, Cι- 4 -Alkoxy-C 1 - 4 -Alkyl, C-ι- -Alkoxy, C^-Alkenyl, C- M -Alkinyl, Amino, Cι- 4 -Alkyl-amino und Di-(C 1 - -Alkyl)- amino, wobei die Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können; und R 1 is C 3 H 6-AIkenyl, C 3 6 alkynyl, (hydroxy-Cs-T-C-js cycloalkyO-alkyl, oxa-C. 4 -. 7 - cycloalkyl, dihydroxy-C3-7 alkyl, wherein. the angegenben groups may be substituted one or more times by substituents which are independent from each other selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ^ alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -. 7-cycloalkyl-Cι - 3-alkyl, C 4-alkoxy-C 1-4-alkyl, C-ι-alkoxy, C ^ alkenyl, C-M-alkynyl, amino, C-4-alkyl-amino and di-(C 1 - alkyl) - amino, wherein the alkyl, alkoxy, cylcoalkyl groups may have a plurality of identical or different substituents selected from halogen and hydroxyl, or a, and

R 2 weist unabhängig von R 1 eine der zuvor für R 1 angegebenen Bedeutungen auf oder R 2 besitzt eine Bedeutung aus der Gruppe bestehend aus H, Cι. 8 -Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyi- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R 11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH 2 -Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gIiedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR 13 - ersetzt sein kann, oder die Reste R 1 , R 2 bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen - Dihydroxy-cyclo-C 4 . 7 -alkylen-imino, - (Hydroxy-C^-alky -hydroxy-cyclo-Ca^-alkylen-imino, - (Hydroxy-Cι- 3 -alkyl)-cyclo-C 3 . 7 -alkylen-imino, wobei in der letzten Bedeutung die Cι- 3 -alkyl-Gruppe durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Cι- 3 -Alkyl-Gruppen substituiert ist, die miteinander unter Ausbildung einer C 3 - 7 -Cyloalkyl-Gruppe - verbunden sein können; wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, Cs-r-Cycloalkyl-C-ι- 3 -alkyl, Cι- 4 -Alkoxy- Cι- 4 -AlkyI, C- M -Alkoxy, C 1 . 4 -Alkenyl, C-ι- 4 -Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(C 1 - 4 -Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können; R 2, independently of R 1 one of the meanings given above for R 1 meanings and R 2 has a significance selected from the group consisting of H, C. 8 alkyl, C 3rd 7 cycloalkyl or optionally substituted by identical or different radicals R 20 one or more times and / or by nitro substituted Phenyi or pyridinyl, wherein said alkyl or cycloalkyl group R 11 may be mono-or polysubstituted by identical or different radicals, and wherein a-CH2-group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-cycloalkyl gIiedrigen by-O-,-S-or-NR 13 - may be replaced, or the radicals R 1, R 2 form together with the N-atom to which they are bonded , a heterocyclic group which is selected from the meanings - dihydroxy-7-cyclo-C 4 alkylene-imino, -. (hydroxy-C ^-alky-hydroxy-cyclo-Ca ^-alkylene-imino, - (hydroxy-Cι - 3-alkyl)-7-cyclo-C 3 alkylene-imino, and the meaning at the last Cι-3-alkyl group substituted by one or more identical or different Cι-3-alkyl groups, with each other. form a C 3-7-cyloalkyl group - may be connected, wherein said heterocyclic groups may be mono-or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ^ alkyl , C 3rd 7 cycloalkyl, Cs-s-cycloalkyl-C-ι-3-alkyl, C 4-alkoxy-Cι-4-AlkyI, C-M-alkoxy, C first 4 alkenyl, C-ι - 4-alkynyl, amino, C ^-alkyl-amino and di-(C 1-4 alkyl)-amino, wherein alkyl, alkoxy, cylcoalkyl groups may have a plurality of identical or different substituents selected from halogen and hydroxy, or a;

X eine C^-Alkylen-Brücke, wobei in der Bedeutung C 2 . 4 -Alkylen ein oder zwei C-Atome einfach mit R 10 substituiert sein können, oder eine Cs^-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R 1 R 2 N- Gruppe unmittelbar benachbarte -CH 2 -CH 2 -Gruppe durch -CH=CH-, - C≡C-, -CH 2 -O-, -CH 2 -S- oder -CH 2 -NR 4 - ersetzt ist, wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C 2 . 6 -Alkenyl-, C 2 - 6 -Alkinyl-, C 3 . 7 -Cycloalkyl und C^-Cycloalkyl-C L s-alkyl sowie- unabhängig ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene C^-Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7- gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können, und X is a C ^ alkylene bridge, may be substituted with R 10 in the meaning of C second 4-alkylene one or two carbon atoms, simple or Cs ^-alkylene bridge, in which a non with the N atom of the R 1 R 2 N-group directly adjacent to-CH 2-CH 2 group is replaced by-CH = CH-, - C ≡ C-,-CH 2-O-,-CH 2-S-or-CH 2 - is substituted, the above one substituent selected from the meanings given for X 2 C 6 alkenyl, C 2 - - NR fourth 6-alkynyl, C 3 7 cycloalkyl, and C ^ cycloalkyl-C-L s-alkyl. can have and independent one, two or three identical or different C-alkyl substituents, while two alkyl groups to form a 3 to 7-membered, or an alkyl and an alkenyl group to form a 5 to 7 - membered cyclic group may be bonded together, and

W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine C-^-Alkylen- Brücke, wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C^-Alkylen- Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen d- 3 -Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und W, Z are each independently a single bond or a C-^ alkylene bridge, two adjacent C atoms may be joined together with an additional C ^ alkylene bridge, and where one or two C atoms independently of one another, or with a two identical or different d-3-alkyl radicals can be substituted, wherein two alkyl groups may be joined together to form a carbocyclic ring, and

Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der. Y, A are independently selected from the group of. bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinoiinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R 21 substituiert sein können, bivalent cyclic groups, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, Dihydroisochinoiinyl, tetrahydro-isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromen-4-onyl, thienyl, furanyl, benzothienyl or benzofuranyl, said cyclic groups one or more times, one or more NH groups at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl ring may additionally be monosubstituted by nitro, and / or R 21 may be substituted,

B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oder B is as defined for Y, A meanings or

Cι. 6 -Alkyl, Ci-e-Alkenyl, Cι- 6 -Alkinyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 5 - 7 -Cycloalkenyl, C 3 . 7 -Cycioalkyl-Cι- 3 -alkyl-, Cs-r-Cycloalkenyl-Cis-alkyl-, C 3 . 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 - alkenyl- oder C 3 . 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkinyl-, worin ein oder mehrere C- Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 substituiert sein können, Cι, 7 cycloalkyl-Ci-e alkyl-6-alkenyl, C 6-alkynyl, C 3, C 5 -... 7-cycloalkenyl, C 3-7-Cycioalkyl Cι-3-alkyl, Cs-r- cycloalkenyl-C-alkyl, C 3 7-cycloalkyl-Cι-3 -. alkenyl or C 3 7 cycloalkyl, Cι-3-alkynyl, wherein one or more C atoms independently of one another one or more times by halogen. and / or simply mono-or polysubstituted by identical or different radicals R 20 can be substituted with hydroxyl or cyano and / or cyclic groups,

Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (C 1 - 4 -alkyl)-imino-, Methylen-, (Cι- 4 -Alkyl)-methylen- oder Di-(C 1 - 4 -atkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R 21 substituiert sein können, Cy is a carbocyclic or heterocyclic group selected from one of the following meanings - a saturated 3 - to 7-membered carbocyclic group, - an unsaturated 4 - to 7-membered carbocyclic group, - a phenyl group, - a saturated 4 - to 7 -membered or unsaturated 5 - to 7-membered heterocyclic group with an N-, O-or S-atom as hetero atom, - a saturated or unsaturated 5 - to 7-membered heterocyclic group having two or more N atoms or with one or two N atoms and an O or S atom as heteroatoms, - an aromatic heterocyclic 5 - or 6-membered group with one or more identical or different hetero atoms selected from N, O and / or S, wherein the above-mentioned saturated 6 - or 7-membered groups may also be a bridged ring systems with an imino, (C 1-4-alkyl)-imino, methylene, (Cι-4-alkyl)-methylene or di-(C 1-4-atkyl ) methylene bridge be present, and wherein the aforementioned cyclic groups mono-or poly-a at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl group may also additionally be monosubstituted by nitro, and / or more NH groups may be substituted with R 21,

R 4 H, C^-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl oder C^-Cycloalkyl-ds-alkyl, R 4 is H, C ^ alkyl, C 3rd 7-cycloalkyl or C ^-cycloalkyl-alkyl-ds,

R 10 Hydroxy, ω-Hydroxy-C-,. 3 -alkyl, R 10 is hydroxy, ω-hydroxy-C-.-3 alkyl,

Figure imgf000011_0001

R 11 Halogen, C^-Alkyl, C 2 . 6 -Alkenyl, C 2 - 6 -Alkinyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO- O-, Cyano, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF 3 , C-ι- 3 -Alkyl, Hydroxy-C-ι- 3 -alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein können; R 11 is halogen, C ^-alkyl, C 2 6 alkenyl, C 2 -. 6 alkynyl, R 15-O-, R 15-O-CO-, R 15-CO-O-, cyano, R 16, R 17 N-, R 18 R 19 N-CO-or Cy, wherein the groups a specified above, or more C atoms independently of one another by substituents selected from halogen, OH, CN, CF 3, C-ι-3 alkyl , hydroxy, C-ι-3 alkyl can be mono-or polysubstituted;

R 13 eine der für R 17 angegebenen Bedeutungen, R 13 is one of the meanings given for R 17,

R 15 H, d- 4 -Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C^-CycIoalkyl-C^s-alkyl, Phenyl, Phenyl- C-ι- 3 -alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C-ι- 3 -alkyl, R 16 H, Ci-e-AIkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-d- 3 -alkyl, C 4 . 7 -Cycloalkenyl, C 4 . 7 -Cycloalkenyl-d-3-alkyl, ω-Hydroxy-C 2 - 3 -alkyl, ω-(C 1 - 4 -Alkoxy)- C 2 . 3 -alkyl, Amino-C 2 - 6 -alkyl, Cι- 4 -Alkyl-amino-C 2 . 6 -alkyl, Di-(C 1 - 4 -alkyl)- amino-C 2 . 6 -alkyl oder Cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-C 2 - 6 -alkyl-, R 15 is H, d-4-alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C ^-C ^ s-CycIoalkyl-alkyl, phenyl, phenyl-C-ι-3-alkyl, pyridinyl or pyridinyl-C-ι-third - alkyl, R 16 is H, Ci-e-alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -.. 7 cycloalkyl-d-3-alkyl, C4-7 cycloalkenyl, C4-7-cycloalkenyl-d-3. alkyl, ω-hydroxy-C 2-3-alkyl, ω-(C 1-4 alkoxy) -. 3 C 2-alkyl, amino-C 2-6-alkyl, C-4-alkyl-amino-C 2 . 6-alkyl, di-(C 1-4-alkyl) - amino-C 2 6-alkyl or cyclo-C 3 -. 6-alkyleneimino-C 2-6-alkyl-,

R 17 eine der für R 16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-d- 3 -alkyl, Pyridinyl, d- -Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-d-3-alkyl, Cι- -Alkoxycarbonyl-, C^^AIkoxycarbonyl-C^s-alkyl.d^-Alkylcarbonylamino-C M -alkyl, N-(C 1 - 4 -AIkylcarbonyl)-N-(C 1 - 4 -Alkyl)-amino-C 2 - 3 -alkyl, C^-Alkylsulfonyl, d- -Alkylsulfonylamino-C 2 . 3 -aIkyl oder N-(C 1 . 4 -Alkylsulfonyl)-N(-C 1 - 4 -Alkyl)-amino-C 2 - 3 -alkyl; R 17 is as defined for R 16 or denotes phenyl, phenyl-d-3-alkyl, pyridinyl,-d-alkylcarbonyl, hydroxy-d-3-alkyl, C,-alkoxycarbonyl, C ^-C ^ s-AIkoxycarbonyl alkyl.d ^-alkylcarbonylamino-C M-alkyl, N-(C 1-4-AIkylcarbonyl)-N-(C 1-4 alkyl) amino-C 2-3-alkyl, C ^ alkylsulfonyl, d- . 3-alkylsulphonylamino-C2-alkyl or N-(C 1 4 alkylsulfonyl.)-N (-C 1-4-alkyl) amino-C 2-3-alkyl;

R 18 , R 19 unabhängig voneinander H oder Cι- 6 -Alkyl, R 18, R 19 are independently H or C-6 alkyl,

R 20 Halogen, Hydroxy, Cyano, de-Alkyl, C 2 . 6 -Alkenyl, C 2 . 6 -Alkinyl, C 3 - 7 - Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-d- 3 -alkyl, Hydroxy-d- 3 -alkyl, R -d- 3 -alkyl oder eine der für R 22 angegebenen Bedeutungen, R 20 is halogen, hydroxy, cyano, de-alkyl, C 2 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl, C 3 -.. 7 - cycloalkyl, C 3-7-cycloalkyl-d-3-alkyl, hydroxy-d- 3-alkyl, R d-3-alkyl or one of the meanings given for R 22,

R 21 C^-Alkyl, ω-Hydroxy-C 2 . 6 -alkyl, ω-C - 4 -Alkoxy-C 2 . 6 -alkyl, ω-d- -Alkyl- amino-C 2 - 6 -alkyl, ω-Di-(C 1 - 4 -alkyl)-amino-C 2 . 6 -alkyl, ω-Cyclo-C 3 . 6 - alkylenimino-C 2 - 6 -alkyl, Phenyl, Phenyl-d- 3 -alkyl, Cι- 4 -Alkyl-carbonyl, d- 4 -Alkoxy-carbonyl, d- 4 -Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, d--r Alkylaminosulfonyl, Di-d^-alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C 3 . 6 -alkylen- imino-sulfonyl, R 21 is C ^-alkyl, ω-hydroxy-C 2 6-alkyl, ω-C -. 4-alkoxy-C 2 6-alkyl, ω-d-alkyl-amino-C 2 -. 6-alkyl, ω -di-(C 1-4-alkyl)-amino-C 2 6-alkyl, ω-cyclo-C 3 H 6 -.. alkyleneimino-C 2-6-alkyl, phenyl, phenyl-d-3-alkyl, C - 4-alkyl-carbonyl, d-4-alkoxy-carbonyl, d-4 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, d - r. alkylaminosulfonyl, di-d ^-alkylaminosulfonyl, or cyclo-C 3 H 6-alkylene-imino-sulphonyl,

R 22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-d- 3 -alkoxy, Cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-C 2 - - alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C 1 - 4 -Alkoxy-N=HC-, d- -Alkoxy, C^- Alkylthio, Carboxy, d- 4 -Alkylcarbonyl, Cι- 4 -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d^-Alkylaminocarbonyl, Di-(C-ι- 4 -a!kyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C 3 - 6 -alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-Cs-e-alkylenimino-C^-alkyl-aminocarbonyl, d- 4 -Alkyl-sulfonyl, C^-Alkyl-sulfinyl, C^-Alkyl-sulfonylamino, Amino, C.|- 4 -Alkylamino, Di-(C - -alkyl)-amino, R 22 is pyridinyl, phenyl, phenyl-d-3-alkoxy, cyclo-C 3-6 alkyleneimino-C 2 - alkoxy-, OHC-, HO-N = HC-, C 1-4 alkoxy-N = HC -, d-alkoxy, C ^ - alkylthio, carboxyl, d-4-alkylcarbonyl, C 4-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, d ^ alkylaminocarbonyl, di-(C-ι-4 alkyl-a!)-aminocarbonyl, cyclo- -C 3-6-alkyl-amino-carbonyl, cyclo-C 3 H 6-alkyleneimino-carbonyl, phenylaminocarbonyl, cyclo-Cs-e-alkyleneimino-C ^-alkyl-aminocarbonyl, d-4-alkyl-sulfonyl, C. -alkyl-sulfinyl, C ^-alkyl-sulfonylamino, amino, C | - 4 alkylamino, di-(C - alkyl)-amino,

Figure imgf000012_0001
Cyclo- C 3 . 6 -alkylenimino, Phenyl-Cι- 3 -alkylamino, N-(Cι- 4 -Alkyl)-phenyl-C 1 . 3 -alkyl- amino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C 2 . 3 - alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1- Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-l-azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1- piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder d^- Alkylaminocarbonylamino bedeuten, wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, X, Z, R 4 , R 10 , R 13 und R 15 bis R 22 , jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d- 4 -Alkyl, C^-Alkoxy-, Difiuormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d- 3 -Aalkylamino-, Di-(d- 3 -alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Cι- 3 -alkyl-, ds-Alkylamino-d- 3 -alkyl- und Di-(C 1 . 3 -Alkyl)-amino-C 1 - 3 -alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, Cyclo-C 3rd 6-alkyleneimino, phenyl-Cι-3-alkylamino, N-(Cι-4 alkyl)-C-phenyl first 3-alkyl-amino, acetylamino, propionylamino, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, hydroxy C-2 3 -. alkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl) carbonyl, (I-pyrrolidinyl) carbonyl, (1 - piperidinyl) carbonyl, (hexahydro-l-azepinyl) carbonyl, (4-methyl-1-piperazinyl) carbonyl, methylenedioxy , or d ^ aminocarbonylamino - alkylaminocarbonylamino, it being possible in addition to the above-mentioned groups and radicals, particularly in the W, X, Z, R 4, R 10, R 13 and R 15 to R 22, in each case one or more C-atoms A - or polysubstituted by F and / or one or two C atoms independently of one another, additionally, simply CI or Br and / or in each case one or more phenyl rings are independently addition, two or three substituents selected from the group F, CI Br, I, cyano, d-4-alkyl, C ^ alkoxy, Difiuormethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, d-3-Aalkylamino-, di-(d-3-alkyl)-amino, acetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι-3-alkyl-, ds-alkylamino-d-3-alkyl-and di (. 1 C 3 alkyl) amino-C 1-3 - may include alkyl and / or may be monosubstituted by nitro, and the H atom of any carboxy group or an N atom bound to a H atom may be replaced by an in vivo cleavable radical,

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren the tautomers, the diastereomers, the enantiomers, the mixtures thereof and

Salze, Salts

wobei folgende Verbindungen erfindungsgemäß nicht mit umfasst sind: (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-methyl-prop-2-inyl- amin, wherein the following compounds according to the invention not covered with (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-methyl-prop-2-ynyl - amine,

(2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyhdin-2-yIethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-prop-2-inyl- amin, (2 - {5 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridine-2-yIethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-prop-2-ynyl-amine,

{4-[6-(4-Chlor-phenyI)-chinolin-2-ylethinyl]-benzyl}-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyI)-pyridin-2-yIethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin, {4 - [6 - (4-chloro-phenyI)-quinolin-2-ylethynyl]-benzyl}-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amine, Allyl-(2 - {4 - [5 - ( 4-chloro-phenyI)-pyridin-2-yIethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amine,

Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridiή-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cycIopropylmethyl- amin, Allyl-(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-2-pyridiή ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cycIopropylmethyl-amine,

Allyl-(2-{5-[5-(4-chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropyImethyl-amin. Allyl-(2 - {5 - [5 - (4-chloro-phenyI)-pyridin-2-ylethynyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropyImethyl-amine.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen im Vergleich zu bekannten, strukturell vergleichbaren Verbindungen eine besondere Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen sehr gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. The compounds according to the present invention, including the physiologically acceptable salts thereof, compared to known structurally similar compounds have a specific activity as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and exhibit good affinities in MCH receptor binding studies. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. Moreover, the compounds of the invention have a high to very high selectivity to the MCH receptor. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf. Generally, the compounds of the invention have low toxicity, good oral absorbability and intracerebral transitivity, particularly brain on.

Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. The invention also relates to the compounds in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind. Also encompassed by the subject matter of this invention are the compounds according to the invention, including salts thereof, in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.

Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung. Furthermore, the physiologically compatible salts of the inventive alkyne compounds described above and below are also an object of this invention.

Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Also covered by this invention are compositions containing at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention optionally together with one or more physiologically acceptable excipients.

Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Furthermore, medicaments containing at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention optionally together with one or more inert carriers and / or diluents, the present invention.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Also an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.

Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung. Furthermore, the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt of the invention for reducing the body weight and / or for preventing an increase in body weight of a mammal is an object of this invention. Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität. Also an object of the present invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for preparing a medicament with an MCH receptor-antagonistic activity, in particular antagonistic MCH-1 receptor activity.

Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. In addition, an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for preparing a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases caused by MCH or MCH in a other causal connection is available, suitable.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist. A further object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt of the invention for preparing a pharmaceutical composition which nervosa for prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, particularly obesity, bulimia, bulimia, cachexia , anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia is suitable.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist. Also an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for preparing a pharmaceutical composition which is for the prophylaxis and / or treatment of associated with obesity, diseases and / or disorders, particularly diabetes, especially type II diabetes, complications of diabetes including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, particularly arteriosclerosis and high blood pressure, arthritis and gonitis suitable.

Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von In addition, the present invention provides the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt of the invention for preparing a medicament by which the prophylaxis and / or treatment

Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist, zum Gegenstand. Is hyperlipidemia, cellulite, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, hormonal disorders and forms of dementia suitable for the subject. Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist. Furthermore, an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt of the invention for preparing a pharmaceutical composition which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of micturition disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urgency, nycturia and enuresis .

Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist, zum Gegenstand. In addition, the present invention provides the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt of the invention for preparing a pharmaceutical composition which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of dependence and / or withdrawal symptoms to the subject.

Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird. In addition, an object of this invention relates to methods for the preparation of a medicament according to the invention, characterized in that a non-chemical way of at least one inventive alkyne compound and / or an inventive salt is incorporated in one or more inert carriers and / or diluents.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Dyslipidemia oder Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur A further object of this invention is a pharmaceutical composition comprising a first active ingredient which is selected from the novel alkyne compounds and / or the corresponding salts, as well as a second active ingredient selected from the group consisting of active substances for the treatment of diabetes, active substances for the treatment of diabetic complications, active substances for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists to, agents for the treatment of high blood pressure, active substances for the treatment of dyslipidemia or hyperlipidemia, including arteriosclerosis, active substances for the treatment of arthritis, active substances

Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. Treatment of anxiety states and active substances for the treatment of depression, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.

Des weiteren betriftt ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5 Betriftt further an object of this invention is a process for the preparation of compounds of formula alkyne A.5

R 1 R 2 NXYC --CWAB (A.5) R 1 R 2 NXYC - CWAB (A.5)

wobei in den Formeln A.1, A.2, A.3, A.4 und A.5 R 1 , R 2 , X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1 wherein in the formulas A.1, A.2, A.3, A.4 and A.5 R 1, R 2, X, Y, W, A and B have one of the meanings indicated above and hereinafter, wherein a halogen compound of formula A.1

HO-XY-Hal (A.1) HO-X-Y-Hal (A.1)

worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2 Hai wherein chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted with an alkyne of formula A.2

HC-£-WAB(A2) HC £ WAB (A2)

in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent, and

die erhaltene Verbindung der Formel A.3 the resulting compound of formula A.3

HO-XYC--CWAB (A.3) HO XYC - CWAB (A.3)

mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird, with methanesulfonyl chloride (MsCI) is converted to the methanesulfonate derivative A.4,

MsO-XYC- -WAB (A.4) MsO-XYC-WAB (A.4)

das mit einem Amin der Formel H-NR 1 R 2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird. which is reacted with an amine of formula H-NR 1 R 2 to the final product on A.5.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel B.5 A further object of this invention is a process for the preparation of compounds of formula alkyne B.5

R 1 R 2 NXYZC --CAB (B.5) R 1 R 2 NXYZC - CAB (B.5)

wobei in den Formeln B.1 , B.2, B.3, B.4 und B.5 R 1 , R 2 , X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, wherein in the formulas B.1, B.2, B.3, B.4 B.5 and R 1, R 2, X, Y, Z, A and B have one of the meanings indicated above and below,

bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1 wherein a halogen compound of the formula B.1

Hal-AB (B.1 ) Hal AB (B.1)

worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel B.2 Hai wherein chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted with an alkyne of formula B.2

HO-XYZC - -H (B.2) HO XYZC - H (B.2)

in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent, and

die erhaltene Verbindung der Formel B.3 the resulting compound of formula B.3

HO-XYZC--CAB (B.3) HO XYZC - CAB (B.3)

mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird, with methanesulfonyl chloride (MsCI) is converted to the methanesulfonate derivative B.4,

MsO-XYZC - -AB (B.4) MsO-XYZC - AB (B.4)

das mit einem Amin der Formel H-NR 1 R 2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird. which is reacted with an amine of formula H-NR 1 R 2 to the final product on B.5.

Ferner betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel C.3 Further, an object of this invention relates to a process for preparing compounds of the formula alkyne C.3

R 1 R 2 NXYC --CWAB (C.3) R 1 R 2 NXYC - CWAB (C.3)

wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R 1 , R 2 ,-X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, in the formulas C.1, C.2 and C.3 R 1, R 2, X, Y, W, A and B have one of the meanings given above and below,

bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1 wherein a halogen compound of the formula C.1

R 1 R 2 NXY-Hal (C.1 ) R 1 R 2-Hal NXY (C.1)

worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2 Hai wherein chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted with an alkyne of formula C.2

HC--CWAB(C.2) HC - CWAB (C.2)

in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird. in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to the final C.3.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel D.3 A further object of this invention is a process for the preparation of compounds of formula alkyne D.3

R 1 R 2 NXYZC --CAB (D.3) R 1 R 2 NXYZC - CAB (D.3)

wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R 1 , R 2 , X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, wherein in the formulas D.1, D.2 and D.3 R 1, R 2, X, Y, Z, A and B have one of the meanings indicated above and below,

bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2 wherein a halogen compound of the formula D.2

Hal-AB (D.2) Hal AB (D.2)

worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1 Hai wherein chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted with an alkyne of formula D.1

R 1 R 2 NXYZC--CH (D.1) NXYZC R 1 R 2 - CH (D.1)

in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird. in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to the final D.3.

Die in der erfindungsgemäßen Synthese verwendeten Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte sind ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung. The starting materials and intermediates used in the synthesis of the invention are also an object of this invention.

Detailierte Beschreibung der Erfindung Detailed Description of the Invention

Sofern nicht anders angegeben besitzen die vorkommenden Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, Cy, R 1 , R 2 , R 4 , R 10 , R 11 , R 13 und R 15 bis R 22 , die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen. Unless otherwise stated the occurring groups, residues and substituents, particularly A, B, W, X, Y, Z, Cy, R 1, R 2, R 4, R 10, R 11, R 13 and R 15 to R 22, the meanings indicated above and below.

Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen. Groups, residues, and / or substituents in a compound several times before, so they can each have the same or different meanings indicated.

Gemäß einer ersten Ausführungsform ist der Rest R 1 ausgewählt aus der Gruppe der Bedeutungen C 3 . 6 -Alkenyl, C 3 . 6 -Alkinyl, (Hydroxy-C 3 - 7 -cycloalkyl)-Cι- 3 -alkyl, Oxa-C 5 . 7 - cycloalkyl, Dihydroxy-C 3 . 7 -alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, d- 4 -Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 . 7 - Cycloalkyl-C-ι- 3 -alkyl, Oxa-5-Cι-C 3-alkyl, - according to a first embodiment, R 1 is selected from the group consisting of the meanings of C 3 6 alkenyl, C 3 6 alkynyl, (7-hydroxy-C 3 cycloalkyl).. . 7 - cycloalkyl, dihydroxy-C 3 H 7-alkyl, wherein the angegenben groups may be mono-or poly-substituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, d-4-alkyl. . 3 C 7 cycloalkyl, C 3. 7 - cycloalkyl-C-ι-3-alkyl,

Figure imgf000020_0001
Amino, C 1 - 4 - Alkyl-amino und Di-(C 1 - 4 -Alkyl)-amino, wobei in den genannten Substituenten vorhandene Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen unabhängig voneinander einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, und Hydroxy aufweisen können. Amino, C 1-4 - alkyl-amino and di-(C 1-4 alkyl) amino, wherein said substituent in the presence of alkyl, alkoxy, cylcoalkyl groups independently more identical or different substituents selected from halogen, or a may have especially fluorine or chlorine, and hydroxy.

Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R 1 sind C 3 - 5 -Alk-2-enyl, C 3 . 5 -Alk-2-inyl, (1 -Hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl)-Cι. 3 -alkyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran- 4-yl, Dihydroxy-C 3 - 5 -alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach wie zuvor angegeben substituiert sein können. According to this embodiment preferred meanings of the group R 1 is C 3-5-alk-2-enyl, C 3 5-alk-2-ynyl, (1-hydroxy-C 3-6-cycloalkyl). Cι-3-alkyl. , tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, dihydroxy-C 3-5-alkyl, said groups can be substituted as indicated angegenben one or more times as before.

Gemäß dieser ersten Ausführungsform bevorzugte Substituenten sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, CF 3 , d^-Alkyl, C 3 _ 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 - Cycloalkyl-Cι- 3 -alkyl, d- 4 -Aikoxy-C. According to this first embodiment, preferred substituents are independently fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, CF 3, d ^-alkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 3 - 7 - cycloalkyl, Cι-3-alkyl, d-4 -alkoxy-C. -Alkyl, d^-Alkoxy, Amino, Cι- 4 -Alkyl-amino und Di-(C 1 - 4 - Alkyl)-amino, wobei die Alkyl, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Fluor und Hydroxy aufweisen können. Alkyl, d ^ alkoxy, amino, C-4-alkyl-amino and di-(C 1-4 - alkyl)-amino, wherein said alkyl, cylcoalkyl groups more identical or different substituents selected from fluorine and hydroxy, or a may have.

Besonders bevorzugte Substituenten sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Hydroxy, Cyano, CF 3 , Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, C^-Alkyl, C 3 . 6 -Cycloalkyl, C 3 - 6 -Cycloalkyl-methyl, d-jrAlkoxy-ds-Alkyl, d- 3 -Alkoxy, Amino, Cι- 3 -Alkyl-amino und Di-(C 1 . 3 -Alkyl)-amino. Particularly preferred substituents are independently fluorine, chlorine, hydroxy, cyano, CF 3, hydroxymethyl, hydroxyethyl, C ^-alkyl, C 3 6 cycloalkyl, C 3 -. 6-cycloalkyl-methyl, d-jrAlkoxy ds-alkyl, d-3-alkoxy, amino, C-3-alkyl-amino and di-(C first 3-alkyl)-amino. Gemäß dieser Ausführungsform besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R 1 sind Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But-2-inyl, (1-Hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl)-methyI, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-Dihydroxy-C 3 - 5 -alkyl. According to this embodiment, particularly preferred definitions of the group R 1 is prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, but-2-ynyl, (1-hydroxy-C 3-6-cycloalkyl)-methyI, Tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, 2,3-dihydroxy-C 3-5-alkyl. Hierbei ganz besonders bevorzugte Bedeutungen sind Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)methyl, Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-1 -(hydroxymethyl)-ethyl, 1 ,1- Di(hydroxymethyl)-ethyl. In this very particularly preferred meanings are prop-2-enyl, prop-2-ynyl, (l-hydroxy-cyclopropyl) methyl, tetrahydropyran-4-yl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-1 - (hydroxymethyl) ethyl , 1, 1 - di (hydroxymethyl)-ethyl.

Gemäß dieser ersten Ausführungsform weist R 2 unabhängig von R 1 eine der zuvor für R 1 angegebenen Bedeutungen auf oder R 2 besitzt eine Bedeutung aus der Gruppe bestehend aus H, ds-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R 20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe unabhängig voneinander mit gleichen oder verschiedenen Resten R 11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH 2 -Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR 13 - ersetzt sein kann. According to this first embodiment, R 2, independently of R 1 one of the meanings given above for R 1 meanings and R 2 has a significance selected from the group consisting of H, ds-alkyl, C 3rd 7 cycloalkyl or an unsubstituted or by the radical R 20 one or more times and / or by nitro substituted phenyl or pyridinyl, wherein said alkyl or cycloalkyl group is independently R 11 may be mono-or polysubstituted one another by identical or different groups, and wherein a-CH 2 group, may be replaced - in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7 membered cycloalkyl group with-O-,-S-or-NR 13th

Bevorzugte Bedeutungen des Rests R 11 sind hierbei F, CI, Br, d- 6 -Alkyl, C 2 - 6 -Alkenyl, C 2 . 6 - Alkinyl, R 15 -O-, Cyano, R 16 R 17 N-, C 3 - 7 -Cycloalkyl-, Cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-, Pyrrolidinyl, N-(d- -alkyl)-pyrrolidinyl, Piperidinyl, N-(C 1 - 4 -alkyl)-piperidinyl, Phenyl und Pyridyl, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C|- 3 -Alkyl oder Hydroxy-d- 3 -Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF 3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R 21 substituiert sein können. Preferred meanings of the group R 11 are F, Cl, Br, d-6-alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 6 -. Alkynyl, R 15-O-, cyano, R 16 R 17 N-, C 3 - 7-cycloalkyl, cyclo-C 3-6 alkyleneimino-pyrrolidinyl, N-(d-alkyl)-pyrrolidinyl, piperidinyl, N-(C 1-4-alkyl)-piperidinyl, phenyl and pyridyl, where in the above-mentioned groups and residues one or more C atoms independently of one another one or more times by F, C | - 3-alkyl or hydroxy-d-3 alkyl and / or one or two C atoms independently of one another simply CI, Br, OH, CF 3 or CN, can be substituted, and wherein the aforementioned cyclic groups, mono-or polysubstituted at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl group may also additionally be monosubstituted by nitro and / or one or more NH groups may be substituted with R 21st Falls R 11 eine der Bedeutungen R 15 -O-, Cyano, R 16 R 17 N- oder Cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino- aufweist, ist vorzugsweise das mit R 11 substituierte C-Atom der Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe nicht unmittelbar mit einem Heteroatom, wie beispielsweise der Gruppe -NX-, verbunden. If one of the meanings R 11 R 15-O-, cyano, R 16 R 17 N-, or cyclo-C 3-6 alkyleneimino-which is preferably not substituted with R 11, the carbon atom of the alkyl or cycloalkyl group directly to a hetero atom, such as the group-NX-, respectively.

Bevorzugt bedeutet der Rest R 2 H, d- 6 -Alkyl, C 3 . 5 -Alkenyl, C 3 - 5 -Alkinyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, Hydroxy-C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkyl-, (Hydroxy-C 3 . 7 -cycloalkyl)-Cι- 3 -alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl-, ω-NC-C 2 . 3 -alkyl-, Cι- 4 -Alkoxy-C 2 - 4 -alkyl-, Hydroxy-C 1 - 4 -alkoxy-C 2 - 4 -alkyl-, C 1 - 4 -AIkoxy-carbonyl-Cι- 4 -alkyl-, Preferably, the radical R 2 is H, d-6-alkyl, C3 5 alkenyl, C 3 -. 5 alkynyl, C 3 7-cycloalkyl, hydroxy-C 3 7 cycloalkyl, C 3 -.. 7 cycloalkyl -Cι-3-alkyl, (. hydroxy C 3 7-cycloalkyl)-Cι-3-alkyl, hydroxy-C ^-alkyl, ω-C 2-NC 3-alkyl-, C, 4th - alkoxy-C 2-4-alkyl, hydroxy-C 1-4-alkoxy-C 2-4-alkyl, C 1-4-alkoxy-carbonyl-Cι-4-alkyl-,

Figure imgf000021_0001
alkyl-, Di-(C 1 - -alkyl)-amino-C 2 - 4 -alkyl-, Cyclo-Cs-β-alkylenimino-C^-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(C 1 - -alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-d- 3 -alkyl-, N-(C 1 - 4 -Alkyl)-pyrrolidinyl-Cι- 3 -alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C 1 - 4 -AlkyI)-piperidin-3-yl, N-(C 1 - 4 -Alkyl)-piperidin-4-yl, Piperidinyl-Cι. 3 -alkyl-, N-(C 1 - 4 -Alkyl)-piperidinyl-C 1 - 3 -alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-d- 3 -alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-d-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C-ι- 3 -Alkyl oder Hydroxy-C-ι- 3 -Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF 3 oder CN substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann. alkyl-, di (C 1 - alkyl)-amino-C 2-4-alkyl, cyclo-Cs-C ^ alkyleneimino-β-alkyl-, pyrrolidin-3-yl, N-(C 1 - alkyl)-pyrrolidin-3-yl, pyrrolidinyl-d-3-alkyl, N (C 1-4 alkyl)-pyrrolidinyl, Cι-3-alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, N - (C 1-4-AlkyI)-piperidin-3-yl, N-(C 1-4 alkyl)-piperidin-4-yl, piperidinyl, Cι-3-alkyl, N-(C 1 -. 4 - alkyl)-piperidinyl-C 1-3-alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, phenyl, phenyl-d-3-alkyl, pyridyl or pyridyl-d-3-alkyl, while in the previously specified groups and residues one or more C atoms independently of one another one or more times by F, C-ι-3-alkyl or hydroxy-C-ι-3 alkyl, and / or one or two C atoms independently of one another simply CI, Br, OH, CF 3 or CN, can be substituted, and wherein the phenyl or pyridyl mono-or poly-R 20 and / or may be substituted by identical or different nitro radicals easily. Bevorzugte Substituenten der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d- 4 -Alkyl, d- 4 -Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d- 3 -Alkylamino-, Di-(d- 3 -alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Preferred substituents of the above-mentioned phenyl or pyridyl groups are selected from the group F, Cl, Br, I, cyano, d-4-alkyl, d-4-alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, d - 3-alkylamino, di-(d-3-alkyl)-amino, acetylamino, aminocarbonyl,

Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-d- 3 -alkyl-, d- 3 -Alkylamino-Cι- 3 -a!kyl- und Di-(d- 3 -Alkyl)-amino-Cι- 3 -alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann. Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino-alkyl-3-d, d-3-alkylamino-3-a Cι! Alkyl-and di-(d-3-alkyl) amino-Cι-3-alkyl, wherein a phenyl radical may also be substituted by nitro.

Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R 2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, d- 4 -Alkyl, C 3 - 5 -Alkenyl, C 3 - 5 -Alkinyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-d- 3 - alkyl-, ω-(C 1 . 4 -Alkoxy)-C 2 . 3 -alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei in den genannten Resten (mit Ausnahme von H) ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, Cι- 3 -Alkyl oder Hydroxy-d- 3 -Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF 3 oder CN substituiert sein können. Particularly preferred meanings of the group R 2 are selected from the group consisting of H, d-4-alkyl, C 3-5 alkenyl, C 3-5 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, d-3 - alkyl, ω-(. 1 C 4-alkoxy) 2 C 3-alkyl, pyridyl and benzyl, where the radicals mentioned (with the exception of H) one or more C atoms independently of one another. or more times independently from each other may be substituted with CI, Br, OH, CF 3 or CN, F, C-3-alkyl or hydroxy-d-3 alkyl and / or one or two C atoms easy.

Ganz besonders bevorzugte Reste R 2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)-methyl, 2- Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Benzyl und Pyridyl. Very particularly preferred radicals R 2 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl (l-hydroxy-cyclopropyl)-methyl, 2 - hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, benzyl and pyridyl.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform bilden die Reste R 1 , R 2 zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen Dihydroxy-(cyclo-C 4 . 7 -alkylen-imino), (Hydroxy-d- 4 -alkyl)-hydroxy-cyclo-C 3 - -alkylen-imino, (Hydroxy-d- 3 -aikyl)-cyclo-C 3 . 7 -alkylen-imino, wobei in der letzten Bedeutung die C 1 - 3 - alkyl-Gruppe durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene C^-Alkyl- Gruppen substituiert sein kann, wovon 2 Alkylgruppen unter Ausbildung einer C 3 - 7 -Cyloalkyl-Gruppe verbunden sein können; wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, d- 4 -Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, d- Cycloalkyl-ds-alkyl, d- - Alkoxy-C^-Alkyl, d- 4 -Alkoxy, C^-Alkenyl, C 2 - 4 -Alkinyl, Amino, d- 4 -Alkyl-amino und Di-(C 1 - 4 - Alkyl)-amino, wobei in den genannten Substiuenten vorkommende Alkyl-, Alkoxy- oder Cycloalkyl-Gruppen ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in den genannten Substiuenten vorkommende Alkyl-, Alkoxy- oder Cylcoalkyl-Gruppen ein oder mehrere C-Atome einfach mit Chlor, Brom oder Hydroxy substituiert sein können., In a second embodiment form, the radicals R 1, R 2 together with the N-atom to which they are bonded, a heterocyclic group which is selected from the meanings dihydroxy-(cyclo-C 4th 7-alkylene-imino) (d-hydroxy-4-alkyl)-hydroxy-cyclo-C 3 - alkylene-imino, (hydroxy-d-3-alkyl)-cyclo-C 3 alkylene-imino-7, where in the past the importance of C. 1-3 - alkyl-group may be by one or more identical or different C ^-alkyl groups may be substituted, of which 2 alkyl groups to form a C 3 - 7 can be connected-cyloalkyl group, wherein said heterocyclic groups and may be polysubstituted by substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, d-4-alkyl, C 3 7 cycloalkyl, d-cycloalkyl-ds-alkyl, d--. alkoxyC ^-alkyl, d-4-alkoxy, C ^ alkenyl, C 2-4 alkynyl, amino, d-4-alkyl-amino and di-(C 1-4 - alkyl)-amino, wherein the substituents listed in occurring alkyl, alkoxy or cycloalkyl groups of more carbon atoms may be mono-or polysubstituted with fluorine or and wherein present in the said substituents alkyl, alkoxy or cylcoalkyl group one or more carbon atoms simply chlorine, bromine or hydroxy, may be substituted.,

Gemäß dieser zweiten Ausführungsform bevorzugte heterocyclische Gruppen sind 3,4- Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxy-d- 3 -alkyl)- hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-d- 3 -alkyl)-hydroxy-piperidinyl, (Hydroxy-C 3 . 6 -cycloalkyl)- hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl)-hydroxy-piperidinyl, (ds-Alkyl-hydroxy-methyl)- pyrrolidinyl, (ds-Alkyl-hydroxy-methy -piperidϊnyl, (Di-ds-alkyl-hydroxy-methy -pyrrolidinyl, (Di-Ci-s-alkyl-hydroxy-methylJ-piperidinyl, (1-Hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl)-pyrrolidinyl, (1-Hydroxy- C 3 . 6 -cycloalkyl)-piperidinyl, wobei die genannten Gruppen wie zuvor angegeben substituiert sein können. According to this second preferred embodiment, heterocyclic groups are 3,4 - Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (hydroxy-d-3-alkyl) - hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy-d-3-alkyl)-hydroxy- piperidinyl, (C 3-hydroxy-6 cycloalkyl.) - hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy-C 3-6-cycloalkyl)-hydroxy-piperidinyl, (ds-alkyl-hydroxy-methyl) - pyrrolidinyl, (ds-alkyl-hydroxy-methylated -piperidϊnyl, (di-ds-alkyl-hydroxy-methylated pyrrolidinyl, (di-Ci-s-alkyl-hydroxy-methylJ-piperidinyl, (1-hydroxy-C 3-6-cycloalkyl)-pyrrolidinyl, (1-hydroxy - C3-6 cycloalkyl)-piperidinyl, wherein said groups can be substituted as indicated previously..

In den angegebenen heterocyclischen Gruppen können auch in einer oder zwei Hydroxy- Gruppen das H-Atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein. In the specified heterocyclic groups the hydrogen atom may be replaced by a methyl group and one or two hydroxy groups.

Bevorzugte Substituenten der genannten heterocyclischen Gruppen sind Fluor, Chlor, Hydroxy, CF 3 , Cι. 3 -Alkyl und Hydroxy-d- alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl und CF 3 . Preferred substituents of the said heterocyclic groups are fluoro, chloro, hydroxy, CF 3, C. 3-alkyl and hydroxy-d-alkyl, in particular methyl, ethyl and CF 3rd

Gemäß dieser zweiten Ausführungsform besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1-Hydroxyethyl)- hydroxy-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxyethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 -Hydroxy- 1 -methylethyl)-hydroxy- pyrrolidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-hydroxy-piperidinyl, (l-Hydroxycyclopropyl)-hydroxy- pyrrolidinyl, (1 -Hydroxycyclopropyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 -Hydroxy-cyclopröpyl)-pyrrolidinyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)-piperidinyl, (l-Hydroxyethyl)-pyrrolidinyl, (l-HydroxyethyΙ)-piperidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-pyrrolidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-piperidinyl, wobei die angegebenen Gruppen keine weiteren Substituenten aufweisen oder ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, d- 3 -Alkyl, Hydroxy- C-ι- 3 -alkyl, CF 3 aufweisen. According to this second embodiment particularly preferred heterocyclic groups are 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl (hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxyethyl) - hydroxy pyrrolidinyl-(1-hydroxyethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl)-hydroxy-piperidinyl, (l-hydroxycyclopropyl)-hydroxy-pyrrolidinyl , (1-hydroxycyclopropyl)-hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-cyclopröpyl)-pyrrolidinyl, (l-hydroxy-cyclopropyl)-piperidinyl, (l-hydroxyethyl) pyrrolidinyl, (l-HydroxyethyΙ)-piperidinyl, (1 - hydroxy-1-methylethyl)-pyrrolidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl)-piperidinyl, wherein said specified groups having no further substituents or one or two substituents independently selected from fluoro, hydroxy, d-3-alkyl, hydroxy- C-ι-3-alkyl, CF 3 have. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der heterocyclischen Gruppen Very particularly preferred meanings of the heterocyclic groups

Figure imgf000024_0001
sind are

Figure imgf000024_0002

worin X wie zuvor und insbesondere nachfolgend definiert ist, und worin die angegebenen heterocyclischen Gruppen R 1 R 2 N- nicht weiter substituiert sind, oder wherein X is as previously defined, and in particular below, and wherein the specified heterocyclic groups R 1 R 2 are not N-substituted, or

worin Methyl- oder Ethylgruppen durch Fluor ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein können, und worin ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome des durch die Gruppe R 1 R 2 N- gebildeten Heterocyclus unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, CN, CF 3 , d- 3 -Alkyl, Hydroxy-d- 3 -alkyl, insbesondere d- 3 -Alkyl oder CF 3 , vorzugsweise Methyl, Ethyl, CF 3 substituiert sind. wherein methyl or ethyl groups may be mono-, di-or trisubstituted by fluorine, and wherein one or more carbon-bonded hydrogen atoms of the group R 1 R 2 N-heterocycle formed independently of one another by fluorine, chlorine, CN, CF 3, d-3-alkyl, hydroxy-d-3-alkyl, especially d-3-alkyl or CF 3, preferably methyl, ethyl, CF 3 groups.

Gemäß einer ersten Ausführungsform ist die Gruppe X vorzugsweise eine C 2 --rAlkylen- Brücke, besonders bevorzugt Ethylen oder Propylen, wobei ein oder zwei C-Atome einfach mit Hydroxy, Hydroxy-C-ι- 3 -alkyl oder d. 3 -Alkoxy, insbesondere Hydroxy, substituiert sein können, und wobei die Alkylen-Brücke mit C 2 . 6 -Alkenyl-, C 2 . 6 -Alkinyl-, C 3 - 6 -Cycloalkyl oder C 3 . 6 -CycloaIkyl-Cι- 3 -alkyl einfach und/oder unabhängig ein-, zwei- oder dreifach mit gleichen oder verschiedenen Cι- 3 -Alkyl-Gruppen substituiert sein kann, und wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl-Gruppe oder eine Alkyl-Gruppe und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können. In a first embodiment the X group is preferably a C 2 - rAlkylen bridge, more preferably ethylene or propylene, with one or two C atoms just by hydroxy, hydroxy-C-ι-3-alkyl or d-3 alkoxy, , in particular hydroxy, which may be substituted, and wherein the alkylene bridge with 2 C 6 alkenyl, C 2 6-alkynyl, C 3 -... 6 cycloalkyl or C 3-6-CycloaIkyl Cι-3-alkyl mono-and / or independently, may be di-or trisubstituted by identical or different Cι-3-alkyl groups, and wherein two alkyl groups to form a 3 - to 7-membered cycloalkyl group, or an alkyl group and an alkenyl group may be bonded together to form a 5 to 7-membered cycloalkenyl group. In der Gruppe X können ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder CI, vorzugsweise F substituiert sein. In the group X, one or more C atoms may be mono-or polysubstituted by F and / or Cl, preferably F.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Gruppe X vorzugsweise eine C- 3 -^AIkylen- Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R 1 R 2 N-Gruppe unmittelbar benachbarte -CH 2 -CH 2 -Gruppe durch -CH=CH-, -C≡C-, -CH 2 -O-, -CH 2 -S- oder -CH 2 -NR 4 - ersetzt ist, besonders bevorzugt eine -CH 2 -CH=CH-, -CH 2 -C-≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S- oder -CH 2 - CH 2 -NR 4 -B " rücke, wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C 2 . 6 -Alkenyl-, C 2 . 6 -Alkinyl-, C 3 . 7 -Cycloalkyl und C 3 - -Cycloalkyl- Cι. 3 -alkyl und/oder ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene d- 4 -Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können. In der Gruppe X können ein oder mehrere C- Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder CI, vorzugsweise F substituiert sein. In a second embodiment the X group is preferably a C 3 - ^ AIkylen bridge, in which a non with the N atom of the R 1 R 2 N-group directly adjacent to-CH 2-CH 2 group is replaced by-CH = CH-,-C ≡ C-,-CH 2-O-,-CH 2-S-or-NR 4 CH 2 - is substituted, more preferably a-CH 2-CH = CH-,-CH 2-C - ≡ C-,-CH 2-CH 2-O-,-CH 2-CH 2-S-or-CH 2 - CH 2-NR 4-B "skidding, the meanings given above for X a substituent selected from .. C 2 6 alkenyl, C 2 6-alkynyl, C 3 7 cycloalkyl, and C 3 -. cycloalkyl, Cι-3-alkyl and / or one, two or three identical or different d-4-alkyl. may have substituents, while two alkyl groups to form a 3 to 7-membered, or an alkyl and an alkenyl group to form a 5 to 7-membered cyclic group may be bonded together. In the group X, one or more C-atoms may be mono-or polysubstituted by F and / or Cl, preferably F.

Besonders bevorzugte Bedeutungen von X sind daher Ethylen, Propylen, -CH 2 -CH=CH-, -CH 2 -C-≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S- oder -CH 2 -CH 2 -NR 4 -. Particularly preferred meanings of X are, therefore, ethylene, propylene,-CH 2-CH = CH-,-CH 2-C ≡ C-,-CH 2-CH 2-O-,-CH 2-CH 2-S-or -CH 2-CH 2-NR 4 -.

Eine besonders bevorzugte Bedeutung von X ist unsubstituiertes Ethylen oder Propylen oder C- M -Alkylen, insbesondere Ethylen oder Propylen, das einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und Cι- 3 -Alkyl und/oder einen C 2 - 6 -Alkenyl- oder Cyclopropyl-Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C 3 - 6 -Cycloalkyl-Gruppe oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer C 5 . 6 -Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können. A particularly preferred meaning of X is unsubstituted ethylene or propylene or C M-alkylene, especially ethylene or propylene containing one or two identical or different substituents independently selected from fluoro, chloro, hydroxy, and Cι-3-alkyl and / or C 2 - 6 alkenyl having substituents or cyclopropyl, wherein two alkyl substituents to form a C 3 -. 6 cycloalkyl group, or an alkyl and an alkenyl group to form a C5-6 cycloalkenyl group, each can be connected. Besonders bevorzugt ist die Alkylen-Brücke ein- oder zweifach mit gleichen • oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Ethyl und i-Propyl substituiert, wobei zwei Alkyl-Gruppen wie angegeben unter Ausbildung einer cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können. More preferably, the alkylene bridge has one or two times by identical or different radicals selected from • Methyl, ethyl and i-propyl groups, while two alkyl groups to form a cyclic group may be connected together as shown.

In der Bedeutung substituiertes Propylen besonders bevorzugte Bedeutungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus In the meaning of unsubstituted propylene particularly preferred meanings are selected from the group consisting of

Figure imgf000026_0001

Darüber hinaus besonders bevorzugte Bedeutungen von X sind -CH 2 -CH=CH-, -CH 2 -C≡C-, - CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S- oder -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, insbesondere -CH 2 -CH=CH-, -CH 2 -CH 2 -O- oder -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, worin R 4 H oder d- 4 -Alkyl bedeutet, wobei die für X angegebenen Bedeutungen unsubstituiert sind oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und d- 3 -Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C 3 . 6 - Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe den Rest R 4 darstellt, unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können. Moreover, particularly preferred meanings of X are-CH 2-CH = CH-,-CH 2-C ≡ C-, - CH 2-CH 2-O-,-CH 2-CH 2-S-or-CH 2 - CH 2-NR 4 -, in particular-CH 2-CH = CH-,-CH 2-CH 2-O-or-CH 2-CH 2-NR 4 - wherein R 4 is H or d-4-alkyl, wherein the meanings of X are unsubstituted or one or two same or different substituents independently selected from fluorine and d-3-alkyl and / or a cyclopropyl substituents, while two alkyl groups to form a C 3 H 6 -. cycloalkyl -group, or if an alkyl group is the radical R 4, to form a pyrrolidino or piperidino group may be connected together. Besonders bevorzugt sind die zuvor für X genannten Bedeutungen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Ethyl und i-Propyl substituiert, wobei zwei Alkyl-Gruppen wie angegeben unter Ausbildung einer cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können. Particularly preferred are as defined above for X or are disubstituted by identical or different radicals selected from methyl, ethyl and i-propyl, wherein said two alkyl groups may be joined together as shown to form a cyclic group.

Eine besonders bevorzugte Bedeutung von X ist unsubstituiertes -CH 2 -CH 2 -O- oder substituiertes -CH 2 -CH 2 -O- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus A particularly preferred meaning of X is unsubstituted-CH 2-CH 2-O-, or substituted-CH 2-CH 2-O-is selected from the group consisting of

Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001

Ebenfalls eine besonders bevorzugte Bedetung von X ist -CH 2 -CH 2 -NH- oder -CH 2 -CH 2 - NCH 3 - oder substituiertes -CH 2 -CH 2 -NCH 3 - ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Also particularly preferred Bedetung X is-CH 2-CH 2-NH-or-CH 2-CH 2 - NCH 3 - or substituted-CH 2-CH 2-NCH 3 - is selected from the group consisting of

Figure imgf000027_0002

Weiterhin eine besonders bevorzugte Bedeutung von X ist -CH 2 -CH=CH- oder substituiertes -CH 2 -CH=CH- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Further, a particularly preferred meaning of X is-CH 2-CH = CH-, or substituted-CH 2-CH = CH-is selected from the group consisting of

Figure imgf000027_0003

Für X in der Bedeutung substituiertes Alkenylen ist vorstehend lediglich eine der beiden möglichen E/Z-Konfigurationen angegeben. For X meaning substituted alkenylene above only indicate one of two possible E / Z configurations. Selbstverständlich ist auch die andere der beiden E/Z-Konfigurationen erfindungsgemäß jeweils mit umfasst. Of course, the other of the two E / Z configurations according to the invention comprises respectively.

Die Position der Imino-Gruppe innerhalb der Alkylenbrücke X ist vorzugsweise derart gewählt, dass zusammen mit der Aminogruppe NR 1 R 2 oder einer anderen benachbarten Aminogruppe keine Aminalfunktion gebildet wird oder zwei N-Atome nicht miteinander benachbart sind. The position of the imino group in the alkylene bridge X is preferably chosen such that, together with the amino group NR 1 R 2 amino group or another adjacent no aminal is formed or two N atoms are not adjacent to each other.

Bevorzugte Bedeutungen des Rests R >10 sind -OH, Methoxy und Hydroxymethyl, insbesondere -OH. Preferred meanings of the group R> 10,-OH, methoxy and hydroxymethyl, especially-OH. Gemäß einer dritten Ausführungsform ist die Gruppe X eine -CH 2 -Brücke, die unsubstituiert ist oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C^-Alkyl-Substituenten und/oder einem Substituenten ausgewählt aus C 2 . 6 -Alkenyl-, C 2 . 6 -Alkinyl-, C 3 . 6 -Cycloalkyl oder C 3 . 6 - Cycloalkyl-Cι- 3 -alkyl substituiert ist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung eines 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können. According to a third embodiment, the group X is a-CH 2-bridge, which is unsubstituted or substituted with one or two identical or different C-alkyl substituents and / or a substituent selected from C 2nd 6 alkenyl, C 2nd . 6-alkynyl, C 3 6 cycloalkyl, or C 3 H 6 -. cycloalkyl is Cι-3-alkyl groups, wherein two alkyl substituents to form a 3 - can be connected to 6-membered carbocyclic ring system. Gemäß dieser Ausführungsform ist X in der Bedeutung -CH 2 - vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit Methyl substituiert, wöbe zwei Methyl-Substituenten miteinander unter Bildung einer Cyclopropyl-Gruppe verbunden sein können. According to this embodiment, X is is-CH 2 - is preferably unsubstituted or mono-or disubstituted by methyl, wöbe two methyl substituents together to form a cyclopropyl group can be connected. Diese dritte Ausführungsform bezüglich X ist insbesondere dann bevorzugt, wenn Y eine bicyclische Gruppe ist, wobei der-. This third embodiment is particularly preferred when Y is a bicyclic group with respect to X, wherein the-. erste Ring der bicyclischen Gruppe mit X verbunden ist und der zweite Ring mit Z verbunden ist. first ring of the bicyclic group is attached to X and the second ring is connected to Z.

Die Brücke W bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, besonders bevorzugt eine Einfachbindung. The bridge W preferably represents a single bond or ethylene, most preferably a single bond.

Die Brücke Z bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, das einen oder zwei Methyl-Substituenten aufweisen kann, die unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können. The bridge Z preferably represents a single bond or ethylene which may have one or two methyl substituents, which can be joined together to form a cyclopropyl group. Besonders bevorzugt bedeutet Z eine Einfachbindung. Z is particularly preferably a single bond.

Die Gruppe Y besitzt vorzugsweise eine Bedeutung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Benzothienyl, oder Benzofuranyl, besonders bevorzugt Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C- Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R 21 substituiert sein können. The group Y preferably has a meaning selected from among the bivalent cyclic groups, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydro-isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromen-4-onyl, benzothienyl or benzofuranyl, more preferably phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl, wherein the aforementioned cyclic groups, mono-or polysubstituted at one or more carbon atoms with the same or different radicals R 20, in the case of a phenyl ring may additionally be substituted by nitro, and / or one or more nitrogen atoms with R 21 easy.

Falls die Gruppe Y eine 6-gliedrige cyclische oder heterocyclische Gruppe ist, sind die Brücken X und Z vorzugsweise in para-Stellung mit der Gruppe Y verbunden. If the group Y is a 6-membered cyclic or heterocyclic group, the bridges X and Z are preferably linked in the para-position to the group Y.

Besonders bevorzugt ist eine Bedeutung der Gruppe Y ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen A particularly preferred meaning of the group Y is selected from among the bivalent cyclic groups

Figure imgf000029_0001

Figure imgf000030_0001

insbesondere weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf especially Y has one of the following meanings

Figure imgf000030_0002

ganz besonders bevorzugt weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf most preferably Y has the following meanings

Figure imgf000030_0003

wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R 21 substituiert sein. where the cyclic groups listed above one or more times at one or more C atoms by identical or different radicals R 20 may be substituted, in the case of a phenyl ring may also additionally be monosubstituted by nitro, and / or one or more NH groups with R 21 substituted. Falls die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten bicyclischen Gruppen If the group Y is selected from the group of divalent bicyclic groups

Figure imgf000031_0001

insbesondere falls Y eine der folgenden Bedeutungen aufweist particularly where Y has one of the following meanings

Figure imgf000031_0002
wobei die vorstehend aufgeführten bicyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R 21 substituiert sein können, wherein the bicyclic groups mentioned above one or more times at one or more C atoms by identical or different radicals R 20 may be substituted, in the case of a phenyl ring may also additionally be monosubstituted by nitro, and / or one or more NH groups with R 21 may be substituted,

bedeutet die Brücke X vorzugsweise eine -CH 2 -Gruppe, die gemäß der zuvor beschriebenen dritten Ausführungsform bezüglich X substituiert sein kann. the bridge X is preferably a-CH 2-group which can be substituted with respect to X of the third embodiment described above.

Die Gruppe Y ist vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. The group Y is preferably unsubstituted or mono-or disubstituted.

Besonders bevorzugte Substituenten R 20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d- 4 -Alkyl, C 2 . 6 -Alkenyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-Cι_ 3 -alkyl, C|- 4 -Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, d- 4 -Alkoxy- carbonyl-, ω-(C 1 . 4 -Alkoxy)-C 1 - 3 -alkyl-, d- -Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C^-Alkyl-amino-, Di-(C 1 - 4 -alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, d^-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(C 1 - -alkyl)-amino- carbonyl-. Particularly preferred substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d-4-alkyl, C 2nd 6 alkenyl, hydroxyl, Cι_ ω-hydroxy-3-alkyl, C | - 4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ^ alkynyl, d-4-alkoxy-carbonyl, ω-(. 1 C 4-alkoxy)-C 1-3-alkyl,-d-alkoxy-carbonylamino, , amino, C ^ alkyl-amino, di-(C 1-4-alkyl)-amino, aminocarbonyl, d ^-alkyl-carbonyl-amino and di-(C 1 - alkyl)-amino - carbonyl.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R 20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Cι- 3 -Alkyl, Cι- 3 -Alkoxy, d- 4 - Very particularly preferred substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, C-3-alkyl, C 3-alkoxy, d-4 -

Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, im Falle eines Phenylrings auch Nitro. Alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, and nitro in the case of a phenyl ring.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe Y substituiertes Phenylen der ■ 1 Most preferably, the substituted phenylene group Y of ■ 1 means

Teilformel j (. /) — !- , worin L 1 eine der zuvor für R 20 Subformula j (/.) - -, Wherein L 1 has one of above for R 20

angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise F, CI, Br, I, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Ethinyl, CF 3 , OCH 3 , OCF 3 , -CO-CH 3 , -COOCH 3 , CN oder NO 2 , besitzt oder H bedeutet. meanings indicated, preferably F, CI, Br, I, methyl, ethyl, ethenyl, ethynyl, CF 3, OCH 3, OCF 3,-CO-CH 3,-COOCH 3, CN or NO 2 has, or H. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten L 1 sind H, F, CI, Br, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Acetyl oder Methoxy, insbesondere H oder Methyl. Especially preferred meanings of the substituent L 1 is H, F, CI, Br, methyl, ethyl, ethenyl, methoxy or acetyl, in particular H or methyl.

Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Preferably the group A is selected from among the bivalent cyclic

Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können. Phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, which at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl ring may additionally be substituted by a nitro-or polysubstituted simply.

Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen Very particularly preferably, A is one of the groups listed below

Figure imgf000033_0001

insbesondere particular

Figure imgf000033_0002

ganz besonders bevorzugt , // V_!_ most preferably, / / ​​V_! _

wobei die aufgeführten Gruppen, wie zuvor angegeben substituiert sein können. wherein the groups listed may be substituted as indicated above.

Besonders bevorzugte Substituenten R 20 der Gruppe A sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, CF 3 , Amino, Methoxy und C^-Alkyl. Particularly preferred substituents of the group R 20 A are each independently fluorine, chlorine, bromine, CF 3, amino, methoxy, and C ^-alkyl.

Vorzugsweise ist die Gruppen A unsubstituiert oder mit R 20 , wie angegeben, monosubstituiert. Preferably the group A is unsubstituted or substituted with R 20 as indicated monosubstituted.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Preferred meanings of the group B according to a first preferred embodiment are selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Particularly preferably, the group B is phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , eine Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein. The group B in the indicated meanings can be mono-or polysubstituted by identical or different radicals R 20, a phenyl group may additionally also be monosubstituted by nitro. Vorzugsweise ist die Gruppe B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert, insbesondere unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Preferably the group B is unsubstituted or mono-, di-or tri-substituted, especially unsubstituted or mono-or disubstituted. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in para-Position zur Gruppe A. In the case of monosubstitution, the substituent is preferably in para-position to the group A.

Bevorzugte Substituenten R 20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C^-Alkyl, Hydroxy, CHF 2 , CHF 2 -O-, Hydroxy-Cι- 3 -alkyl, d- 4 -Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, Carboxy, Cι- 4 -Alkoxycarbonyl-, ω-(C 1 . 4 -Alkoxy)-d- 3 -alkyl-, C 1 - -Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, d- 4 -Alkyl-amino-, Di-(C 1 - 4 -alkyl)- amino-, Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-, Aminocarbonyl-, d- -Alkyl-amino-carbαnyl- und Di-(C 1 - 4 - alkyl)-amino-carbonyl-. Preferred R 20 substituents of the group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C ^ alkyl, hydroxy, CHF 2, CHF 2-O-or hydroxy-C 3-alkyl, d- 4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ^ alkynyl, carboxy, C, 4-alkoxycarbonyl-, ω-(C 1 4 alkoxy.)-d-3-alkyl, C 1 - alkoxy-carbonylamino, amino -, d-4-alkyl-amino, di (C 1-4 alkyl) - amino-, cyclo-C 3 H 6-alkyleneimino, aminocarbonyl, d-amino-alkyl-and di-carbαnyl. (C 1-4 - alkyl)-amino-carbonyl-.

Besonders bevorzugte Substituenten R 20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF 3 , C-ι- 3 -Alkyl, Cι- 4 -Alkoxy und Trifluormethoxy. Particularly preferred substituents R 20 of the group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3, C-ι-3-alkyl, C 4-alkoxy and trifluoromethoxy.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R 20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom und Methoxy. Very particularly preferred substituents of Group B R 20 are selected from the group consisting of chlorine, bromine, and methoxy.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Bedeutung der Gruppe B vorzugsweise ausgewählt aus d- 6 -Alkyl, C 2 . 6 -Alkenyl, C 2 - 6 -Alkinyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl, C 5 . 7 -Cycloalkenyl, C 3 . 7 - Cycloalkyl-d- 3 -aIkyl-, C3- 7 -Cycloalkenyl-d- 3 -alkyl-, C 3 - 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkenyl-, C 3 . 7 - Cycloalkyl-d- 3 -alkinyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können. According to a second embodiment, the meaning of the group B is preferably selected from d-6-alkyl, C 2 6 alkenyl, C 2 -. 6 alkynyl, C 3 -. 7 cycloalkyl, C5-7 cycloalkenyl, C 3rd 7 - cycloalkyl-d-3-alkyl, C3-7-cycloalkenyl-d-3-alkyl, C 3 - 7-cycloalkyl-Cι-3-alkenyl-, C 3 F 7 -. cycloalkyl-d-3-alkynyl -, wherein one or more carbon atoms in B of the above-mentioned groups may be substituted by fluoro once or more than once. In den cyclischen Gruppen gemäß der zuvor angeführten Ausführungsform können ein oder mehrere C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen R 20 substituiert sein. The cyclic groups of the above-mentioned embodiment, one or more C-atoms may be substituted with same or different R 20th

Besonders bevorzugt sind gemäß dieser Ausführungsform die Gruppen C 3 . 6 -Alkyl, C 3 . 6 - Alkenyl, C 3 . 6 -Alkinyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl,. Particularly preferred in accordance with this embodiment, the three groups C 6 alkyl, C 3 H 6 -... Alkenyl, C 3 6 alkynyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl. Cycloheptenyl, Cyclopentyl-d- 3 -alkyl-, Cyclopentenyl-d- 3 ~alkyl-, Cyclohexyl-d- 3 -alkyl-, Cyclohexenyl-Ci- 3 -alkyl-, Cycloheptyl-Cι- 3 -alkyl-, Cycloheptenyl-Cι- 3 -alkyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in cyclischen Gruppen ein oder mehrere C-Atome mit gleichen oder verschiedenen R 20 substituiert sein können. Cycloheptenyl, 3-cyclopentyl-e-alkyl, cyclopentenyl d-3-alkyl, cyclohexyl-d-3-alkyl, cyclohexenyl Ci-3-alkyl, Cι-cycloheptyl-3-alkyl, Cι-cycloheptenyl - 3-alkyl, wherein one or more carbon atoms in the above for B groups can be mono-or polysubstituted by fluorine, and wherein can be in cyclic groups or more C atoms by identical or different R 20 substituted .

Ganz besonders bevorzugt bedeutet B gemäß dieser zweiten Ausführungsform Cyclohexenyl, das unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R 20 , insbesondere Methyl, aufweist. Very particularly preferably, B represents cyclohexenyl, according to this second embodiment, which is unsubstituted or 1, 2 or 3 identical or different substituents R 20, in particular methyl, comprising. Nachfolgend werden bevorzugte Definitionen weiterer erfindungsgemäßer Substituenten angegeben: R 4 bedeutet vorzugsweise H, C^-Alkyl, C 3 - 6 -Cycloalkyl und C 3 . 6 -Cycloalkyl-methyl, insbesondere H, Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Propyl, Cylcopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexymethyl. Hereinafter, preferred definitions of other invention substituents are specified: R 4 is preferably H, C ^ alkyl, C 3-6 cycloalkyl, and C 3 H 6-cycloalkyl-methyl, especially H, methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n. -propyl, Cylcopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, Cyclohexymethyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R 4 H oder Methyl. Very particularly preferably, R 4 is H or methyl. Bevorzugt weist der Substituent R 13 eine der für R 16 angegebenen Bedeutungen auf. Preferably the substituent R 13 is one of the meanings given for R 16. Besonders bevorzugt bedeutet R 13 H, d- 4 -Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, d- T -Cycloalkyl-ds-alkyl-, ω-Hydroxy-C 2 . 3 -alkyl-, ω-(Cι- -Alkoxy)-C 2 - 3 -alkyl-. Particularly preferably R 13 is H, d-4-alkyl, C 3rd 7 cycloalkyl, d-T-cycloalkyl-alkyl-ds, ω-hydroxy-C second 3-alkyl, ω-(Cι-alkoxy )-C 2-3-alkyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R 13 H oder Cι--rAlkyl. Very particularly preferably, R 13 is H or C - rAlkyl. Die zuvor angegebenen Alkylgruppen können einfach mit CI oder ein- oder mehrfach mit F substituiert sein. The alkyl groups specified above can easily be substituted with CI or mono-or polysubstituted by F.

Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R 15 sind H, C^-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 - Cycloalkyl-d- 3 -alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Preferred meanings of the substituents R 15 are H, C ^ alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -. 7 - cycloalkyl-d-3-alkyl, while, as hereinbefore defined, in each case one or more C-atoms, an additional - or more times independently from each other may additionally be substituted by Cl or Br, with F and / or one or two C atoms easy. Besonders bevorzugt bedeutet R 15 H, CF 3 , Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Particularly preferably R 15 is H, CF 3, methyl, ethyl, propyl or butyl.

Der Substituent R 16 bedeutet vorzugsweise H, d- 4 -Aikyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 - alkyl-, ω-Hydroxy-C 2 . 3 -alkyl- oder ω-(C 1 - 4 -Alkoxy)-C 2 . 3 -alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. The substituent R 16 is preferably H, d-4-alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -. 7-cycloalkyl-Cι-3 - alkyl, ω-hydroxy-C 2-alkyl-3 or ω-(. C 1 - 4. alkoxy) C2-3-alkyl, while, as hereinbefore defined, in each case one or more C atoms may additionally be mono-or polysubstituted by F and / or one or two C atoms independently of one another may additionally be monosubstituted may be substituted by Cl or Br. Besonders bevorzugt bedeutet R 16 H, CF 3 , d. 3 -Alkyl, C 3 . 6 -Cycloalkyl oder C 3 . 6 - Cycioalkyl-d- 3 -alkyl-. Particularly preferably, R 16 is H, CF 3, d 3-alkyl, C.sub.3-6 cycloalkyl or C 3 H 6 -.. Cycioalkyl-d-3-alkyl.

Vorzugsweise weist der Substituent R 17 eine der für R 16 als bevorzugt angegebenen • Bedeutungen auf oder bedeutet Phenyl, Phenyl-Cι- 3 -alkyl, Pyridinyl oder Cι- 4 -Alkylcarbonyl. Preferably the substituent R 17 has one of the 16 specified as the preferred meanings of R •, or denotes phenyl, phenyl-Cι-3-alkyl, pyridinyl or C 4-alkylcarbonyl. Besonders bevorzugt besitzt R 17 eine der für R 16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen. Particularly preferably, R 17 has one of the preferred meanings indicated for R 16.

Vorzugsweise bedeutet einer oder bedeuten beide der Substituenten R 18 und R 19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d- 4 -Alkyl, insbesondere Wasserstoff. Preferably, one of the substituents represents or both represent R 18 and R 19 are independently hydrogen or d-4-alkyl, in particular hydrogen. Der Substituent R 20 bedeutet vorzugsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι- 4 -Alkyl, C 2 - 4 -Alkenyl, C 2 . The substituent R 20 is preferably halogen, hydroxy, cyano, C-4-alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2nd -Alkinyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl- d- 3 -alkyl-, Hydroxy-d^-alkyl, R 22 -d- 3 -alkyl oder eine der für R 22 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. -Alkynyl, C 3 -. 7 cycloalkyl, C 3 7-cycloalkyl-d-3-alkyl, hydroxy-d ^-alkyl, R 22-d-3-alkyl or one of the indicated as preferred meanings for R 22, wherein, as hereinbefore defined, in each case one or more C atoms may additionally be mono-or polysubstituted independently of one another may additionally be substituted by Cl or Br, with F and / or one or two C atoms easy.

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R 20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, d- 4 - Alkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl, d- 3 -Alkylcarbonyl und d- 4 -Alkoxy, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Particularly preferred meanings of the group R 20 are halogen, hydroxy, cyano, d-4 - alkyl, C 3-7-cycloalkyl, d-3 and d-4-alkylcarbonyl-alkoxy, where, as hereinbefore defined, in each case one or more C atoms mono-or polysubstituted independently of one another may additionally be substituted by Cl or Br and in addition to F / or one or two C atoms easy. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R 20 F, CI, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, Acetyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy. Very particularly preferably, R 20 F, Cl, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, acetyl, isopropyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy or iso- propoxy.

Der Substituent R 22 bedeutet vorzugsweise d- 4 -Alkoxy, C^-Alkylthio, Carboxy, Cι- 4 -Alkylcarbonyl, d- -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d- 4 -Alkylaminocarbonyl, Di-(d- 4 -alkyl)-aminocarbonyl, C^-Alkyl-sulfonyl, d^-Alkyl-sulfinyl, d^-Alkyl-sulfonylamino-, Amino- , d^-alkylamino-, Di-(C 1 - 4 -alkyl)-amino-, C^-Alkyl-carbonyl-amino-, Hydroxy-d- 3 - alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino- oder d^-Alkylaminocarbonyl-amino-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. The substituent R 22 is preferably d-4-alkoxy, C ^-alkylthio, carboxy, C-4-alkylcarbonyl, d-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, d-4-alkylaminocarbonyl, di-(d-4-alkyl)-aminocarbonyl, C ^ alkyl-sulfonyl, d ^-alkyl sulfinyl, d-alkyl-sulfonylamino, amino, d ^ alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, C ^-alkyl carbonyl-amino, hydroxy-d-3 - alkylaminocarbonyl, aminocarbonylamino or d ^ alkylaminocarbonyl-amino, wherein, as hereinbefore defined, in each case one or more C atoms may additionally be mono-or polysubstituted by F and / or in each case or two C atoms may additionally be substituted by Cl or Br independently of one another easily. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R 22 sind Cι- 4 - Alkoxy, d- 3 -Alkylcarbonyl, Amino-, d^-alkylamino-, Di-(C 1 - 4 -alkyl)-amino-, .worin ein oder mehrere H-Atome durch Fluor ersetzt sein können. Especially preferred meanings of R 22 are C-4 - alkoxy, d-3-alkylcarbonyl, amino, d ^ alkylamino, di-(C 1-4-alkyl)-amino, wherein one or more H. atoms may be replaced by fluorine.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R 21 sind d-- . -Alkyl, Preferred meanings of the group R 21 are d -. Alkyl,

Figure imgf000036_0001
C 1-4 - Alkylsulfonyl-, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NH-Cι- 3 -alkyl, -SO 2 -N(C 1 - 3 -alkyl) 2 und Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino- sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. C 1-4 - alkylsulfonyl,-SO 2 NH 2,-SO 2-NH-Cι-3-alkyl,-SO 2-N (C 1-3 alkyl) 2 and cyclo-C 3 H 6-alkyleneimino. - sulfonyl, while, as hereinbefore defined, in each case one or more C atoms may be mono-or polysubstituted independently of one another may additionally be substituted by Cl or Br, in addition to F and / or one or two C atoms easy. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R 21 d- 4 -Alkyl oder CF 3 . Very particularly preferably, R 21 d-4 alkyl or CF 3.

Cy bedeutet vorzugsweise eine C 3 . 7 -Cycloalkyl-, insbesondere eine C 3 . 6 -Cycloalkyl-Gruppe, eine C 5 . 7 -Cycloalkenyl-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Cy is preferably a C 3rd-7 cycloalkyl, particularly a C 3rd 6 cycloalkyl group, a C fifth-7 cycloalkenyl group, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl,

Thiomorpholinyl, Aryl oder Heteroaryl, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R 21 substituiert sein können. Thiomorpholinyl, aryl, or heteroaryl, and wherein the aforementioned cyclic groups, mono-or polysubstituted at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl group may also additionally be monosubstituted by nitro, and / or one or more NH R groups may be substituted 21st Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy sind C 3 . 6 -Cycioalkyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl, die wie angegeben substituiert sein können. Very particularly preferred meanings of the group Cy C are third 6-Cycioalkyl, pyrrolidinyl and piperidinyl, which may be substituted as indicated.

Der Begriff Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl. The term aryl preferably denotes phenyl or naphthyl, especially phenyl.

Der Begriff Heteroaryl umfasst vorzugsweise Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl und Benzoxazolyl. Preferably the term heteroaryl includes pyridyl, indolyl, quinolinyl and benzoxazolyl.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen. Those compounds of the invention are those in which one or more of the groups, radicals, substituents, and / or indices have one of the meanings given above as being preferred.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen können mit einer allgemeinen Formel Ha, llb, llc, lld, lle, llf, Hg, llh, insbesondere lla, llb, He und llf, Particularly preferred compounds of the invention can with a general formula IIa, IIb, IIc, IId, lle, llf, mercury, llh, especially IIa, IIb, He and llf,

Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001

beschrieben werden, in der are described in

R 1 , R 2 , X und Z eine der zuvor genannten bevorzugten Bedeutungen besitzen und R 1, R 2, X and Z have any of the above-mentioned preferred meanings and

L 1 L 2 L 1 L 2

L 3 , unabhängig voneinander eine der für R 20 angegebenen Bedeutungen besitzen, und L 3, independently of one another have one of the meanings given for R 20, and

m, n, p unabhängig voneinander die Werte 0, 1 oder 2, p auch den Wert 3, bedeuten. m, n, p independently of one another have the values ​​0, 1 or 2, p 3 and the mean value. Insbesondere bedeuten in den Formeln lla, llb, llc, lld, He, llf, Hg und llh In particular, in the formulas IIa, IIb, IIc, IId, He, llf, Hg and llh

Z eine Einfachbindung, Z is a single bond,

L 1 Fluor, Chlor, Brom, Cyano, d- 3 -Alkyl, d- 3 -Alkoxy, C^-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, L 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano, d-3-alkyl, d-3-alkoxy, C ^-alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro,

m 0 oder 1 , m is 0 or 1,

L 2 Fluor, Chlor, Brom, CN, Amino, CF 3 , Methoxy und d- 3 -Alkyl, L 2 is fluorine, chlorine, bromine, CN, amino, CF 3, methoxy, and d-3-alkyl,

n O odeM , n O breath,

L 3 unabhängig voneinander ausgewählt aus den Bedeutungen Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d- 4 -Alkyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-d- 3 -alkyl, C^-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C 2 - 4 -Alkinyl, Carboxy, C^-Alkoxycarbonyl-, ω-(d- -Alkoxy)-C 1 - 3 -alkyl-, C 1 - 4 -Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, d^-Alkyl-amino-, Di- (C^-alky -amino-, Cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-amino- carbonyl- oder Di-(C 1 - -alkyl)-amino-carbonyl-, besonders bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF 3 , d- 3 -Alkyl, d- 4 -Alkoxy und Trifluormethoxy, mit der Maßgabe, dass ein Phenyl-Ring nur einfach mit Nitro substituiert sein kann, und L 3 independently of one another selected from the meanings of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d-4-alkyl, hydroxy, ω-hydroxy-d-3-alkyl, C ^ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2-4 - alkynyl, carboxy, C ^-alkoxycarbonyl-, ω-(d-alkoxy)-C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy-carbonylamino, amino, d ^-alkyl-amino, di- (C ^-alkylated amino, cycloalkyl-C 3-6-alkyleneimino, aminocarbonyl, C ^-alkyl-aminocarbonyl-or di-(C 1 - alkyl) amino-carbonyl, particularly preferably fluorine , chlorine, bromine, cyano, CF 3, d-3-alkyl, d-4-alkoxy and trifluoromethoxy, with the proviso that only one phenyl ring may be substituted by nitro and

p 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2. p 0, 1, 2 or 3, especially 1 or 2

Ganz besonders bevorzugt bedeuten in den Formeln lla, llb, llc, lld, He, llf, Hg und llh Very particularly preferably in the formulas IIa, IIb, IIc, IId, He, llf, Hg and llh

R 1 Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But-2-inyl, (1-Hydroxy-C 3 . 6 -cycloalkyl)- methyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-Dihydroxy-C 3 . 5 -alkyl, und R 1 is prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, but-2-ynyl, (1-hydroxy-C3-6 cycloalkyl.) - Methyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4 -yl, 2,3-dihydroxy-C 3rd 5-alkyl, and

R 2 H, d- 4 -Alkyl, C 3 . 5 -Alkenyl, C 3 . 5 -Alkinyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-C|- 3 -alkyl-, ω-(C 1 - -Alkoxy)-C 2 . 3 -alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei in den genannten Resten (mit Ausnahme von H) ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, Cι- 3 -Alkyl oder Hydroxy-d- 3 -Alkyl, und/oder ein oder zwei C- Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF 3 oder CN substituiert sein können, oder ... R 2 is H, d-4-alkyl, C3-5 alkenyl, C 3 5 alkynyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C | - 3-alkyl, ω-(C 1 - alkoxy)-C2-3 alkyl, pyridyl, and benzyl, where the radicals mentioned (with the exception of H) one or more C atoms independently of one another one or more times by F, C-3-alkyl or hydroxy. -d-3 alkyl and / or one or two C atoms may independently be substituted with CI, Br, OH, CF 3 or CN easy,

R 1 , R 2 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus 3,4- Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 - Hydroxyethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxyethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 - Hydroxy-1 -methylethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxy- 1 -methylethyl)-hydroxy- piperidinyl, (l-Hydroxycyclopropyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1-Hydroxycyclopropyl)- hydroxy-piperidinyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)-pyrrolidinyΙ, (1-Hydroxy-cyclopropyl)- piperidinyl, (l-Hydroxyethyl)-pyrrolidinyl, (l-Hydroxyethyl)-piperidinyl, (1-Hydroxy- 1-methylethyl)-pyrrolidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-piperidinyl, wobei die angegebenen Gruppen keine weiteren Substituenten aufweisen oder ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, C 1 -3- Alkyl, , Hydroxy-d. 3 -alkyl, CF 3 aufweisen, R 1 and R 2 are linked together to form together with the N-atom to which they are bonded, a heterocyclic group which is selected from 3,4 - Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl ( hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 - hydroxyethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxyethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 - hydroxy-1-methylethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, ( 1-hydroxy-1-methylethyl)-hydroxy-piperidinyl, (l-hydroxycyclopropyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxycyclopropyl) - hydroxy-piperidinyl, (l-hydroxy-cyclopropyl)-pyrrolidinyΙ, (1-hydroxy-cyclopropyl) - piperidinyl, (l-hydroxyethyl) pyrrolidinyl, (l-hydroxyethyl)-piperidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl)-pyrrolidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl)-piperidinyl, wherein said specified groups no further substituents or having one or two substituents independently selected from fluoro, hydroxy, C 1 -3 -. alkyl, hydroxy-d-3 alkyl, CF 3 comprise

X Ethylen oder Propylen, das unsubstituiert ist oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und Cι- 3 -Alkyl und/oder einen C 2 - 6 -Alkenyl- oder Cyclopropyl- Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C 3 . X is ethylene or propylene which is unsubstituted or one or two same or different substituents independently selected from fluoro, chloro, hydroxy, and Cι-3-alkyl and / or C 2 - 6-alkenyl or cyclopropyl substituent, wherein two alkyl substituents to form a C 3rd e-Cycloalkyl-Gruppe oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer C 5 - 6 -Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder e-cycloalkyl group, or an alkyl and an alkenyl group to form a C 5-6 cycloalkenyl group may be bonded together, or

-CH 2 -CH=CH-, -CH 2 -C≡C-, -CH 2 -CH 2 -O- oder -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, welche unsubstituiert sind oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und d- 3 -Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C 3 - 6 -Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe den Rest R 4 darstellt, ' unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können. -CH 2-CH = CH-,-CH 2-C ≡ C-,-CH 2-CH 2-O-or-CH 2-CH 2-NR 4 -, which are unsubstituted or one or two identical or different substituents are independently selected from fluoro and d-3-alkyl and / or a cyclopropyl substituents, while two alkyl groups to form a C 3-6 cycloalkyl group, or if an alkyl group is the radical R 4, 'at form a pyrrolidino or piperidino group may be connected together.

Die in dem experimentellen Teil aufgeführten Verbindungen, einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, sind erfindungsgemäß bevorzugt. The compounds mentioned in the experimental section, including the tautomers, the diastereomers, the enantiomers, the mixtures thereof and the salts thereof, are preferred according to the invention. Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert. The following are terms used above and below the description of the compounds of the invention defined in more detail.

Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI, Br und I, insbesondere F, CI und Br. The term halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, CI, Br and I, particularly F, Cl and Br

Die Bezeichnung d- n -Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. The term d-n-alkyl, where n has a value of 3 to 8, denotes a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group with 1 to n C atoms. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, nH ' exyl, iso-Hexyl, etc.. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, nH 'exyl, iso-hexyl, etc..

Die Bezeichnung Cι_ n -Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. The term Cι_ n-alkylene, wherein n has a value from 1 to 8 may have means a saturated branched or unbranched hydrocarbon bridge having 1 to n carbon atoms. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH 2 -), Ethylen (-CH 2 -CH 2 -), 1 -Methyl-ethylen (-CH(CH 3 )-CH 2 -), 1 ,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH 3 ) 2 -CH 2 -), n-Prop-1 ,3-ylen (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1- Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CH 3 )-CH 2 -CH 2 -), 2-Methylprop-1,3-ylen (-CH 2 -CH(CH 3 )-CH 2 -), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen. Examples of such groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2-CH 2 -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3)-CH 2 -), 1 ,1-dimethyl-ethylene (- C (CH 3) 2-CH 2 -), n-prop-1 ,3-ylene (-CH 2-CH 2-CH 2 -), 1 - methylprop-1 ,3-ylene (-CH (CH 3) -CH 2-CH 2 -), 2-methylprop-1 ,3-ylene (-CH 2-CH (CH 3)-CH 2 -), etc., and the corresponding mirror-image forms.

Der Begriff C 2 . n -Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C- The term C 2nd n-alkenyl, wherein n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group with 2 to n C atoms and a C = C-

Doppelbindung. Double bond. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5- Hexenyl etc.. Examples of such groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3 - pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5 - hexenyl, etc..

Der Begriff C 2 . n -Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C- Dreifachbindung. The term C 2nd n-alkynyl, wherein n has a value of 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group with 2 to n C atoms and a C = C-triple bond. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc.. Examples of such groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, iso-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl etc..

Der Begriff d- n -Alkoxy bezeichnet eine Cι- n -Alkyl-O-Gruppe, worin d- n -Alkyl wie oben definiert ist. The term d-n-alkoxy denotes a Cι-n-alkyl-O-group, where d-n-alkyl is as defined above. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert- Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc.. Examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- hexyloxy, etc. isohexoxy. Der Begriff d- n -Alkylthio bezeichnet eine d- n -Alkyl-S-Gruppe, worin d- n -Alkyl wie oben definiert ist. The term d-n-alkylthio refers to a d-n-alkyl-S-group in which d-n-alkyl is as defined above. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso- Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc.. Examples of such groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, iso-pentylthio, neo-pentylthio, tert-pentylthio, n- Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..

Der Begriff d- n -Alkylcarbonyl bezeichnet eine C 1 . n -Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin d- n -Alkyl wie oben definiert ist. The term d-n-alkylcarbonyl denotes a C first n-alkyl-C (= O) group, wherein d-n-alkyl is as defined above. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc.. Examples of such groups include methyl carbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl n-, iso-propylcarbonyl, n-butyl carbonyl, butylcarbonyl iso-, sec-butyl carbonyl, tert-butyloxycarbonyl, Pentylcarbonyl n-, iso-Pentylcarbonyl, neopentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n- hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc..

Der Begriff C 3 . n -Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. The term C 3rd n-cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri-or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group with 3 to n carbon atoms. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, BicycIo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, BicycIo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, Norpinyl, norbonyl, norcaryl, adamantyl, etc..

Der Begriff C 5 - n -Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. The term C 5 - n-cycloalkenyl denotes a mono-unsaturated mono-, bi-, tri-or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group of 5 to n carbon atoms. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc.. Examples of such groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, etc..

Der Begriff C 3 . n -Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C 3 . n -Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C 3 . n - Cycloalkyl wie oben definiert ist. . The term C 3 n-cycloalkylcarbonyl denotes a C3-n-cycloalkyl-C (= O) group, where n C 3 -.. Cycloalkyl is defined as above.

Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. The term aryl designates a carbocyclic aromatic ring system such as phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl. A particularly preferred meaning of "aryl" is phenyl.

Der Begriff Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 6 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt. . The term cyclo-C3-6-alkyleneimino denotes a 4 - to 7-membered ring, having 3 to 6 methylene units, as well as an imino group, wherein the bond to the rest of the molecule via the imino group.

Der Begriff Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten Cyclo-C 3 _ 6 - alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist. . The term cyclo-C 3 H 6-alkyleneimino-carbonyl denotes a predefined cyclo-C 3 _ 6 - alkyleneimino ring which is connected via the imino group to a carbonyl group. Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. The term heteroaryl used in this application refers to a heterocyclic aromatic ring system which apart from at least one carbon atom comprising one or more heteroatoms selected from N, O and / or S. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1,3,5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,3-Triazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl, 1 ,3,5-Triazinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Examples of such groups are furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1, 2,3 - triazolyl, 1,3,5-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1, 2, 3-triazinyl, 1 ,2,4-triazinyl, 1 ,3,5-triazinyl, 1 ,2,3-oxadiazolyl, 1 ,2,4-oxadiazolyl, 1 ,2,5-oxadiazolyl, 1, 3,4 - oxadiazolyl 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, isoindolyl, Benzofuranyl, benzothiophenyl (thianaphthenyl), Indazolyl , benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl benzoxazolyl, benzisoxazolyl, purinyl, quinazolinyl, Chinozilinyl, quinolinyl, Isoquinolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, azepinyl, diazepinyl, acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, " insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem. The term heteroaryl also includes partially hydrogenated heterocyclic, aromatic ring systems, "in particular the abovementioned ring systems. Examples of such partially hydrogenated heterocycles are 2,3-dihydrobenzofuranyl pyrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl oxazolinyl, oxazepinyl, etc.. Particularly preferred heteroaryl means a heteroaromatic mono-or bicyclic ring system.

Begriffe, wie C 3 - 7 -Cycloalkyl-d- n -alkyl, Aryl-Cι- n -alkyl, Heteroaryl-C-ι- n -alkyl, etc. bezeichnen Ci- n -Alkyl, wie oben definiert, das mit einer C 3 . 7 -Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist. Terms such as C 3 - 7 cycloalkyl-d-s-alkyl, aryl Cι-n-alkyl, heteroaryl-C-ι-n-alkyl, etc., denote Ci-n alkyl, as defined above, with a C 3rd 7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl group is substituted.

Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen. Some of the terms given above may be used multiple times within the definition of a formula or group and have each independently one of the meanings indicated. So können beispielsweise in der Gruppe Di-d- 4 -alkyl-amino die beiden Alkylgruppen die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen. For example, in the group di-d-4-alkyl-amino, the two alkyl groups may be the same or different meanings.

Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen. The term "unsaturated", for example in "unsaturated carbocyclic group" or "unsaturated heterocyclic group" as it is used in particular in the definition of the group Cy, in addition to the mono-or polyunsaturated groups includes the corresponding fully unsaturated groups, but especially the one-and di-unsaturated groups.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. As used in this application, "optionally substituted" means that the group so qualified is either unsubstituted or mono-or polysubstituted with the substituents specified. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein. If the relevant group is polysubstituted, the substituents may be the same or different.

Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H- Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann. The notation used above and hereinafter, wherein a cyclic group in a bond of a substituent to the center of the cyclic group is shown towards means, unless otherwise stated, that this substituent is attached to any free position bearing an H atom of the cyclic group can be.

So kann in dem Beispiel der Substituent R im Fall s = 1 an Thus, in the example of the substituent R in the case of s = 1

Figure imgf000044_0001
jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; im Fall s = 2 können unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten R 20 an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein. any of the free positions of the phenyl ring to be bound, in the case s = 2, R 20 may be linked to different free positions of the phenyl substituents independently selected from each other.

Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. The H atom of any carboxy group or an N atom bound to a H-atom (imino or amino group) may each be replaced by an in vivo cleavable radical. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine d- 16 -Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine d- 16 -Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- , tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Cι. 6 -alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Cι- 3 -Alkylsulfonyl-C 2 . 4 -alkoxycarbonyl-, C 1 - 3 -Alkoxy-C 2 - 4 -alkoxy-C 2 - 4 -alkoxycarbonyl- oder R e CO-O-(R f CR g )-O-CO-Gruppe, in der Under one of an N-atom in vivo cleaved mean, for example, a hydroxyl group, an acyl group such as benzoyl or pyridinoyl or a d-16 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl, allyloxycarbonyl, a C 16-alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl , dodecyloxycarbonyl or Hexadecyloxycarbonylgruppe, phenyl-Cι-6 alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or Phenylpropoxycarbonylgruppe, a Cι-3-alkylsulphonyl-C2-4-alkoxycarbonyl, C 1 -.. 3 alkoxyC 2-4 -alkoxy-C 2-4-alkoxycarbonyl, or R e CO-O-(R f CR g)-O-CO-group in which

R e eine Cι- 8 -Alkyl-, C 5 . 7 -Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- Cι- 3 -alkylgruppe, R e is a Cι-8-alkyl, C 5th 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl-Cι-3-alkyl group,

R f ein Wasserstoffatom, eine d. 3 -Alkyl-, C 5 - 7 -Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und R g ein Wasserstoffatom, eine d- 3 -Alkyl- oder R 8 CO-O-(R f CR g )-O-Gruppe, in der R e bis . R f is a hydrogen atom, a d 3-alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and R g represents a hydrogen atom, a d-3-alkyl or R 8 CO-O-(R f CR g)-O group wherein R e to. R g wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen, wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können. R g are defined as mentioned above, showing, in addition to an amino group is the phthalimido group into consideration, the above-mentioned ester residues may also be used as an in-vivo into a carboxy group that can be converted.

Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. The radicals and substituents described above may be substituted in the manner described above one or more times by fluorine. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Preferred fluorinated alkyl groups are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Preferred fluorinated alkoxy groups are Fluoromethoxy, Difluoromethoxy and trifluoromethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl. Preferred fluorinated alkylsulfonyl Alkylsulfinyl and are trifluoromethylsulphinyl and trifluoromethylsulphonyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie zB Aminofunktionen. The compounds of general formula I according to the invention may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as amino groups. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie zB Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin ua vorliegen. Compounds of general formula I may therefore be present as internal salts, as salts with pharmaceutically useable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulphonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically useable bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as diethylamine, triethylamine, triethanolamine etc..

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. The compounds of the invention may be obtained using synthetic methods known in principle. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten. Preferably, the compounds according to the manufacturing method according to the invention described in detail below can be obtained.

In den beiden nachfolgenden Reaktionsschemata A und B wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen A.5 und B.5 dargestellt, wobei R 1 , R 2 , X, Y, Z, W, A und B eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen aufweisen. The following two reaction schemes, A and B, the synthesis of the compounds of the invention is illustrated and A.5 B.5, wherein R 1, R 2, X, Y, Z, W, A and B have one of the meanings described above. Hai bedeutet Chlor, Brom oder lod, insbesondere Brom oder lod, besonders bevorzugt lod. Hal is chlorine, bromine or iodine, in particular bromine or iodine, more preferably iodine.

Gemäß Reaktionsschema A wird die Halogenverbindung A.1 mit der Alkinverbindung A.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. According to Reaction Scheme A, the halogenated compound with the alkyne compound A.1 A.2 in a molar ratio of about 1, 5: 1 to 1: 1.5 in an inert gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent. Eine hierbei bevorzugte Menge an Kupfer(l)iodid liegt im Bereich von 1 bis 15 moI%, insbesondere von 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1. In this case a preferred amount of copper (I) iodide is in the range of 1 to 15 moI%, especially from 5 to 10 mol% based on the starting material A.1. Geeignete Palladium-Katalysatoren sind beispielsweise Pd(PPh 3 ) , Pd 2 (dba) 3 , Pd(OAc) 2 , Pd(PPh 3 ) 2 CI 2 , Pd(CH 3 CN) 2 CI 2 , Pd(dppf)CI 2 . Suitable palladium catalysts are, for example Pd (PPh 3), Pd 2 (dba) 3, Pd (OAc) 2, Pd (PPh 3) 2 Cl 2, Pd (CH 3 CN) 2 Cl 2, Pd (dppf) CI 2 . Der Palladium-Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 15 mol%, insbesondere 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1 eingesetzt. The palladium catalyst is preferably used in an amount in mol%, 1-15 mol%, in particular 5 to 10 based on the reactant A.1. Geeignete Basen sind insbesondere Amine, wie beispielsweise Triethylamin oder Especially suitable bases are amines, such as triethylamine or

Ethyldiisopropylamin, sowie Cs 2 CO 3 . Ethyldiisopropylamine, and Cs 2 CO 3. Die Base wird vorzugsweise mindestens in equimölarer Menge bezogen auf das Edukt A.1 , im Überschuss oder auch als Lösungsmittel eingesetzt. The base is preferably used in at least the amount of starting material equimölarer A.1, or used in excess as a solvent. Des weiteren sind geeignete Lösungsmittel Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetra hydrofu ran, einschließlich deren Gemische. Further suitable solvents are dimethylformamide or ethers, such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof. Die Umsetzung erfolgt in einem Zeitraum von etwa 2 bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C. The reaction takes place over a period of about 2 to 24 hours in a temperature range of about 20 to 90 ° C.

Die erhaltene Alkinverbindung A.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt. A.3 The alkyne compound obtained is reacted directly or after prior purification with methanesulfonyl chloride to the methanesulfonate derivative A.4. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann als solche bekannt. The reaction conditions required are known in the art as such. Vorteilhafte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan. Advantageous solvents are halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen üblicherweise in einem Bereich von 0 bis 30°C. Suitable reaction temperatures are usually within a range of 0 to 30 ° C.

Die das Methansulfonat-Derivat A.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat A.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR R 2 zu dem Endprodukt A.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. The methanesulfonate derivative The A.4 reaction solution containing the purified or methanesulfonate Derviat A.4, dissolved in a suitable solvent, is reacted to the final product A.5 with an amine H-NR R 2, and then optionally purified. Besitzt das Amin H-NR 1 R 2 eine weitere primäre oder sekundäre Aminfunktion, so wird diese vorteilhaft vorher mit einer Schutzgruppe versehen, die nach beendeter Reaktion unter Verwendung literaturbekannter Verfahren wieder abgespalten werden kann. Has the amine H-NR 1 R 2, a further primary or secondary amine function, it will be advantageous to pre-provided with a protective group that can be cleaved after the reaction using methods known in the literature again. Das so erhaltene Produkt kann beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in die Salzform überführt werden. The product thus obtained can be converted, for example by reaction with an appropriate acid in the salt form. Ein hierbei bevorzugtes molares Verhältnis des Derivats A.4 zur Aminverbindung liegt im Bereich von 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5. A preferred molar ratio of the derivative to A.4 amine compound is in the range of 1, 5: 1 to 1: 1.5. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische. Suitable solvents are dimethylformamide, or ethers, such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof. Die Umsetzung zum Produkt A.5 erfolgt vorteilhaft in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C. A.5 The reaction product is advantageously in a temperature range of about 20 to 90 ° C. Reaktionsschema A: A reaction scheme:

HO-XY-Hal + HC≡CWAB (A.1 ) (A.2) HO-XY Hal + HC ≡ C-WAB (A.1) (A.2)

Cul [Pd] Cul [Pd]

HO-XY— C ≡CWAB (A.3) HO-XY-C ≡ C-WAB (A.3)

MsCI MsCI

MsO-XYC ≡CWAB (A.4) MsO-XYC ≡ CWAB (A.4)

Figure imgf000047_0001
r -2 r -2

R'R N— XYC≡CWAB (A.5) R'R XYC N ≡ C-WAB (A.5)

Gemäß Reaktionsschema B wird die Halogenverbindung B.2 mit der Alkinverbindung B.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. According to Reaction Scheme B, the halo compound with the alkyne compound B.2 B.1 in a molar ratio of about 1, 5: 1 to 1: 1.5 in an inert gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden. Details of suitable reaction conditions including catalysts, bases and solvents, the notes to the reaction scheme A can be removed.

Die erhaltene Alkinverbindung B.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt. B.3 The resulting alkyne is converted directly or after prior purification with methanesulfonyl chloride to the methanesulfonate derivative B.4. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind wiederum dem zu Schema A Gesagtem zu entnehmen. The reaction conditions required are given in turn to the scheme A is said and. Die das Methansulfonat-Derivat B.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat B.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR 1 R 2 zu dem Endprodukt B.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. B.4 the methanesulfonate derivative The reaction solution containing the purified or Derviat B.4 methanesulfonate, dissolved in a suitable solvent, is reacted with an amine R 2-NR 1 H B.5 to the final product, and then optionally purified. Auch hier finden die Ausführungen zu Schema A Anwendung. Again, see the comments on Schedule A application.

Reaktionschema B: Reaction Scheme B:

HO-XYZ- C≡CH + Hal-AB HO-XYZ-C ≡ CH + Hal-AB

(B.1 ) (B-2) (B.1), (B-2)

Cul [Pd] Cul [Pd]

HO-XYZ- C≡CAB (B.3) HO-XYZ-C ≡ CAB (B.3)

Figure imgf000048_0001
MsO-XYZ- C≡CAB (B.4) MsO-XYZ-C ≡ CAB (B.4)

Figure imgf000048_0002
-1 ---2 R R'N — XYZ- C≡ C -AB (B.5) -1 --- 2 R R'N - XYZ-C ≡ C-AB (B.5)

Gemäß dem weiteren Reaktionsschema C wird die Halogenverbindung C.1 mit der Alkinverbindung C.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt C.3 umgesetzt. According to the further reaction of Scheme C, the halo compound with the alkyne compound C.1 C.2 in a molar ratio of about 1, 5: 1 to 1: 1.5 in an inert gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper ( l) iodide to form the product in a suitable solvent C.3. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden. Details of suitable reaction conditions including catalysts, bases and solvents, the notes to the reaction scheme A can be removed. Reaktionsschema C: Chart C:

R 1 R 2 N— XY-Hal + HC≡CWAB (C.1 ) (C.2) R 1 R 2 N-XY Hal + HC ≡ C-WAB (C.1) (C.2)

Cul [Pd] Cul [Pd]

r-,2 R'R'N— XYC≡CWAB (C.3) r-, 2-R'R'N XYC ≡ CWAB (C.3)

Eine hierzu alternative Synthese ist in dem Reaktionsschema D dargestellt. An alternative synthesis is illustrated in Reaction Scheme D. Hiernach wird die Halogenverbindung D.2 mit der Alkinverbindung D.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium- Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt D.3 umgesetzt. Hereinafter, the halogen compound of the alkyne compound D.1 to D.2, in a molar ratio of about 1, 5: 1 iodide, 5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) in 1 to 1 a suitable solvent immediately reacted to the product D.3. Auch hier sind die Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, den Erläuterungen zu Reaktionsschema A zu entnehmen. Again, the details of suitable reaction conditions including catalysts, bases and solvents indicated in the notes to the reaction scheme A.

Reaktionsschema D: Chart D:

R 1 R 2 N— XYZ- C≡CH + Hal-AB R 1 R 2 N-XYZ is-C ≡ CH + Hal-AB

(D.1 ) (D.2) (D.1) (D.2)

Cul [Pd] Cul [Pd]

R .I 1 R-.2 N— XYZ- C≡CAB (D.3) R. .2 I 1 R-XYZ-N-C ≡ CAB (D.3)

Die Umsetzungen gemäß der Schemata A, B, C und D sind besonders vorteilhaft mit den entspechenden lod-Verbindungen A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 durchzuführen. The reactions in the Schedules A, B, C and D are particularly advantageous with the entspechenden iodine compounds A.1, B.2, C.1, and D.2. Für den Fall, dass Hai in den Verbindungen A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 Brom bedeutet, ist es vorteilhaft diese zuvor in die entsprechende lodverbindung zu überführen. For the case where Hal is in the compounds A.1, B.2, C.1 D.2 or bromine, it is advantageous to convert these into the corresponding iodine compound previously. Ein hierbei besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Aryl-Finkelstein-Reaktion (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L.. Copper- Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14844-14845). A case particularly advantageous method is the aryl Finkelstein reaction (Klapars, Artis, Buchwald, Stephen L. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides:. At Aromatic Finkelstein Reaction Journal of the American Chemical Society (2002), 124 (50th ), 14844-14845). So kann beispielsweise die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 mit Natriumiodid in Gegenwart von Λ/,Λ/'-Dimethyl- ethylendiamin und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zur entsprechenden lodverbindung umgesetzt werden. For example, the halogen compound A.1, B.2, C.1 D.2 or with sodium iodide in the presence of Λ /, Λ / '-dimethylethylenediamine, and copper (I) iodide in a suitable solvent, converted to the corresponding iodine compound are. Ein hierbei vorteilhaftes molaren Verhältnis der Halogenverbindung zu Natriumiodid ist 1 : 1 ,8 bis 1 : 2,3. An advantageous molar ratio of the halogen compound of sodium is 1: 1, 8 to 1: 2.3. Λ/,Λ/'-Dimethyl-ethylendiamin wird vorteilhaft in einem molaren Verhältnis von 10 bis 30 mol% bezogen auf die Λ /, Λ / '-dimethyl-ethylenediamine is advantageously in a molar ratio of 10 to 30 mol% based on the

Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 eingesetzt. Halogen compound A.1, B.2, C.1 and D.2. Bevorzugte Mengen an Kupfer(l)iodid liegen im Bereich von 5 bis 20 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2. Preferred amounts of copper (l) iodide are in the range of 5 to 20 mol% based on the halogen compound A.1, B.2, C.1 and D.2. Ein hiebei geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise 1 ,4-Dioxan. Hiebei A suitable solvent is, for example, 1 ,4-dioxane. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 20 bis 110°C. Suitable reaction temperatures are in the range of about 20 to 110 ° C. Die Umsetzung ist nach 2 bis 72 Stunden im wesentlichen beendet. The reaction is essentially complete after 2 to 72 hours.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren kombiniert werden können. The compounds of the invention are advantageously accessible by the processes described in the following examples, and these can be combined for this purpose to the skilled person, for example, known methods from the literature.

Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Stereoisomers of compounds of formula (I) can in principle be separated by conventional methods. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, zB durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen. The separation of the diastereomers on the basis of their different physicochemical properties, eg, by fractional crystallization from suitable solvents, or by high-pressure liquid chromatography using chiral or preferably chiral stationary phases.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). The separation of by the general formula (I) falling Racemates for example by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg, Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (f?)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen. Racemates which contain a basic or acidic function can be separated using the diastereomeric optically active salts which upon reaction with an optically active acid such as (+) - or (-)-tartaric acid, (+) - or (- )-diacetyltartaric acid, (+) - or (-)-monomethyl tartrate, or (+)-camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example, (f) - (+)-1-phenylethylamine, (S) - (-) -1-phenylethylamine or (S)-brucine.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. According to a conventional process for separating isomers, the racemate of a compound of general formula (I) is reacted with one of the above-mentioned optically active acids or bases in equimolar amounts in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts by taking advantage of their different solubility separately. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. This reaction can be carried out in any kind of solvent as long as they have sufficient difference in solubility of the salts. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Preferably, methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten. Then each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base, such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, such as dilute hydrochloric acid or aqueous methane sulfonic acid, and thereby the corresponding free compound of (+) - or ( - receive) form.

Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine, Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch, erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)- konfigurierten Reaktionskomponente durchführt. Only the (R) - or (S)-enantiomer, or a mixture of two optically active fall under the general formula (I) diastereomeric compounds also by obtained by performing the syntheses described above with a suitable (R ) - and (S) - configured reaction component performs.

Wje vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. WJE mentioned above, the compounds of formula (I) into their salts, particularly for pharmaceutical use into their physiologically and pharmacologically acceptable salts thereof. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. These salts may be present as part of a physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I) with inorganic or organic acids. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. On the other hand, the compound of formula (I) in the case of acidically bound hydrogen, are converted by reaction with inorganic bases into physiologically and pharmacologically acceptable salts thereof with alkali or alkaline earth metal cations as counter ion. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsuifonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. The acid addition salts for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid, are also suitable. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Furthermore, mixtures of the aforementioned acids can be used. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der To prepare the alkali and alkaline earth metal salts of

Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind. A compound of formula (I) with Acidic hydrogen bonded preferably the alkali and alkaline earth metal hydrides, while the hydroxides and hydrides of alkali metals, especially sodium and potassium are preferred, sodium hydroxide and potassium hydroxide are preferred.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. The compounds according to the present invention, including the physiologically acceptable salts, are effective as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and exhibit good affinities in MCH receptor binding studies. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben. Pharmacological test systems for MCH-antagonistic properties are described in the experimental part. Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. As antagonists of the MCH receptor compounds of the invention are advantageously suitable as pharmaceutical agents for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases that are caused by MCH or in any other causal connection with MCH. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Himgängigkeit, auf. Generally, the compounds of the invention have low toxicity, good oral absorbability and intracerebral transitivity, particularly Himgängigkeit on.

Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet. Hence, MCH antagonists, comprising at least one compound of the invention, especially in mammals, such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys and humans, for the treatment and / or prophylaxis of symptoms and / or diseases that are caused by MCH or in any other causal connection with MCH suitable.

Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Diseases caused by MCH or in any other causal connection with MCH, especially metabolic disorders such as obesity and eating disorders such as bulimia, including bulimia nervosa. Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler Adipositas, zentraler Adipositas. The indication for obesity includes mainly exogenous obesity, obesity hyperinsulinaemic, hyperplasmic obesity, obesity hyperphyseal, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, alimentary obesity, hypogonadal obesity, central obesity. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen. Furthermore, in this indication also includes cachexia, anorexia and hyperphagia.

Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Compounds of the invention may be particularly suitable to reduce hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing a feeling of satiety.

Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis, In addition, the diseases caused by MCH or in any other causal connection with MCH also hyperlipidemia, cellulite,

Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen zählen. Fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders are. Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes meliitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet. Compounds of the invention are accompanied as active substances for prophylaxis and / or treatment of other diseases and / or disorders, particularly those associated with obesity such as diabetes, diabetes meliitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, in particular chronic hyperglycaemia, complications of diabetes including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, particularly arteriosclerosis and high blood pressure, arthritis and gonitis.

Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden. MCH antagonist and formulations according to the invention can advantageously be used in combination with an alimentary therapy, such as a dietary treatment of diabetes, and exercise.

Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen. A further indication for the compounds of the invention are advantageously suitable is the prevention and / or treatment of micturition disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urgency, nocturia, enuresis, while the overactive bladder and urinary urgency, with or not with benign prostatic hyperplasia need connection to stand.

Allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell geeignet, Abhängigkeiten, wie beispielsweise Alkohol- und/oder Nikotinabhängigkeit, und/oder Entzugssymptome, wie beispielsweise eine Gewichtszunahme bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern, vorzubeugen und/oder zu behandeln. Generally compounds of the invention are potentially suitable, dependencies, such as alcohol and / or nicotine dependence and / or withdrawal symptoms, such as weight gain in smokers of smoking cessation, prevent and / or treat. Unter "Abhängigkeit" wird hier allgemein ein unwiderstehlicher Drang, ein Suchtmittel einzunehmen und/oder bestimmte Handlungen auszuführen, insbesondere um entweder ein Gefühl des Wohlbefindens zu erzielen oder um Missempfindungen auszuschalten, verstanden. The term "dependence" is herein generally an irresistible urge to take a drug and / or perform certain actions, in particular to either a feeling of well-being to achieve or failure to eliminate negative emotions. Insbesondere wird hier unter "Abhängigkeit" eine Suchtmittel-Abhängigkeit verstanden. In particular, a substance addiction is meant by "dependency". Unter "Entzugssymptomen" werden hier allgemein Symptome verstanden, die beim Entzug von Suchtmitteln bei von einer oder mehreren solcher Suchtmitteln abhängigen Patienten auftreten oder auftreten können. Under "withdrawal symptoms" are understood here generally symptoms that occur during withdrawal from addictive substances in one or more of such narcotic drugs dependent patients or may occur. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere potentiell als Wirkstoffe zur Reduzierung oder zum Beenden des Konsums von Tabak, zur Behandlung oder Vorbeugung einer Nikotin-Abhängigkeit und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung von Nikotin Entzugssymptomen, zur Reduzierung des Verlangens nach Tabak und/oder Nikotin und allgemein als Mittel gegen das Rauchen geeignet. The compounds of the invention are particularly potential as drugs to reduce or stop the use of tobacco, for the treatment or prevention of nicotine addiction and / or for the treatment or prevention of nicotine withdrawal symptoms, reducing the craving for tobacco and / or nicotine and generally called smoking agents suitable. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein, um der bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern typischen Gewichtszunahme vorzubeugen oder diese zumindest zu reduzieren. The compounds of the invention may be useful to avoid the typical for smoking cessation in smokers gain weight or at least to reduce it. Die Substanzen können weiterhin als Wirkstoffe geeignet sein, die das Verlangen auf und/oder einen Rückfall in eine Abhängigkeit von Suchtmitteln verhindern oder zumindest reduzieren. The substances may still be useful as agents that prevent and / or a return to a substance dependence or at least reduce the craving. Unter Suchtmittel werden insbesondere aber nicht ausschließlich psycho-motorisch aktive Substanzen, wie Betäubungsmittel oder Rauschdrogen, insbesondere Alkohol, Nikotin, Kokain, Amphetamin, Opiate, Benzodiazepine und Barbiturate verstanden. Examines means including but not limited psycho-motor-active substances, such as narcotics or illicit drugs, particularly alcohol, nicotine, cocaine, amphetamines, opiates, benzodiazepines and barbiturates are understood in particular.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich. The force required to achieve such an effect dose is suitably for intravenous or subcutaneous route, 0.001 to 30 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 5 mg / kg body weight, and by oral or nasal inhalation, 0.01 to 50 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, once to three times each day.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, zB mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten. For this purpose, the compounds of general formula I according to the invention, optionally in combination with other active substances, such as are described in detail below, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, eg with corn starch, lactose, sucrose, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetyl stearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or suitable mixtures thereof, to produce conventional galenic preparations such as tablets, coated tablets capsules, lozenges, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, aerosols for inhalation, ointments, suppositories incorporated.

Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. In addition, the invention also includes pharmaceutical compositions containing at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention optionally together with one or more physiologically acceptable excipients. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist. Such compositions may, for example, foods that can be solid or liquid, being, in the compound of the invention is incorporated.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH- Antagonisten erlauben. For the combinations mentioned above as additional active substances, in particular those which reinforce the example, the therapeutic efficacy of MCH antagonists of the invention in view of the indications mentioned and / or allow a reduction in the dosage of an MCH antagonist of the invention. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes, - Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Preferably one or more other active substances are selected from the group consisting of active substances for the treatment of diabetes, - active substances for the treatment of diabetic complications,

- Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, - Agents for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists,

- Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, - Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis, - Drugs to treat high blood pressure, active substances for the treatment of hyperlipidaemia, including arteriosclerosis, - active substances for the treatment of dyslipidemia, including arteriosclerosis, active substances for the treatment of arthritis,

- Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen, Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen. - Drugs to treat anxiety disorders, agents for treating depression.

Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert. Subsequently, the aforementioned classes of active ingredients are described in more detail by way of examples.

Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten. Examples of drugs for the treatment of diabetes are insulin sensitizers, Insulin secretion, biguanides, insulin, α-glucosidase inhibitors, ß3 adrenergic receptor agonists.

Insulin Sensibilisatoren umfassen Glitazone, insbesondere Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501 , GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929. Insulin sensitizers include glitazones, especially pioglitazone and its salts (preferably hydrochloride), troglitazone, rosiglitazone and its salts (preferably maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.

Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylhamstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Insulin secretion include sulfonylureas, such as tolbutamide, glipizide, tolzamide, acetohexamide, glyclopyramide and its ammonium salts, glibenclamide, gliclazide, glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigem sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT- 608. Other examples of insulin Sektretionsbeschleunigem are repaglinide, nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT-608

Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin. Biguanides include metformin, buformin, phenformin. Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Include insulin from animals, particularly cattle or pigs, insulin derived, semisynthetic human insulins which are enzymatically synthesized from animal derived insulin, human insulin, which is genetic engineering, eg from Escherichia coli or yeasts obtained. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-lnsulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. It is also available from zinc chloride, protamine sulfate, and insulin as insulin zinc insulin (containing 0.45 to 0.9 weight percent zinc) and protamine zinc insulin. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1 , etc.) erhalten werden. In addition, insulin from insulin fragments or derivatives (for example, INS-1, etc.) are obtained. Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden. Insulin can also have different types include, for example with respect to the onset time and duration of the effect ("ultra-immediate action-type", "immediate action type", "two phase-type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), selected depending on the pathological condition of the patient. α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate. α-glucosidase inhibitors include acarbose, voglibose, miglitol, emiglitate.

-ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140. ß3-adrenergic receptor agonists include the AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramiintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1 B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide. Other than the ingredients mentioned above for the treatment of diabetes include ergoset, Pramiintide, leptin, BAY-27-9955, and glycogen phosphorylase inhibitors, sorbitol dehydrogenase inhibitors, protein tyrosine phosphatase 1 B inhibitors, dipeptidyl protease inhibitor, glipizide, glyburide.

Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren. Active ingredients for the treatment of diabetic complications include, for example, aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-1 analogs, SGLT-2 inhibitors.

Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50Ϊ, AS-3201. Aldose reductase inhibitors are for example tolrestat, epalrestat, imirestat, zenarestat, SNK-860, zopolrestat, ARI 50Ϊ, AS 3,201th

Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine. An example of a glycation inhibitor is pimagedine.

Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531. Protein kinase C inhibitors are, for example, NGF, LY-333531st

DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541 , 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline). DPPIV blockers are for example LAF237 (Novartis), MK431 (Merck), and 815541, 823093 and 825964 (all GlaxoSmithKline).

GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin). GLP-1 analogs, for example, liraglutide (NN2211) (Novo Nordisk), CJC1131 (Conjuchem), exenatide (Amlyin).

SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson). SGLT-2 inhibitors are, for example, AVE-2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe, Johnson & Johnson). Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711). Other than the aforementioned drugs for the treatment of diabetic complications include alprostadil, thiapride hydrochloride, cilostazol, mexiletine hydrochloride, ethyl eicosapentate, memantine, pimagedine (ALT-711).

Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika. Active ingredients for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, lipase inhibitors and anorectics include.

Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat. A preferred example of a lipase inhibitor is orlistat. Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1. Examples of preferred anorectics are phentermine, mazindol, dexfenfluramine, fluoxetine, sibutramine, baiamine, (S)-sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen Lipstatin. Other than the aforementioned drugs for the treatment of obesity include Lipstatin.

Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß 3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Furthermore, the anorectics for the purposes of this application to the drug class of anti-obesity drugs, the beta 3 agonists, thyromimetic agents and NPY antagonists should be emphasized. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektiöche Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-lnhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, - Fenfluramine, oder ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933 oder APD356, oder Duloxetine), ein Dopamin-Agonist (wie beispielsweise Bromocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Fettsäuresynthase (FAS) Antagonist, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein GI Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). The periphery of the case as the preferred anti-obesity or anorektiöche active candidate substances is exemplified by the following further list: phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, a cholecystokinin-A (hereinafter referred to as CCK-A) agonist, a monoamine reuptake ( reuptake) inhibitor (such as sibutramine), a sympathomimetic agent, a serotonergic agent (such as dexfenfluramine, - fenfluramine or a 5-HT2C agonist as BVT.933 or APD356 or duloxetine), a dopamine agonist (such as Bromocriptine or pramipexol), a melanocyte-stimulating hormone receptor agonist or mimetic, an analogue of melanocyte-stimulating hormone, a cannabinoid receptor antagonist (Rimonabant, Acomplia TM), an MCH antagonist, the OB protein (hereinafter referred to as leptin), a leptin analog , a fatty acid synthase (FAS) antagonist, a leptin receptor agonist, a galanin antagonist, a GI lipase inhibitor or decreaser (such as orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin, AC 2993, CJC-1131 , ZP10 oder GRT0203Y, DPPIV Hemmer und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Other anorectic agents include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogues, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein antagonists, agonists of Glucagon-like peptide-1 receptor such as Exendin, AC 2993, CJC-1131, ZP10 or GRT0203Y, DPPIV inhibitors and ciliary neurotrophic factors such as Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase. Moreover, in this connection be mentioned therapies, in peripheral tissues, by increasing fatty acid oxidation lead to weight loss, such as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.

Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten. Drugs for the treatment of high blood pressure include inhibitors of angiotensin converting enzyme, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists. Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride). Inhibitors of angiotensin converting enzyme inhibitors include captopril, enalapril, alacepril, delapril (Hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).

Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine. Examples of calcium antagonists nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine.

Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671 , NIP-121. Potassium channel openers include levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP 121st

Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177. Angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177.

Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen. Drugs for the treatment of hyperlipidaemia, including arteriosclerosis, include HMG-CoA reductase inhibitors, fibrate compounds. HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze. HMG-CoA reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, Lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and salts thereof.

Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate. Fibrate compounds include bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, Simfibrate.

Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen zB Medikamente die den HDL Speigel erhöhen, wie zB Nikotinsäure und deren Derivate bzw. Zubereitungen, wie zB Niaspan, sowie Agonisten des Nikotinsäurerezeptors. Active ingredients for the treatment of dyslipidemia, including arteriosclerosis, include, for example drugs that increase HDL Speigel such as nicotinic acid and their derivatives and preparations, such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.

Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen. Drugs for the treatment of arthritis include NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs), in particular COX-2 inhibitors such as meloxicam or ibuprofen. Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam. Agents for the treatment of anxiety include chlordiazepoxide, diazepam, oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, Fludiazepam.

Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline. Agents for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, and sertraline.

Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung. The dosage of these active substances is conveniently 1/5 of the lowest recommended dose to 1/1 of the normally recommended dose.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. In a further embodiment, the invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. This use is primarily due to the fact that compounds of the invention may be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing a feeling of satiety. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. The eating behavior is advantageously affected to the extent that food intake is reduced. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Therefore, compounds of the invention are advantageously used for reducing body weight. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Another use of the invention is to prevent an increase in body weight, for example, in people who had previously taken steps to reduce weight and are then interested in maintaining the reduced body weight. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. According to this embodiment is preferably a non-therapeutic use. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Such a non-therapeutic use can be a cosmetic use, for example, to alter the external appearance, or an application to improve the general condition. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nichttherapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. The compounds of the invention are preferably to mammals, particularly humans, non-therapeutic uses, which do not have diagnosed eating disorders, not diagnosed obesity, bulimia, diabetes, and / or diagnosed without voiding dysfunction, urinary incontinence in particular. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt. Preferred compounds of the invention for non-therapeutic use for humans are capable of their body weight index (BMI = body mass index), which is defined as the measured body weight in kilograms divided by height (in meters) squared, below the value of 30, in particular below 25, is.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Vorbemerkungen: The following examples illustrate the invention: preliminary observations:

Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, H-NMR und/oder Massenspektren vor. For compounds prepared are generally IR, H-NMR and / or mass spectra. Wenn nicht anders angegeben, werden R r Werte unter Verwendung, von DC- Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Unless otherwise stated, R r values ​​using, of TLC plates silica gel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714) can be determined without chamber saturation. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten R r Werte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. The obtained under the name Alox R r values ​​are determined using alumina TLC plates 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713) without chamber saturation.

Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. For chromatographic purification silica from Millipore (MATREX ™, 35-70 my) or Alox (E. Merck, Darmstadt, standardized aluminum oxide 90, 63-200 microns, Item No. 1.01097.9050) was used. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. The ratios given for the eluants are in volume units of the solvents.

Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH 3 -Lösungen beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH 3 in Wasser. The specified units of volume at NH3 solutions refer to a concentrated solution of NH 3 in water. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angebenen Konzentrationen. Unless otherwise stated, the words used in working up the reaction solutions acid, base and salt solutions are aqueous systems of the concentrations specified.

Bei den asymmetrischen Dihydroxylierungen werden die von der Firma Aldrich vertriebenen In asymmetric dihydroxylation be marketed by Aldrich

„AD-Mix-Alpha" (Artikelnummer: 39,275-8) und „AD-Mix-Beta" (Artikelnummer: 39,276-6) verwendet. "AD-mix-Alpha" (Item number: 39.275-8) and "AD-mix-beta" (Item number: 39.276-6) is used.

Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen: The HPLC data are measured under the parameters listed below:

Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methoden A, B, C und D) Analytical column: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 microns, 4.6 x 75 mm column temperature: 30 ° C, flow rate: 0.8 mL / min Injection volume: 5 mu.l, detection at 254 nm (method A, B, C and D)

Methode A: Method A:

Figure imgf000061_0001

Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), Bonus-RP C14; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methode E) Methode E: Analytical column: Zorbax column (Agilent Technologies), Bonus-RP C14, 3.5 micron, 4.6 x 75 mm, column temperature: 30 ° C, flow rate: 0.8 mL / min Injection volume: 5 mu.l, detection at 254 nm (Method E) Method E:

Figure imgf000062_0001

Präparative Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 30 x Preparative column: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18, 3.5 micron, 30 x

100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm. 100 mm Column temperature: room temperature, flow rate: 30 mL / min, detection at 254 nm

Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden. In preparative HPLC purifications usually the same gradients are used that were used in the collection of analytical HPLC data.

Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. The collection of products is mass control, the fractions containing product were combined and freeze-dried.

Temperaturen werden in Grad Celsius (°C) angegeben; Zeiträume werden in der Regel in Temperatures are given in degrees Celsius (° C); periods are generally in

Minuten (min), Stunden (h) oder Tage (d) angegeben. Minutes (min), hours (h) or days (d) indicated.

Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist. Unless more detailed information for configuration, it remains unclear whether it is pure enantiomers or whether partial or even complete racemization occurred.

Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet: abs. Above and below, the following abbreviations are used: abs. absolut absolutely

CDI Carbonyldiimidazol CDI carbonyldiimidazole

Cyc Cyclohexan Cyc cyclohexane

DCM Dichlormethan DCM dichloromethane

DIPE Diisopropylether DMF Dimethylformamid dppf 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen DIPE DMF dimethylformamide diisopropyl dppf 1, 1 '-bis (diphenylphosphino) ferrocene

EtOAc Essigsäureethylester EtOAc ethyl acetate

EtOH Ethanol i. vac. EtOH ethanol i.vac. im Vakuum MeOH Methanol MeOH methanol in vacuo

MTBE Methyl-tert-butylether MTBE methyl tert-butyl ether

PE Petrolether PE petroleum ether

RT Raumtemperatur (ca. 20°C) RT room temperature (approximately 20 ° C)

TBAF Tetrabutylammoniumfluorid-hydrat THF Tetrahydrofuran verd. verdünnt TBAF tetrabutylammonium fluoride hydrate diluted dilute THF tetrahydrofuran

→* kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests → * denotes the binding site of a group

Amin A1 (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol A1 amine (3S, 4R)-4-trifluoromethyl-piperidine-3 ,4-diol

Figure imgf000063_0001

A1 a 1 -Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniurnchlorid A1 a 1-benzyl-4-trifluoromethyl-pyridiniurnchlorid

Zu einer Lösung von 10.0 g (65.94 mmol) 4-Trifluormethyl-pyridin in 40 mL Acetonitril wird eine Lösung von 7.59 mL (65.94 mmol) Benzylchlorid in 10 mL Acetonitril zugegeben und das Gemisch 2 h bei 80 °C gerührt. To a solution of 10.0 g (65.94 mmol) of 4-trifluoromethyl-pyridine in 40 mL of acetonitrile, a solution of 7:59 mL (65.94 mmol) of benzyl chloride in 10 mL of acetonitrile was added and the mixture stirred for 2 h at 80 ° C. Weitere 1.5 mL Benzylchlorid werden zugegeben und das Another 1.5 mL of benzyl chloride are added and the

Gemisch 22 h bei 80 °C gerührt. Mixture was stirred at 80 ° C for 22 h. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt und mit MTBE versetzt. The reaction mixture is cooled to RT and treated with MTBE. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit MTBE gewaschen, i. vac. The precipitate is filtered, washed with MTBE, i vac. getrocknet und im and dried

Exsikkator gelagert. Stored in a desiccator.

Ausbeute: 14.48 g (80% d. Theorie) C 13 H 11 F 3 N * CI (M= 273.681 ) ber.: Molpeak (M+H) + : 238 gef.: Molpeak (M+H) + : 238 Yield: 14:48 g (80% of theory) C 13 H 11 F 3 N * CI (M = 273 681) calculated: molecular peak (M + H) +: found 238. Molecular ion peak (M + H) +: 238

A1 b 1 -Benzyl-4-trifluormethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin A1 b 1-Benzyl-4-trifluoromethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridine

Zu einer Lösung von 14.48 g (52.91 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniumchlorid in 100 mL EtOH wird unter starker Kühlung bei 0 °C portionsweise 3.0 g (79.36 mmol) NaBH 4 zugegeben, anschliessend die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 14 °C gerührt. To a solution of 14.48 g (52.91 mmol) 1-Benzyl-4-trifluoromethyl-pyridinium chloride in 100 mL EtOH (79.36 mmol) NaBH with intense cooling at 0 ° C in portions, 3.0 g of 4, then the cooling was removed and the reaction mixture 1.5 stirred at 14 ° C. Unter Kühlung werden innerhalb von 30 min 50 mL Wasser und anschliessend 50 mL EtOH zugegeben. Hypothermia are within 30 min followed by 50 mL of water and 50 mL of EtOH was added. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min gerührt, die entstandene The reaction mixture is stirred for another 30 min, the resulting

Suspension filtriert und das Filtrat i. vac. Suspension was filtered and the filtrate was vac. eingeengt. concentrated. Ausbeute: 11.12 g (92% d. Theorie) Yield: 11.12 g (92% of theory)

C 13 H 14 F 3 N (M= 241.252) ber.: Molpeak (M+H) + : 242 gef.: Molpeak (M+H) + : 242 C 13 H 14 F 3 N (M = 241 252) calculated: molecular peak (M + H) +: 242 found:. Molecular ion peak (M + H) +: 242

HPLC-MS: 3.60 min (Methode B) HPLC-MS: 3.60 min (Method B)

A1c (3S,4R)-1-BenzyI-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol A1c (3S, 4R)-1-BenzyI-4-trifluoromethyl-piperidine-3 ,4-diol

43.80 g AD-Mix-Beta werden in 3 L tert-Butanol/Wasser (1 :1) vorgelegt und 20 min bei RT gerührt. 43.80 g of AD-mix-beta dissolved in 3 L tert-butanol/water: introduced and stirred for 20 min at RT (1 1). Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt, 2.97 g (31.25 mmol) Methansulfonamid und 7.54 g (31.25 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin werden zugegeben, das Kühlbad entfernt und 8 d bei RT gerührt. The mixture is cooled to 0 ° C, 2.97 g (31.25 mmol) of methanesulfonamide and 7.54 g (31.25 mmol) 1-Benzyl-4-trifluoromethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridine are added, the cooling bath was removed and 8 d stirred at RT. Weitere 22 g AD-Mix-Beta und 1.5 g Methansulfonamid werden zugegeben und erneut 7 d bei RT gerührt. Another 22 g of AD-mix-beta and 1.5 g of methane sulfonamide is added and again stirred for 7 d at RT. 11.2 g Nätriumsulfit werden zugegeben und 1 h gerührt. 11.2 g Nätriumsulfit be added and stirred for 1 h. 200 mL halbgesättigte NaHCO 3 -Lösung werden zugegeben und die wässrige Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. 200 mL of half-saturated NaHCO 3 solution was added and the aqueous phase was exhaustively extracted with DCM. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na 2 SO 4 getrocknet und i. vac. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and evaporated down i. eingeengt. concentrated. Das Rohprodukt wird mittels MPLC-MS (Grom-Sil 120 ODS 4, 10 μm, Gradient 0.15% Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 90:10 → 10:90 in 10 Min.) gereinigt. The crude product is purified by MPLC-MS (Grom-Sil 120 ODS 4, 10 microns, gradient 0:15% formic acid in water / acetonitrile 90:10 → 10:90 in 10 min) to afford. Die Eluate werden vereinigt, i. vac. The eluates were combined, evaporated down i. eingeengt und mit 100 mL halbgesättigter NaHCO 3 -Lösung neutralisiert. and neutralized 3 solution with 100 mL of half-saturated NaHCO. Die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na 2 SO 4 getrocknet und i. vac. The aqueous phase is extracted with EtOAc, the combined organic phases dried over Na 2 SO 4 and evaporated down i. eingeengt. concentrated. -.: Ausbeute: 1.51 g (17% d. Theorie) C 13 H 16 F 3 NO 2 (M= 275.267) ber.: Molpeak (M+H) + : 276 gef.: Molpeak (M+H) + : 276 R f -Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1) -:. Yield (1.51 g, 17% of theory) C 13 H 16 F 3 NO 2 (M = 275 267) calculated: molecular peak (M + H) +: found 276: molecular peak (M + H) +:. 276 R f value: 0.40 (silica gel, cyc / EtOAc 2:1)

A1d (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol A1d (3S, 4R)-4-trifluoromethyl-piperidine-3 ,4-diol

Ein Gemisch von 1.50 g (5.45 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol und A mixture of (1.50 g, 5:45 mmol) of (3S, 4R)-1-Benzyl-piperidin-4-trifluoromethyl-3 ,4-diol, and

170 mg Pd/C (10%)ϊn 17 mL MeOH wird bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck 5 h hydriert. 170 mg of Pd / C (10%) ϊn 17 mL of MeOH was hydrogenated at room temperature and 3 bar hydrogen pressure for 5 h. Der The

Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat i. vac. Catalyst is filtered off and the filtrate was vac. eingeengt. concentrated.

Ausbeute: 910 mg (90% d. Theorie) C 6 H 10 F 3 NO 2 (M= 185.144) ber.: Molpeak (M+H) + : 186 gef.: Molpeak (M+H) + : 186 Yield: 910 mg (90% of theory) C 6 H 10 F 3 NO 2 (M = 185 144) calculated: molecular peak (M + H) +: found 186. Molecular ion peak (M + H) +: 186

R f -Wert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 7:3:0.3) R f value: 0.35 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 7:3:0.3)

Amin A2 Amine A2

(3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin -3,4-diol (3R, 4S)-4-trifluoromethyl-piperidine, -3,4-diol

Figure imgf000064_0001

A2a (3R,4S)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol A2a (3R, 4S)-1-Benzyl-piperidin-4-trifluoromethyl-3 ,4-diol

Das Produkt wird analog A1c ausgehend von 5.8 g (24.04 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl- The product is analogous A1c starting from 5.8 g (24.04 mmol) 1-Benzyl-4-trifluoromethyl-

1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Alpha erhalten. 1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridine, and AD-mix-alpha obtained. Das Rohprodukt wird mittels HPLC-MS gereinigt. The crude product is purified by HPLC-MS.

Ausbeute: 1.09 g (16% d. Theorie) Yield: (1.09 g 16% of theory)

C 13 H 16 F 3 NO 2 (M= 275.267) ber.: Molpeak (M+H) + : 276 gef.: Molpeak (M+H) + : 276 C 13 H 16 F 3 NO 2 (M = 275 267) calculated: molecular peak (M + H) +: 276 found:. Molecular ion peak (M + H) +: 276

HPLC-MS: 3.70 min (Methode A) A2b (3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol HPLC-MS: 3.70 min (Method A) A2b (3R, 4S)-4-trifluoromethyl-piperidine-3 ,4-diol

Das Produkt wird analog A1d ausgehend aus 1.09 g (3.96 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol erhalten. The product is obtained analogously to A1d, starting from (1.09 g 3.96 mmol) (3R, 4S)-1-Benzyl-piperidin-4-trifluoromethyl-3 ,4-diol. Ausbeute: 665 mg (91% d. Theorie) C 6 H 10 F 3 NO 2 (M= 185.144) ber.: Molpeak (M+H) + : 186 gef.: Molpeak (M+H) + : 186 RrWert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 7:3:0.3) Yield: 665 mg (91% of theory) C 6 H 10 F 3 NO 2 (M = 185 144) calculated: molecular peak (M + H) +: found 186. Molecular ion peak (M + H) +: 186 R f value: 0.35 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 7:3:0.3)

Amin A3 - (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol OH X>(X Amine A3 - (3R, 4S)-4-methyl-piperidin-3 ,4-diol OH X> (X

A3a 1-Benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin A3a 1-Benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridine

Das Produkt wird analog A1 b ausgehend von 10.0 g (45.5 mmol) 1-Benzyl-4-methyl- pyridiniumchlorid erhalten. The product is A1 b, starting from 10.0 g obtained analog (45.5 mmol) of 1-benzyl-4-methyl-pyridinium chloride. Ausbeute: 7.15 g (84% d. Theorie) C 13 H 17 N (M= 187.281) ber.: Molpeak (M+H) + : 188 gef.: Molpeak (M+H) + : 188 RrWert: 0.95 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) Yield: 7.15 g (84% of theory) C 13 H 17 N (M = 187 281) calculated: molecular peak (M + H) +: found 188. Molecular ion peak (M + H) +: 188 R f value: 0.95 (silica gel , EtOAc / MeOH / NH 3 9:1: 0.1)

A3b (3R,4S)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diol A3b (3R, 4S)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3 ,4-diol

Unter Stickstoffatmosphäre werden 14 g AD-Mix-Alpha in 50 mL Wasser und 50 mL tert- Butanol vorgelegt und die Mischung 20 min bei RT gerührt. Under nitrogen atmosphere, 14 g of AD-mix-alpha are placed in 50 mL water and 50 mL of tert-butanol and the mixture stirred for 20 min at RT. Anschliessend wird auf 0°C gekühlt, 0.95 g (10.0 mmol) Methansulfonsäureamid und 1.87 g (10.0 mmol) 1-Benzyl-4- methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin zugegeben, das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt. The mixture is then cooled to 0 ° C, 0.95 g (10.0 mmol) of methanesulfonamide and 1.87 g (10.0 mmol) of 1-benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridine was added, the cooling bath removed and the reaction mixture for 24 stirred at RT. Zum Reaktionsgemisch werden 3.5 g Natriumsulfit zugegeben und 1 h nachgerührt. To the reaction mixture 3.5 g of sodium sulfite was added and stirred for 1 h. Man versetzt mit 200 mL DCM und 200 mL gesättigter NaHCO 3 -Lösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert diese mit 100 mL KHSO - Lösung. It is mixed with 200 mL of DCM and 200 mL of saturated NaHCO 3 solution, the organic phase is separated off and extracted with 100 mL of KHSO - solution. Die wässrige Phase wird mit gesättigter K 2 CO 3 -Lösung alkalisch gestellt, mit 200 mL EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na 2 SO 4 getrocknet. The aqueous phase is 2 CO 3 solution made ​​alkaline with saturated K, extracted with 200 mL EtOAc and the organic phase dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird das Rohprodukt chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NHs 19:1 :0.1) gereinigt. After removal of the drying and solvent, the crude product by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH / NH's 19:1: 0.1) is cleaned. Ausbeute: 1.23 g (56% d. Theorie) C 13 H 19 NO 2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H) + : 222 gef.: Molpeak (M+H) + : 222 RrWert: 0.56 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 19:1 :0.1) A3c (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol Yield: 1.23 g (56% of theory) C 13 H 19 NO 2 (M = 221 296) calculated: molecular peak (M + H) +: found 222. Molecular ion peak (M + H) +: 222, R f value: 0.56 ( silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19:1: 0.1) A3c (3R, 4S)-4-methyl-piperidin-3 ,4-diol

Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 1.23 g (5.57 mmol) (3R,4S)-1 -Benzyl-4-methyl- piperidin-3,4-diol erhalten. A1d The product is prepared analogously starting from 1.23 g (5.57 mmol) of (3R, 4S) -1-benzyl-obtained 4-methyl-piperidin-3 ,4-diol. Ausbeute: 730 mg (quant. Ausbeute) C 6 H 13 NO 2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H) + : 132 gef.: Molpeak (M+H) + : 132 HPLC-MS: 0.93 min (Methode C) Yield: 730 mg (quantitative yield) of C 6 H 13 NO 2 (M = 131.173) calculated: molecular peak (M + H) +: 132 found:. Molecular ion peak (M + H) +: 132 HPLC-MS: 0.93 min (method C)

Amin A4 Amine A4

(3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol (3S, 4R)-4-methyl-piperidin-3 ,4-diol

Figure imgf000066_0001

A4a (3S,4R)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diol A4a (3S, 4R)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3 ,4-diol

Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 5.0 g (26.7 mmol) 1-Benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. A3b The product is prepared analogously starting from 5.0 g (26.7 mmol) of 1-benzyl-4-methyl-1, 2,3,6 - tetrahydro-pyridine obtained and AD-mix-beta.

Ausbeute: 4.68 g (79% d. Theorie) Yield: 4.68 g (79% of theory)

C 13 H 19 NO 2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H) + : 222 gef.: Molpeak (M+H) + : 222 C 13 H 19 NO 2 (M = 221 296) calculated: molecular peak (M + H) +: 222, found:. Molecular ion peak (M + H) +: 222

RrWert: 0.54 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) R f value: 12:54 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9:1: 0.1)

A4b (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol A4b (3S, 4R)-4-methyl-piperidin-3 ,4-diol

Das Produk wird analog A1d ausgehend von 4.68 g (21.14 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4- methyl-piperidin-3,4-diol erhalten. The production is analogous A1d starting from 4.68 g (21.14 mmol) of (3S, 4R)-1-Benzyl-obtained 4-methyl-piperidin-3 ,4-diol.

Ausbeute: 2.33 g (84% d. Theorie) C 6 H 13 NO 2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H) + : 132 gef.: Molpeak (M+H) : 132 Yield: 2.33 g (84% of theory) C 6 H 13 NO 2 (M = 131.173) calculated: molecular peak (M + H) +: found 132. Molecular ion peak (M + H): 132

RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) R f value: 0.05 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9:1: 0.1)

Amin A5 (3R,4S)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol Amine A5 (3R, 4S)-3-methyl-piperidine-3 ,4-diol

Figure imgf000066_0002

A5a 1 -Benzyl-3-methyl-pyridiniumchlorid A5a 1-Benzyl-3-methyl-pyridinium chloride

Das Produkt wird analog A1a ausgehend von 41.8 mL (430 mmol) 3-Methylpyridin erhalten. The product was obtained from 41.8 mL (430 mmol) of 3-methylpyridine analog A1a. Ausbeute: 73.8 g (78% d. Theorie) C 13 H 14 N * CI (M= 219.710) ber.: Molpeak (M) + : 184 gef.: Molpeak (M) + : 184 Yield: 73.8 g (78% of theory) C 13 H 14 N * CI (M = 219 710) calculated: molecular peak (M) +: 184, found:. Molecular peak (M) +: 184

A5b 1-Benzyl-5-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin A5b 1-Benzyl-5-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridine

Das Produkt wird analog A1b ausgehend von 40.0 g (182 mmol) 1-Benzyl-3-methyl- pyridiniumchlorid erhalten. The product is obtained analogously to A1b, starting from 40.0 g (182 mmol) of 1-benzyl-3-methyl pyridinium chloride. Ausbeute: 14.9 g (44% d. Theorie) C 13 H 17 N (M= 187.281 ) ber.: Molpeak (M+H) + : 188 gef.: Molpeak (M+H) + : 188 RrWert: 0.32 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4: 1 ) Yield: 14.9 g (44% of theory) C 13 H 17 N (M = 187 281) calculated: molecular peak (M + H) +: found 188. Molecular ion peak (M + H) +: 188 R f value: 0.32 (silica gel , cyc / EtOAc 4: 1)

A5c (3R,4S)-1-Benzyl-3-methyl-piperidin-3,4-diol A5c (3R, 4S)-1-Benzyl-3-methyl-piperidine-3 ,4-diol

Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 7.5 g (40.0 mmol) 1-Benzyl-5-methyl-1 , 2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Alpha erhalten. A3b The product is prepared analogously starting from 7.5 g (40.0 mmol) of 1-benzyl-5-methyl-1, 2,3,6 - tetrahydro-pyridine obtained and AD-mix-alpha.

Ausbeute: 5.73 g (65% d. Theorie) Yield: 5.73 g (65% of theory)

C 13 H 19 NO 2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H) + : 222 gef.: Molpeak (M+H) + : 222 C 13 H 19 NO 2 (M = 221 296) calculated: molecular peak (M + H) +: 222, found:. Molecular ion peak (M + H) +: 222

RrWert: 0.63 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) R f value: 0.63 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9:1: 0.1)

A5d (3R,4S)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol A5d (3R, 4S)-3-methyl-piperidine-3 ,4-diol

Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 5.73 g (25.9 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-3-methyl- piperidin-3,4-diol erhalten. A1d The product is prepared analogously starting from 5.73 g (25.9 mmol) of (3R, 4S)-1-Benzyl-obtained 3-methyl-piperidine-3 ,4-diol.

Ausbeute: 3.4 g (quant. Ausbeute) C 6 H 13 NO 2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H) + : 132 gef.: Molpeak (M+H) + : 132 Yield: 3.4 g (quantitative yield) of C 6 H 13 NO 2 (M = 131.173) calculated: molecular peak (M + H) +: 132 found:. Molecular ion peak (M + H) +: 132

RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) R f value: 0.05 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9:1: 0.1)

Amin A6 (3S,4R)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol A6 amine (3S, 4R)-3-methyl-piperidine-3 ,4-diol

Figure imgf000067_0001

A6a (3S,4R)-1-Benzyl-3-methyl-piperidin-3,4-diol A6a (3S, 4R)-1-Benzyl-3-methyl-piperidine-3 ,4-diol

Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 7.5 g (40.0 mmol) 1-Benzyl-5-methyl-1 , 2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. A3b The product is prepared analogously starting from 7.5 g (40.0 mmol) of 1-benzyl-5-methyl-1, 2,3,6 - tetrahydro-pyridine obtained and AD-mix-beta. Ausbeute: 7.42 g (84% d. Theorie) C 13 H 19 NO 2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H) + : 222 gef.: Molpeak (M+H) + : 222 R r Wert: 0.63 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) Yield: 7.42 g (84% of theory) C 13 H 19 NO 2 (M = 221 296) calculated: molecular peak (M + H) +: found 222. Molecular ion peak (M + H) +: 222 R r value: 0.63 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9:1: 0.1)

A6b (3S,4R)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol A6b (3S, 4R)-3-methyl-piperidine-3 ,4-diol

Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 8.86 g (40.0 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-3-methyl- piperidin-3,4-dioI erhalten. A1d The product is prepared analogously starting from 8.86 g (40.0 mmol) of (3S, 4R)-1-Benzyl-obtained 3-methyl-piperidine-3 ,4-dioi. Ausbeute: 5.03 g (96% d. Theorie) C 6 H 13 NO 2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H) + : 132 gef.: Molpeak (M+H) + : 132 RrWert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 5:5:0.5) Yield: 5.03 g (96% of theory) C 6 H 13 NO 2 (M = 131.173) calculated: molecular peak (M + H) +: found 132. Molecular ion peak (M + H) +: 132 R f value: 0.17 ( silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5:5:0.5)

Amin A7 (3S,4R)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol A7 amine (3S, 4R)-4-ethyl-piperidine-3 ,4-diol

Figure imgf000068_0001

A7a 1-Benzyl-4-ethyl-pyridiniumchlorid A7a 1-Benzyl-4-ethyl pyridinium chloride

Das Produkt wird analog A1a ausgehend von 100 mL (933 mmol) 4-Ethylpyridin erhalten. The product is obtained from 100 mL (933 mmol) of 4-ethylpyridine analog A1a. Ausbeute: 143 g (66% d. Theorie) C 14 H 16 N * CI (M= 233.736) ber.: Molpeak (M+H) + : 198 gef.: Molpeak (M+H) + : 198 RrWert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) Yield: 143 g (66% of theory) C 14 H 16 N * CI (M = 233 736) calculated: molecular peak (M + H) +: found 198. Molecular ion peak (M + H) +: 198 R f value: 0.12 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9:1: 0.1)

A7b 1 -Benzyl-4-ethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin A7b 1-Benzyl-4-ethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridine

Das Produkt wird analog A1b ausgehend von 143 g (614 mmol) 1-Benzyl-4-ethyl- pyridiniumchlorid erhalten. The product is obtained analogously to A1b, starting from 143 g (614 mmol) of 1-benzyl-4-ethyl pyridinium chloride.

Ausbeute: 99 g (80% d. Theorie) Yield: 99 g (80% of theory)

C 14 H 19 N (M= 201.307) ber.: Molpeak (M+H) + : 202 gef.: Molpeak (M+H) + : 202 C 14 H 19 N (M = 201 307) calculated: molecular peak (M + H) +: 202, found:. Molecular ion peak (M + H) +: 202

RrWert: 0.91 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) R f value: 0.91 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9:1: 0.1)

A7c (3S,4R)-1-Benzyl-4-ethyl-piperidin-3,4-diol A7c (3S, 4R)-1-Benzyl-4-ethyl-piperidine-3 ,4-diol

Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 14.37 g (71.4 mmol) 1-Benzyl-4-ethyl-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. The product is prepared analogously starting from 14:37 A3b g (71.4 mmol) of 1-benzyl-4-ethyl-1, 2,3,6 - tetrahydro-pyridine obtained and AD-mix-beta.

Ausbeute: 11.46 g (68% d. Theorie) C 14 H 21 NO 2 (M= 235.322) ber.: Molpeak (M+H) + : 236 gef.: Molpeak (M+H) + : 236 RrWert: 0.58 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 95:5:0.5) Yield: 11:46 g (68% of theory) C 14 H 21 NO 2 (M = 235 322) calculated: molecular peak (M + H) +: found 236. Molecular ion peak (M + H) +: 236 R f value: 00:58 ( silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 95:5:0.5)

A7d (3S,4R)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol A7d (3S, 4R)-4-ethyl-piperidine-3 ,4-diol

Das Produkt kann analog A1d ausgehend von (3S,4R)-1-Benzyl-4-ethyl-piperidin-3,4-diol erhalten werden. The product can be based on analog A1d (3S, 4R)-obtained 1-benzyl-piperidin-4-ethyl-3 ,4-diol.

Analog zur beschriebenen Sequenz kann das Enantiomer (3R,4S)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol erhalten werden. Analogously to the described sequence, the enantiomer (3R, 4S)-4-ethyl-piperidine-3 ,4-diol can be obtained.

Amin A8 cis-Pyrrolidin-3,4-diol OH H0 τ3 H A8 amine cis-pyrrolidine-3 ,4-diol OH H H0 τ3

A8a 1 -Benzyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrol Zu einer Lösung von 10 mL (127 mmol) 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol in 100 mL Acetonitril werden A8a 1-benzyl-2 ,5-dihydro-1 H-pyrrole To a solution of 10 mL (127 mmol) of 2,5-dihydro-1 H-pyrrole in 100 mL acetonitrile

14.6 mL (127 mmol) Benzylchlorid zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch auf 45°C erwärmt. 14.6 mL (127 mmol) of benzyl chloride was added dropwise, and the reaction mixture heated to 45 ° C. Nach 1.5 h wird zur Suspension 300 mL MTBE gegeben, der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. After 1.5 h, the precipitate is added to the suspension 300 ml of MTBE, filtered off and the filtrate concentrated. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, The residue is purified by chromatography (silica gel,

EtOAc/MeOH/NH 3 19:1 :0.1 ) gereinigt. EtOAc / MeOH / NH 3 19:1: 0.1) to give. Ausbeute: 4.0 g (20% d. Theorie) dιH 13 N (M= 159.228) ber.: Molpeak (M+H) + : 160 gef.: Molpeak (M+H) + : 160 Yield: 4.0 g (20% of theory) dιH 13 N (M = 159 228) calculated: molecular peak (M + H) +: found 160. Molecular ion peak (M + H) +: 160

RrWert: 0.60 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 19:1 :0.1 ) R f value: 0.60 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3, 19:1: 0.1)

A8b cis-1-Benzyl-pyrrolidin-3,4-diol A8b cis-1-benzyl-pyrrolidine-3 ,4-diol

Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 4.0 g (25.1 mmol) 1-Benzyl-2,5-dihydro-1H- pyfrol und AD-Mix-Beta erhalten. The product (25.1 mmol) A3b obtained analogously, starting from 4.0 g of 1-benzyl-2 ,5-dihydro-1H-pyfrol and AD-mix-beta.

Ausbeute: 0.97 g (20% d. Theorie) Yield: 0.97 g (20% of theory)

CnH 15 NO 2 (M= 193.242) ber.: Molpeak (M+H) + : 194 gef.:. C n H 15 NO 2 (M = 193 242) calculated: molecular peak (M + H) +: 194 calc.:. Molpeak (M+H) + : 194 Molecular ion peak (M + H) +: 194

RrWert: 0.15 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) R f value: 0.15 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9:1: 0.1)

A8c cis-Pyrrolidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 0.97 g (5.04 mmol) cis-1-Benzyl-pyrrolidin-3,4- diol erhalten. A8c cis-pyrrolidine-3 ,4-diol The product is prepared analogously A1d, starting from 0.97 g (5.04 mmol) of cis-1-benzyl-pyrrolidin-3, 4 - diol is obtained.

Ausbeute: 0.52 g (quant. Ausbeute) C 4 H 9 NO 2 (M= 103.120) ber.: Molpeak (M+H) + : 104 gef.: Molpeak (M+H) + : 104 RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 5:5:0.5) Yield: 0.52 g (quantitative yield) of C 4 H 9 NO 2 (M = 103,120) calculated: molecular peak (M + H) +: 104, found:. Molecular ion peak (M + H) +: 104, R f value: 0.05 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5:5:0.5)

Amin A9 (3R,4S)-Piperidin-3,4-diol Amine A9 (3R, 4S)-piperidine-3 ,4-diol

Figure imgf000070_0001

A9a (3R,4S)-1 -Benzyl-piperidin-3,4-diol A9a (3R, 4S)-1-benzyl-piperidine-3 ,4-diol

Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 8.0 g (46.17 mmol) 1-Benzyl-1 ,2,3,6-tetrahydro- pyridin und AD-Mix-Alpha erhalten. The product is obtained analogously A3b starting from 8.0 g (46.17 mmol) of 1-benzyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridine, and AD-mix-alpha. Ausbeute: 6.40 g (67% d. Theorie) C 12 H 17 NO 2 (M= 207.269) ber.: Molpeak (M+H) + : 208 gef.: Molpeak (M+H) + : 208 RrWert: 0.24 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) Yield: 6.40 g (67% of theory) C 12 H 17 NO 2 (M = 207,269) calculated: molecular peak (M + H) +: found 208. Molecular ion peak (M + H) +: 208 R f value: 00:24 ( silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9:1: 0.1)

A9b (3R,4S)-Piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 6.4 g (30.86 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-piperidin- A9b (3R, 4S)-piperidine-3 ,4-diol The product is prepared analogously A1d, starting from 6.4 g (30.86 mmol) of (3R, 4S)-1-Benzyl-piperidin-

3,4-diol erhalten. 3,4-diol is obtained.

Ausbeute: 3.83 g (quant. Ausbeute) Yield: 3.83 g (quantitative yield)

C 5 HιιNO 2 (M= 117.146) ber.: Molpeak (M+H) + : 118 gef.: Molpeak (M+H) + : 118 R r Wert: 0.13 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 5:5:0.5) C 5 HιιNO 2 (M = 117 146) calculated: molecular peak (M + H) +: 118 found:. Molecular peak (M + H) +: 118 R f value 0.13 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5:5 : 0.5)

Amin A10 (3S,4R)-Piperidin-3,4-diol A10 amine (3S, 4R)-piperidine-3 ,4-diol

Figure imgf000070_0002
A10a (3S,4R)-1-Benzyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 8.0 g (46.17 mmol) 1-Benzyl-1 ,2,3,6-tetrahydro- pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. A10a (3S, 4R)-1-benzyl-piperidine-3 ,4-diol The product is prepared analogously A3b, starting from 8.0 g (46.17 mmol) of 1-benzyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridine, and AD-mix receive beta. Ausbeute: 6.13 g (64% d. Theorie) Cι 2 H-, 7 NO 2 (M= 207.269) ber.: Molpeak (M+H) + : 208 gef.: Molpeak (M+H) + : 208 RrWert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) Yield: 6.13 g (64% of theory) Cι 2 H, H 7 NO 2 (M = 207,269) calculated: molecular peak (M + H) +: found 208. Molecular ion peak (M + H) +: 208 R f value: 0.35 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9:1: 0.1)

A10b (3S,4R)-Piperidin-3,4-diol A10b (3S, 4R)-piperidine-3 ,4-diol

Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 6.13 g (29.56 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl- piperidin-3,4-diol erhalten. A1d The product is prepared analogously starting from 6:13 g (29.56 mmol) of (3S, 4R)-1-Benzyl-obtained piperidine-3 ,4-diol.

Ausbeute: 3.75 g (quant. Ausbeute) Yield: 3.75 g (quantitative yield)

C 5 HnNO 2 (M= 117.146) ber.: Molpeak (M+H) + : 118 gef.: Molpeak (M+H) + : 118 C 5 HnNO 2 (M = 117 146) calculated: molecular peak (M + H) +: 118 found:. Molecular peak (M + H) +: 118

RrWert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 5:5:0.5) R f value: 0.12 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5:5:0.5)

Amin A11 Amine A11

4-Hydroxymethyl-piperidin-4-ol 4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol

Figure imgf000071_0001

A11 a 1 -Benzyl-4-hydroxymethyI-piperidin-4-ol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 3.15 g (16.83 mmol) 1-Benzyl-4-methylen- piperidin und AD-Mix-Alpha erhalten. A11 a 1-benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol The product (16.83 mmol) A3b obtained analogously, starting from 3.15 g of 1-benzyl-4-methylene-piperidine, and AD-mix-alpha.

Ausbeute: 2.92 g (79% d. Theorie) Yield: 2.92 g (79% of theory)

C 13 H 19 NO 2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H) + : 222 gef.: Molpeak (M+H) + : 222 R r Wert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) C 13 H 19 NO 2 (M = 221 296) calculated: molecular peak (M + H) +: 222, found:. Molecular ion peak (M + H) +: 222, R f value: 0.12 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9 : 1: 0.1)

A11 b 4-Hydroxymethyl-piperidin-4-ol A11 b 4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol

Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 2.92 g (13.21 mmol) 1-Benzyl-4-hydroxymethyl- piperidin-4-ol erhalten. The product is obtained 1-benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol analogously A1d starting from (2.92 g, 13:21 mmol). Ausbeute: 1.88 g (quant. Ausbeute) C 6 H 13 NO 2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H) + : 132 gef.: Molpeak (M+H) + : 132 RrWert: 0.06 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 5:5:0.5) Amin A12 (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol Yield: 1.88 g (quantitative yield) of C 6 H 13 NO 2 (M = 131.173) calculated: molecular peak (M + H) +: found 132. Molecular ion peak (M + H) +: 132 R f value: 0.06 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5:5:0.5) amine A12 (S)-1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol

Figure imgf000072_0001

A12a 1 -((S)-1 -Benzyl-pyrrolidin-2-yl)-cyclopropanol Zu einer auf -15°C gekühlten Lösung von 5.0 g (21.43 mmol) N-Benzyl-L-prolinethylester in A12a 1 - ((S)-1-benzyl-pyrrolidin-2-yl)-cyclopropanol To a cooled to -15 ° C solution of 5.0 g (21:43 mmol) of N-benzyl-L-proline ethyl ester in

80 mL trockenem Diethylether werden zuerst langsam 6.91 mL (23.57 mmol) Titan(IV)- isopropoxid und dann 14.3 mL (42. 9 mmol, 3 M in Diethylether) Ethylmagnesiumbromid zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. 80 mL of dry diethyl ether are first slowly 6.91 mL (23:57 mmol) of titanium (IV) - isopropoxide and then 14.3 mL (42 9 mmol, 3 M in diethyl ether) was added dropwise ethyl magnesium bromide and the reaction mixture stirred for 30 min at this temperature.

Anschliessend werden bei ca 10°C 5.4 mL (42.9 mmol) Bortrifluorid-Diethylether Komplex zugesetzt und weitere 75 h bei RT gerührt. 10 ° C. 5.4 mL (42.9 mmol) of boron trifluoride diethyl ether complex was added and then stirred at about RT for a further 75 h. Unter Kühlen wird mit 50 mL 1 M NaOH versetzt, While cooling is mixed with 50 mL of 1 M NaOH,

1 h bei RT nachgerührt, mit 100 mL Diethylether versetzt, die organische Phase abgetrennt und über Na 2 SO 4 getrocknet. Mixed with 100 mL of diethyl ether, the organic phase separated and dried over Na 2 SO 4 for 1 h at RT, stirred. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der After removal of the solvent is dry and the

Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc) gereinigt. Residue purified by chromatography (silica gel, EtOAc).

Ausbeute: 0.745 g (16% d. Theorie) C 14 H 19 NO (M= 217.307) ber.: Molpeak (M+H) + : 218 gef.: Molpeak (M+H) + : 218 Yield: 0.745 g (16% of theory) C 14 H 19 NO (M = 217.307) calculated: molecular peak (M + H) +: found 218. Molecular ion peak (M + H) +: 218

R r Wert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc) R f value: 00:17 (silica gel, EtOAc)

A12b (S)-1 -Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 745 mg (3.43 mmol) 1-((S)-1-Benzyl-pyrrolidin- A12b (S)-1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol The product is analogous starting A1d of 745 mg (3.43 mmol) 1 - ((S)-1-Benzyl-pyrrolidin-

2-yl)-cyclopropanol erhalten. 2-yl)-cyclopropanol obtained.

Ausbeute: 350 mg (80% d. Theorie) Yield: 350 mg (80% of theory)

C 7 H 13 NO (M= 127.184) ber.: Molpeak (M+H) + : 128 gef.: Molpeak (M+H) + : 128 R r Wert: 0.10 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 5:5:0.5) C 7 H 13 NO (M = 127 184) calculated: molecular peak (M + H) +: found 128. Molecular ion peak (M + H) +: 128 R f value: 0.10 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5:0.5)

Amin A13 (2S,4R)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-4-ol HO,, Amine A13 (2S, 4R)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-4-ol HO,

/ HO A13a (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -carbonsäure-fe/if-butylester / HO A13a (2S, 4R)-4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -carbonsäure-fe/if-butylester

Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 5.0 g (21.62 mmol) (2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-ferf-butyIester in 25 mL trockenem THF werden 54 mL (54.0 mmol) Boran- THF-Komplex zugetropft, das Reaktionsgemisch weitere 15 min bei 0°C und anschliessend 4 h bei RT gerührt. To a cooled to 0 ° C solution of 5.0 g (21.62 mmol) of (2S, 4R)-4-hydroxy-pyrrolidine-1, 2 - dicarboxylic acid 1-tert-butyIester in 25 mL of dry THF, 54 mL (54.0 mmol) Borane-THF complex is added dropwise, the reaction mixture an additional 15 min at 0 ° C and then stirred at RT for 4 h. Man versetzt unter Eiskühlung mit 60 mL MeOH, rührt weitere 62 h bei RT und engt anschliessend i.vac. Mixture is treated with 60 mL of MeOH, stirred for another 62 h at room temperature and subsequently concentrated dried i. ein. a. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH 19:1) gereinigt. The residue obtained is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH 19:1). Ausbeute: 4.53 g (96% d. Theorie) C 10 H 19 NO 4 (M= 217.262) ber.: Molpeak (M+H) 4" : 218 gef.: Molpeak (M+H) + : 218 RrWert: 0.50 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 19:1) Yield: 4.53 g (96% of theory) C 10 H 19 NO 4 (M = 217 262) calculated: molecular peak (M + H) 4 "218 found:. Molecular ion peak (M + H) +: 218 R f value: 0.50 (silica gel, EtOAc / MeOH 19:1)

A13b (2S,4R)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-4-ol A13b (2S, 4R)-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-4-ol

Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 4.53 g (20.85 mmol) (2S,4R)-4-Hydroxy-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-fetf-butylester in 200 mL DCM werden 16.0 mL TFA gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. To a cooled to 0 ° C solution of 4:53 g (20.85 mmol) of (2S, 4R)-4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid FETF-butyl ester in 200 ml of DCM are added 16.0 mL of TFA and the reaction mixture stirred overnight at RT. Man engt i.vac. It is concentrated dried i. ein und unterwirft das Produkt einer Gefriertrocknung. and subjecting the product to a freeze-drying. Das Produkt fällt als Trifluoracetat-Salz an. The product is obtained as the trifluoroacetate salt. Ausbeute: 4.73 g (96% d. Theorie) C 5 H.πNO 2 *C 2 HF 3 θ 2 (M= 231.170) ber.: Molpeak (M+H) + : 118 gef.: Molpeak (M+H) + : 1 18 RrWert: 0.68 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9: 1 ) Yield: 4.73 g (96% of theory) C 5 H.πNO 2 * C 2 HF 3 θ calc 2 (M = 231,170): molecular peak (M + H) +: found 118. Molecular ion peak (M + H) +: 1 18 R f value: 0.68 (silica gel, EtOAc / MeOH 9: 1)

Beispiel 1 Example 1

(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol (3S, 4R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl) -4 - trifluoromethyl-piperidine-3, 4-diol

Figure imgf000073_0001
1 a 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol Unter N 2 -Atmosphäre werden zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 0.48 g (11 mmol) NaH in 50 mL THF 2.34 g (10 mmol) 4-lod~2-methyl-phenol portionenweise zugegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. 1 a 2 - (4-iodo-2-methyl-phenoxy)-ethanol under N 2 atmosphere to a cooled to 0 ° C suspension of (0.48 g, 11 mmol) of NaH in 50 mL of THF (2.34 g, 10 mmol) of 4 ~ 2-iodo-methyl-phenol added in portions and stirred for a further 30 min at this temperature. Dann werden 0.85 mL (12 mmol) 2- Bromethanol, gelöst in 5 mL THF, zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Then, 0.85 mL (12 mmol) of 2 - bromo ethanol, dissolved in 5 mL of THF, and the mixture is stirred at RT for 18 h. Man versetzt mit 5 mL DMF und erhitzt das Reaktionsgemisch für 8 h auf 70°C. It is mixed with 5 mL of DMF and the reaction mixture heated for 8 h at 70 ° C. Man engt i. vac. It concentrated by vac. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit EtOAc und trocknet über Na 2 SO 4 . , the residue taken up in water, extracted exhaustively with EtOAc and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 7:3) gereinigt. After removing the solvent and drying the residue by chromatography (silica gel, cyc / EtOAc 7:3) is cleaned. Ausbeute: 0.39 g (14% d. Theorie) Yield: (0.39 g, 14% of theory)

C 9 H 11 IO 2 (M= 278.091) ber.: Molpeak (M+H) + : 279 gef.: Molpeak (M+H) + : 279 C 9 H 11 O 2 (M = 278 091) calculated: molecular peak (M + H) +: 279 found:. Molecular ion peak (M + H) +: 279

RrWert: 0.28 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1) R f value: 12:28 (silica gel, cyc / EtOAc 2:1)

1 b 2-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy)-ethanol 1 b 2 - (2-methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy)-ethanol

Zu einer entgasten Lösung von 2.23 g (8.00 mmol) 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol, 1.22 mL (8.80 mmol) Trimethylsilylacetylen, 185 mg (0.160 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan- palladium und 2.38 mL (24.00 mmol) Piperidin in 50 mL THF werden unter Argon 31 mg (0.160 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. To a degassed solution of 2:23 g (8:00 mmol) of 2 - (4-iodo-2-methyl-phenoxy)-ethanol, 1.22 mL (8.80 mmol) of trimethylsilyl acetylene, 185 mg (0.160 mmol) of tetrakis-triphenylphosphine palladium and 2:38 mL ( 24.00 mmol) of piperidine in 50 mL of THF under argon, 31 mg (0.160 mmol) of Cul were added and the mixture stirred at RT for 1 h. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und die wässrige Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. The reaction mixture is diluted with water and the aqueous phase was exhaustively extracted with EtOAc. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über The combined organic phases are washed with saturated NaCl solution and

Na 2 SO getrocknet. Na 2 SO dried. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1) gereinigt. After removing the solvent and drying the residue by chromatography (silica gel, cyc / EtOAc 2:1) is cleaned. Ausbeute: 1.70 g (86% d. Theorie) Yield: 1.70 g (86% of theory)

C 14 H 20 O 2 Si (M= 248.393) ber.: Molpeak (M+H) + : 249 gef.: Molpeak (M+H) + : 249 C 14 H 20 O 2 Si (M = 248 393) calculated: molecular peak (M + H) +: 249 found:. Molecular ion peak (M + H) +: 249

RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2: 1 ) R f value: 0.24 (silica gel, cyc / EtOAc 2: 1)

1c 2-(4-Ethinyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol 1c 2 - (4-ethynyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol

Zu einer Lösung von 16.8 g (67.6 mmol) 2-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy)- ethanol in 500 mL THF wird bei RT 20.8 g (74.4 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 3 h bei RT gerührt. To a solution of 16.8 g (67.6 mmol) of 2 - (2-methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy) - ethanol in 500 mL THF at room temperature 20.8 g (74.4 mmol) of TBAF, and the mixture stirred for 3 h at RT. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. The reaction mixture is evaporated down i. eingeengt und der Rückstand in EtOAc gelöst. concentrated and the residue dissolved in EtOAc. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na 2 SO 4 getrocknet. The organic phase is washed with water and saturated NaCl solution and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reingung weiter umgesetzt. After removal of the drying and solvent, the residue is further reacted without Cleaning. Ausbeute: 12.0 g (quant. Ausbeute) CnHι 2 O 2 (M= 176.212) ber.: Molpeak (M) + : 176 gef.: Molpeak (M) + : 176 R r Wert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1) Yield: 12.0 g (quantitative yield) CnHι 2 O 2 (M = 176 212) calculated: molecular peak (M) +: 176 found:. Molecular peak (M) + 176 R f value: 0.24 (silica gel, cyc / EtOAc 2 : 1)

1 d 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-2-methyl-phenoxy]-ethanol D 1 2 - [4 - (5-bromo-pyridin-2-ylethynyl)-2-methyl-phenoxy]-ethanol

Zu einer entgasten Lösung von 11.98 g (68.0 mmol) 2-(4-Ethinyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol, To a degassed solution of 11.98 g (68.0 mmol) of 2 - (4-ethynyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol,

16.11 g (68.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin, 0.96 g (1.36 mmol) Bis-triphenylphosphan- palladium(ll)-chlorid und 19.22 mL (136.0 mmol) Diisopropylamin in 500 mL THF werden 0.26 g (1.36 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 4 h bei RT gerührt. 16:11 g (68.0 mmol) of 2,5-Dibromopyridine, 0.96 g (1.36 mmol) of bis-triphenylphosphine palladium (II) chloride and 19:22 mL (136.0 mmol) of diisopropylamine in 500 mL of THF, 0.26g (1.36 mmol) was added and cul the mixture stirred at RT for 4 h. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. The reaction mixture is evaporated down i. eingeengt und der Rückstand in 800 mL EtOAc aufgenommen. concentrated and the residue dissolved in 800 mL of EtOAc. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na 2 SO 4 getrocknet.. The organic phase is washed with water and saturated NaCl solution and dried over Na 2 SO 4 .. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM/ EtOAc 90:10 → 80:20) gereinigt. After removing the solvent and drying the residue by chromatography (silica gel, gradient DCM / EtOAc 90:10 → 80:20) is cleaned. Ausbeute: 13.20 g (58% d. Theorie) C 16 H 14 BrN0 2 (M= 332.192) ber.: Molpeak (M+H) + : 332/334 (Br) gef.: Molpeak (M+H) + : 332/334 (Br) RrWert: 0.39 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 1 :1) Yield: 13.20 g (58% of theory) C 16 H 14 BrN0 2 (M = 332 192) calculated: molecular peak (M + H) +: 332/334 (Br) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 332/334 (Br) R f value: 00:39 (silica gel, Cyc / EtOAc 1: 1)

1e 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol 1e, 2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol

Zu einer Suspension von 13.20 g (39.74 mmol) 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-2-methyl- phenoxy]-ethanol, 9.32 g (59.60 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure und 2.30 g (1.99 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan-palladium in 400 mL 1 ,4-Dioxan werden 40 mL 2 N NaHCO 3 - Lösung zugegeben und das Gemisch 12 h unter Rückfluss erhitzt. To a suspension of 13.20 g (39.74 mmol) of 2 - [4 - (5-bromo-pyridin-2-ylethynyl)-2-methyl-phenoxy]-ethanol, 9.32 g (59.60 mmol) 4-chlorophenylboronic acid and 2.30 g (1.99 mmol) of tetrakis-triphenylphosphine palladium in 400 mL of 1 ,4-dioxane, 40 mL of 2 N NaHCO 3 - solution was added and the mixture heated under reflux for 12 h. Weitere 4.66 g 4- Chlorphenylboronsäure und 1.14 g Tetrakis-triphenylphosphan-palladium werden zugegeben und das Gemisch erneut 8 h unter Rückfluss erhitzt. Additional 4.66 g of 4 - chlorophenylboronic acid, and 1.14 g of tetrakis-triphenylphosphine-palladium are added, and the mixture was heated again under reflux for 8 h. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. The reaction mixture is evaporated down i. eingeengt und der Rückstand mit EtOAc und Wasser verrührt. concentrated and the residue triturated with EtOAc and water. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diethlyether gewaschen und i. vac. The precipitate is filtered, washed with Diethlyether and i vac. getrocknet. dried. Ausbeute: 10.70 g (74% d. Theorie) C 22 H 18 CINO 2 (M= 363.837) ber.: Molpeak (M+H) + : 364/366 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 364/366 (CI) RrWert: 0.47 (Kieselgel, DCM/EtOAc 2:1) Yield: 10.70 g (74% of theory) C 22 H 18 CINO 2 (M = 363 837) calculated: molecular peak (M + H) +: 364/366 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 364/366 (CI), R f value: 00:47 (silica gel, DCM / EtOAc 2:1)

1f * Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- ethylester 1f *-methanesulfonic acid 2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy} - ethyl ester

Zu einer Lösung von 10.70 g (29.41 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethanol und 4.08 mL (29.41 mmol) Triethylamin in 500 mL THF werden bei 0 °C 2.74 mL (35.29 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend 2 h bei RT gerührt. To a solution of 10.70 g (29.41 mmol) of 2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl] -2 - methyl-phenoxy}-ethanol and 4:08 mL (29.41 mmol) of triethylamine in 500 ml of THF are added dropwise at 0 ° C and 2.74 mL (35.29 mmol) of methanesulfonyl chloride and the mixture is subsequently stirred at RT for 2 h. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat i. vac. The reaction mixture is filtered and the filtrate vac. eingeengt. concentrated. Der Rückstand wird mit Diethylether und Wasser verrührt, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. The residue is stirred with diethyl ether and water, the precipitate was filtered and evaporated down i. getrocknet. dried. Ausbeute: 11.00 g (85% d. Theorie) C 23 H 20 CINO 4 S (M= 441.928) ber.: Molpeak (M+H) + : 442/444 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 442/444 (CI) R r Wert: 0.73 (Kieselgel, DCM/EtOAc 1 :1) 1 g (3S,4R)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- ethyl)-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol Yield: 11.00 g (85% of theory) C 23 H 20 CINO 4 S (M = 441 928) calculated: molecular peak (M + H) +: 442/444 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) + : 442/444 (CI) R f value: 0.73 (silica gel, DCM / EtOAc 1: 1) 1 g of (3S, 4R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridine -2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy} - ethyl)-4-trifluoromethyl-piperidine-3 ,4-diol

Eine Mischung von 82.6 mg (0.187 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 69.2 mg (0.374 mmol) (3S,4R)-4- Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol (Amin A1) und 0.13 mL (0.748 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1.7 mL DMF wird 40 h bei 60°C geschüttelt. A mixture of 82.6 mg (0.187 mmol) of methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl) - pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl ester, 69.2 mg (0.374 mmol) of ( 3S, 4R) -4 - trifluoromethyl-piperidine-3 ,4-diol (amine A1) and 0.13 mL (0.748 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 1.7 ml of DMF is shaken for 40 h at 60 ° C. Nach Filtration über einen Spritzenfilter wird das Rohprodukt via HPLC gereinigt. After filtration through a syringe filter, the crude product is purified by HPLC. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden i.vac. The product containing fractions were evaporated down. eingeengt, der Rückstand mit 20 mL EtOAc und 10 mL gesättigter NaHCO 3 -Lösung durchgerührt, die organische Phase abgetrennt und über Na 2 SO 4 getrocknet. concentrated, the residue with 20 mL of EtOAc and 10 mL of saturated NaHCO 3 solution by stirring, the organic phase separated and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit DIPE verrührt, abgesaugt und getrocknet. After removal of the drying and solvent, the residue is stirred with DIPE, filtered off and dried.

Ausbeute: 39.2 mg (39% d. Theorie) Yield: 39.2 mg (39% of theory)

C 28 H 26 CIF 3 N 2 O 3 (M= 530.966) ber.: Molpeak (M+H) + : 531/533 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 531/533 (CI) HPLC-MS: 8.2 Min. (Methode A) C 28 H 26 ClF 3 N 2 O 3 (M = 530 966) calculated: molecular peak (M + H) +: 531/533 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 531/533 (CI) HPLC MS: 8.2 min (Method A)

Analog werden folgende Beispiele ausgehend von Methansuifonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester (Beispiel 1f) und den entsprechenden Aminen hergestellt: Analogously the following examples starting from methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl ester prepared (Example 1f) and the corresponding amines:

Figure imgf000077_0001

Figure imgf000077_0002
Figure imgf000078_0002

Beispiel 1.15 Example 1:15

(S)-3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amino]-propan-1 ,2-diol (S) -3 - [(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl) - cyclopropylmethyl-amino]-propane-1, 2-diol

Figure imgf000078_0001

1.15a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin Eine Mischung von 1.00 g (2.26 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.99 mL (11.32 mmol) C-Cyclopropyl-methylamin und 1.92 mL (11.32 mmol) Ethyldiisopropylamin in 15 mL DMF wird 72 h bei 60°C gerührt. 1.15a (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl) - cyclopropylmethyl-amine A mixture of 1.00 g (2.26 mmol) Methanesulfonic acid 2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl ester, 0.99 mL (11.32 mmol) of C-cyclopropyl-methylamine and 1.92 mL (11.32 mmol) ethyl diisopropylamine in 15 mL of DMF was stirred at 60 ° C for 72 h. Man engt i.vac. It is concentrated dried i. ein und reinigt den Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 19:1 :0.1). and the residue is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3, 19:1: 0.1).

Ausbeute: 0.27 g (29 % d. Theorie) C 26 H 25 CIN 2 O (M= 416.942) ber.: Molpeak (M+H) + : 417/419 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 417/419 (CI) RrWert: 0.39 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) Yield: 0.27g (29% of theory) C 26 H 25 ClN 2 O (M = 416 942) calculated: molecular peak (M + H) +: 417/419 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) + : 417/419 (CI), R f value: 0.39 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9:1: 0.1)

1.15b (S)-3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amino]-propan-1 ,2-diol 1.15b (S) -3 - [(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl) - cyclopropylmethyl-amino]-propan- 1 ,2-diol

Eine Mischung von 70 mg (0.168 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin, 56 μL (0.672 mmol) (R)-3-Chlor-propan-1 ,2- diol und 0.12 mL (0.672 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1.7 mL DMF wird 20 h bei 80°C geschüttelt. A mixture of 70 mg (0.168 mmol) of (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl] -2 - methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amine, 56 uL ( 0.672 mmol) of (R)-3-chloro-propane-1, 2 - diol and 12:12 mL (0.672 mmol) of N-ethyl-diisopropylamine in 1.7 mL DMF was shaken for 20 h at 80 ° C. Dann erfolgt die Zugabe weiterer 100 μL (1.12 mmol) (R)-3-Chlor-propan-1 ,2-diol und man hält das Reaktionsgemisch weitere 6 Tage bei dieser Temperatur. Then, the addition of a further 100 mu.l (1.12 mmol) (R)-3-chloro-propane-1 ,2-diol and the reaction mixture is kept for a further 6 days at this temperature. Man engt i.vac. It is concentrated dried i. ein, verteilt den Rückstand zwischen 10 mL halbgesättigter NaHCO 3 -Lösung und 20 mL , the residue was distributed between 10 mL of half-saturated NaHCO 3 solution and 20 mL

EtOAc, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na 2 SO 4 . EtOAc, the organic phase separated and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, After removal of the drying and solvent, the residue is purified by chromatography (silica gel,

DCM/MeOH/NH 3 98:2:0.2) gereinigt. DCM / MeOH / NH 3 98:2:0.2) cleaned.

Ausbeute: 10 mg (12 % d. Theorie) Yield: 10 mg (12% of theory)

C 29 H 3 ιCIN 2 O 3 (M= 491.021) ber.: Molpeak (M+H) + : 491/493 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 491/493 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH 3 19:1 :0.1) C 29 H 3 ιCIN 2 O 3 (M = 491 021) calculated: molecular peak (M + H) +: 491/493 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 491/493 (CI), R f value: 0.30 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3, 19:1: 0.1)

Beispiel 1.16 Example 1.16

(R)-3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amino]-propan-1,2-diol (R) -3 - [(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl) - cyclopropylmethyl-amino]-propane-1, 2-diol

Figure imgf000079_0001
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.15b ausgehend von 70 mg (0.168 mmol) (2-{4-[5-(4- Chlor-phenyl)-pyridin-2-yiethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin und 0.28 mL (3.35 mmol) (S)-3-Chlor-propan-1 ,2-diol hergestellt. The product is obtained analogously to Example 1.15b starting from 70 mg (0.168 mmol) of (2 - {4 - [5 - (4 - chloro-phenyl)-pyridin-2-yiethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl) - cyclopropylmethyl-amine and 0.28 mL (3.35 mmol) of (S)-3-chloro-propane-1 ,2-diol prepared. Ausbeute: 29.6 mg (36% d. Theorie) C 29 H 31 CIN 2 θ3 (M= 491.021 ) ber.: Molpeak (M+H) + : 491/493 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 491/493 (CI) RrWert: 0.24 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH 3 19:1 :0.1) Yield: 29.6 mg (36% of theory) C 29 H 31 CIN 2 θ3 (M = 491 021) calculated: molecular peak (M + H) +: 491/493 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) + : 491/493 (CI), R f value: 0.24 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3, 19:1: 0.1)

Beispiel 1.17 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- prop-2-inyl-amin Example 1.17 (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-prop-2-ynyl-amine

Figure imgf000080_0001

Zu einer Lösung von 60 mg (0.144 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin in 2 mL DMF werden 39.8 mg K 2 CO 3 und 17 μL (0.16 mmol, 80% in Toluol) 3-Brom-propin gegeben und das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt. To a solution of 60 mg (0.144 mmol) of (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl] -2 - methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amine in 2 mL DMF are 39.8 mg of K 2 CO 3 and 17 uL (0.16 mmol, 80% in toluene) was added 3-bromo-propyne and the reaction mixture stirred for 2 h at RT. Man engt i.vac. It is concentrated dried i. ein, verteilt den Rückstand zwischen 20 mL Wasser und 40 mL EtOAc, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na 2 SO 4 . , the residue from 20 mL water and 40 mL of EtOAc, and the organic phase separated and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Alox, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. After removing the solvent and drying the residue by chromatography (Alox, cyc / EtOAc 9:1) is cleaned. Ausbeute: 46.1 mg (70% d. Theorie) C 29 H 27 CIN 2 O (M= 454.990) ber.: Molpeak (M+H) + : 455/457 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 455/457 (CI) RrWert: 0.90 (Alox, Cyc/EtOAc 2:1 ) Yield: 46.1 mg (70% of theory) C 29 H 27 ClN 2 O (M = 454 990) calculated: molecular peak (M + H) +: 455/457 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) + : 455/457 (CI), R f value: 0.90 (Alox, cyc / EtOAc 2:1)

Beispiel 1.18 Example 1:18

Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-amin Allyl-(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-amine

Figure imgf000080_0002
1.18a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentyl-amin Eine Mischung von 1.33 g (3.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- yiethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 1.49 mL (15.0 mmol) Cyclopentylamin und 2.57 mL (15.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 30 mL DMF wird 36 h bei 60°C gerührt. 1.18a (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl) - cyclopentyl-amine A mixture of 1.33 g (3.0 mmol) methanesulfonic acid 2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-yiethinyl]-2-methyl-phenoxy}-acetate, 1:49 mL (15.0 mmol) cyclopentylamine, and 2:57 mL (15.0 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 30 mL of DMF was stirred at 60 ° C for 36 h. Man engt i.vac. It is concentrated dried i. ein, verrührt den Rückstand mit Wasser und EtOAc, saugt ab, löst den Niederschlag in DCM, wäscht die organische Phase mit halbgesättigter K 2 CO 3 -Lösung und trocknet die organische Phase über Na 2 SO . , the residue was stirred with water and EtOAc, filtered off, the precipitate is dissolved in DCM, the organic phase is washed with half-saturated K 2 CO 3 solution and the organic phase was dried over Na 2 SO. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit Diethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet. After removal of the drying and solvent, the residue was stirred with diethyl ether, filtered off and dried. Ausbeute: 0.82 g (63 % d. Theorie) C 27 H 27 CIN 2 O (M= 430.969) ber.: Molpeak (M+H) + : 431/433 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 431/433 (CI) RrWert: 0.21 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1) Yield: 0.82 g (63% of theory) C 27 H 27 ClN 2 O (M = 430 969) calculated: molecular peak (M + H) +: 431/433 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) + : 431/433 (CI), R f value: 12:21 (silica gel, DCM / MeOH 9:1)

1.18b Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentyl-amin 1.18b Allyl-(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl) - cyclopentyl-amine

Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.17 ausgehend von 86.2 mg (0.20 mmol) (2-{4-[5-(4- The product is obtained analogously to Example 1.17 starting from 86.2 mg (0.20 mmol) of (2 - {4 - [5 - (4 -

Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-amin und 42 μL (0.48 mmol) 3-Brom-propen hergestellt. Chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-amine, and 42 uL (0.48 mmol) 3-bromo-propene. Ausbeute: 5.1 mg (5% d. Theorie) Yield: 5.1 mg (5% of theory)

C 30 H 31 CIN 2 O (M= 471.033) ber.: Molpeak (M+H) + : 471/473 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 471/473 (CI) HPLC-MS: 6.4 min (Methode B) C 30 H 31 ClN 2 O (M = 471 033) calculated: molecular peak (M + H) +: 471/473 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 471/473 (CI) HPLC-MS: 6.4 min (Method B)

Beispiel 1.19 Example 1:19

Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentylmethyl- amin Allyl-(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentylmethyl-amine

Figure imgf000081_0001

1.19a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentylmethyl-amin 1.19a (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl) - cyclopentylmethyl-amine

Eine Mischung von 1.33 g (3.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 595 mg (6.0 mmol) Cyclopentyl-methylamin und 2.57 mL (15.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 30 mL DMF wird 20 h bei 60°C gerührt. A mixture of (1.33 g, 3.0 mmol) of methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl ester, 595 mg (6.0 mmol) of cyclopentyl -methylamine, and 2:57 mL (15.0 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 30 ml of DMF is stirred at 60 ° C for 20 h. Man engt i.vac. It is concentrated dried i. ein, nimmt den Rückstand in halbkonzentrierter K 2 CO 3 -Lösung auf, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na 2 SO 4 . , the residue in half-concentrated K 2 CO 3 solution increases, the organic phase separated and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) gereinigt. After removing the solvent and drying the residue by chromatography (silica gel, DCM / MeOH 95:5) is cleaned.

Ausbeute: 0.57 g (42 % d. Theorie) C 28 H 29 CIN 2 O (M= 444.995) ber.: Molpeak (M+H) + : 445/447 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 445/447 (CI) RrWert: 0.21 (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) Yield: 0.57 g (42% of theory) C 28 H 29 ClN 2 O (M = 444 995) calculated: molecular peak (M + H) +: 445/447 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) + : 445/447 (CI), R f value: 12:21 (silica gel, DCM / MeOH 95:5)

1.19b Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentylmethyl-amin Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.17 ausgehend von 89.0 mg (0.20 mmol) (2-{4-[5-(4- Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentylmethyl-amin und 21 μL (0.24 mmol) 3-Brom-propen hergestellt. 1.19b Allyl-(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl) - cyclopentylmethyl-amine The product is prepared analogously to Example 1.17 starting from 89.0 mg (0.20 mmol) of (2 - {4 - [5 - (4 - chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentylmethyl-amine and 21 uL (0.24 mmol) 3-bromo-propene produced. Ausbeute: 37.4 mg (39% d. Theorie) C 31 H 33 CIN 2 O (M= 485.059) ber.: Molpeak (M+H) + : 485/487 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 485/487 (CI) HPLC-MS: 6.6 min (Methode B) Yield: 37.4 mg (39% of theory) C 31 H 33 ClN 2 O (M = 485 059) calculated: molecular peak (M + H) +: 485/487 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) + : 485/487 (CI), HPLC-MS: 6.6 min (Method B)

Beispiel 1.20 Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-amin Example 1.20 Allyl-(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-amine

Figure imgf000082_0001

Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.19a ausgehend von 400 mg (0.91 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-ph " enyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester und 0.2 mL (2.72 mmol) Allylamin hergestellt. Ausbeute: 228 mg (63% d. Theorie) C 25 H 23 CIN 2 O (M= 402.916) ber.: Molpeak (M+H) + : 403/405 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 403/405 (CI) HPLC-MS: 5.4 min (Methode B) Beispiel 1.21 2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylamino)-propan-1 ,3-diol The product is obtained analogously to Example 1.19a starting from 400 mg (0.91 mmol) of methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-ph "enyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy} - acetate and 0.2 mL (2.72 mmol) of allylamine produced. Yield: 228 mg (63% of theory) C 25 H 23 ClN 2 O (M = 402 916) calculated: molecular peak (M + H) +: 403/405 (CI ) found: molecular ion peak (M + H) +: 403/405 (CI) HPLC-MS: 5.4 min (method B) 1.21 Example 2 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl). pyridine -2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylamino)-propan-1 ,3-diol

Figure imgf000083_0001

Eine Mischung aus 100 mg (0.23 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.15 mL (0.91 mmol) Ethyldiisopropylamin und 62 mg (0.68 mmol) 2-Amino-propan-1 ,3-diol in 2.5 mL DMF werden bei 60°C 48 h geschüttelt, wobei nach 8 h mit weiteren 63 mg (0.69 mmol) 2-Amino-propan-1 ,3-diol versetzt wird. A mixture of 100 mg (0.23 mmol) of methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl ester, 0.15 mL (0.91 mmol) of ethyldiisopropylamine and 62 mg (0.68 mmol) 2-amino-propane-1 ,3-diol in 2.5 mL DMF at 60 ° C and shaken for 48 h, and after 8 hours, a further 63 mg (0.69 mmol) 2-amino-propane-1 ,3-diol is added. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt. After completion of the reaction, the reaction mixture was purified without workup by HPLC. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. The fractions containing the product were pooled and lyophilized. Ausbeute: 50 mg (51% d. Theorie) C 25 H 25 CIN 2 O 3 (M= 436.930) ber.: Molpeak (M+H) + : 437/439 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 437/439 (CI) HPLC-MS: 6.9 min (Methode A) Yield: 50 mg (51% of theory) C 25 H 25 CIN 2 O 3 (M = 436 930) calculated: molecular peak (M + H) +: 437/439 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 437/439 (CI) HPLC-MS: 6.9 min (Method A)

Beispiel 1.22 Example 1:22

(3R,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin- 3,4-diol (3R, 4R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidine-3,4-diol

Figure imgf000083_0002

Eine Mischung aus 83 mg (0.19 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.13 mL (0.75 mmol) Ethyldiisopropylamin und 39 mg A mixture of 83 mg (0.19 mmol) of methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl ester, and 0.13 mL (0.75 mmol) of ethyldiisopropylamine and 39 mg

(0.37 mmol) (3R,4R)-Pyrrolidin-3,4-diol in 1.7 mL DMF werden bei 60°C 20 h geschüttelt. (0.37 mmol) of (3R, 4R)-pyrrolidine-3 ,4-diol in 1.7 mL DMF shaken for 20 h at 60 ° C.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt. After completion of the reaction, the reaction mixture was purified without workup by HPLC. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, auf ca. 10 mL i.vac. The fractions containing the product were combined, evaporated down to about 10 mL. eingeengt, mit 5% NaHCO 3 -Lösung alkalisch gestellt und mit 20 ml heissem EtOAc extrahiert. concentrated with 5% NaHCO 3 solution was made ​​alkaline and extracted with 20 ml of hot EtOAc. Die organische Phase wird abgetrennt und über Na 2 SO 4 getrocknet. The organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des After removal of the

Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit wenig DIPE verrieben und abgesaugt. Drying and solvent, the residue is triturated with a little DIPE and sucked.

Ausbeute: 26 mg (31% d. Theorie) Yield: 26 mg (31% of theory)

C 26 H 25 CIN 2 O 3 (M= 448.941) ber.: Molpeak (M+H) + : 449/451 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 449/451 (CI) HPLC-MS: 4.6 min (Methode B) C 26 H 25 CIN 2 O 3 (M = 448 941) calculated: molecular peak (M + H) +: 449/451 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 449/451 (CI) HPLC-MS : 4.6 min (Method B)

Beispiel 2 (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-trifluormethyl- piperidin-3,4-diol Example 2 (3S, 4R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl)-piperidin-4-trifluoromethyl-3, 4 - diol

Figure imgf000084_0001

2a 2-(4-lod-phenoxy)-ethanol Eine Suspension von 11 g (50 mmol) 4-lodphenol, 3.88 mL (55 mmol) 2-Bromethanol und 8.3 g (60 mmol) K 2 CO 3 in 60 mL Aceton wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. 2a 2 - (4-iodo-phenoxy)-ethanol A suspension of 11 g (50 mmol) of 4-iodophenol, 3.88 mL (55 mmol) of 2-bromo ethanol and 8.3 g (60 mmol) of K 2 CO 3 in 60 mL of acetone heated under reflux for 24 h. Das Lösungsmittel wird i.vac. The solvent is evaporated down. entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na 2 SO 4 getrocknet. removed, the residue treated with water, extracted exhaustively with EtOAc and the organic phase dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 7:3) gereinigt. After removing the solvent and drying the residue by chromatography (silica gel, cyc / EtOAc 7:3) is cleaned. Ausbeute: 2.9 g (22 % d. Theorie) C 8 H 9 IO 2 (M= 264.064) ber.: Molpeak (M) + : 264 gef.: Molpeak (M) + : 264 RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 ) Yield: 2.9 g (22% of theory) C 8 H 9 O 2 (M = 264 064) calculated: molecular peak (M) +: 264 found:. Molecular peak (M) + 264 R f value: 0.24 (silica gel, cyc / EtOAc 2:1)

2b 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol 2b 2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethanol

Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 2.9 g (11 mmol) 2-(4-lod-phenoxy)- ethanol und 2.35 g (11 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin in 50 mL Piperidin 253 mg (0.22 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan-Palladium und 42 mg (0.22 mmol) Cul gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt. Under an argon atmosphere to a solution of 2.9 g (11 mmol) 2 - (4-iodo-phenoxy) - ethanol and 2:35 g (11 mmol) of 5 - (4-chloro-phenyl)-2-ethynyl-pyridine in 50 mL piperidine 253 mg (0.22 mmol) of tetrakis-triphenylphosphine-palladium, and optionally 42 mg (0.22 mmol) of Cul, and the reaction mixture stirred for 30 min at RT. Das Lösungsmittel wird i.vac. The solvent is evaporated down. entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit EtOAc verrührt. removed, the residue treated with water and stirred with EtOAc. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet. The precipitated product is filtered off and dried. Ausbeute: 2.1 g (55 % d. Theorie) C 21 H 16 CINO 2 (M= 349.820) ber.: Molpeak (M+H) + : 350/352 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 350/352 (CI) R r Wert: 0.42 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 1:1) 2c Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy} ethylester Yield: 2.1 g (55% of theory) C 21 H 16 CINO 2 (M = 349 820) calculated: molecular peak (M + H) +: 350/352 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 350/352 (CI) R f value: 0.42 (silica gel, Cyc / EtOAc 1:1) 2c methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl] phenoxy} acetate

Das Produkt wird analog zu Beispiel 1f ausgehend von 4.40 g (12.58 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol erhalten. The product is prepared analogously to Example 1f starting of 4.40 g (12:58 mmol) of 2 - {-phenoxy-ethanol obtained 4 - - [(4-chloro-phenyl)-5-pyridin-2-ylethynyl]}. Ausbeute: 4.50 g (84% d. Theorie) C 22 H 18 CINO 4 S (M= 427.901 ) ber.: Molpeak (M+H) + : 428/430 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 428/430 (CI) RrWert: 0.88 (Kieselgel, EtOAc) Yield: 4.50 g (84% of theory) C 22 H 18 CINO 4 S (M = 427 901) calculated: molecular peak (M + H) +: 428/430 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) + : 428/430 (CI), R f value: 0.88 (silica gel, EtOAc)

2d (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol 2d (3S, 4R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl) -4 - trifluoromethyl-piperidine-3 ,4-diol

Das Produkt wird analog zu Beispiel 1g ausgehend von 80 mg (0.187 mmol) The product is similar to Example 1g, starting from 80 mg (0.187 mmol)

Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 69.2 mg (0.374 mmol) (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol (Amin A1) hergestellt. Methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl ester and 69.2 mg (0.374 mmol) of (3S, 4R)-4-trifluoromethyl-piperidine-3, 4-diol (amine A1).

Ausbeute: 43.6 mg (45% d. Theorie) C 27 H 24 CIF 3 N 2 O 3 (M= 516.939) ber.: Molpeak (M+H) + : 517/519 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 517/519 (CI) Yield: 43.6 mg (45% of theory) C 27 H 24 ClF 3 N 2 O 3 (M = 516 939) calculated: molecular peak (M + H) +: 517/519 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 517/519 (CI)

HPLC-MS: 1.1 min (Methode A) HPLC-MS: 1.1 min (Method A)

Analog werden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 2c) hergestellt: Analogously the following examples starting from methanesulfonic acid 2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl ester (Example 2c) was prepared:

Figure imgf000085_0001

Figure imgf000085_0002
Figure imgf000086_0001
Beispiel 2.14 Example 2:14

(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-(tetrahydro- pyran-4-yl)-amin (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amine

Figure imgf000087_0001

2.14a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin 2.14a (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl) - cyclopropylmethyl-amine

Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.19a ausgehend von 1.71 g (4.0 mmol) The product is analogous to Example 1.19a, starting from 1.71 g (4.0 mmol)

Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 2.02 mL (20.0 mmol) C-Cyclopropyl-methylamin hergestellt. Methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl ester and 2.02 mL (20.0 mmol) of C-cyclopropyl-methylamine.

Ausbeute: 0.70 g (43% d. Theorie) Yield: 0.70 g (43% of theory)

C 25 H 23 CIN 2 O (M= 402.916) ber.: Molpeak (M+H) + : 403/405 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 403/405 (CI) C 25 H 23 ClN 2 O (M = 402 916) calculated: molecular peak (M + H) +: 403/405 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 403/405 (CI)

HPLC-MS: 5.1 min (Methode B) HPLC-MS: 5.1 min (Method B)

2.14b (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin 2.14b (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl) - cyclopropylmethyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amine

Zu einer Lösung von 80.6 mg (0.2 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin in 10 mL THF werden 37 μL (0.4 mmol) Tetrahydro- pyran-4-on und 1 Tropfen Eisessig zugegeben und das Reaktionsgemisch für 15 min bei RT gerührt, ehe die Zugabe von 170 mg (0.8 mmol) NaBH(OAc) 3 erfolgt. To a solution of 80.6 mg (0.2 mmol) of (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl] - phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amine 37 in 10 mL of THF mu.l (0.4 mmol) of tetrahydro-pyran-4-one and 1 drop of glacial acetic acid was added and the reaction mixture stirred for 15 min at RT before the addition of 170 mg (0.8 mmol) of NaBH (OAc) are 3rd Man rührt weitere 16 h bei RT, verdünnt mit Wasser, extrahiert erschöpfend mit EtOAc und trocknet über Na 2 SO 4 . The mixture is stirred for a further 16 h at rt, diluted with water, extracted exhaustively with EtOAc and dried over Na 2 SO 4.

Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch After removal of the drying and solvent, the residue is purified by chromatography

(Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) gereinigt. (Silica gel, DCM / MeOH 95:5). Ausbeute: 9 mg (9% d. Theorie) Yield: 9 mg (9% of theory)

C 30 H 31 CIN 2 O 2 (M= 487.032) ber.: Molpeak (M+H) + : 487/489 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 487/489 (CI) C 30 H 31 ClN 2 O 2 (M = 487 032) calculated: molecular peak (M + H) +: 487/489 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 487/489 (CI)

RrWert: 0.52 (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) Beispiel 2.15 1-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol R f value 0.52 (silica gel, DCM / MeOH 95:5) Example 2:15 1 - [(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl] -cyclopropanol

Figure imgf000088_0001

Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.19a ausgehend von 1.71 g (4.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 0.54 g (4.8 mmol) 1-Aminomethyl-cyclopropanol hergestellt. The product is obtained analogously to Example 1.19a, starting from 1.71 g (4.0 mmol) of methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl ester and 0.54 g (4.8 mmol) of 1-aminomethyl-cyclopropanol made. Ausbeute: 0.55 g (33% d. Theorie) C 25 H 23 CIN 2 θ 2 (M= 418.915) ber.: Molpeak (M+H) + : 419/421 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 419/421 (CI) RrWert: 0.18 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 95:5:0.5) Yield 0.55 g (33% of theory) C 25 H 23 CIN 2 θ 2 (M = 418 915) calculated: molecular peak (M + H) +: 419/421 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 419/421 (CI), R f value: 0.18 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 95:5:0.5)

HPLC-MS: 4.9 min (Methode B) HPLC-MS: 4.9 min (Method B)

Beispiel 2.16 1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-(tetrahydro-pyran-4-yl)- amino]-methyl}-cyclopropanol Example 2.16 1 - {[(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl) - (tetrahydro-pyran-4-yl) - amino]-methyl cyclopropanol}

Figure imgf000088_0002

Das Produkt wird analog zu Beispiel 2.14b ausgehend von 83.8 mg (0.2 mmol) 1 -[(2-{4-[5-(4- Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol und 37 μL (0.4 mmol) Tetrahydro-pyran-4-on hergestellt. The product is obtained analogously to Example 2.14b starting from 83.8 mg (0.2 mmol) 1 - [(2 - {4 - [5 - (4 - chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl ] cyclopropanol and 37 uL (0.4 mmol) tetrahydro-pyran-4-one. Ausbeute: 2.1 mg (2% d. Theorie) C30H3 1 CIN 2 O3 (M= 503.032) ber.: Molpeak (M+H) + : 503/505 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 503/505 (CI) RrWert: 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ) Yield: 2.1 mg (2% of theory) C30H3 1 CIN 2 O 3 (M = 503 032) calculated: molecular peak (M + H) +: 503/505 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 503 / 505 (CI), R f value: 00:47 (silica gel, DCM / MeOH 9:1)

Analog werden folgende Beispiele ausgehend von 1-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol (Beispiel 2.15) hergestellt: Analogously the following Examples, starting from 1 - [(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl] cyclopropanol (Example 2.15) are prepared:

Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0003

Beispiel 2.20 Example 2:20

1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]- methyl}-cyclopropanol 1 - {[(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl) - (3-hydroxy-propyl)-amino] - methyl}-cyclopropanol

Figure imgf000089_0002

Zu einer Lösung von 83.8 mg (0.2 mmol) 1-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol (Beispiel 2.15) in 2 mL DMF werden 55.3 mg (0.4 mmol) K 2 CO 3 und 36 μL (0.4 mmol) 3-Brom-1-propanol gegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt. To a solution of 83.8 mg (0.2 mmol) 1 - [(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl] - phenoxy}-ethylamino)-methyl] cyclopropanol (Example 2:15 ) in 2 ml of DMF, 0.4 mmol) of K 2 CO 3 and 36 mu.l, 0.4 mmol) of 3-bromo-1-propanol, 55.3 mg ((and the reaction mixture stirred for 24 h at RT. Man gibt erneut 36 μL (0.4 mmol) 3-Brom-1-propanol zu und erwärmt das Reaktionsgemisch 8 h auf 50°C. Add a further 36 mu.l (0.4 mmol) of 3-bromo-1-propanol and the reaction mixture heated for 8 h at 50 ° C. Man engt i.vac. It is concentrated dried i. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit DCM und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Na 2 SO 4 . , the residue taken up in water, exhaustively extracted with DCM and the combined organic phases over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 95:5:0.5) gereinigt. After removing the solvent and drying the residue by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 95:5:0.5) is cleaned. Ausbeute: 22 mg (23% d. Theorie) C 28 H 29 CIN 2 O 3 (M= 476.994) ber.: Molpeak (M+H) + : 478/480 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 478/480 (CI) RrWert: 0.34 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 4:1) Yield: 22 mg (23% of theory) C 28 H 29 CIN 2 O 3 (M = 476 994) calculated: molecular peak (M + H) +: 478/480 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 478/480 (CI), R f value: 0.34 (silica gel, EtOAc / MeOH 4:1)

Beispiel 2.21 Example 2:21

1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-propyl-amino]-methyl}- cyclopropanol 1 - {[(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl)-propyl-amino]-methyl} - cyclopropanol

Figure imgf000090_0001
Das Produkt wird analog zu Beispiel 2.20 ausgehend von 83.8 mg (0.2 mmol) 1 -[(2-{4-[5-(4- The product is obtained analogously to Example 2.20 starting from 83.8 mg (0.2 mmol) 1 - [(2 - {4 - [5 - (4 -

Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol (Beispiel 2.15) und 23 μL (0.25 mmol) 1-Brom-propan hergestellt. Chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl] cyclopropanol (example 2.15) and 23 uL (0.25 mmol) 1-bromo-propane.

Ausbeute: 22 mg (24% d. Theorie) Yield: 22 mg (24% of theory)

C 28 H 29 CIN 2 O 2 (M= 460.995) ber.: Molpeak (M+H) + : 461/463 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 461/463 (CI) C 28 H 29 ClN 2 O 2 (M = 460 995) calculated: molecular peak (M + H) +: 461/463 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 461/463 (CI)

RrWert: 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) R f value: 0.56 (silica gel, DCM / MeOH 95:5)

Beispiel 2.22 2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-propan-1 ,3-diol Example 2:22 2 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethylamino)-propan-1 ,3-diol

Figure imgf000090_0002

Das Produkt wird analog Beispiel 1.21 aus 100 mg (0.23 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5- The product is as described in Example 1.21 from 100 mg (0.23 mmol) of methanesulfonic acid 2-{4 - [5 -

(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 128 mg (1.40 mmol) 2-Amino- propan-1,3-diol erhalten. (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl ester and 128 mg (1.40 mmol) 2-amino-propane-1 ,3-diol obtained.

Ausbeute: 48 mg (49% d. Theorie) C 24 H 23 CIN 2 O 3 (M= 422.904) ber.: Molpeak (M+H) + : 423/425 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 423/425 (CI) Yield: 48 mg (49% of theory) C 24 H 23 CIN 2 O 3 (M = 422 904) calculated: molecular peak (M + H) +: 423/425 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 423/425 (CI)

HPLC-MS: 6.6 min (Methode A) Beispiel 2.23 (3R,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-3,4-diol HPLC-MS: 6.6 min (Method A) Example 2.23 (3R, 4R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl) - pyrrolidin-3 ,4-diol

Figure imgf000091_0001

Das Produkt wird analog Beispiel 1.22 aus 80 mg (0.19 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 39 mg (0.37 mmol) (3R,4R)- Pyrrolidin-3,4-diol erhalten. The product from Example 1.22 80 mg (0.19 mmol) of methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4 - chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-acetate and 39 mg (0.37 mmol) of ( 3R, 4R) - pyrrolidine-3 ,4-diol obtained. Ausbeute: 34 mg (42% d. Theorie) C 25 H 23 CIN 2 θ 3 (M= 434.915) ber.: Molpeak (M+H) + : 435/437 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 435/437 (CI) HPLC-MS: 4.4 min (Methode B) Yield: 34 mg (42% of theory) C 25 H 23 CIN 2 θ 3 (M = 434 915) calculated: molecular peak (M + H) +: 435/437 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 435/437 (CI), HPLC-MS: 4.4 min (Method B)

Beispiel 3 2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI]-phenyl}-allylamino)-propan-1 ,3-diol Example 3 2 - ((E) -3 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI] allylamino}-phenyl)-propan-1 ,3-diol

Figure imgf000091_0002
3a 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin 3 5-Bromo-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethynyl]-pyridine

Unter Argonatmosphäre wird zu einer Lösung von 49.90 g (201.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin und 43.0 mL (225.6 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan in 500 mL trockenem THF und 120 mL Triethylamin bei -7 °C 0.80 g (4.20 mmol) Cul und 2.90 g (4.13 mmol) Bis- triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 30 mini bei 0 °C gerührt. Under argon atmosphere, to a solution of 49.90 g (201.0 mmol) 2,5-dibromopyridine and 43.0 mL (225.6 mmol) of tert-butyl-dimethyl-silane ethinyl in 500 mL of dry THF and 120 mL of triethylamine at -7 ° C. 0.80 g (4.20 mmol) of CuI and 2.90 g (4.13 mmol) of bis-triphenylphosphine palladium (II) chloride was added and the mixture was stirred at 0 ° C and 30 mini. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3.5 h bei RT gerührt, anschliessend filtriert und das Filtrat i. vac. The reaction mixture is stirred at RT for another 3.5 h then filtered, and the filtrate was vac. eingeengt. concentrated. Der Rückstand wird in 1 L EtOAc gelöst, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und i. vac. The residue is dissolved in 1 L of EtOAc, the organic phase washed with water and saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and evaporated down i. eingeengt. concentrated. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. The crude product is further reacted without purification. Ausbeute: 59.5 g (quant. Ausbeute) C 13 H 18 BrNSi (M= 296.278) ber.: Molpeak (M+H) + : 296/298 (Br) gef.: Molpeak (M+H) + : 296/298 (Br) RrWert: 0.75 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1) 3b 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Zu einer Lösung von 59.5 g (201.0 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]- pyridin und 36.5 g (233.4 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 600 mL 1 ,4-Dioxan werden 250 mL MeOH, 220 mL 2 N Na 2 CO 3 -Lösung und 1.80 g (2.46 mmol) PdCI 2 (dppf) zugegeben und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Yield: 59.5 g (quantitative yield) of C 13 H 18 BrNSi (M = 296 278) calculated: molecular peak (M + H) +: 296/298 (Br) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 296/298 (Br) R f value: 0.75 (silica gel, Cyc / EtOAc 8:1) 3b 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethynyl] -5 - (4-chloro-phenyl)-pyridine To a solution of 59.5 g (201.0 mmol) of 5-bromo-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethynyl] - pyridine and 36.5 g (233.4 mmol) 4-chlorophenylboronic acid in 600 mL 1 ,4-dioxane, 250 mL MeOH, 220 mL 2N Na 2 CO 3 solution and 1.80 g (2.46 mmol) PdCl 2 (dppf) was added and the mixture heated under reflux for 1 h. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. The reaction mixture is evaporated down i. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. concentrated and diluted with EtOAc. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO 3 - Lösung gewaschen, über Na 2 SO getrocknet und i. vac. The organic phase is washed with water and half-saturated NaHCO 3 - solution, dried over Na 2 SO and i vac. eingeengt. concentrated. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. The residue is purified by column chromatography (silica gel, cyc / EtOAc 9:1). Ausbeute: 38.5 g (58% d. Theorie) C 19 H 22 CINSi (M= 327.923) ber.: Molpeak (M+H) + : 328/330 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 328/330 (CI) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1) Yield: 38.5 g (58% of theory) C 19 H 22 cinsi (M = 327 923) calculated: molecular peak (M + H) +: 328/330 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 328 / 330 (CI), R f value: 0.60 (silica gel, cyc / EtOAc 8:1)

3c 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin Zu einer Lösung von 46.50 g (142.0 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin in 1 L DCM werden bei RT 43.66 g (156.0 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. 3c 5 - (4-chloro-phenyl)-2-ethynyl-pyridine To a solution of 46.50 g (142.0 mmol) of 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethynyl] -5 - (4-chloro-phenyl ) pyridine in 1 L of DCM at RT were added 43.66 g (156.0 mmol) of TBAF, and the mixture was stirred for 2 h. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und i. vac. The organic phase is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and evaporated down i. eingeengt. concentrated. Der Rückstand wird mit DIPE verrührt, der Niederschlag abfiltriert und mit PE gewaschen. The residue is stirred with DIPE, filtered and the precipitate washed with PE. Ausbeute: 26.0 g (86% d. Theorie) C 13 H δ CIN (M= 213.662) ber.: Molpeak (M+H) + : 214/216 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 214/216 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4: 1 ) Yield: 26.0 g (86% of theory) C 13 H δ CIN (M = 213 662) calculated: molecular peak (M + H) +: 214/216 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 214 / 216 (CI) R f value: 0.30 (silica gel, Cyc / EtOAc 4: 1)

3d (E)-3-(4-lod-phenyl)-prop-2-en-1-ol 3d (E) -3 - (4-iodo-phenyl)-prop-2-en-1-ol

Unter Stickstoffatmosphäre werden zu einer Lösung von 4.26 g (20.0 mmol) (E)-3-(4-Brom- phenyl)-prop-2-en-1-ol und 762 mg (4 mmol) Cul in 20 mL 1 ,4-Dioxan 12.0 g (80.0 mmol) Nal und 0.85 mL (8.0 mmol) N,N ' -Dimethylethylendiamin gegeben und die Reaktionsmischung 17 h bei 110°C geschüttelt. Under nitrogen atmosphere, to a solution of 4.26 g (20.0 mmol) (E) -3 - (4-bromo-phenyl)-prop-2-en-1-ol and 762 mg (4 mmol) of Cul in 1 20 mL, 4 -dioxane (12.0 g, 80.0 mmol) and 0.85 mL Nal added (8.0 mmol) of N, N'-dimethyl ethylenediamine and the reaction mixture shaken for 17 h at 110 ° C. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt, mit 200 mL EtOAc und 100 mL halbkonzentrierter NH 3 -Lösung versetzt, kräftig durchgerührt, die organische Phase abgetrennt und über Na 2 SO 4 getrocknet. The reaction mixture is cooled to RT, half-concentrated with 200 mL of EtOAc and 100 mL of NH 3 solution, stirred vigorously, the organic phase separated and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reingung weiter umgesetzt. After removal of the drying and solvent, the residue is further reacted without Cleaning. Ausbeute: 4.69 g (90% d. Theorie) C 9 H 9 IO 2 (M= 260.072) ber.: Molpeak (M+H) + : 261 gef.: Molpeak (M+H) + : 261 HPLC-MS: 7.9 min (Methode A) 3e (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-en-1-ol Eine Lösung von 3.12 g (12.0 mmol) (E)-3-(4-lod-phenyl)-prop-2-en-1-ol, 3.33 g (15.0 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 4.31 mL (24 mmol) Diisopropylamin in 120 mL trockenem THF wird dreimal evakuiert und anschliessend mit Argon begast. Yield: 4.69 g (90% of theory) C 9 H 9 O 2 (M = 260 072) calculated: molecular peak (M + H) +: found 261. Molecular ion peak (M + H) +: 261 HPLC-MS: 7.9 min (Method A) 3e (E) -3 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenyl}-prop-2-en-1-ol A solution of 3:12 g (12.0 mmol) (E) -3 - (4-iodo-phenyl)-prop-2-en-1-ol, 3:33 g (15.0 mmol) of 5 - (4-chloro-phenyl)-2-ethynyl-pyridine and 4.31 mL (24 mmol) of diisopropylamine in 120 mL of dry THF is evacuated three times and then charged with argon. Dann erfolgt die Zugabe von 45 mg (0.24 mmol) Cul und 196 mg (0.24 mmol) PdCI 2 (dppf). Then the addition of 45 mg is (0.24 mmol) of CuI and 196 mg (0.24 mmol) of PdCl 2 (dppf). Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel i.vac. The reaction mixture is stirred at RT for 18 h, the solvent i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 100 mL DCM und 50 mL halbgesättigter NaHCO 3 -Lösung versetzt und kräftig durchgerührt. concentrated, the residue with 100 mL DCM and 50 mL of half-saturated NaHCO 3 mixed solution and stirred vigorously. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser und wenig DCM gewaschen, in DIPE aufgeschlämmt, nochmals abgesaugt und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz im Umlufttrockenschrank getrocknet. The precipitate is separated, washed with water and a little DCM, suspended in DIPE, filtered off and dried again at 50 ° C to constant weight in a convection oven. Ausbeute: 4.23 g (quant. Ausbeute) C 22 H 16 CINO (M= 345.821) ber.: Molpeak (M+H) + : 346/348 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 346/348 (CI) RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1) Yield: 4.23 g (quantitative yield) of C 22 H 16 CINO (M = 345 821) calculated: molecular peak (M + H) +: 346/348 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 346/348 (CI), R f value: 0.24 (silica gel, cyc / EtOAc 2:1)

3f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin 3f 5 - (4-chloro-phenyl) -2 - [4 - ((E)-3-chloro-propenyl)-phenylethynyl]-pyridine

Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 6.1 g (17.64 mmol) (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-en-1-ol in 80 ml DCM wird eine Lösung von 2.56 mL (35.28 mmol) Thionylchlorid in 10 mL DCM langsam zugetropft und die Reaktionslösung weitere 2 h bei 0°C und 14 h bei RT gerührt. To a cooled to 0 ° C solution of 6.1 g (17.64 mmol) of (E) -3 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl) - pyridine-2-ylethynyl] phenyl} prop-2-ene -1-ol in 80 ml of DCM is added dropwise a solution of 2.56 mL (35.28 mmol) of thionyl chloride slowly into 10 mL DCM and the reaction solution was further stirred for 2 h at 0 ° C and 14 h at RT. Man kühlt erneut auf 0°C ab, tropft vorsichtig 150 mL halbgesättigte NaHCO 3 -Lösung zu, trennt die organische Phase ab und trocknet diese über Na 2 SO 4 . It is cooled again to 0 ° C, carefully added dropwise 150 mL of half-saturated NaHCO 3 solution, the organic phase is separated off and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromätographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt. After removal of the drying and solvent, the residue chromätographisch (silica gel, cyc / EtOAc 4:1) is cleaned. Ausbeute: 3.2 g (50% d. Theorie) C 22 H 15 CI 2 N (M= 364.267) ber.: Molpeak (M+H) + : 364/366/368 (2CI) -gef.: Molpeak (M+H) + : 364/366/368 (2CI) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1) Yield: 3.2 g (50% of theory) C 22 H 15 Cl 2 N (M = 364 267) calculated: molecular peak (M + H) +: 364/366/368 (2CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 364/366/368 (2CI), R f value: 0.60 (silica gel, cyc / EtOAc 2:1)

3g 2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allylamino)-propan-1 ,3-diol Eine Lösung von 70 mg (0.192 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinyfj-pyridin, 70 mg (0.768 mmol) 2-Aminό-1 ,3-propandiol und 0.13 mL (0.768 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1.7 mL DMF wird 3.5 h bei 60°C geschüttelt. 3 g 2 - ((E) -3 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenyl}-allylamino)-propan-1 ,3-diol A solution of 70 mg ( 0.192 mmol) 5 - (4-chloro-phenyl) -2 - [4 - ((E)-3-chloro-propenyl) - phenylethinyfj pyridine, 70 mg (0.768 mmol) 2-Aminό-1 ,3-propanediol and and 0.13 mL (0.768 mmol) of N-ethyl-diisopropylamine in 1.7 mL DMF was shaken for 3.5 h at 60 ° C. Das Reaktionsgemisch wird über einen Spritzenfilter filtriert und direkt via HPLC gereinigt. The reaction mixture is filtered through a syringe filter and purified directly by HPLC. Ausbeute: 37.6 mg (47% d. Theorie) C 25 H 23 CIN 2 O 2 (M= 418.915) ber.: Molpeak (M+H) + : 419/421 (CI) gef.: Molpeak (M+H) : 419/421 (CI) HPLC-MS: 4.9 min (Methode B) Yield: 37.6 mg (47% of theory) C 25 H 23 ClN 2 O 2 (M = 418 915) calculated: molecular peak (M + H) +: 419/421 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) : 419/421 (CI), HPLC-MS: 4.9 min (Method B)

Beispiel 3.1 Example 3.1

2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allylamino)-2-methyI-propan-1 ,3- diol 2 - ((E) -3 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenyl}-allylamino)-2-methyI-propan-1, 3 - diol

Figure imgf000094_0001

Hergestellt analog Beispiel 3g aus 70 mg (0.192 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor- propenyl)-phenylethinyl]-pyridin und 80.7 mg (0.768 mmol) 2-Amino-2-methyl-1 ,3-propandiol. Prepared analogously to Example 3g of 70 mg (0.192 mmol) of 5 - (4-chloro-phenyl) -2 - [4 - ((E)-3-chloro-propenyl)-phenylethynyl]-pyridine and 80.7 mg (0.768 mmol) 2 -amino-2-methyl-1 ,3-propanediol. Ausbeute: 38.2 mg (46% d. Theorie) C 26 H 25 CIN 2 O 2 (M= 432.942) ber.: Molpeak (M+H) + : 433/435 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 433/435 (CI) HPLC-MS: 4.9 min (Methode B) Yield: 38.2 mg (46% of theory) C 26 H 25 ClN 2 O 2 (M = 432 942) calculated: molecular peak (M + H) +: 433/435 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 433/435 (CI), HPLC-MS: 4.9 min (Method B)

Gemäß dem in Beispiel 3g beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: According to the method described in Example 3G the following compounds are prepared:

Figure imgf000094_0002
Figure imgf000095_0001

Gemäß dem in Beispiel 2.14b beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen ausgehend von Beispiel 3 hergestellt: According to the method described in Example 2.14b following compounds are prepared starting from Example 3:

Figure imgf000095_0002
Figure imgf000096_0001

Beispiel 4 Example 4

(3R,4S)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ib]thiophen-2-ylmethyl}-4-methyl- piperidin-3,4-diol (3R, 4S) -1 - {5 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-benzo [ib] thiophen-2-ylmethyl}-4-methyl-piperidine-3, 4 - diol

Figure imgf000096_0002

4a 5-lod-benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester 4a, 5-iodo-benzo [ό] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester

Unter Argonatmophäre werden zu einer Lösung von 5.0 g (18.4 mmol) 5-Brom- benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 18 mL 1 ,4-Dioxan 0.35 g (1.84 mmol) Cul, 5.53 g (36.88 mmol) NaI und 0.39 mL (3.67 mmol) N,N ' -Dimethylethylendiamin zugegeben und nach erneutem Spülen mit Argon wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf 110°C erhitzt. Under an argon atmosphere to a solution of 5.0 g (18.4 mmol) of 5-bromo-benzo [ό] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester in 18 mL of 1 ,4-dioxane (0.35 g, 1.84 mmol), Cul, 5:53 g (36.88 mmol) of NaI and 0.39 mL (3.67 mmol) of N, N'-dimethyl ethylenediamine was added and again after flushing with argon, the reaction mixture was heated overnight at 110 ° C. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 30% NH 3 -Lösung und Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. After cooling, the reaction mixture is treated with 30% NH 3 solution and water, exhaustively extracted with EtOAc, the combined organic phases washed twice with water and dried over MgSO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit DIPE und MTBE verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. After removal of the drying and solvent, the residue is triturated with MTBE and DIPE, filtered off and dried in air. Ausbeute: 3.4 g (58% d. Theorie) C 10 H 7 IO 2 S (M= 318.132) ber.: Molpeak (M) + : 318 gef.: Molpeak (M) + : 318 HPLC-MS: 6.4 min (Methode B) Yield: 3.4 g (58% of theory) C 10 H 7 O 2 S (M = 318.132) calculated: molecular peak (M) +: 318, found:. Molecular peak (M) +: 318 HPLC-MS: 6.4 min ( Method B)

4b 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethyl ester Unter Argonatmophäre werden zu einer Lösung von 3.4 g (10.69 mmol) 5-lod- benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester und 2.48 g (10.69 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin in 20 mL THF 3.7 mL (26.72 mmol) Triethylamin gegeben und das Reaktionsgemisch dreimal evakuiert und jeweils mit Argon begast. 4b 5 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-benzo [ό] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester Under argon atmosphere to a solution of 3.4 g (10.69 mmol) of 5-iodo-benzo [ ό] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester and 2.48 g (10.69 mmol) of 5 - (4-chloro-phenyl) -2 - ethynyl-pyridine in 20 ml of THF 3.7 ml of (26.72 mmol) of triethylamine and evacuated, the reaction mixture three times each with argon fumigated. Dann werden 195 mg (0.267 mmol) PdCI 2 (dppf) * DCM-Komplex und 51 mg (0.267 mmol) Cul zugegeben und das Reaktionsgemisch 70 h bei RT gerührt. Then 195 mg (0.267 mmol) of PdCl 2 (dppf) * DCM complex, and 51 mg (0.267 mmol) of Cul were added and the reaction mixture stirred at RT for 70 h. Man versetzt mit EtOAc, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht dieses mit wenig EtOAc nach und trocknet an der Luft. It is mixed with EtOAc, and the precipitated product is suctioned off, washed it with a little EtOAc and dried in air. Ausbeute: 3.0 g (70% d. Theorie) C 23 H 14 CINO 2 S (M= 403.881 ) ber.: Molpeak (M+H) + : 404/406 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 404/406 (CI) HPLC-MS: 7.3 min (Methode B) Yield: 3.0 g (70% of theory) C 23 H 14 CINO 2 S (M = 403 881) calculated: molecular peak (M + H) +: 404/406 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) + : 404/406 (CI), HPLC-MS: 7.3 min (Method B)

4c 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure Zu einer Suspension von 3.0 g (7.43 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 100 mL EtOH werden 22.3 mL 1 N NaOH gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. 4c 5 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid To a suspension of 3.0 g (7.43 mmol) of 5 - [5 - (4-chloro- phenyl)-pyridine-2-ylethynyl] - benzo [ό] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester in 100 mL of EtOH 22.3 mL of 1 N NaOH are added and the reaction mixture stirred overnight at RT. Die Reaktionslösung wird auf 0°C gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 1 N HCI auf pH 6 gebracht. The reaction solution is cooled to 0 ° C and brought to pH 6 by dropwise addition of 1 N HCI. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit EtOH gewaschen und an der Luft getrocknet. The precipitated product is filtered off, washed with EtOH and dried in air. Da das Produkt noch Edukt enthielt wird die oben beschriebene Hydrolyse wiederholt. As the product nor reactant is contained repeated the hydrolysis described above. Ausbeute: 2.7 g (93% d. Theorie) C 22 H 12 CINO 2 S (M= 389.855) ber.: Molpeak (M+H) + : 390/392 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 390/392 (CI) RrWert: 0.89 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1) Yield: 2.7 g (93% of theory) C 22 H 12 CINO 2 S (M = 389 855) calculated: molecular peak (M + H) +: 390/392 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) + : 390/392 (CI) R f value: 0.89 (silica gel, PE / EtOAc 1: 1)

4d {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ib]thiophen-2-yl}-methanol Zu einer Suspension von 1.9 g (4.87 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- benzo[/->]thiophen-2-carbonsäure in 40 mL DMF werden 2.37 g (14.62 mmol) CDI gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht auf 50°C erwärmt. 4d {5 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-benzo [ib] thiophen-2-yl}-methanol To a suspension of 1.9 g (4.87 mmol) of 5 - [5 - ( 4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl] - benzo [/ ->] thiophene-2-carboxylic acid in 40 mL DMF are added (14.62 mmol) of CDI and the reaction mixture heated overnight to 50 ° C 2:37 g. Nach Abkühlen auf RT wird die Reaktionslösung so zu einer Lösung von 552 mg (14.62 mmol) NaBH 4 in 5 mL Wasser zugegeben, dass die Temperatur 30°C nicht überschreitet. After cooling to RT the reaction solution to a solution of 552 mg (14.62 mmol) of NaBH 4 in 5 mL of water is added that the temperature does not exceed 30 ° C. Man rührt 2 h bei RT nach, versetzt vorsichtig mit KHSO 4 -Lösung bis zur sauren Reaktion, stellt mit gesättigter Na 2 CO 3 - Lösung basisch, extrahiert erschöpfend mit DCM, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und trocknet über MgSO 4 . The mixture is stirred for 2 h at RT, treated cautiously with KHSO 4 solution until an acid reaction, poses with saturated Na 2 CO 3 - basic solution, exhaustively extracted with DCM, the combined organic phases are washed twice with water and dried over MgSO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit PE verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. After removal of the drying and solvent, the residue is triturated with PE, filtered off and dried in air. Ausbeute: 1.1 g (60% d. Theorie) C 22 H 14 CINOS (M= 375.871) ber.: Molpeak (M+H) + : 376/378 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 376/378 (CI) HPLC-MS: 6.2 min (Methode B) 4e 2-(2-Chlormethyl-benzo[-ι]thiophen-5-ylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1.1 g (2.93 mmol) {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-benzo[jb]thiophen-2-yl}-methanol in 20 mL DCM werden 1.07 mL (15 mmol) Thionylchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 70 h bei RT gerührt. Yield: 1.1 g (60% of theory) C 22 H 14 cinos (M = 375 871) calculated: molecular peak (M + H) +: 376/378 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 376 / 378 (CI), HPLC-MS: 6.2 min (Method B) 4 e 2 - (2-chloromethyl-benzo [-ι] thiophen-5-ylethynyl) -5 - (4-chloro-phenyl)-pyridine To a at 0 ° C cooled solution of 1.1 g (2.93 mmol) {5 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-benzo [jb] thiophene-2-yl}-methanol in 20 mL DCM are 1.07 optionally mL (15 mmol) thionyl chloride and stirred at RT for 70 h the reaction mixture. Man engt i.vac. It is concentrated dried i. ein, versetzt den Rückstand mit halbgesättigter NaHCO 3 -Lösung, extrahiert erschöpfend mit DCM, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und trocknet über MgSO 4 . , the residue with half-saturated NaHCO 3 solution, extracted exhaustively with DCM, the combined organic phases are washed twice with water and dried over MgSO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 7:3) gereinigt. After removing the solvent and drying the residue by chromatography (silica gel, PE / EtOAc 7:3) is cleaned. Ausbeute: 0.65 g (56% d. Theorie) Yield: 0.65 g (56% of theory)

10. 10th C 22 H 13 CI 2 NS (M= 394.317) ber.: Molpeak (M+H) + : 394/396/398 (2CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 394/396/398 (2CI) HPLC-MS: 7.6 min (Methode B) C 22 H 13 Cl 2 NS (M = 394 317) calculated: molecular peak (M + H) +: 394/396/398 (2CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 394/396/398 (2CI) HPLC-MS: 7.6 min (Method B)

4f (3R,4S)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ib]thiophen-2-ylmethyl}-4- 4f (3R, 4S) -1 - {5 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-benzo [ib] thiophen-2-ylmethyl} -4 -

15 methyl-piperidin-3,4-diol Zu einer Lösung von 60 mg (0.15 mmol) 2-(2-Chlormethyl-benzo[d]thiophen-5-ylethinyl)-5-(4- chlor-phenyl)-pyridin in 2 mL DMF werden 39.9 mg (0.30 mmol) (3R,4S)-4-Methyl-piperidin- 3,4-diol (Amin A3) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70°C gerührt. 15 methyl-piperidin-3 ,4-diol To a solution of 60 mg (0.15 mmol) 2 - (2-chloromethyl-benzo [d] thiophen-5-ylethynyl) -5 - (4 - chloro-phenyl)-pyridine in 2 ml of DMF are added 39.9 mg (0.30 mmol) of (3R, 4S)-4-methyl-piperidine-3,4-diol (amine A3) and the reaction mixture stirred overnight at 70 ° C. Nach Filtration über einen Spritzenfilter wird das Reaktionsgemisch via HPLC gereinigt. Filtration through a syringe filter, the reaction mixture is purified via HPLC. 0 Ausbeute: 30 mg (40% d. Theorie) C 28 H 25 CIN 2 O 2 S (M= 489.029) ber.: Molpeak (M+H) + : 489/491 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 489/491 (CI) HPLC-MS: 5.4 min (Methode A) 0 Yield: 30 mg (40% of theory) C 28 H 25 ClN 2 O 2 S (M = 489 029) calculated: molecular peak (M + H) +: 489/491 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 489/491 (CI), HPLC-MS: 5.4 min (Method A)

25 Gemäß dem in Beispiel 4f beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: 25 Following the procedure described in Example 4f following compounds are prepared:

Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001

Beispiel 5 Example 5

(3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol (3R, 4S) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl-piperidin-3, 4-diol

Figure imgf000099_0002
5a 2,5-Dibrom-3-fluor-pyridin 5 a 2,5-dibromo-3-fluoro-pyridine

Zu einer Lösung von 6.50 g (25.80 mmol) 2,5-Dibrom-pyridin-3-ylamin und 15 mL konzentrierter HCI (180.62 mmol) in 15 mL Wasser wird bei -5°C eine Lösung von 1.78 g (25.80 mmol) Natriumnitrit in 3.5 mL Wasser zugetropft und das Gemisch 30 min gerührt. To a solution of 6.50 g (25.80 mmol) of 2,5-dibromo-pyridine-3-ylamine and 15 mL of concentrated HCl (180.62 mmol) in 15 mL of water at -5 ° C, a solution of 1.78 g (25.80 mmol) of sodium nitrite added dropwise in 3.5 mL of water and the mixture stirred for 30 min. Bei 0°C werden 11.41 mL (77.41 mmol) Hexafluorphosphorsäure (60% in Wasser) zugegeben und das Gemisch 1 h bei 0°C gerührt. At 0 ° C 11:41 mL (77.41 mmol) hexafluorophosphoric (60% in water) was added and stirred at 0 ° C the mixture for 1 h. Das gebildete Diazoniumsalz wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Exsikkator i. vac. The diazonium salt formed is filtered off, washed with cold water, isopropanol and diethyl ether in a desiccator and i vac. getrocknet. dried. PE (100-140°C) wird auf 90 °C erhitzt, das Diazoniumsalz wird portionsweise zugegeben und das Gemisch gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet werden kann. PE (100-140 ° C) is heated to 90 ° C, the diazonium salt is added in portions and the mixture stirred until no more gas evolution can be observed. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt, mit gesättigter Na 2 CO 3 -Lösung alkalisch gestellt und die wässrige Phase mit MTBE erschöpfend extrahiert. The reaction mixture is cooled to room temperature, made ​​alkaline with saturated Na 2 CO 3 solution and the aqueous phase was exhaustively extracted with MTBE. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Na 2 CO 3 -Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO getrocknet und i. vac. The combined organic phases are washed with saturated Na 2 CO 3 solution and water, dried over MgSO and evaporated down i. eingeengt. concentrated. Der Rückstand wird in DCM gelöst, über Kieselgel filtriert und das Filtrat i. vac. The residue is dissolved in DCM, filtered through silica gel and the filtrate vac. eingeengt. concentrated. - Ausbeute: 3.30 (51 % d. Theorie) C 5 H 2 Br 2 FN (M= 254.883) ber.: Molpeak (M+H) + : 253/255/257 (2Br) gef.: Molpeak (M+H) + : 253/255/257 (2Br) RrWert: 0.63 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1) - Yield: 3.30 (51% of theory) of C 5 H 2 Br 2 FN (M = 254 883) calculated: molecular peak (M + H) +: 253/255/257 (2Br) found: molecular ion peak (M + H. ) +: 253/255/257 (2Br), R f value: 0.63 (silica gel, PE / EtOAc 9:1)

5b 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3-fluor-pyridin 5b 5-Bromo-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethynyl]-3-fluoro-pyridine

Unter Argonatmosphäre wird bei 15°C zu einer Lösung von 3.20 g (12.56 mmol) 2,5-Dibrom- 3-fluor-pyridin in 30 mL trockenem THF 5.22 mL (37.67 mmol) Triethylamin, 2.62 mL (13.81 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan, 59.8 mg (0.31 mmol) Cul und 220.3 mg (0.31 mmol) Bis-triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Under argon atmosphere at 15 ° C to a solution of 3.20 g (12.56 mmol) of 2,5-dibromo-3-fluoro-pyridine in 30 mL of dry THF 5.22 mL (37.67 mmol) triethylamine, 2.62 mL (13.81 mmol) of tert-butyl -ethynyl-dimethyl-silane, 59.8 mg (0.31 mmol) of CuI, and 220.3 mg (0.31 mmol) of bis-triphenylphosphine palladium (II) chloride were added and the mixture stirred for 2 h at RT. Dann werden erneut 1 mL tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Then, 1 mL of tert-butyl-dimethyl-silane-ethynyl was added and again stirred for 1 h at RT. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. The reaction mixture is evaporated down i. eingeengt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. concentrated and the residue was taken up in EtOAc. Die organische Phase wird mit halbgesättigter NaHCO 3 -Lösung, 5% NH 3 -Lösung.und Wasser gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. The organic phase is washed 3 Lösung.und water with half-saturated NaHCO 3 solution, 5% NH, and dried over MgSO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 9:1 ) gereinigt. After removing the solvent and drying the residue by chromatography (silica gel, PE / DCM 9:1) is cleaned. Ausbeute: 1.62 g (41 % d. Theorie) Cι 3 H 17 BrFNSi (M= 314.269) ber.: Molpeak (M+H) + : 314/316 (Br) gef.: Molpeak (M+H) + : 314/316 (Br) HPLC-MS: 7.85 Min (Methode B) 5c 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin Zu einer Lösung von 1.61 g (5.14 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3- fluor-pyridin und 0.90 g (5.65 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 30 mL 1 ,4-Dioxan werden 10 mL MeOH, 10 mL 2 N Na 2 CO 3 -Lösung und 94 mg (0.13 mmol) PdCI 2 (dppf) zugegeben und das Gemisch 15 min unter Rückfluss erhitzt. Yield: 1.62 g (41% of theory) Cι BrFNSi 3 H 17 (M = 314 269) calculated: molecular peak (M + H) +: 314/316 (Br) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 314 / 316 (Br) HPLC-MS: 7.85 min (Method B) 5c 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethynyl] -5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridine To a solution of 1.61 g (5.14 mmol) 5-bromo-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethynyl] -3 - fluoro-pyridine and 0.90 g (5.65 mmol) 4-chlorophenylboronic acid in 30 mL of 1 ,4-dioxane 10 mL MeOH, 10 mL of 2 N Na 2 CO 3 solution and 94 mg (0.13 mmol) PdCl 2 (dppf) was added and the mixture heated under reflux for 15 min. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. The reaction mixture is evaporated down i. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. concentrated and diluted with EtOAc. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO 3 -Lösung gewaschen und über Na 2 SO 4 getrocknet. The organic phase is washed 3 solution with water and half saturated NaHCO, and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 1 :1) gereinigt. After removing the solvent and drying the residue by chromatography (silica gel, PE / DCM 1: 1) is cleaned. ■.-. ■. -. Ausbeute: . Yield:. 1.25 g (70% d. Theorie) C 19 H 2 ιCIFNSi (M= 345.913) ber.: Molpeak (M+H) + : 346/348 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 346/348 (CI) HPLC-MS: 8.83 Min (Methode B) (1.25 g, 70% of theory) of C 19 H 2 ιCIFNSi (M = 345 913) calculated: molecular peak (M + H) +: 346/348 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 346/348 (CI) HPLC-MS: 8.83 min (Method B)

5d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin 5d 5 - (4-chloro-phenyl)-2-ethynyl-3-fluoro-pyridine

Zu einer Lösung von 1.25 g (3.61 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin in 30 mL DCM werden bei RT 1.14 g (3.61 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. To a solution of 1.25g (3.61 mmol) of 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethynyl] -5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridine in 30 mL of DCM at RT 1.14g (3.61 mmol) of TBAF was added and the mixture was stirred for 2 h. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Na 2 SO 4 getrocknet. The organic phase is washed with water and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit PE verrührt, der Niederschlag abfiltriert, mit PE gewaschen und an Luft getrocknet. After removal of the drying and solvent, the residue is triturated with PE, the precipitate was filtered off, washed with PE and dried in air. Ausbeute: 0.72 g (86% d. Theorie) C 13 H 7 CIFN (M= 231.653) ber.: Molpeak (M+H) + : 232/234 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 232/234 (CI) HPLC-MS: 5.81 Min (Methode B) Yield: 0.72 g (86% of theory) C 13 H 7 CIFN (M = 231,653) calculated: molecular peak (M + H) +: 232/234 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 232 / 234 (CI) HPLC-MS: 5.81 min (Method B)

5e 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol Unter Argonatmosphäre wird zu einer Lösung von 0.82 g (3.1 - mmol) 2-(4-lod-2-methyl- phenoxy)-ethanol, 0.72 g (2.11 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin, 57 mg (0.078 mmol) PdCI 2 (dppf) und 0.86 mL (6.22 mmol) Triethylamin in 20 mL THF 14.8 mg (0.08 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. 5e 2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethanol In an argon atmosphere to a solution of 0.82 g (3.1 - mmol) of 2 - (4 -iodo-2-methyl-phenoxy)-ethanol, 0.72 g (2:11 mmol) of 5 - (4-chloro-phenyl)-2-ethynyl-3-fluoro-pyridine, 57 mg (0.078 mmol) of PdCl 2 (dppf), and 0.86 mL of equation (6.22 mmol) of triethylamine in 20 mL of THF, 14.8 mg (0.08 mmol) of CuI was added and the mixture was stirred for 16 h at RT. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc versetzt, der Niederschlag abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. The reaction mixture was treated with EtOAc, filtered and the precipitate washed with EtOAc. Das Filtrat und die organischen. The filtrate and the organic. Waschlösungen werden mit 5% NH 3 -Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. Washings were washed with 5% NH 3-solution and water and dried over MgSO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 1:1) gereinigt. After removing the solvent and drying the residue by chromatography (silica gel, PE / EtOAc 1:1) is cleaned. (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 1 :1) Ausbeute: 0.20 g (18% d. Theorie) C 21 H 15 CIFNO 2 (M= 367.800) ber.: Molpeak (M+H) + : 368/370 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 368/370 (CI) HPLC-MS: 5.9 min (Methode B) (Silica gel, petroleum ether / EtOAc 1: 1) Yield: 0.20g (18% of theory) C 21 H 15 CIFNO 2 (M = 367,800) calculated: molecular peak (M + H) +: 368/370 (CI) found .: molecular ion peak (M + H) +: 368/370 (CI) HPLC-MS: 5.9 min (method B)

5f Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester Zu einer Lösung von 0.20 g (0.54 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethanol und 0.11 mL (0.82 mmol) Triethylamin in 10 mL DCM wird bei 0 °C 63 μL (0.82 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. 5f methanesulfonic acid 2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] phenoxy} - ethyl ester To a solution of 0.20 g (0.54 mmol) of 2 - {4 - [ 5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridine-2-ylethynyl] - phenoxy}-ethanol and 0.11 mL (0.82 mmol) of triethylamine in 10 mL of DCM at 0 ° C and 63 uL (0.82 mmol) of methanesulfonyl chloride was added dropwise and the mixture was stirred at RT for 16 h. Weitere 0.11 mL (0.82 mmol) Triethylamin und 63 μL (0.82 mmol) Methansulfonsäurechlorid werden zugegeben und das Gemisch 8 h gerührt. Further 0.11 mL (0.82 mmol) of triethylamine and 63 uL (0.82 mmol) of methanesulfonyl chloride was added and the mixture was stirred for 8 h. Das Reaktionsgemisch wird mit DCM verdünnt, die organische Phase mit Wasser und verdünnter NaHCO 3 -Lösung gewaschen, über MgSO 4 getrocknet und i. vac. The reaction mixture is diluted with DCM, the organic phase with water and dilute NaHCO 3 solution, dried over MgSO 4 and evaporated down i. eingeengt. concentrated. Ausbeute: 0.24 g (99% d. Theorie) C 22 H 17 CIFNO 4 S (M= 445.892) ber.: Molpeak (M+H) + : 446/448 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 446/448 (CI) HPLC-MS: 6.2 min (Methode B) Yield: (0.24 g, 99% of theory) C 22 H 17 CIFNO 4 S (M = 445 892) calculated: molecular peak (M + H) +: 446/448 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) + : 446/448 (CI), HPLC-MS: 6.2 min (Method B)

5g (3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4- methyl-piperidin-3,4-diol 5 g (3R, 4S) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl) -4 - methyl-piperidine-3 ,4-diol

Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60 mg (0.135 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 35.3 mg (0.269 mmol) (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol (Amin A3) erhalten. The product is prepared analogously to Example 4f, starting from 60 mg (0.135 mmol) of methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl ester and 35.3 mg (0.269 mmol) of (3R, 4S)-4-methyl-piperidin-3 ,4-diol (amine A3) was obtained. Ausbeute: 47 mg (73% d. Theorie) C 2 H26CIFN 2 θ3 (M= 480.958) ber.: Molpeak (M+H) + : 481/483 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 481/483 (CI) HPLC-MS: 5.2 min (Methode A) Yield: 47 mg (73% of theory) C 2 2 H26CIFN θ3 (M = 480 958) calculated: molecular peak (M + H) +: 481/483 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 481 / 483 (CI), HPLC-MS: 5.2 min (Method A)

Gemäß dem in Beispiel 5g beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: According to the method described in Example 5g following compounds are prepared:

Figure imgf000103_0001
Beispiel 5.1 Example 5.1

1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]- cyclopropanol 1 - [(S) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2-yl] - cyclopropanol

Figure imgf000104_0001

Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60 mg (0.135 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 34.2 mg (0.269 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (Amin A12) erhalten. The product is prepared analogously to Example 4f, starting from 60 mg (0.135 mmol) of methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl ester and 34.2 mg (0.269 mmol) of (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12) was obtained. Ausbeute: 12 mg (19% d. Theorie) C 28 H 26 CIFN 2 O 2 (M= 476.969) ber.: Molpeak (M+H) + : 477/479 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 477/479 (CI) HPLC-MS: 5.6 min (Methode A) Yield: 12 mg (19% of theory) C 28 H 26 CIFN 2 O 2 (M = 476 969) calculated: molecular peak (M + H) +: 477/479 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 477/479 (CI) HPLC-MS: 5.6 min (Method A)

Beispiel 6 Example 6

1-[(S)-1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin- 2-yl]-cyclopropanol 1 - [(S) -1 - (2 - {2-bromo-4-[5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2 -yl]-cyclopropanol

HO HO

Figure imgf000104_0002

6a 2-(2-Brom-4-iod-phenoxy)-ethanol Das Produkt wird analog Beispiel 1a aus 30.8 g (103 mmol) 2-Brom-4-iod-phenol hergestellt. 6a 2 - (2-bromo-4-iodo-phenoxy)-ethanol, the product (103 mmol) 2-bromo-4-iodo-phenol analogously to Example 1a 30.8 g. Ausbeute: 18.5 g (52% d. Theorie) C 8 H 8 BrlO 2 (M= 342.956) RrWert: 0.18 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1) 6b 2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol Das Produkt wird analog Beispiel 5e ausgehend von 1.5 g (4.37 mmol) 2-(2-Bom-4-iod- phenoxy)-ethanol und 1.01 g (4.37 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fiuor-pyridin hergestellt. Yield: 18.5 g (52% of theory) C 8 H 8 BRLO label 2 (M = 342 956), R f value: 0.18 (silica gel, PE / EtOAc 4:1) 6b 2 - {2-bromo-4-[5 - (4 -chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethanol The product is analogous to Example 5e, starting from 1.5 g (4.37 mmol) of 2 - (2-Bom-4-iodo-phenoxy)-ethanol and 1.01 g (4.37 mmol) 5 - (4-chloro-phenyl)-2-ethynyl-3-Fluoro-pyridin prepared. Ausbeute: 1.60 g (82% d. Theorie) C 2 ιH 14 BrCIFNO 2 (M= 446.697) ber.: Molpeak (M+H) + : 446/448/450 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H) + : 446/448/450 (BrCI) HPLC-MS: 6.4 min (Methode B) Yield: 1.60 g (82% of theory) C 2 ιH 14 BrCIFNO 2 (M = 446 697) calculated: molecular peak (M + H) +: 446/448/450 (BrCl) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 446/448/450 (BrCl) HPLC-MS: 6.4 min (Method B)

6c Methansulfonsäure-2-{2-brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxyj-ethylester 6c methanesulfonic acid-2-{2-bromo-4-[5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] - phenoxyj-acetate

Das Produkt wird analog zu Beispiel 5f ausgehend von 1.6 g (3.58 mmol) 2-{2-Brom-4-[5-(4- chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol hergestellt. The product is obtained analogously to example 5f, starting from 1.6 g (3.58 mmol) of 2 - {2-bromo-4-[5 - (4 - chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethanol produced.

Ausbeute: 1.00 g (53% d. Theorie) C 22 H 16 BrCIFNO 4 S (M= 524.788) ber.: Molpeak (M+H) + : 524/526/528 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H) + : 524/526/528 (BrCI) HPLC-MS: 6.6 min (Methode B) Yield: 1.00 g (53% of theory) C 22 H 16 BrCIFNO 4 S (M = 524 788) calculated: molecular peak (M + H) +: 524/526/528 (BrCl) found:. Molecular ion peak (M + H ) +: 524/526/528 (BrCl) HPLC-MS: 6.6 min (Method B)

6d 1 -[(S)-1 -(2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-f luor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol 6d 1 - [(S) -1 - (2 - {2-bromo-4-[5 - (4-chloro-phenyl)-3-f luor-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl) - pyrrolidine -2-yl]-cyclopropanol

Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60.0 mg (0.114 mmol) Methansulfonsäure-2-{2-brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester und 29.1 mg (0.229 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (Amin A12) erhalten. The product is prepared analogously to Example 4f, starting from 60.0 mg (0.114 mmol) of methanesulfonic acid-2-{2-bromo-4-[5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl]-phenoxy} - ethyl ester and 29.1 mg (0.229 mmol) of (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12) was obtained. Ausbeute: 11 mg (17% d. Theorie) C 28 H 25 BrCIFN 2 O 2 (M= 555.865) ber.: Molpeak (M+H) + : 555/557/559 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H) + : 555/557/559 (BrCI) HPLC-MS: 5.7 min (Methode A) Yield: 11 mg (17% of theory) C 28 H 25 BrCIFN 2 O 2 (M = 555 865) calculated: molecular peak (M + H) +: 555/557/559 (BrCl) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 555/557/559 (BrCl) HPLC-MS: 5.7 min (Method A)

Gemäß dem in Beispiel 6d beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: According to the method described in example 6d, the following compounds are prepared:

Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001

Beispiel 7 Example 7

1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol 1 - [(S) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl) - pyrrolidin-2 -yl]-cyclopropanol

H0 H0

Figure imgf000107_0002

7a 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol 7a 2 - (4-iodo-2-methyl-phenoxy)-ethanol

Das Produkt wird analog Beispiel 1a ausgehend von 10 g (42.7 mmol) 4-lod-2-methyl-phenol hergestellt. The product (42.7 mmol) 4-iodo-2-methyl-phenol as described in Example 1a, starting from 10 g.

Ausbeute: 11.4 g (96% d. Theorie) Yield: 11.4 g (96% of theory)

C 9 H 11 IO 2 (M= 278.087) C 9 H 11 IO 2 (M = 278,087)

RrWert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2) R f value: 0.40 (silica gel, PE / EtOAc 3:2)

7b 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol 7b 2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol

Das Produkt wird analog Beispiel 5e ausgehend von 1.5 g (5.39 mmol) 2-(4-lod-2-methyl- phenoxy)-ethanol und 1.25 g (5.39 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin hergestellt. The product is obtained analogously to Example 5e, starting from 1.5 g (5.39 mmol) 2 - (4-iodo-2-methyl-phenoxy)-ethanol and 1.25 g (5.39 mmol) 5 - (4-chloro-phenyl)-2-ethynyl- 3-fluoro-pyridine prepared.

Ausbeute: 1.40 g (68% d. Theorie) C 22 H 17 CIFNO 2 (M= 381.827) ber.: Molpeak (M+H) + : 382/384 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 382/384 (CI) HPLC-MS: 6.3 min (Methode B) 7c Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl- phenoxy}-ethylester Das Produkt wird analog zu Beispiel 5f ausgehend von 1.4 g (3.67 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol hergestellt. Yield: 1.40 g (68% of theory) C 22 H 17 CIFNO 2 (M = 381 827) calculated: molecular peak (M + H) +: 382/384 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 382/384 (CI), HPLC-MS: 6.3 min (Method B) 7c methanesulfonic acid 2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl- phenoxy}-ethyl ester The product is prepared analogously to Example 5f, starting from 1.4 g (3.67 mmol) of 2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl- phenoxy}-ethanol produced. Ausbeute: 0.77 g (46% d. Theorie) C 23 H 19 CIFNO 4 S (M= 459.918) ber.: Molpeak (M+H) + : 460/462 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 460/462 (CI) HPLC-MS: 6.5 min (Methode B) Yield: 0.77 g (46% of theory) C 23 H 19 CIFNO 4 S (M = 459 918) calculated: molecular peak (M + H) +: 460/462 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) + : 460/462 (CI), HPLC-MS: 6.5 min (Method B)

7d 1 -[(S)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60.0 mg (0.130 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- ethylester und 33.2 mg (0.261 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (Amin A12) erhalten. 7d 1 - [(S) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl) - pyrrolidin- 2-yl]-cyclopropanol The product is prepared analogously to Example 4f, starting from 60.0 mg (0.130 mmol) of methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] - 2-methyl-phenoxy} - ethyl ester and 33.2 mg (0.261 mmol) of (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12) was obtained. Ausbeute: 22 mg (34% d. Theorie) C 29 H 28 CIFN 2 O 2 (M= 490.996) ber.: Molpeak (M+H) + : 491/493 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 491/493 (CI) HPLC-MS: , 5.8 min (Methode A) Yield: 22 mg (34% of theory) C 29 H 28 CIFN 2 O 2 (M = 490 996) calculated: molecular peak (M + H) +: 491/493 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 491/493 (CI), HPLC-MS: 5.8 min (Method A)

Gemäß dem in Beispiel 7d beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: According to the method described in example 7d, the following compounds are prepared:

Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001

Beispiel 8 Example 8

(3R,4S)-1-((E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-allyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol (3R, 4S) -1 - ((E) -3 - {5 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-pyridin-2-yl}-allyl)-4-methyl- piperidine-3 ,4-diol

Figure imgf000109_0002
8a (E)-3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol 8 (E) -3 - (5-bromo-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol

Zu einer auf -5°C gekühlten Suspension von 4.1 mL (4.1 mmol, 1 M in THF) Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in 20 mL THF wird eine Lösung von 1.0 g (4.71 mmol) 3-(5- Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-in-1-ol in 5 mL THF so zugetropft, dass die Temperatur 0°C nicht überschreitet. To a cooled to -5 ° C suspension of 4.1 mL (4.1 mmol, 1 M in THF) solution of lithium aluminum hydride in 20 mL of THF was added a solution of 1.0 g (4.71 mmol) of 3 - (5 - bromo-pyridin-2-yl ) prop-2-yn-1-ol was added dropwise such that the temperature did not exceed 0 ° C in 5 mL of THF. Nach beendeter Zugabe wird weitere 2 h bei 0°C gerührt. After the addition, stirring is continued for 2 h at 0 ° C. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch vorsichtige Zugabe von 0.13 mL Wasser, 0.13 mL 15% NaOH und 0.38 mL Wasser zersetzt. Excess lithium aluminum hydride was decomposed by the cautious addition of water and 0.13 mL, and 0.13 mL of 15% NaOH and 0.38 mL, water. Der Niederschlag wird filtriert und die organische Phase über MgSO 4 getrocknet. The precipitate is filtered and the organic phase dried over MgSO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. After removal of the drying and solvent, the residue is further reacted without purification. Ausbeute: 0.91 g (63% d. Theorie) C 8 H 8 BrNO (M= 214.059) ber.: Molpeak (M+H) + : 214/216 (Br) gef.: Molpeak (M+H) + : 214/216 (Br) HPLC-MS: 4.2 min (Methode B) Yield: 0.91 g (63% of theory) C 8 H 8 BrNO (M = 214,059) calculated: molecular peak (M + H) +: 214/216 (Br) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 214 / 216 (Br) HPLC-MS: 4.2 min (Method B)

8b (E)-3-(5-iod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol 8b (E) -3 - (5-iodo-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol

Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 910 mg (4.25 mmol) (E)-3-(5-Brom- pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol in 4.5 mL 1 ,4-Dioxan 81 mg (0.43 mmol) Cul, 1.27 g (8.5 mmol) NaI und 90 μL N,N ' -Dimethylethylendiamin gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Under an argon atmosphere, to a solution of 910 mg (4.25 mmol) of (E) -3 - (5-bromo-pyridin-2-yl) prop-2-en-1-ol in 4.5 mL of 1 ,4-dioxane 81 mg where (0.43 mmol) of CuI, 1.27 g (8.5 mmol) of NaI and 90 mu.l of N, N'-dimethyl ethylenediamine and the reaction mixture heated overnight under reflux. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO 4 getrocknet. After cooling, water is added, exhaustively extracted with EtOAc and the combined organic phases dried over MgSO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. After removal of the drying and solvent, the residue is further reacted without purification. Ausbeute: 870 mg (78% d. Theorie) C 8 H 8 INO (M= 261.060) ber.: Molpeak (M+H) + : 262 gef.: Molpeak (M+H) + : 262 HPLC-MS: 4.2 min (Methode B) Yield: 870 mg (78% of theory) C 8 H 8 INO (M = 261 060) calculated: molecular peak (M + H) +: found 262. Molecular ion peak (M + H) +: 262 HPLC-MS: 4.2 min (Method B)

8c (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol 8c (E) -3 - {5 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol

Eine Lösung von 870 mg (3.33 mmol) (E)-3-(5-lod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol, 712 mg (3.33 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 0.97 mL (7.0 mmol) Triethylamin in 10 mL trockenem Acetonitril wird dreimal evakuiert und anschliessend mit Argon begast. A solution of 870 mg (3:33 mmol) of (E) -3 - (5-iodo-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol, 712 mg (3:33 mmol) of 5 - (4-chloro- phenyl)-2-ethynyl-pyridine and 0.97 mL (7.0 mmol) of triethylamine in 10 mL of dry acetonitrile is evacuated three times and then charged with argon. Dann erfolgt die Zugabe von 70 mg (0.37 mmol) Cul und 300 mg (0.37 mmol) PdCI 2 (dppf). Then the addition of 70 mg is (0.37 mmol) and CuI (300 mg, 0.37 mmol), PdCl 2 (dppf). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt. The reaction mixture is stirred overnight at RT. Das ausgefallene Produkt wird filtriert, mit wenig Acetonitril gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz im Umlufttrockenschrank getrocknet. The precipitated product is filtered, washed with a little acetonitrile and dried at 50 ° C to constant weight in a convection oven. Ausbeute: 980 mg (85% d. Theorie) C 2 ιH 15 CIN 2 O (M= 346.809) ber.: Molpeak (M+H) + : 347/349 (CI) gef.: Molpeak (M+H) : 347/349 (CI) HPLC-MS: 5.6 min (Methode B) Yield: 980 mg (85% of theory) C 2 ιH 15 CIN 2 O (M = 346 809) calculated: molecular peak (M + H) +: 347/349 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H): 347/349 (CI), HPLC-MS: 5.6 min (Method B)

8d (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-allyl)-chlorid Zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 450 mg (1.30 mmol) (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol in 25 mL DCM wird eine Lösung von 160 μL Thionylchlorid in 5 mL DCM tropfenweise zugegeben. 8d (E) -3 - {5 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-pyridin-2-yl}-allyl)-hydrochloride To a cooled -10 ° C solution of 450 mg (1.30 mmol) (E) -3 - {5 - [5 - (4-chloro-phenyl) - pyridin-2-ylethynyl]-pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol in 25 mL DCM is added a solution of 160 mu.l of thionyl chloride in 5 mL DCM was added dropwise. Die Reaktionslösung wird weitere 30 min bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. The reaction solution is stirred for a further 30 min at 0 ° C and overnight at RT. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 mL hälbgesättigter NaHCO 3 -Lösung versetzt, erschöpfend mit DCM extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. The reaction mixture is treated with 50 mL hälbgesättigter NaHCO 3 solution, exhaustively extracted with DCM, the combined organic phases are washed twice with water and dried over MgSO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. After removal of the drying and solvent, the residue is further reacted without purification.

Ausbeute: 450 mg (95% d. Theorie) C 21 H 14 CI 2 N 2 (M= 365.255) ber.: Molpeak (M+H) + : 365/367/369 (2 CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 365/367/369 (2 CI) HPLC-MS: 6.8 min (Methode B) Yield: 450 mg (95% of theory) C 21 H 14 Cl 2 N 2 (M = 365 255) calculated: molecular peak (M + H) +: 365/367/369 (2 CI) found:. Molecular peak (M + H) +: 365/367/369 (Cl 2) HPLC-MS: 6.8 min (Method B)

Gemäß dem in Beispiel 3g beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: According to the method described in Example 3G the following compounds are prepared:

Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001

Beispiel 9 (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl-piperidin- Example 9 (3S, 4R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyrazin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl-piperidin-

3,4-diol 3,4-diol

Figure imgf000112_0002
9a 5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin 9 5 - (4-chloro-phenyl)-pyrazin-2-ylamine

Zu einer Lösung von 8.70 g (174 mmol) 5-Brom-pyrazin-2-ylamin und 7.98 g (156 mmol) 4- Chlorphenylborpnsäure in 150 mL 1 ,4-Dioxan und 50 mL MeOH werden 50 mL 2 N Na 2 CO 3 - Lösung und 1.16 g (1.00 mmol) Pd(PPh 3 ) 4 zugegeben und das Reaktionsgemisch 2.5 h auf 110°C erhitzt. To a solution of 8.70 g (174 mmol) 5-bromo-pyrazin-2-ylamine and 7.98 g (156 mmol) of 4 - Chlorphenylborpnsäure in 150 mL 1 ,4-dioxane and 50 mL of MeOH, 50 ml of 2 N Na 2 CO 3 - solution (1.16 g, 1.00 mmol), Pd (PPh 3) 4 was added and the reaction mixture was heated for 2.5 h at 110 ° C. Man engt i. vac. It concentrated by vac. ein, verdünnt mit EtOAc, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit Wasser und trocknet über Na 2 SO 4 . , diluted with EtOAc, the organic phase is separated off, washed with water and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM zu DCM/MeOH 20:1) gereinigt. After removing the solvent and drying the residue by chromatography (silica gel, gradient of DCM to DCM / MeOH 20:1) is cleaned. Ausbeute: 8.30 g (81% d. Theorie) C 10 H 8 CIN 3 (M= 205.643) ber.: Molpeak (M+H) + : 206/208 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 206/208 (CI) HPLC-MS: 7.2 min (Methode A) Yield: 8.30 g (81% of theory) C 10 H 8 ClN 3 (M = 205 643) calculated: molecular peak (M + H) +: 206/208 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 206/208 (CI), HPLC-MS: 7.2 min (Method A)

9b 2-(4-Chlor-phenyl)-5-iod-pyrazin In einem gegen Lichteinfluß geschützten Kolben werden zu einer Lösung von 4.80 g (23.5 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin in 100 mL Tetrachlorkohlenstoff und 50 mL DCM 4.90 mL (40.0 mmol) tert-Butylnitrit und 7.61 g (30.0 mmol) lod gegeben. 9b 2 - (4-chloro-phenyl)-pyrazin-2-ylamine in 100 - (4-chloro-phenyl)-5-iodo-pyrazine in a protected against the influence of light bulb to a solution of 4.80 g (23.5 mmol) of 5 to mL carbon tetrachloride and 50 mL DCM 4.90 mL (40.0 mmol) of tert-butyl nitrite and 7.61 g of (30.0 mmol) of iodine. Das Gemisch wird über Nacht bei RT gerührt und dann mit 100 mL Wasser versetzt. The mixture is stirred at RT overnight and then treated with 100 mL of water. Die organische Phase wird abgetrennt, je zweimal mit je 50 mL 10% Natriumthiosulfat-Lösung und 50 mL Wasser gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. The organic phase is separated, washed twice with 50 mL of 10% sodium thiosulfate solution and 50 mL of water and dried over MgSO 4. Nach Filtration über Aktiv-Kohle und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient PE zu PE/EtOAc 8:2) gereinigt. After filtration over activated charcoal and removing the solvent, the residue was purified by column chromatography (silica gel, gradient PE PE / EtOAc 8:2) is cleaned. Ausbeute: 3.40 g (46% d. Theorie) C 10 H 6 CIIN 2 (M= 316.525) ber.: Molpeak (M+H) + : 317/319 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 317/319 (CI) RrWert: 0.55 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1) Yield: 3:40 g (46% of theory) C 10 H 6 CIIN 2 (M = 316,525) calculated: molecular peak (M + H) +: 317/319 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 317/319 (CI) R f value 0.55 (silica gel, PE / EtOAc 9:1)

9c 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol 9c 2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyrazin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethanol

Unter Argonatmosphäre werden zu einer mehrfach entgasten Lösung von 535 mg (3.30 mmol) 2-(4-Chlor-phenyl)-5-iod-pyrazin, 950 mg (3.30 mmol) 2-(4-Ethinyl-phenoxy)-ethanol und 0.59 mL (6.00 mmol) Piperidin in 50 mL THF 49 mg (0.06 mmol) PdCI 2 (dppf) und 11 mg (0.06 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 4 h bei RT gerührt. Under argon atmosphere, to a multi-degassed solution of 535 mg (3.30 mmol) 2 - (4-chloro-phenyl)-5-iodo-pyrazine, 950 mg (3.30 mmol) 2 - (4-ethynyl-phenoxy)-ethanol and 0:59 mL (6:00 mmol) of piperidine in 50 mL THF, 49 mg (0.06 mmol) PdCl 2 (dppf) and 11 mg (0.06 mmol) Cul were added and the mixture stirred for 4 h at RT. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. The precipitate is filtered off and washed with acetonitrile. Das Filtrat wird konzentriert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit wenig Acetonitril gewaschen. The filtrate was concentrated, and the resulting precipitate was filtered and washed with a little acetonitrile. Die beiden Niederschläge werden vereinigt. The two precipitates were combined.

Ausbeute: 700 mg (67% d. Theorie) C 205 CIN 2 O 2 (M= 350.798) ber.: Molpeak (M+H) + : 351/353 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 351/353 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1) Yield: 700 mg (67% of theory) C 205 CIN 2 O 2 (M = 350 798) calculated: molecular peak (M + H) +: 351/353 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 351/353 (CI) R f value: 0.30 (silica gel, PE / EtOAc 1: 1)

9d Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester Zu einer Lösung von 700 mg (2.00 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyrazin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethanol und 0.65 mL (7.98 mmol) Pyridin in 20 mL DCM werden bei RT 0.62 mL (7.98 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend über Nacht bei RT gerührt. 9d methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyrazin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl ester To a solution of 700 mg (2.00 mmol) of 2 - {4 - [5 - (4 -chloro-phenyI) pyrazine-2-ylethynyl] - phenoxy}-ethanol and 0.65 mL (7.98 mmol) of pyridine in 20 mL of DCM at RT, 0.62 mL (7.98 mmol) of methanesulfonyl chloride was added dropwise and the mixture stirred then overnight at RT. Nach Zugabe von weiteren 0.33 mL (3.99 mmol) Pyridin und 0.32 mL (4.12 mmol) Methansulfonsäurechlorid im Ultraschallbad wird das Reaktionsgemisch weitere 2 h bei RT gerührt. After addition of another 00:33 mL (3.99 mmol) of pyridine and 00:32 mL (4:12 mmol) of methanesulfonyl chloride in an ultrasonic bath, the reaction mixture is further stirred for 2 h at RT. Die Lösung wird mit 30 mL DCM verdünnt, die organische Phase abgetrennt, dreimal mit je 60 mL Wasser gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. The solution is diluted with 30 mL of DCM, the organic phase was separated, washed three times with 60 mL of water and dried over MgSO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM) gereinigt. After removing the solvent and drying the residue by chromatography (silica gel, DCM) is cleaned. Ausbeute: 600 mg (70% d. Theorie) C 21 H 17 CIN 2 O 4 S (M= 428.889) . ber.: Molpeak (M+H) + : 429/431 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 429/431 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ) Yield: 600 mg (70% of theory) C 21 H 17 ClN 2 O 4 S (M = 428 889), calcd. Molecular ion peak (M + H) +: 429/431 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 429/431 (CI), R f value: 0.30 (silica gel, DCM / MeOH 9:1)

9e (3S,4R)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol Eine Lösung von 64 mg (0.15 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyrazin-2- ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 59 mg (0.45 mmol) (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol in 1.8 mL DMF wird 2 h bei 60°C und anschliessend 65 h bei 30°C geschüttelt. 9e (3S, 4R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyrazin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl-piperidin-3 ,4-diol A solution of 64 mg (0.15 mmol) of methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyrazin-2-ylethynyl]-phenoxy}-ethyl ester and 59 mg (0.45 mmol) of (3S, 4R) -4-methyl-piperidin-3 ,4-diol in 1.8 mL of DMF is shaken for 2 h at 60 ° C and then 65 h at 30 ° C. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt. The reaction mixture is purified by HPLC with no further workup. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. The fractions containing the product were pooled and lyophilized. Ausbeute: 33 mg (47 % d. Theorie) C 26 H 26 CIN3O 3 (M= 463.956) ber.: Molpeak (M+H) + : 464/466 gef.: Molpeak (M+H) + : 464/466 HPLC-MS: 5.3 min (Methode E) Yield: 33 mg (47% of theory) C 26 H 26 CIN3O 3 (M = 463 956) calculated: molecular peak (M + H) +: 464/466 found:. Molecular ion peak (M + H) +: 464/466 HPLC-MS: 5.3 min (Method E)

Beispiel 10 Example 10

(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl)-4-methyl-piperidin-3,4- diol (3S, 4R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenyl}-ethyl)-4-methyl-piperidine-3, 4 - diol

Figure imgf000115_0001

10a 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethanol 10a 2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenyl}-ethanol

Unter Argonatmosphäre wird zu einer mehrfach entgasten Lösung von 2.0 g (8,06 mmol) 2- (4-lod-phenyl)-ethanol, 1.74 g (8.06 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 2.6 mL Triethylamin in 25 mL Acetonitril 79 mg (0.10 mmol) PdCI 2 (dppf) und 18 mg (0.10 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 24 h bei RT gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Under an argon atmosphere is added to a degassed solution of several (2.0 g, 8.06 mmol) of 2 - (4-iodo-phenyl)-ethanol, 1.74 g (8.06 mmol) 5 - (4-chloro-phenyl)-2-ethynyl-pyridine and 2.6 mL of triethylamine in 25 mL of acetonitrile, 79 mg (0.10 mmol) of PdCl 2 (dppf) and 18 mg (0.10 mmol) of CuI was added and the mixture stirred for 24 h at room temperature, forming a precipitate. Dieser wird abfiltriert und mit wenig Acetonitril gewaschen. This is filtered off and washed with a little acetonitrile. Das Filtrat wird mit DCM extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und zu obigen Niederschlag gegeben. The filtrate is extracted with DCM, the organic phase washed with water and added to the above precipitate. Man engt i.vac. It is concentrated dried i. ein und reinigt den Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient PE zu DCM). and the residue purified by column chromatography (silica gel, gradient PE DCM).

Ausbeute: 1.80 g (67 % d. Theorie) C 2 ιH 16 CINO (M= 333.811) ber.: Molpeak (M+H) + : 334/336 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 334/336 (CI) Yield: 1.80 g (67% of theory) C 2 ιH 16 CINO (M = 333 811) calculated: molecular peak (M + H) +: 334/336 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 334 / 336 (CI)

HPLC-MS: 6.0 min (Methode B) HPLC-MS: 6.0 min (Method B)

10b Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethylester Zu einer Lösung von 167 mg (0.50 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- ethanol und 81 μL (1.00 mmol) Pyridin in 5 mL DCM werden bei 0 °C 58 μL (0.75 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend 1 h bei 0°C gerührt. 10b methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenyl}-ethyl ester To a solution of 167 mg (0.50 mmol) of 2 - {4 - [5 - (4 -chloro-phenyl)-pyridine-2-ylethynyl] phenyl} - ethanol and 81 uL (1.00 mmol) of pyridine in 5 mL of DCM at 0 ° C and 58 uL (0.75 mmol) of methanesulfonyl chloride was added dropwise and the mixture then 1 h at 0 ° C and stirred. Dieses wird erneut mit Pyridin (80 μL) und Methansulfonsäurechlorid (58 μL) versetzt und 1 h bei RT gerührt. This is again treated with pyridine (80 mu.l) and methanesulfonyl chloride (58 mu.l) and stirred at RT for 1 h. Dann werden 140 μL (1.00 mmol) Triethylamin zugegeben und nach 20 min bei RT mit Eiswasser verdünnt. Then mu.l of 140 (1.00 mmol) of triethylamine was added and after 20 min at RT, diluted with ice water. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO 4 getrocknet, filtriert und anschliessend das Lösungsmittel i.vac. The organic phase is separated, dried over MgSO 4, filtered and then the solvent i.vac. entfernt. removed. Ausbeute: 185 mg (90% d. Theorie) C 22 H 18 CINO 3 S (M= 411.902) ber.: Molpeak (M+H) + : 412/414 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 412/414 (CI) HPLC-MS: 6.3 min (Methode D) Yield: 185 mg (90% of theory) C 22 H 18 CINO 3 S (M = 411 902) calculated: molecular peak (M + H) +: 412/414 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) + : 412/414 (CI) HPLC-MS: 6.3 min (Method D)

10c (3S,4R)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol Eine Lösung von 60 mg (0.15 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-ethylester und 39 mg (0.30 mmol) (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol in 1 mL DMF wird 4 h auf 50°C erhitzt, anschliessend mit 69 mg (0.5 mmol) K 2 CO 3 versetzt und weitere 2 h auf 50°C erwärmt. 10c (3S, 4R) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenyl}-ethyl)-4-methyl-piperidin-3 ,4-diol A solution of 60 mg (0.15 mmol) of methanesulfonic acid-2-{4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl]-phenyl}-acetate and 39 mg (0.30 mmol) of (3S, 4R) -4-methyl-piperidin-3 ,4-diol in 1 mL of DMF is heated for 4 h at 50 ° C, followed by (0.5 mmol) added with 69 mg of K 2 CO 3, and heated to 50 ° C for a further 2 h. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und der Niederschlag filtriert. The reaction mixture is poured into water and the precipitate filtered. Dieser wird mit wenig Wasser gewaschen und via HPLC gereinigt. This is washed with a little water and purified by HPLC. Ausbeute: 24 mg (37 % d. Theorie) C 27 H 27 CIN 2 O 2 (M= 446.968) ber.: Molpeak (M+H) + : 447/449 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 447/449 (CI) HPLC-MS: 4.5 min (Methode B) Yield: 24 mg (37% of theory) C 27 H 27 ClN 2 O 2 (M = 446 968) calculated: molecular peak (M + H) +: 447/449 (CI) found:. Molecular ion peak (M + H) +: 447/449 (CI), HPLC-MS: 4.5 min (Method B)

Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Test methods are described below for determining antagonist activity of MCH receptor. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. In addition, other test methods known in the art, for example the inhibition of the MCH-receptor-mediated inhibition of cAMP production, as described by Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. in "melanin-concentrating hormone and its receptor are overexpressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Biophys. Res Commun. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Piasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupied Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. 296 (2002) 698-701 and on the biosensor measurement of the binding of MCH to the MCH receptor in the presence of antagonistic substances by Piasmonresonanz as of OP Karlsson and Lofas S. "Flow-mediated on-surface Reconstitution of G Protein Receptors Coupied for Applications in surface plasmon resonance biosensor, "Anal. Biochem. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. 300 (2002), 132-138 describes, are used. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird. Other methods of testing on MCH receptor antagonist activity are included in the initially mentioned literature and patent documents, the description of the test methods is hereby incorporated into this application.

MCH-1 Rezeptorbindungstest MCH-1 receptor binding assay

Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R t ansfizierten Zellen Method: MCH binding to hMCH R t-1 cells ansfizierten

Spezies: Human Species: Human

Testzelle: hMCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen Resultate: IC50 Werte Test cell: hMCH-1 R stably transfected into cells CHO/Galpha16 results: IC50 values

Membranen aus mit humanem hMCH-1 R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCI 2 , 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt. Membranes with human hMCH-1 R stably transfected with CHO/Galpha16 cells are resuspended using a syringe (needle 0.6 x 25 mm) and in assay buffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2, 2 mM EGTA, pH 7.00, 0.1% bovine serum albumin (protease-free), 0.021% bacitracin, 1 ug / mL aprotinin, diluted 1 g / mL leupeptin and 1 uM phosphoramidon) to a concentration 5 to 15 micrograms / mL. 200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM 125 l-tyrosyl melanine concentrating hormone ( 125 I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. 200 microliters of this membrane fraction (containing 1 to 3 micrograms protein) for 60 minutes at room temperature with 100 pM 125 I-tyrosyl melanine concentrating hormone (125I-MCH commercially available from NEN) and increasing concentrations of test compound in a final volume of 250 microliter was incubated . Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zellernters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. After incubation, the reaction using a cell harvester through 0.5% PEI treated glass fiber filter (GF / B, Packard Unifilter) is filtered. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard). The membrane-bound retenierte radioactivity on the filter is then, after adding scintillator (Packard Microscint 20) in a measuring device determines (TopCount, Packard).

Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode. Non-specific binding is defined as radioactivity bound in the presence of 1 micromolar MCH during the incubation period.

Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer Rezeptorbindungsstelle. The analysis of the concentration-binding curve is made under the assumption of a receptor binding site. Standard: Standard:

Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125 I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM. Non-labeled MCH competes with 125 I-labeled MCH for receptor binding with an IC50 value between 0.06 and 0.15 nM. Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM. The KD value of the radioligand is 0.156 nM.

MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca 2+ Mobilisierungstest MCH-1 receptor-linked Ca 2 + mobilization assay

Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR 384 ) Method: calcium mobilization assay with human MCH (FLIPR 384)

Spezies: Human Species: Human

Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 Zellen Test cells: With hMCH-R1 stably transfected CHO / Galpha 16 cells

Resultate: : 1. 1 results :: Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10 "6 M) 2. Messung: pKB Wert Measurement:% stimulation of reference (MCH 10 "6 M) 2nd measurement: pK value

Reagentien: HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Puffern M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fiuo-4 (Molecular Probes) Probeneeid (Sigma) MCH (Bachern) Rinderserum-Albumin (Serva) (Protease frei) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen) Reagents: HBSS (10x) (GIBCO) HEPES buffer M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fiuo-4 (Molecular Probes), probenecid (Sigma) MCH (Bachem) bovine serum albumin (Serva) (protease-free) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-glutamine (GIBCO), hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)

Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L- Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Clonal CHO/Galpha16 hMCH-R1 cells in Ham's F12 cell culture medium (with L-glutamine, BioWhittaker; Cat.No.: BE12-615F). Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1 % PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). This contains, per 500 ml of 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-glutamine (200 mM stock solution), 3 mL hygromycin B (50 mg / mL in PBS) and 1.25 mL zeocin (100 g / mL stock solution). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte.(schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO 2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. One day before the experiment, the cells on 384-well microtiter plate (black with transparent base, Costar). Plated at a density of 2500 cells per well and in the above-described medium overnight at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% relative humidity. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo- 4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. On the day of the experiment, the cells with cell culture medium supplemented with 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM probenecid is added, incubated at 37 ° C for 45 minutes. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Following loading of the fluorescent dye, the cells are washed four times with Hanks buffer (1 x HBSS, 20 mM HEPES), which is combined with 0.07% Probenicid. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. The test substances are in Hanks buffer supplemented with 2.5% DMSO. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384- Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR 384 -Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. The background fluorescence of non-stimulated cells in the presence of substance in the 384 - well plate five minutes after the last wash in the FLIPR 384 (Molecular Devices, excitation wavelength:;: bandpass 510-570 nm, emission wavelength 488 nm). Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR 384 Gerät gemessen. For cell stimulation MCH is diluted in Hanks buffer containing 0.1% BSA, pipetted 35 minutes after the last washing step for 384-well cell culture plate and the MCH-stimulated fluorescence is then measured in the FLIPR device 384.

Datenanalyse: Data Analysis:

1. 1 Messung: Die zelluläre Measurement: The cellular

Figure imgf000118_0001
wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximaisignals der Referenz (MCH 10 "6 M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz. is measured as a peak of the relative fluorescence minus the background and is expressed as a percentage of Maximaisignals the reference (MCH 10 "6 M). This measurement is used to identify a possible agonistic effect of a test substance.

2. 2 Messung: Die zelluläre Ca 2+ -Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10 "6 M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis- Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve. Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt: pKB=lθg(EC50(Testsubstanz+IVICH) / EC 5 o(MCH) -1 ) "Og C(Testsubstanz) Measurement: The cellular Ca 2 + mobilization is measured as the peak of the relative fluorescence minus background and as a percentage of the maximum signal of the reference (MCH 10 "6 M signal is normalized to 100%) expressed the EC50 values ​​of MCH dose-response curve. with and without test substance (defined concentration) are the GraphPad Prism 2:01 curve program determined graphically MCH antagonist effect in the graph plotted rightward shift of the MCH stimulation curve The inhibition is expressed as pK B value:.. pKB = lθg (EC50 (test substance + Ivich ) / EC 5 o (MCH) -1) "Og C (test substance)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. The compounds of the invention, including salts thereof, an MCH-receptor antagonist activity in these tests. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10 "10 bis 10 "6 M, insbesondere von 10 "10 bis 10 "7 M, erhalten. Using the above-described MCH-1 receptor binding assay, an antagonist activity in a dosage range of from about 10 "10 to 10" 6 M, preferably from 10 "10 to 10" 7 M was obtained.

Folgende IC 50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt: The following IC 50 values ​​were determined using the previously described MCH-1 receptor binding assays:

Verbindung IC50-Wert gemäß Beispiel- Substanzname Nr. 2.20 1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- 13.8 nM phenoxy}-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]- methyl}-cyclopropanol 1.5 (3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chloro-phenyl)-pyridin-2- 10.9 nM ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-3-methyl- piperidine-3,4-diol Compound IC50 value of sample Substance Name No. 2.20 1 - {[(2 - {4 - [5 - (4-chloro-phenyl)-pyridin-2-ylethynyl] - 13.8 nM phenoxy}-ethyl) - (3 - hydroxy-propyl)-amino] - methyl}-cyclopropanol 1.5 (3R, 4S) -1 - (2 - {4 - [5 - (4-Chloro-phenyl)-pyridin-2-10.9 nM ylethynyl]-2-methyl -phenoxy}-ethyl)-3-methyl-piperidine-3 ,4-diol

Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. The following are examples of formulations are described, wherein the term "active ingredient" one or more compounds of the invention, including the salts thereof. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen. In the case of one of the combinations with one or more additional active substances, the term "active substance" also includes the additional active substances.

Beispiel A Example A

Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mq Wirkstoff Powder capsules for inhalation of 1 mg of active substance

Zusammensetzung: Composition:

1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: 1 capsule for inhalation powder contains:

Wirkstoff 1.0 mg 1.0 mg of active ingredient

Milchzucker 20.0 mg Lactose 20.0 mg

Hartgelatinekapseln 50.0 mα 71.0 mg Hard gelatin capsules 71.0 mg 50.0 mα

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Method of Preparation: The active ingredient is ground to the particle size required for inhalation. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. The ground active substance is homogeneously mixed with the lactose. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt. The mixture is filled into hard gelatine capsules.

Beispiel B Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mq Wirkstoff Example B inhalation solution for Respimat ® with 1 mg of active substance

Zusammensetzung: Composition:

1 Hub enthält: 1 spray contains:

Wirkstoff 1.0 mg 1.0 mg of active ingredient

Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedetat 0.0075 mg Benzalkonium chloride, disodium edetate 0.002 mg 0.0075 mg

Wasser gereinigt ad 15.0 μl Purified water ad 15.0 mu.l

Herstellungsverfahren: Manufacturing Procedure:

Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt. The active ingredient and benzalkonium chloride are dissolved in water and Respimat ® - filled cartridges.

Beispiel C Example C

Inhalationslösunq für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält: Inhalationslösunq for nebulizer with 1 mg of active substance Composition: 1 vial contains:

Wirkstoff 0.1 g 0.1 g of active ingredient

Natriumchlorid 0.18 g 0:18 g of sodium chloride

Benzalkoniumchlorid 0.002 g Benzalkonium chloride 0.002 g

Wasser gereinigt ad 20.0 ml 20.0 ml of purified water ad

Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst. Manufacturing Procedure: active ingredient, sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.

Beispiel D Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mq Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Lecithin 0.1 % Treibgas ad 50.0 μl Example D pressurized Metered Dose with 1 mg of active substance Composition: 1 spray contains: Active ingredient 1.0 mg Lecithin 0.1% Gas 50.0 mu.l ad

Herstellungsverfahren: Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Method of Preparation: The micronized drug is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt. The suspension is transferred into a pressurized container with metering valve. Beispiel E Example E

' Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: Wirkstoff 1.0 mg Natriumchlorid 0.9 mg Benzalkoniumchlorid 0.025 mg Dinatriumedetat 0.05 mg Wasser gereinigt ad 0.1 ml 'Nasal spray containing 1 mg of active substance Composition: Active ingredient 1.0 mg Sodium chloride 0.9 mg benzalkonium chloride ad 0.025 mg disodium 0.05 mg purified water, 0.1 ml

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt. Method of Preparation: The active ingredient and excipients are dissolved in water and transferred into a suitable container.

Beispiel F Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml Herstellung: Example F solution for injection containing 5 mg of active ingredient per 5 ml Composition: Active substance 5 mg of glucose 250 mg of human serum albumin 10 mg Glycofurol 250 mg water for injection 5 ml Preparation:

Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen. Glycofurol and glucose dissolved in water for injections (living space); admit human serum albumin, active ingredient is dissolved with heating; fill with WfI volume; bottle under nitrogen gas into ampoules.

Beispiel G Example G

Iniektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg Injectable Solution Containing 100 mg of active substance per 20 ml Composition: Active substance 100 mg monopotassium dihydrogen phosphate KH2PO4 = 12 mg

Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4-2H θ 2 mg Disodium Na2HPθ4-2H θ = 2 mg

Natriumchlorid 180 mg 180 mg of sodium chloride

Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml Human serum albumin 50 mg Polysorbate 80 20 mg Water for injection 20ml

Herstellung: Production:

Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen. Polysorbate 80, sodium chloride, monopotassium and disodium hydrogen phosphate in water for injection (living space); admit human serum albumin, active ingredient is dissolved with heating; fill with WfI volume, transferred into ampoules.

Beispiel H Example H

Lvophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Lvophilisat with 10 mg of active substance Composition:

Wirksubstanz 10 mg 10 mg of active substance

Mannit 300 mg Mannitol 300 mg

Human-Serum-Albumin 20 mg Human serum albumin 20 mg

Herstellung: Production:

Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen. Dissolve mannitol in water for injection (living space); admit human serum albumin, active ingredient is dissolved with heating; fill with WfI volume, transferred into vials, freeze-dry.

Lösungsmittel für Lyophilisat: Solvent for lyophilisate:

Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannit 200 mg Polysorbate 80 = Tween 80 20 mg mannitol 200 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml Water for injections 10 ml

Herstellung: Production:

Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen. Polysorbate 80 and mannitol dissolved in water for injection (living space), transferred into ampoules.

Beispiel I Example I

Tabletten mit 20 mq Wirksubstanz . Tablets containing 20 mg of Active Substance.

Zusammensetzung: Composition:

Wirksubstanz 20 mg Active substance 20 mg

Lactose 120 mg Lactose 120 mg

Maisstärke 40 mg Corn starch 40 mg

Magnesiumstearat 2 mg Magnesium stearate 2 mg

Povidon K 25 18 mg Povidone K 25 18 mg

Herstellunq: Manufacturinq:

Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg. Active substance, lactose and corn starch are homogeneously mixed, granulated with an aqueous solution of povidone, mixed with magnesium stearate, compressed in a tablet press, tablet weight 200 mg.

Beispiel J Example J

Kapseln mit 20 mq Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Capsules containing 20 mg of Active Substance Composition: active substance 20 mg

Maisstärke 80 mg Corn starch 80 mg

Kieselsäure, hochdispers 5 mg Highly dispersed silica 5 mg

Magnesiumstearat 2.5 mg Magnesium stearate 2.5 mg

Herstellunq: Manufacturinq:

Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen. Active ingredient, corn starch and silica are homogeneously mixed, mixed with magnesium stearate; mixture on a capsule hard gelatin capsules bottle Big 3rd

Beispiel K Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 50 mg Example K suppository containing 50 mg of active substance Composition: Active substance 50 mg

Hartfett (Adeps solidus) qs ad 1700 mg Hard fat (solid fat) qs ad 1700 mg

Herstellung: Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen. Preparation: Melt hard fat at about 38 ° C, ground active substance dispersed in the molten hard fat homogeneous, after cooling to about 35 ° C is poured into chilled molds.

Beispiel L Example L

Iniektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml Zusammensetzung: Injectable Solution, 10 mg of active substance per 1 ml of composition:

Wirksubstanz 10 mg 10 mg of active substance

Mannitol 50 mg Mannitol 50 mg

Human-Serum-Albumin 10 mg Human serum albumin 10 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml Water for injection to 1 ml

Herstellung: Production:

Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Mannitol is dissolved in water for injection (living space), human serum albumin admit;

Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen. Active ingredient is dissolved with heating; fill with WfI volume; bottle under nitrogen gas into ampoules.

Non-Patent Citations
Reference
1 *See references of WO2005103031A1
Classifications
International ClassificationC07D409/06, C07D409/14, C07D405/12, C07D401/12, C07D401/14, A61P3/04, C07D213/30, A61K31/4439, C07D213/38, C07D213/61, C07D401/10
Cooperative ClassificationC07D401/14, C07D401/10, C07D213/38, C07D401/12, C07D405/12, C07D409/06, C07D409/14, C07D213/30, C07D213/61
European ClassificationC07D401/12, C07D409/14, C07D213/61, C07D401/14, C07D405/12, C07D401/10, C07D409/06, C07D213/38, C07D213/30
Legal Events
DateCodeEventDescription
20 Apr 201118DDeemed to be withdrawn
Effective date: 20101103
18 Jul 2007DAXExtension of the european patent to (deleted)
10 Jan 200717PRequest for examination filed
Effective date: 20061114
10 Jan 2007AKDesignated contracting states:
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