Search Images Play YouTube Gmail Drive Calendar Translate More »
Sign in
Screen reader users: click this link for accessible mode. Accessible mode has the same essential features but works better with your reader.

Patents

  1. Advanced Patent Search
Publication numberEP1740572 A1
Publication typeApplication
Application numberEP20050716558
PCT numberPCT/EP2005/003683
Publication date10 Jan 2007
Filing date8 Apr 2005
Priority date14 Apr 2004
Also published asCA2559021A1, DE102004017935A1, WO2005103031A1
Publication number05716558, 05716558.1, 2005716558, EP 1740572 A1, EP 1740572A1, EP-A1-1740572, EP05716558, EP1740572 A1, EP1740572A1, EP20050716558, PCT/2005/3683, PCT/EP/2005/003683, PCT/EP/2005/03683, PCT/EP/5/003683, PCT/EP/5/03683, PCT/EP2005/003683, PCT/EP2005/03683, PCT/EP2005003683, PCT/EP200503683, PCT/EP5/003683, PCT/EP5/03683, PCT/EP5003683, PCT/EP503683
InventorsDirk Stenkamp, Stephan Georg Mueller, Philipp Lustenberger, Thorsten Lehmann-Lintz, Leo Thomas, Marcus Schindler, Gerald Jürgen ROTH, Klaus Rudolf, Ralf R. H. Lotz
ApplicantBoehringer Ingelheim International Gmbh, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Export CitationBiBTeX, EndNote, RefMan
External Links: Espacenet, EP Register
Novel alkyne compounds with an mch-antagonistic action and medicaments containing said compounds
EP 1740572 A1 (text from WO2005103031A1) 
Abstract  
The invention relates to alkyne compounds of general formula (I), in which the groups and radicals A, B, W, X, Y, Z, R1 and R2 are defined as cited in claim 1. The invention also relates to medicaments containing at least one inventive alkyne. As a result of the antagonistic action against the MCH-receptor, the inventive medicaments are suitable for treating metabolic disorders and/or eating disorders, in particular adiposity and diabetes.
Claims  translated from German  (OCR text may contain errors)
Patentansprüche Claims
1. Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I 1. alkyne compounds of general formula I
R \' NXY- -WAB 2/ R in der R \ 'NXY- -WAB 2 / R in
RC 3 - 6 -Alkenyl, C 3 - 6 -Alkinyl, (Hydroxy-Cs- -cycloalky -Cis-alkyl, Oxa-C 4 . 7 - cycloalkyl, Dihydroxy-C 3 . 7 -alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, d^-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkyl, C 1 - 4 -Alkoxy-Cι- 4 -Alkyl, C 1 . 4 -Alkoxy, C^-Alkenyl, C^-Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(Cι- -Alkyl)- amino, wobei die Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können; und RC 3-6 alkenyl, C 3-6 alkynyl, (hydroxy-Cs -Cis -cycloalky-alkyl, oxa-C 4 7 -.. Cycloalkyl, dihydroxy-C 3 H 7 alkyl, wherein the groups may be mono- angegenben or can be multiply substituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, d ^ alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -. 7 -cycloalkyl-Cι- -alkyl 3, C 1 -. 4 -alkoxy-Cι- 4 alkyl, C 1 4 alkoxy, C ^ alkenyl, C ^ alkynyl, amino, C ^ -alkyl-amino and di- (Cι- alkyl) - amino, wherein the alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups may have a plurality of identical or different substituents selected from halogen and hydroxy, or one; and
R 2 weist unabhängig von R 1 eine der zuvor für R 1 angegebenen Bedeutungen auf oder R 2 besitzt eine Bedeutung aus der Gruppe bestehend aus H, Cι. 8 -Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R 11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH -Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR 13 - ersetzt sein kann, oder die Reste R 1 , R 2 bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen - Dihydroxy-cyclo-C 4 . 7 -alkylen-imino, - (Hydroxy-C 1 - 4 -alkyl)-hydroxy-cyclo-C 3 - 7 -alkylen-imino, - (Hydroxy-C t - 3 -alkyl)-cyclo-C 3 - 7 -alkylen-imino, wobei in der letzten Bedeutung die Ci-s-alkyl-Gruppe durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene C- t -s-Alkyl-Gruppen substituiert ist, die miteinander unter Ausbildung einer C 3 - 7 -Cyloalkyl-Gruppe verbunden sein können; R 2 independently of R 1 has one of the previously given for R 1 or R 2 has on a meaning selected from the group consisting of H, -C. 8 -alkyl, C 3. 7, or a cycloalkyl optionally substituted by identical or different radicals R 20 one or more times and / or by nitro substituted phenyl or pyridinyl group, wherein the alkyl or cycloalkyl group with identical or different radicals R 11 may be mono- or poly-substituted, and wherein one CH group in position 3 may be replaced, or the radicals R 1, R 2 form together with the N-atom to which they are bonded - 4 or a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group by -O-, -S- or -NR 13 a heterocyclic group selected from the meanings - dihydroxy-cyclo-C 4 7 alkylene-imino, -. (hydroxy-C 1-4 alkyl) -hydroxy-cyclo-C 3-7 alkylene-imino, - (hydroxy-C t - 3 alkyl) -cyclo-C 3-7 alkylene-imino, which in the final analysis, the Ci-s-alkyl group by one or more identical or different C t -s alkyl substituted groups together to form a C 3 - can be connected 7 -Cyloalkyl group; wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C- M -Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, Cs- -Cycloalkyl-Cis-alkyl, C^-Alkoxy- C^-Alkyl, Cι--rAlkoxy, C^-Alkenyl, C^-Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(C 1 - 4 -Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können; wherein said heterocyclic groups may be mono- or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C M alkyl, C3. 7, -cycloalkyl, Cs-Cis cycloalkyl alkyl, C ^ alkoxy C ^ -alkyl, - rAlkoxy, C ^ alkenyl, C ^ alkynyl, amino, C ^ -alkyl-amino and di- (C 1-4 alkyl) amino, wherein alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups may have a plurality of identical or different substituents selected from halogen and hydroxy or one;
X eine C^-Alkylen-Brücke, wobei in der Bedeutung C 2 - -Alkylen ein oder zwei C-Atome einfach mit R 10 substituiert sein können, oder eine Cs^-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R 1 R 2 N- Gruppe unmittelbar benachbarte -CH 2 -CH 2 -Gruppe durch -CH=CH-, - C≡C-, -CH 2 -O-, -CH 2 -S- oder -CH 2 -NR 4 - ersetzt ist, wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C 2 . 6 -Alkenyl-, C 2 - 6 -Alkinyl-, C 3 . 7 -Cycloalkyl und C 3 - 7 -Cycloalkyl-C 1 - 3 -alkyl und/oder ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene C^-Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können, und X is a C ^ -alkylene bridge, in the meaning C 2 - may be substituted with R 10 -alkylene one or two carbon atoms easily, or Cs ^ -alkylene bridge, in a not with the N atom the R 1 R 2 N group immediately adjacent CH 2 CH 2 group by -CH═CH-, - C≡C-, -CH2-O-, -CH 2 -S- or -CH 2 -NR is replaced, the above one substituent selected for X meanings given from C 2 6 alkenyl, C 2 - - 4. 6 alkynyl, C 3 7 cycloalkyl and C 3 -. 7 cycloalkylC 1-3 alkyl and / or one, two or three identical or different C ^ alkyl may have substituents, while two alkyl groups to form a 3 to 7-membered, or an alkyl and an alkenyl group to form a 5 to 7 -membered cyclic group may be joined together, and
W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine C-ι- 2 -Alkylen- Brücke, wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C^-Alkylen- Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι- 3 -Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und W, Z are each independently a single bond or a C-ι- 2 alkylene bridge, wherein two adjacent C atoms with an additional C ^ alkylene bridge may be joined together, and where one or two C atoms independently of one another by two identical or different Cι- 3 alkyl residues can be substituted, wherein two alkyl groups may be bonded together to form a carbocyclic ring, and one or
Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R 21 substituiert sein können, Y, A are independently selected from among the bivalent cyclic groups, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydro-isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl , chromanyl, chromen-4-onyl, thienyl, furanyl, benzothienyl or benzofuranyl, said cyclic groups one or more times at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl ring may also additionally be monosubstituted by nitro , and / or more NH groups may be substituted with R 21, or a
B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oder B is as defined for Y, A or meanings
Ci-e-Alkyl, Ci-e-Alkenyl, C-ι- 6 -Alkinyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl, C 5 - 7 -Cycloalkenyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl-Cι. 3 -alkyl-, C 3 - 7 -Cycloalkenyl-C 1 . 3 -alkyl-, C 3 - 7 -Cycloalkyl-C.|- 3 - alkenyl- oder C 3 . 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkinyl-, worin ein oder mehrere C- Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 substituiert sein können, Ci-e-alkyl, Ci-e-alkenyl, C-ι- 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 5-7 cycloalkenyl, C 3 -C 7 cycloalkyl-3 alkyl, C 3.. . - 7 -cycloalkenyl-C 1 3 alkyl, C 3-7 cycloalkyl-C | -. 3 - alkenyl or C 3 7 cycloalkyl-Cι- 3 alkynyl, wherein one or more C- atoms. off independently or more times by halogen and / or more times by identical or different radicals R 20 can be substituted easily installed with hydroxyl or cyano and / or cyclic groups or,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als .verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (C- M -alky -imino-, Methylen-, (C^^Alky -methylen- oder Di-(Cι- 4 -alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R 21 substituiert sein können, Cy represents a carbocyclic or heterocyclic group selected from one of the following meanings - a saturated 3- to 7-membered carbocyclic group - an unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group, - a phenyl group, - a saturated 4- to 7 -membered or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group with an N-, O- or S-atom as the heteroatom, - a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group with two or more N atoms or with one or two N atoms and one O or S atom as heteroatoms, - an aromatic heterocyclic 5- or 6-membered group with one or more identical or different hetero atoms selected from N, O and / or S, wherein the above-mentioned saturated 6 - or 7-membered groups as .verbrückte ring systems with an imino, (C M -alky -imino-, methylene, (C ^^ alkylene-methylene or di- (Cι- 4 alkyl) methylene- may be present bridge, and the cyclic groups mentioned above one or more times at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl additionally be monosubstituted by nitro, and / or one or more NH groups R 21 may be substituted,
R 4 H, C-ι- 4 -Alkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl oder Ca- -Cycloalkyl-Cis-alkyl, R 4 is H, C-ι- 4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl or Ca-Cis cycloalkyl-alkyl,
R 0 Hydroxy, co-Hydroxy-C^-alkyl, C^-Alkoxy oder C^-Alkoxy-C-ι- 3 -alkyl-, R 0 is hydroxy, co-hydroxy-C ^ alkyl, C ^ -alkoxy or C ^ -alkoxy-C-ι- 3 alkyl,
R 11 Halogen, C^-Alky], C 2 - 6 -Alkenyl, C 2 - 6 -Alkinyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO- O-, Cyano, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF 3 , C^-Alkyl, Hydroxy-Cι- 3 -alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein können; R 11 is halogen, C ^ -Alky], C 2-6 alkenyl, C 2-6 -alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO- O-, cyano, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO- or Cy, wherein the groups independently selected in previously specified one or more C-atoms by substituents selected from halogen, OH, CN, CF 3, C ^ alkyl, hydroxyC -Cι- 3 alkyl can be substituted one or more times;
R 3 eine der für R 17 angegebenen Bedeutungen, R 3 is as defined for R 17 meanings,
R 15 H, CM-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 . 7 -CycloaIkyl-Cι- 3 -alkyl, Phenyl, Phenyl- Ci- 3 -alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-Cι- 3 -alkyl, R 15 is H, CM-alkyl, C 3rd 7 cycloalkyl, C 3. 7, -CycloaIkyl 3-Cι- alkyl, phenyl, phenyl Ci 3 alkyl, pyridinyl or pyridinyl-3 Cι- alkyl,
R 16 H, de-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-C.,- 3 -alkyl, C 4 . 7 -Cycloalkenyl, C 4 . 7 -Cycloalkenyl-Cι- 3 -alkyl, ω-Hydroxy-C 2 . 3 -alkyl, ω-(C 1 . 4 -Alkoxy)- C 2 . 3 -alkyl, Amino-C 2 - 6 -alkyl, C 1 . 4 -Alkyl-amino-C 2 - 6 -alkyl, Di-(C 1 - -alkyl)- amino-C 2 . 6 -alkyl oder Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-C 2 - 6 -alkyl-, R 16 H, de-alkyl, C3 7 cycloalkyl, C 3 -. 7 cycloalkylC, -. 3 alkyl, C 4 7 cycloalkenyl, C 4 7 cycloalkenylC Cι- 3 alkyl,.. ω-hydroxy-C 2 3 -alkyl, ω- (C 1 4 alkoxy.) -. 2 C 3 alkyl, amino-C 2 -. 6 alkyl, C 1 4 -alkyl-amino-C 2. - 6 alkyl, di (C 1 - alkyl) - amino-C 2 6 -alkyl or cyclo-C 3-C 6 -alkylenimino. 2 -. 6 alkyl,
R 17 eine der für R 16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C s-alkyl, Pyridinyl, d- 4 -Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-Cι- 3 -alkyl, C-ι- 4 -Alkoxycarbonyl-, Cι- 4 -Alkoxycarbonyl-Cι- 3 -alkyl, C 1 - 4 -Alkylcarbonylamino-C 2 - 3 -alkyl, N-(C 1 - 4 -Alkylcarbonyl)-N-(C 1 _ 4 -Alkyl)-amino-C 2 . 3 -alkyl, d- 4 -Alkylsulfonyl, d- -Alkylsulfonylamino-C 2 - 3 -alkyl oder N-(C 1 - 4 -Alkylsulfonyl)-N(-C 1 . 4 -Alkyl)-amino-C 2 . 3 -alkyl; R 17 is as defined for R 16 meanings or phenyl, phenyl-C Σ s-alkyl, pyridinyl, d- 4 -alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-3 Cι- alkyl, C-ι- 4 alkoxycarbonyl, Cι- 4 -alkoxycarbonyl -Cι- 3 -alkyl, C 1-4 -alkylcarbonylamino-C 2-3 -alkyl, N- (C 1-4 alkylcarbonyl) -N- (C 1 _ 4 alkyl) amino-C 2 3. - alkyl, d- 4 alkylsulfonyl, d- alkylsulfonylamino-C 2-3 -alkyl or N- (C 1-4 -alkylsulphonyl) -N (C 1 4 alkyl.) amino-2 C 3 alkyl. ;
R 18 , R 19 unabhängig voneinander H oder de-Alkyl, R 18, R 19 are independently H or de-alkyl,
R 20 Halogen, Hydroxy, Cyano, d-ε-AIkyl, C 2 . 6 -Alkenyl, C 2 . 6 -Alkinyl, C 3 . 7 - Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkyl, Hydroxy-Cι- 3 -alkyl, R 22 -Cι- 3 -alkyl oder eine der für R 22 angegebenen Bedeutungen, R 20 is halogen, hydroxy, cyano, d-ε--alkyl, C 2 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl, C 3 7 -... -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-Cι- 3 alkyl, hydroxy 3 Cι- alkyl, R 22 -Cι- 3 alkyl, or one of the meanings given for R 22,
R 21 C^-Alkyl, ω-Hydroxy-C 2 . 6 -alkyl, ω-d- 4 -Alkoxy-C 2 - 6 -alkyl, ω-Cι- 4 -Alkyl- amino-C 2 - 6 -alkyl, ω-Di-(C 1 - -alkyl)-amino-C 2 - 6 -alkyl, ω-Cyclo-C 3 - 6 - alkyIenimino-C 2 - 6 -alkyl, Phenyl, Phenyl-d- 3 -alkyl, d- 4 -Alkyl-carbonyl, d- 4 -Alkoxy-carbonyl, C- M -Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, d- 4 - Alkylaminosulfonyl, Di-C^-alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C 3 . 6 -aIkylen- imino-sulfonyl, . R 21 C ^ alkyl, ω-hydroxy-C 2 6 alkyl, ω-d- 4 alkoxyC 2 - 6 alkyl, ω-Cι- 4 alkyl amino-C 2 - 6 alkyl, ω-di- (C 1 - alkyl) amino-C 2-6 alkyl, ω-cyclo-C 3 - 6 - alkyIenimino-C 2-6 alkyl, phenyl, phenyl-d-3 alkyl, d - 4 alkyl-carbonyl, d-4 alkoxy-carbonyl, C M alkylsulfonyl, aminosulfonyl, d-4 - alkylaminosulfonyl, di-C ^ alkylaminosulfonyl or cyclo-C 3 H 6 -aIkylen- imino-sulfonyl.
R 22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-C 1 . 3 -alkoxy, Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-Qj. 4 - . . R 22 is pyridinyl, phenyl, phenyl-C 1 3 alkoxy, cyclo-C 3 H 6 -alkylenimino Qj-4.. -. alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C,- 4 -Alkoxy-N=HC-, C-ι- 4 -Alkoxy, d- 4 - Alkylthio, Carboxy, alkoxy, OHC-, HO-N = HC-, C, - 4 alkoxy-N = HC-, C-ι- 4 alkoxy, d- 4 - alkylthio, carboxyl,
Figure imgf000129_0001
d- 4 -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C^-Alkylaminocarbonyl, Di-(d- 4 -alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C 3 . 6 -alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-Cs-β-alkylenimino-C^-alkyl-aminocarbonyl, d^-Alkyl-sulfonyl, C^-AIkyl-sulfinyl, C^-Alkyl-sulfonylamino, Amino, Cι- 4 -Alkylamino, Di-(C 1 . 4 -alkyl)-amino, C^-Alkyl-carbonyl-amino, Cyclo- C 3 . 6 -alkylenimino, Phenyl-d- 3 -alkylamino, N-(C 1 - 4 -Alkyl)-phenyl-C 1 . 3 -alkyl- amino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C 2 . 3 - alkylaminocarbonyl, (4-MorpholinyI)carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1- Piperidinyl)carbonyI, (Hexahydro-l-azepinyl)carbonyl, (4-MethyI-1- piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder C M - Alkylaminocarbonylamino bedeuten, d- 4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ^ alkylaminocarbonyl, di (d- 4 -alkyl) aminocarbonyl, cyclo-C 3. 6, alkyl-amino-carbonyl, cyclo-C 3. 6, -alkylenimino-carbonyl, phenylaminocarbonyl, cyclo-Cs-β-alkyleneimino-C ^ alkyl-aminocarbonyl, d ^ alkyl-sulfonyl, C ^ -alkyl-sulfinyl, C ^ alkyl-sulfonylamino, amino, Cι- 4 alkylamino, di- (C 1 4 alkyl) amino, C ^ alkyl-carbonyl-amino, cyclo-C 3 H 6 -alkylenimino, phenyl-d-3-alkylamino, N- (C 1 -.. 4 alkyl) -phenyl-C 1 . 3 alkyl amino, acetylamino, propionylamino, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, hydroxy-C 2 3 -. alkylaminocarbonyl, (4-MorpholinyI) carbonyl, (I-pyrrolidinyl) carbonyl, (1- piperidinyl) carbonyI, (Hexahydro -l-azepinyl) carbonyl, (4-MethyI-1-piperazinyl) carbonyl, methylenedioxy, aminocarbonylamino or C M - alkylaminocarbonylamino mean
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, X, Z, R 4 , R 10 , R 13 und R 15 bis R 22 , jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d- 4 -Alkyl, d - 4 - Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, ds-Alkylamino-, Di-(C 1 . 3 -alkyl)-amino-, wherein in the above-mentioned groups and radicals, particularly in W, X, Z, R 4, R 10, R 13 and R 15 may additionally be mono- to R 22, in each case one or more C-atoms or more times by F and / or in each case one or two C atoms independently of one another additionally independently simply by CI or Br and / or in each case one or more phenyl rings from each additional one, two or three substituents selected from the group F, Cl, Br, I, cyano, d- 4 alkyl, d - 4 - alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, ds-alkylamino, di- (C 1 3 alkyl.) amino,
Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-d- 3 -alkyl-, Cι- 3 -Alkylamino-Cι-3-alkyl- und Di-(C 1 - 3 -Alkyl)-amino-C 1 - 3 -alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und Acetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino-d-3 alkyl, alkylamino-Cι- 3 -C-3-alkyl- and di- (C 1-3 -alkyl) amino-C 1 - 3 may include alkyl and / or may be monosubstituted by nitro, and
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes the H atom of any carboxy group or bound to an N atom
H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, H atom may be replaced by an in-vivo-cleavable moiety
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, the tautomers, the diastereomers, the enantiomers, the mixtures thereof and the salts thereof,
wobei folgende Verbindungen nicht umfasst sind: wherein the following compounds are not included:
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-methyl-prop-2- inyl-amin, (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -methyl-prop-2-ynyl-amine,
(2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl- prop-2-inyl-amin, (2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropylmethyl- prop-2-ynyl-amine,
{4-[6-(4-Chlor-phenyl)-chinolin-2-ylethinyl]-benzyl}-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)- amin, {4- [6- (4-chloro-phenyl) -quinoline-2-ylethynyl] -benzyl} -methyl- (tetrahydro-pyran-4-yl) - amine,
Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin, Allyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl- amine, allyl (2- {4- [5- (4- chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) - cyclopropylmethyl-amine,
Allyl-(2-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl- amin. Allyl (2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropylmethyl- amine.
2. Alkin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R 1 ausgewählt aus der Gruppe der Bedeutungen C 3 - 6 -Alkenyl, C 3 . 6 -Alkinyl, (Hydroxy-C 3 . 7 -cycloalkyl)-d- 3 -alkyl, Oxa-C 5 . 7 -cycloalkyl, Dihydroxy-C 3 - -alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-d- 3 -alkyl, C M - Alkoxy-Cι--rAlkyl, d- 4 -Alkoxy, d- 4 -Alkenyl, C^-Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(C 1 - 4 -Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen unabhängig voneinander einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können, und 2. Alkyne compounds according to claim 1, characterized in that R 1 is selected from the group consisting of the meanings C 3-6 alkenyl, C 3 6 alkynyl, (hydroxy-C 3 7 cycloalkyl.) -D 3. - alkyl, oxa-5 C 7 cycloalkyl, dihydroxy-C 3 -. alkyl, wherein the angegenben groups may be mono- or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ^ alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -. 7 cycloalkyl-d- 3 alkyl, C M - alkoxy -C - rAlkyl, d- 4 alkoxy, d- 4 alkenyl, C ^ alkynyl , amino, C ^ -alkyl-amino and di- (C 1-4 alkyl) amino, wherein alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups more identical or different substituents selected from halogen and hydroxy, or a can have independently of one another, and
R 2 unabhängig von R 1 eine der zuvor für R angegebenen Bedeutungen aufweist oder H d. e -Alkyl, C 3 . 5 -Alkenyl, C 3 . 5 -Alkinyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, Hydroxy-C 3 - 7 -cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkyl-, (Hydroxy-C 3 - 7 -cycloalkyl)-d- 3 -alkyl-, Hydroxy-C 2 - -alkyl-, ω-NC-C 2 . 3 -alkyl-, C 1 - 4 -Alkoxy-C 2 . R 2 independently of R 1 has one of the meanings given for R above, or d H e alkyl, C3 5 alkenyl, C 3 5 alkynyl, C 3 7 cycloalkyl, hydroxy-C 3 -.... 7 - cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-Cι- 3 alkyl, (hydroxy-C 3-7 cycloalkyl) -d- 3 alkyl, hydroxy-C 2 - alkyl, ω-NC-C 2nd 3 alkyl, C 1-4 alkoxy-C. 2 -alkyl-, Hydroxy-d^-alkoxy-C^-alkyl-, d^-Alkoxy- carbonyl-d- -alkyl-, Carboxyl-C^-alkyl-, Amino-C ^-alkyl-, d^-Alkyl-amino-C^- alkyl-, Di-(C 1 - 4 -alkyl)-amino-C 2 . 4 -alkyl-, Cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-C 2 - 4 -alkyl-, Pyrrolidin- 3-yl, N-(Cι- 4 -alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-C-ι- 3 -alkyl-, N-(C 1 - -Alkyl)-pyrrolidinyl-C 1 . alkyl, hydroxy-d ^ alkoxy-C ^ alkyl, d ^ alkoxy-d-alkyl-carbonyl, carboxyl-C ^ alkyl, amino-C Σ ^ alkyl, d ^ - alkyl-amino-C ^ - alkyl, di (C 1-4 alkyl). -amino-C 2 4 alkyl, cyclo-C 3-6 -alkylenimino-C 2-4 -alkyl, pyrrolidine 3-yl, N- (4 Cι- alkyl) -pyrrolidin-3-yl, pyrrolidinyl-C-ι- 3 alkyl, N- (C 1 - -alkyl) -pyrrolidinyl-C 1st s-alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C 1 - 4 -Alkyl)-piperidin-3-yl, N-(C 1 - 4 -Alkyl)- piperidin-4-yl, Piperidinyl-Cι. 3 -alkyl-, N-(C 1 - 4 -Alkyl)-piperidinyl-Cι- 3 -alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-C-ι- 3 -alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-d- 3 -alkyl- bedeutet, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, d- 3 - Alkyl oder Hydroxy-d- 3 -Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF 3 oder CN substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 und/oder einfach- mit Nitro substituiert sein kann, und die Reste R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen. s-alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, N- (C 1-4 -alkyl) -piperidin-3-yl, N- (C 1-4 alkyl) - piperidin-4-yl, . piperidinyl -C 3 alkyl, N- (C 1-4 alkyl) piperidinyl-3 Cι- alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, phenyl, phenyl-C-ι- 3 alkyl, pyridyl or pyridyl-d-3 alkyl, it being possible in the above-mentioned groups and radicals one or more C atoms may be mono- or polysubstituted independently of one another by F, d-3 - d-alkyl or hydroxy-3 - alkyl, and / or one or two C atoms independently of one another may be substituted with CI, Br, OH, CF 3 or CN simple, and wherein said phenyl or pyridyl mono- or polysubstituted by identical or different radicals R 20 and / or single may be substituted by nitro, and R and R are radicals as defined in claim 1.
3. Alkin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R 1 und R 2 zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxy-d. 3 -alkyl)- hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-d- 3 -alkyl)-hydroxy-piperidinyl, (Hydroxy-C 3 . 6 - cycloalkyl)-hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-C 3 - 6 -cycloaIkyl)-hydroxy-piperidinyl, (d- 3 - Alkyl-hydroxy-methyl)-pyrrolidinyl, (d- 3 -Alkyl-hydroxy-methyl)-piperidinyl, (Di-d- 3 - alkyl-hydroxy-methyl)-pyrrolidinyl, (Di-Cι- 3 -alkyl-hydroxy-methyl)-piperidinyl, (1- Hydroxy-C 3 . 6 -cycloalkyl)-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl)-piperidinyl, wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 - Cycloalkyl-d- 3 -alkyl, Cι- 4 -Alkoxy-C 1 - 4 -Alkyl, C^-Alkoxy, Cι- 4 -Alkenyl, d- 4 -Alkinyl, Amino, d- 4 -Alkyl-amino und D (C 1 - 4 -Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl- Gruppen unabhängig voneinander einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können. 3. Alkyne compounds according to claim 1, characterized in that R 1 and R 2 together with the N-atom to which they are attached form a heterocyclic group selected from the meanings 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3, 4-Dihydroxypiperidinyl, 3.5-Dihydroxypiperidinyl, (hydroxy-alkyl 3 d.) - hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-d- 3 alkyl) hydroxy-piperidinyl, (hydroxy-C 3. 6 - cycloalkyl) -hydroxypyrrolidinyl, ( hydroxy-C: 3 - 6 -cycloaIkyl) -hydroxy-piperidinyl, (d 3 - alkyl-hydroxy-methyl) pyrrolidinyl, (d- 3 alkyl-hydroxy-methyl) piperidinyl, (di-d- 3 - alkyl hydroxy-methyl) pyrrolidinyl, (di-alkyl-3 Cι- hydroxy-methyl) piperidinyl, (1-hydroxy-3 C 6 cycloalkyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy-C 3 -. 6 cycloalkyl ) piperidinyl, wherein said heterocyclic groups may be mono- or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ^ alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3. - 7 - cycloalkyl-d- 3 alkyl, Cι- 4 -alkoxy-C 1-4 -alkyl, C ^ -alkoxy, Cι- 4 alkenyl, d- 4 alkynyl, amino, d-4 alkyl-amino and D (C 1-4 alkyl) amino, wherein alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl- groups may have more identical or different substituents selected from halogen and hydroxy one or independently of one another.
4. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X ausgewählt ist aus den Bedeutungen -CH 2 -, Ethylen, Propylen, -CH 2 -CH=CH-, -CH 2 -C≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S-, -CH 2 -CH 2 -NR 4 - sowie 4. alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that X is selected from the meanings -CH 2 -, ethylene, propylene, -CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -C≡C-, CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 CH 2 -S-, -CH 2 -CH 2 -NR 4 - and
C 2 . 4 -Alkyleri, das einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und d. 3 -Alkyl und/oder einen C 2 . 6 -Alkenyl- oder Cyclopropyl-Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C 3 . 6 -CycloalkyI-Gruppe oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer C 5 . 6 -Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, sowie C 2. 4, -Alkyleri, one or two same or different substituents independently selected from fluorine, chlorine, hydroxyl and d. 3 -alkyl and / or C a second 6 -alkenyl or cyclopropyl substituent having, while two alkyl substituents to form a C 3. 6, -CycloalkyI group or an alkyl and an alkenyl group forming a C. 5 6 cycloalkenyl group may be joined together, and
-CH 2 -CH=CH-, -CH 2 -C-≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S- oder -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, welche einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und Cι- 3 -Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C 3 . 6 -Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe den Rest R 4 darstellt, unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können, wobei R 4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, vorzugsweise H oder Cι- 3 -Alkyl, aufweist. -CH 2 -CH═CH-, -CH 2 -C-≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S or CH 2 CH 2 -NR 4 -, which one or two identical or different substituents independently selected from fluoro and Cι- 3 alkyl and / or a cyclopropyl-substituents, while two alkyl groups to form a C 3. 6, cycloalkyl group, or if an alkyl group the radical R 4, to form a pyrrolidino or piperidino group may be joined together, wherein R 4 is as defined in claim 1, preferably H or Cι- alkyl having 3,. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der voherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Einfachbindung oder Ethylen bedeutet und W eine Einfachbindung bedeutet. Alkyne compounds represents a single bond to one or more of the voherigen claims, characterized in that Z represents a single bond or ethylene and W.
6. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Benzothienyl, oder Benzofuranyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R 21 substituiert sein können, wobei R 20 und R 21 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen. 6. alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that the group Y is selected from among the bivalent cyclic groups, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl , isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydro-isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromen-4-onyl, benzothienyl, or benzofuranyl, wherein the aforementioned cyclic groups may be mono- or polysubstituted at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl ring may also additionally be monosubstituted by nitro, and / or at one or more N atoms may be substituted with R 21 wherein R 20 and R 21 are as defined in claim 1.
7. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und 7. alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that the group A is selected from among the bivalent cyclic groups, phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, the mono- or polysubstituted at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl ring may also additionally be monosubstituted by nitro, and
R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist. R has the meanings given in claim 1.
8. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe B aus der Gruppe Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl ausgewählt ist, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist. 8. alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that the group B from the group of phenyl, cyclohexenyl, pyridyl, thienyl, and furanyl is selected, and wherein the aforementioned cyclic groups may be mono- or polysubstituted at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl group may also additionally be monosubstituted by nitro, and R is as defined in claim 1.
Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that
Y eine Bedeutung ausgewählt aus Y a meaning selected from
Figure imgf000134_0001
A eine Bedeutung ausgewählt aus besitzt, A selected from has a meaning,
Figure imgf000134_0002
und and
B Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl, vorzugsweise Phenyl bedeutet, B is phenyl, cyclohexenyl, pyridyl, thienyl and furanyl, preferably phenyl,
wobei Y und A unsubstituiert oder einfach mit R 20 substituiert sind, und B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander mit R 20 substituiert ist, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann, und worin R 20 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist. wherein Y and A is unsubstituted or monosubstituted by R 20, and B is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted independently with R 20 is substituted, in the case of a phenyl ring may additionally be substituted with nitro and easy, and R 20 has the meaning given in claim 1.
10. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass 10. Alkyne compounds according to one or more of the preceding claims, characterized in that
R 20 F, CI, Br, I, OH, Cyano, Amino, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Acetyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy bedeutet, wobei mehrfach vorkommende Substituenten R 20 gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können. R 20 is F, Cl, Br, I, OH, cyano, amino, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, acetyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy or iso-propoxy where multiple occurrences of substituents R 20 can have identical or different meanings.
11. Physiologisch verträgliche Salze der Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10. 11. Physiologically acceptable salts of the alkyne compounds according to one or more of claims 1 to 10th
12. Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. 12. A composition comprising at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 optionally together with one or more physiologically acceptable excipients.
13. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. 13. A medicament containing at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.
14. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. 14. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for influencing the eating behavior of a mammal.
15. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. 15. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for reducing body weight and / or for preventing an increase in body weight of a mammal.
16. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität. 16. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for producing a medicament with an MCH-receptor antagonistic activity.
17. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. 17. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for preparing a pharmaceutical composition which is, or for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases caused by MCH is are otherwise causally connected with MCH suitable.
18. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist. 18. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for preparing a pharmaceutical composition which is for the prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, particularly obesity, bulimia , bulimia nervosa, cachexia, anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia, is suitable.
19. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist. 19. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for preparing a pharmaceutical composition which is for the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with obesity and / or disorders, particularly diabetes , particularly type II diabetes, complications of diabetes including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, impaired glucose tolerance, encephalorrhagia, heart failure, cardiovascular disease, especially atherosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
20. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligner Mastocytose, systemischer Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist. 20. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of hyperlipidaemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, is emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders.
21. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, geeignet ist. 21. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 11 for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of micturition disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urgency, nycturia , enuresis, is suitable.
22. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 1 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist. 22. Use of at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt according to claim 1 1 for producing a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of dependencies and / or withdrawal symptoms.
23. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Arzneimittels gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 12, 13 und 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird. 23. A method for preparing a composition or a medicament according to one or more of claims 12, 13 and 16 to 22, characterized in that non-chemical method at least one alkyne compound according to one or more of claims 1 to 10 and / or a salt is incorporated in one or more inert carriers and / or diluents according to claim 11.
24. Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder den Salzen gemäß Anspruch 11 ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. 24. A medicament containing a first active ingredient which is selected from the alkyne compounds according to one or more of claims 1 to 10 and / or the salts according to claim 11, and a second active ingredient which is selected from the group consisting of active substances for the treatment of diabetes, active substances for the treatment of diabetic complications, active substances for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, active substances for the treatment of hypertension, agents for the treatment of hyperlipidaemia, including arteriosclerosis, active substances for the treatment of arthritis, active substances for the treatment of anxiety and agents for the treatment of depression, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.
25. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5 25. A process for the preparation of alkyne compounds of formula A.5
R 1 R 2 NXYC --CWAB (A.5) wobei in den Formeln A.1 , A.2, A.3, A.4 und A.5 R 1 , R 2 , X, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1 HO-XY-Hal (A.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2 HC - -WAB (A.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel A.3 R 1 R 2 NXYC --CWAB (A.5) in the formulas A.1, A.2, A.3, A.4 and A.5 R 1, R 2, X, Y, W, A and B have the specified in claims 1 to 10 meanings, wherein a halogen compound of formula A.1 HO-X-Y-Hal (A.1) wherein Hai chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted with an alkyne compound of formula A.2 HC - -WAB (A.2) in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent is reacted, and the resulting compound of formula A.3
HO-XY-CsG-WAB (A.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird, HO-XY CSG WAB (A.3) with methanesulphonyl (MSCI) is converted to the methanesulfonate derivative A.4,
MsO-XYC≡CWAB (A.4) das mit einem Amin der Formel H-NR 1 R 2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird. MsO-XYC≡CWAB (A.4) is reacted with an amine of formula H-NR 1 R 2 to the end product A.5 on.
26. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel B.5 R 1 R 2 NXYZC--CAB (B.5) wobei in den Formeln B.1 , B.2, B.3, B.4 und B.5 R\ R 2 , X, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1 26. A method for the preparation of alkyne compounds of the formula R 1 R 2 NXYZC B.5 - CAB (B.5) wherein in the formulas B.1, B.2, B.3, B.4 B.5 and R \ R 2, X, Y, Z, A and B have one of the given in claims 1 to 10 meanings, wherein a halogen compound of formula B.1
Hal-AB (B.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel B.2 Hal-AB (B.1) where Hai chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted with an alkyne compound of formula B.2
HO-XYZC ≡CH (B.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel B.3 HO-XYZC ≡CH (B.2) in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent is reacted, and the resulting compound of formula B.3
HO-XYZC-£-AB (B.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird, HO-XYZC- £ -AB (B.3) with methanesulphonyl (MSCI) is converted to the methanesulfonate derivative B.4,
MsO-XYZC -CAB (B.4) das mit einem Amin der Formel H-NR 1 R 2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird. MsO-XYZC -CAB (B.4) which is reacted with an amine of formula H-NR 1 R 2 to the end product B.5 on.
27. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel C.3 27. A method for the preparation of alkyne compounds of formula C.3
R 1 R 2 NXYC -CWAB (C.3) wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R 1 , R 2 , X, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1 R 1 R NXY-Hal (C.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2 R 1 R 2 NXYC -CWAB (C.3) wherein, in formulas C.1, C.2, and C.3 R 1, R 2, X, Y, W, A and B in one of the claims 1 to 10 have the meanings given, in which a halogen compound of formula C.1 R 1 R NXY-Hal (C.1) in which Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted with an alkyne compound of formula C.2
HC- -WAB (C.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird. HC -WAB (C.2) in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent into the final product C.3 on.
28. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel D.3 28. A method for the preparation of alkyne compounds of formula D.3
R 1 R 2 NXYZC--CAB (D.3) wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R 1 , R 2 , X, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2 R 1 R 2 NXYZC - CAB (D.3) wherein one of the formulas to in D.1, D.2 and D.3 R 1, R 2, X, Y, Z, A and B in the claims 1 10 have the meanings given, in which a halogen compound of formula D.2
Hal-AB (D.2) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1 Hal-AB (D.2) wherein Hai chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted with an alkyne compound of formula D.1
R 1 R 2 NXYZC--CH (D.1 ) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird. R 1 R 2 NXYZC - CH (D.1) in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to the end product D.3.
Description  translated from German  (OCR text may contain errors)

Neue Alkin-Verbindungen mit MGH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel New alkyne compounds with MGH-antagonistic activity and pharmaceutical compositions containing them

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkin-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. The present invention relates to novel alkyne compounds, their physiologically tolerable salts and their use as MCH antagonists and their use for preparing a pharmaceutical composition which is for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases caused by MCH or MCH is available in another causally connected. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des ' Körpergewichts eines Säugetiers. Another object of this invention relates to the use of a compound of the invention for influencing eating behavior and for reducing body weight and / or for preventing an increase of the 'body weight of a mammal. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung. Further, compositions and medicaments containing a compound of the invention, as well as processes for their preparation object of this invention. Weitere Gegenstände dieser Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Further objects of this invention relate to methods for preparing the compounds according to the invention.

Hintergrund der Erfindung Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. BACKGROUND OF THE INVENTION The intake of food and its conversion in the body for all living an existential role in life. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Therefore, deviations in the intake and conversion of food generally to interference and also diseases. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht", Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass .Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar. The change in human life and eating habits, particularly in industrialized countries, has benefited in recent decades the emergence of morbid overweight ("obesity", obesity or obesity called). Obesity leads among those affected directly to restricted mobility and a reduction of quality of life. To make matters worse, that .Adipositas often leads to other diseases a result, as for example, diabetes, dyslipidemia, hypertension, atherosclerosis and coronary heart disease. In addition, own the high body weight leads to increased stress on the musculoskeletal system, causing chronic ailments and diseases such as arthritis or osteoarthritis, may result. Thus, obesity is a serious health problem for society.

Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. The term obesity means an excess of adipose tissue in the body. In diesem Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. In this connection, obesity is fundamentally increased as any degree to see of body fat content which leads to a health risk. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. There is no sharp separation between normal weight and suffering from obesity individuals, but that associated with obesity health risk likely increases continuously with increasing obesity on. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet. For reasons of simplification in the context of the present invention preferably the individuals with a body mass index (BMI = body mass index), which is defined as the measured in kilogram of body weight divided by height (in meters) defined in the square, above the value 25, especially above 30, as in obesity considered suffering.

Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Apart from physical activity and dietary change is currently no convincing treatment option for effectively reducing body weight. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. However, as obesity is a major risk factor in the development of serious and even life-threatening diseases, it is more important to provide active pharmaceutical ingredients for the prophylaxis and / or treatment of obesity. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (ua WO 01/21577, WO 01/82925). A proposed very recently is the therapeutic approach using MCH antagonists (eg WO 01/21577 and WO 01/82925).

Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Melanin-concentrating hormone (melanin-concentrating hormone, MCH) is a cyclic neuropeptide consisting of 19 amino acids. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. It is synthesized in mammals predominantly in the hypothalamus and from there reached more brain regions than the projections of hypothalamic neurons. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1 R, MCH-2R). Its biological activity is mediated in humans through two different G-protein coupled receptors (GPCRs) from the family of rhodopsin-related GPCRs, namely the MCH receptors 1 and 2 (MCH-1R, 2R-MCH).

Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, dh Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1 , 2]. Studies of the function of MCH in animal models provide good indications for a role of the peptide in regulating the energy balance, ie changing metabolic activity and food intake [1, 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. For example, the feed intake is increased as compared to control animals after intraventricular administration of MCH in rats. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Additionally, transgenic rats which produce more MCH than control animals, after administration of a high-fat diet with a more pronounced increase in weight than animals without an experimentally altered MCH level. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. It was also found that a positive correlation between phases of increased desire for food and the quantity of MCH mRNA in the hypothalamus of rats there. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere. Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den G αs - gekoppelten MCH-1 R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Of particular significance with regard to the function of MCH but experiments with MCH "knock out" mice. Loss of the neuropeptide are resulting in lean animals with a reduced fat mass, which take in significantly less food than control animals. The anorectic effects of MCH are in rodents probably via the G αs - coupled MCH-1R mediated [3-6], Daim contrast to primates, ferrets and dogs, no second MCH receptor previously been demonstrated in rodents loss of MCH-1R performs at "knock out" mice. a lower fat mass, an increased energy expenditure and fat diet no weight increase compared to control animals. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. Another indication of the importance of the MCH system in regulating the energy balance comes from experiments with a receptor antagonist (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht. In long-term experiments, treated with this antagonist animals lose a lot of weight.

Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. In addition to its anorectic effect will the MCH-1R antagonist SNAP-7941 additional anxiolytic and antidepressant effects in behavioral experiments with rats achieved [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1 R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist. Thus there are clear indications that the MCH-MCH-1R system is involved not only in regulating the energy balance but also of affectivity.

Literatur: Literature:

1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. 1Q, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behavior. Nature, 1996. 380(6571): p. Nature, 1996. 380 (6571): p. 243-7. 243-7.

2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. 2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. Nature, 1998. 396 (6712): p. 670-4. 670-4.

3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects ofa melanin- concentrating hormone-1 receptor antagonist. 3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects ofa melanin concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. Nat Med, 2002. 8 (8): p. 825-30. 825-30.

4. Chen, Y., et al., Targeted disruption ofthe melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. 4. Chen, Y., et al., Targeted disruption ofthe melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. Endocrinology, 2002. 143 (7): p. 2469-77. 2469-77.

5. Marsh, D ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. 5. Marsh, D., Et al., Melanin-concentrating hormone receptor-1 deficient mice are lean, hyperactive, and have altered metabolism and hyperphagic. Proc Natl Acad Sei USA, 2002. 99(5): p. Proc Natl Acad Sci USA, 2002. 99 (5): p. 3240-5. 3240-5.

6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist. 6. Takekawa, S., et al, T-226296:. A novel, orally active and selective melanin concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. EUR J Pharmacol, 2002. 438 (3): p. 129-35. 129-35.

In der Patentliteratur werden bestimmte Amili-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. In the patent literature certain Amili compounds are proposed as MCH antagonists. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel Thus, WO 01/21577 are (Takeda) Compounds of formula

Figure imgf000005_0001
in der Ar 1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R 1 und R 2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R 1 und R 2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R 2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von ua Adipositas beschrieben. in which Ar 1 is a cyclic group, X denotes a spacer, Y is a bond or a spacer, Ar denotes an aromatic ring which may be condensed with a non-aromatic ring, R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N atom may form an N-containing hetero ring and R2 with Ar also can form a spirocyclic ring, R can form an N-containing hetero ring together with the adjacent N atom and Y, as MCH antagonists for the treatment of obesity, among others.

Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel Moreover WO 01/82925 are (Takeda) also describes compounds of formula

Figure imgf000006_0001
in der Ar 1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R 1 und R 2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R 1 und R 2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R 2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von ua Obesitas beschrieben. mean in which Ar 1 is a cyclic group, X and Y are spacer groups, Ar represents an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring, R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N atom may form an N-containing heterocyclic ring and R 2 together with the adjacent N atom and Y may form an N-containing hetero ring, as MCH antagonists for the treatment of obesity, inter alia.

In der WO 2004/024702 werden Carbonsäureamid-Verbindungen der Formel l In WO 2004/024702 are carboxylic acid amide compounds of formula l

Figure imgf000006_0002
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten vorgeschlagen. proposed in which Y, A and B form a cyclic group and X, Z and W can mean bridges or bonds as MCH antagonists.

In der WO 04/039780 A1 werden Alkin-Verbindungen der Formel I In WO 04/039780 A1 are alkyne compounds of formula I

Figure imgf000006_0003
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten beschrieben. described in the Y, A and B form a cyclic group and X, Z and W can mean bridges or bonds as MCH antagonists. Unter anderem werden auch folgende Substanzen genannt: Among other things, the following substances are called:

(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-methyl-prop-2-inyl- amin, (2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-prop-2-inyI- amin, (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) amine -methyl-prop-2-ynyl (2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethinyI] -indol-1-yl} ethyl) amine -cyclopropylmethyl-prop-2-inyI-,

{4_[6-(4-Chlor-phenyl)-chinolin-2-ylethinyl]-benzyl}-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- amin, Allyl-(2-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin. {4_ [6- (4-chloro-phenyl) -quinoline-2-ylethynyl] -benzyl} -methyl- (tetrahydro-pyran-4-yl) -amine, allyl (2- {4- [5- (4 -chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine, allyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2 methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl- amine, allyl (2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropylmethyl -amine.

In der WO 04/039764 A1 werden Amid-Verbindungen der Formel I In WO 04/039764 A1 are amide compounds of the formula I

Figure imgf000007_0001
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X eine Alkylen-Brücke, Z eine Brücke oder Bindung bedeuten können und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CR 6a R 6b -O-, -CR 7a =CR 7c -, -CR 6a R 6b -NR 8 -, -CR 7a R 7 -CR 7c R 7d - und -NR 8 -CR 6a R 6b - als MCH-Antagonisten beschrieben. Y, A and B form a cyclic group and X is an alkylene bridge, Z may represent a bridge or bond and W is selected from the group consisting of -CR 6a R 6b -O-, -CR 7 = CR 7c -, - CR 6a R 6b -NR 8 -, -CR 7 R 7 -CR R 7c 7d - and -NR 8 -CR 6a R 6b - as MCH antagonists.

Aufgabe der Erfindung Object of the invention

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkin-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine besonders hohe Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen. The present invention is based on the object to identify new alkyne compounds, particularly those having a particularly high activity as MCH antagonists. Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Alkin-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern. It is also an object of this invention to provide new alkyne compounds which make it possible that eating habits of mammals to influence and in particular to achieve in mammals a reduction in body weight and / or prevent an increase in body weight.

Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. It is a further object of the present invention to provide new pharmaceutical compositions which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases caused by MCH or are otherwise causally connected with MCH. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. In particular, is this invention seeks to provide drugs to treat metabolic disorders such as obesity and / or diabetes, as well as associated with obesity and diabetes diseases and / or disorders are available. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Other objects of the present invention relate to the demonstration of beneficial uses of the compounds of the invention. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen bereit zu stellen. Also an object of this invention is to provide a process for preparing the alkyne compounds according to the invention. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen. Other objects of the present invention will become apparent to those skilled directly from the foregoing and following remarks.

Gegenstand der Erfindung Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I Object of the invention A first object of the present invention are alkyne compounds of general formula I

Figure imgf000008_0001
in der in the

R 1 C 3 . 6 -AIkenyl, C 3 . 6 -Alkinyl, (Hydroxy-Cs- T -cycloalkyO-Ci-js-alkyl, Oxa-C 4 - 7 - cycloalkyl, Dihydroxy-C 3 . 7 -alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig, voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkyl, Cι- 4 -Alkoxy-C 1 - 4 -Alkyl, C-ι- -Alkoxy, C^-Alkenyl, C- M -Alkinyl, Amino, Cι- 4 -Alkyl-amino und Di-(C 1 - -Alkyl)- amino, wobei die Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können; und R 1 C 3 6 -AIkenyl, C3 6 alkynyl, (hydroxy-Cs T -cycloalkyO-Ci-js-alkyl, oxa-C 4 -... 7 - cycloalkyl, dihydroxy-C3 7 alkyl, wherein mono- the angegenben groups or can be mono- or polysubstituted by substituents which are independent from each other selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ^ alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -. -C 7 -cycloalkyl- - 3 alkyl, Cι- 4 -alkoxy-C 1-4 -alkyl, C-ι- alkoxy, C ^ alkenyl, C M -alkynyl, amino, Cι- 4 -alkyl-amino and di- (C 1 - alkyl) - amino, wherein the alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups may have a plurality of identical or different substituents selected from halogen and hydroxy, or one; and

R 2 weist unabhängig von R 1 eine der zuvor für R 1 angegebenen Bedeutungen auf oder R 2 besitzt eine Bedeutung aus der Gruppe bestehend aus H, Cι. 8 -Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyi- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R 11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH 2 -Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gIiedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR 13 - ersetzt sein kann, oder die Reste R 1 , R 2 bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen - Dihydroxy-cyclo-C 4 . 7 -alkylen-imino, - (Hydroxy-C^-alky -hydroxy-cyclo-Ca^-alkylen-imino, - (Hydroxy-Cι- 3 -alkyl)-cyclo-C 3 . 7 -alkylen-imino, wobei in der letzten Bedeutung die Cι- 3 -alkyl-Gruppe durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Cι- 3 -Alkyl-Gruppen substituiert ist, die miteinander unter Ausbildung einer C 3 - 7 -Cyloalkyl-Gruppe - verbunden sein können; R 2 independently of R 1 has one of the previously given for R 1 or R 2 has on a meaning selected from the group consisting of H, -C. 8 -alkyl, C 3. 7, or a cycloalkyl optionally substituted by identical or different radicals R 20 one or more times and / or by nitro substituted Phenyi- or pyridinyl, wherein the alkyl or cycloalkyl group with identical or different radicals R 11 may be mono- or poly-substituted, and wherein one CH 2 group in position may be replaced, or the radicals R 1, R 2 form together with the N-atom to which they are bonded - 3 or 4 a 5, 6 or 7-gIiedrigen cycloalkyl group by -O-, -S- or -NR 13 , a heterocyclic group, which is selected from the meanings -. dihydroxy-cyclo-C 4 7 alkylene-imino, - (hydroxy-C ^ -alky-hydroxy-cyclo-Ca ^ alkylene-imino, - (hydroxy--C -. 3 alkyl) -cyclo-C 3 7 alkylene-imino, where in the past the importance Cι- 3 alkyl group is substituted 3-alkyl groups by one or more identical or different Cι- that among each other formation of a C 3-7 -Cyloalkyl group - can be connected; wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, Cs-r-Cycloalkyl-C-ι- 3 -alkyl, Cι- 4 -Alkoxy- Cι- 4 -AlkyI, C- M -Alkoxy, C 1 . 4 -Alkenyl, C-ι- 4 -Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(C 1 - 4 -Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können; wherein said heterocyclic groups may be mono- or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ^ alkyl, C 3rd 7 cycloalkyl, Cs-r-cycloalkyl-C -ι- 3 alkyl, Cι- 4 alkoxy Cι- 4 -AlkyI, C M alkoxy, C 1. 4, alkenyl, C-ι- 4 -alkynyl, amino, C ^ alkyl-amino and di - (C 1-4 alkyl) amino, wherein alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups may have a plurality of identical or different substituents selected from halogen and hydroxy or one;

X eine C^-Alkylen-Brücke, wobei in der Bedeutung C 2 . 4 -Alkylen ein oder zwei C-Atome einfach mit R 10 substituiert sein können, oder eine Cs^-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R 1 R 2 N- Gruppe unmittelbar benachbarte -CH 2 -CH 2 -Gruppe durch -CH=CH-, - C≡C-, -CH 2 -O-, -CH 2 -S- oder -CH 2 -NR 4 - ersetzt ist, wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C 2 . 6 -Alkenyl-, C 2 - 6 -Alkinyl-, C 3 . 7 -Cycloalkyl und C^-Cycloalkyl-C L s-alkyl sowie- unabhängig ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene C^-Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7- gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können, und X is a C ^ -alkylene bridge, in the meaning C. 2 4 -alkylene one or two carbon atoms may be substituted by R 10 easily, or Cs ^ -alkylene bridge, in a not with the N- atom of the R 1 R 2 N group immediately adjacent CH 2 CH 2 group by -CH═CH-, - C≡C-, -CH2-O-, -CH 2 -S- or -CH 2 - is replaced, the above one substituent selected for X meanings given from C 2 6 alkenyl, C 2 - - 4 NO. 6 alkynyl, C 3 7 cycloalkyl and C ^ cycloalkylC L S-alkyl. sowie- is independently, may have two or three identical or different C ^ alkyl substituents, while two alkyl groups to form a 3 to 7-membered, or an alkyl and an alkenyl group to form a 5 to 7-membered cyclic group may be joined together, and

W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine C-^-Alkylen- Brücke, wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C^-Alkylen- Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen d- 3 -Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und W, Z are each independently a single bond or a C - ^ - alkylene bridge, wherein two adjacent C atoms with an additional C ^ alkylene bridge may be joined together, and where one or two C atoms independently of one another or with a two identical or different d-3 alkyl residues can be substituted, wherein two alkyl groups may be bonded together to form a carbocyclic ring, and

Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der. Y, A are independently selected from the group of. bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinoiinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R 21 substituiert sein können, bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, Dihydroisochinoiinyl, tetrahydro-isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromen-4-onyl, thienyl, furanyl, benzothienyl or benzofuranyl, said cyclic groups one or more times at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl ring may also additionally be monosubstituted by nitro, and / or one or more NH groups with R 21 may be substituted,

B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oder B is as defined for Y, A or meanings

Cι. 6 -Alkyl, Ci-e-Alkenyl, Cι- 6 -Alkinyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 5 - 7 -Cycloalkenyl, C 3 . 7 -Cycioalkyl-Cι- 3 -alkyl-, Cs-r-Cycloalkenyl-Cis-alkyl-, C 3 . 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 - alkenyl- oder C 3 . 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkinyl-, worin ein oder mehrere C- Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 substituiert sein können, . -C 6 alkyl, Ci-e-alkenyl, Cι- 6 -alkynyl, C 3 7 cycloalkyl, C 5 -. 7 cycloalkenyl, C 3 7 -Cycioalkyl-Cι- 3 alkyl, Cs-r-. cycloalkenyl-Cis-alkyl, C3 7 cycloalkyl-Cι- 3 -.. alkenyl or C 3 7 cycloalkyl-Cι- 3 alkynyl, wherein one or more C atoms may be mono- or polysubstituted independently of one another by halogen and / or just one with hydroxyl or cyano and / or cyclic groups or more times by identical or different radicals R 20 may be substituted,

Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (C 1 - 4 -alkyl)-imino-, Methylen-, (Cι- 4 -Alkyl)-methylen- oder Di-(C 1 - 4 -atkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R 21 substituiert sein können, Cy represents a carbocyclic or heterocyclic group selected from one of the following meanings - a saturated 3- to 7-membered carbocyclic group - an unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group, - a phenyl group, - a saturated 4- to 7 -membered or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group with an N-, O- or S-atom as the heteroatom, - a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group with two or more N atoms or with one or two N atoms and one O or S atom as heteroatoms, - an aromatic heterocyclic 5- or 6-membered group with one or more identical or different hetero atoms selected from N, O and / or S, wherein the above-mentioned saturated 6 - or 7-membered groups as bridged ring systems with an imino, (C 1-4 alkyl) -imino-, methylene, (Cι- 4 alkyl) methylene or di- (C 1-4 -atkyl ) methylene bridge may be present, and wherein the cyclic groups mentioned above one or more times at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl group may also additionally be monosubstituted by nitro, and / or one or more NH-groups may be substituted with R 21,

R 4 H, C^-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl oder C^-Cycloalkyl-ds-alkyl, R 4 is H, C ^ alkyl, C 3rd 7 cycloalkyl, or C ^ -cycloalkyl-ds-alkyl,

R 10 Hydroxy, ω-Hydroxy-C-,. 3 -alkyl, R 10 is hydroxy, ω-hydroxy-C ,. 3 alkyl,

Figure imgf000011_0001

R 11 Halogen, C^-Alkyl, C 2 . 6 -Alkenyl, C 2 - 6 -Alkinyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO- O-, Cyano, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF 3 , C-ι- 3 -Alkyl, Hydroxy-C-ι- 3 -alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein können; R 11 is halogen, C ^ alkyl, C 2 6 alkenyl, C 2 -. 6 -alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO- O-, cyano, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO- or Cy, wherein the groups in one or more C-atoms indicated above independently of one another by substituents selected from halogen, OH, CN, CF 3, C-ι- 3 alkyl , hydroxy-C-ι- 3 alkyl can be substituted one or more times;

R 13 eine der für R 17 angegebenen Bedeutungen, R 13 is as defined for R 17 meanings,

R 15 H, d- 4 -Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C^-CycIoalkyl-C^s-alkyl, Phenyl, Phenyl- C-ι- 3 -alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C-ι- 3 -alkyl, R 16 H, Ci-e-AIkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-d- 3 -alkyl, C 4 . 7 -Cycloalkenyl, C 4 . 7 -Cycloalkenyl-d-3-alkyl, ω-Hydroxy-C 2 - 3 -alkyl, ω-(C 1 - 4 -Alkoxy)- C 2 . 3 -alkyl, Amino-C 2 - 6 -alkyl, Cι- 4 -Alkyl-amino-C 2 . 6 -alkyl, Di-(C 1 - 4 -alkyl)- amino-C 2 . 6 -alkyl oder Cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-C 2 - 6 -alkyl-, R 15 is H, d-4 alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C ^ -CycIoalkyl-C ^ s-alkyl, phenyl, phenyl C-ι- 3 alkyl, pyridinyl or pyridinyl-C-ι- 3. - alkyl, R 16 H, Ci-e--alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -. 7 cycloalkyl-d- 3 alkyl, C 4 7 cycloalkenyl, C 4 7 cycloalkenylC d-3.. alkyl, ω-hydroxy-C 2 - 3 -alkyl, ω- (C 1-4 alkoxy) - C 2 3 -alkyl, amino-C 2 -. 6 alkyl, Cι- 4 -alkyl-amino-C 2 . 6 alkyl, di- (C 1-4 -alkyl) - amino-C 2 6 -alkyl or cyclo-C 3 -. 6 -alkylenimino-C 2-6 alkyl,

R 17 eine der für R 16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-d- 3 -alkyl, Pyridinyl, d- -Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-d-3-alkyl, Cι- -Alkoxycarbonyl-, C^^AIkoxycarbonyl-C^s-alkyl.d^-Alkylcarbonylamino-C M -alkyl, N-(C 1 - 4 -AIkylcarbonyl)-N-(C 1 - 4 -Alkyl)-amino-C 2 - 3 -alkyl, C^-Alkylsulfonyl, d- -Alkylsulfonylamino-C 2 . 3 -aIkyl oder N-(C 1 . 4 -Alkylsulfonyl)-N(-C 1 - 4 -Alkyl)-amino-C 2 - 3 -alkyl; R 17 is as defined for R 16 or phenyl meanings, phenyl-d-3-alkyl, pyridinyl, d- alkylcarbonyl, hydroxy-carbonyl-d-3-alkyl, Cι- alkoxycarbonyl, C ^^ AIkoxycarbonyl-C ^ s- alkyl.d ^ -alkylcarbonylamino-C M-alkyl, N- (C 1-4 -AIkylcarbonyl) -N- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 2-3 -alkyl, C ^ alkylsulfonyl, d- . alkylsulfonylamino C 2 3 -alkyl or N (. C 1 4 alkylsulfonyl) -N (C 1-4 alkyl) amino-C 2 - 3 alkyl;

R 18 , R 19 unabhängig voneinander H oder Cι- 6 -Alkyl, R 18, R 19 are independently H or Cι- 6 alkyl,

R 20 Halogen, Hydroxy, Cyano, de-Alkyl, C 2 . 6 -Alkenyl, C 2 . 6 -Alkinyl, C 3 - 7 - Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-d- 3 -alkyl, Hydroxy-d- 3 -alkyl, R -d- 3 -alkyl oder eine der für R 22 angegebenen Bedeutungen, R 20 is halogen, hydroxy, cyano, de-alkyl, C 2 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl, C 3 -.. 7 - cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-d-C3 alkyl, hydroxy-d- 3 alkyl, R 3 -D-alkyl or one of the meanings given for R 22,

R 21 C^-Alkyl, ω-Hydroxy-C 2 . 6 -alkyl, ω-C - 4 -Alkoxy-C 2 . 6 -alkyl, ω-d- -Alkyl- amino-C 2 - 6 -alkyl, ω-Di-(C 1 - 4 -alkyl)-amino-C 2 . 6 -alkyl, ω-Cyclo-C 3 . 6 - alkylenimino-C 2 - 6 -alkyl, Phenyl, Phenyl-d- 3 -alkyl, Cι- 4 -Alkyl-carbonyl, d- 4 -Alkoxy-carbonyl, d- 4 -Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, d--r Alkylaminosulfonyl, Di-d^-alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C 3 . 6 -alkylen- imino-sulfonyl, R 21 C ^ alkyl, ω-hydroxy-C 2 6 alkyl, ω-C -.. 4 alkoxyC 2 6 alkyl, ω-d- alkyl amino-C 2 - 6 alkyl, ω -di- (C 1-4 alkyl). -amino-C 2 6 -alkyl, ω-cyclo-C 3 H 6 -. alkyleneimino-C 2-6 alkyl, phenyl, phenyl-d-3 alkyl, -C - 4 alkyl-carbonyl, d- 4 -alkoxycarbonyl, d- 4 alkylsulfonyl, aminosulfonyl, d -. r alkylaminosulfonyl, di-d ^ -alkylaminosulfonyl or cyclo-C3 6 alkylene imino-sulfonyl,

R 22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-d- 3 -alkoxy, Cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-C 2 - - alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C 1 - 4 -Alkoxy-N=HC-, d- -Alkoxy, C^- Alkylthio, Carboxy, d- 4 -Alkylcarbonyl, Cι- 4 -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d^-Alkylaminocarbonyl, Di-(C-ι- 4 -a!kyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C 3 - 6 -alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-Cs-e-alkylenimino-C^-alkyl-aminocarbonyl, d- 4 -Alkyl-sulfonyl, C^-Alkyl-sulfinyl, C^-Alkyl-sulfonylamino, Amino, C.|- 4 -Alkylamino, Di-(C - -alkyl)-amino, R 22 is pyridinyl, phenyl, phenyl-d- 3 alkoxy, cyclo-C: 3 - 6 -alkylenimino-C 2 - - alkoxy, OHC, HO-N = HC, C 1-4 alkoxy-N = HC -, d- -alkoxy, C ^ - alkylthio, carboxy, d- 4 -alkylcarbonyl, Cι- 4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, d ^ alkylaminocarbonyl, di (C-4 ι- -a Kyl!) aminocarbonyl, Cyclo C3 -. 6 alkyl-amino-carbonyl, cyclo-C 3 6 -alkylenimino-carbonyl, phenylaminocarbonyl, cyclo-Cs-e-alkyleneimino-C ^ alkyl-aminocarbonyl, d- 4 alkyl-sulfonyl, C -alkyl-sulfinyl, C ^ alkyl-sulfonylamino, amino, C | - 4 alkylamino, di- (C - alkyl) amino,

Figure imgf000012_0001
Cyclo- C 3 . 6 -alkylenimino, Phenyl-Cι- 3 -alkylamino, N-(Cι- 4 -Alkyl)-phenyl-C 1 . 3 -alkyl- amino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C 2 . 3 - alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1- Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-l-azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1- piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder d^- Alkylaminocarbonylamino bedeuten, wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, X, Z, R 4 , R 10 , R 13 und R 15 bis R 22 , jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d- 4 -Alkyl, C^-Alkoxy-, Difiuormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d- 3 -Aalkylamino-, Di-(d- 3 -alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Cι- 3 -alkyl-, ds-Alkylamino-d- 3 -alkyl- und Di-(C 1 . 3 -Alkyl)-amino-C 1 - 3 -alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann, Cyclo C 3. 6, -alkylenimino, phenyl Cι- 3 alkylamino, N- (Cι- 4 alkyl) phenyl-C 1. 3, alkyl amino, acetylamino, propionylamino, phenylcarbonyl, phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, hydroxy -C 2 3 -. alkylaminocarbonyl, (4-morpholinyl) carbonyl, (I-pyrrolidinyl) carbonyl, (1- piperidinyl) carbonyl, (hexahydro-l-azepinyl) carbonyl, (4-methyl-1- piperazinyl) carbonyl, methylenedioxy , aminocarbonylamino or d ^ - alkylaminocarbonylamino group, wherein additionally in the above-mentioned groups and radicals, particularly in W, X, Z, R 4, R 10, R 13 and R 15 to R 22, in each case one or more C-atoms A - or polysubstituted by F and / or one or two C atoms independently of one another, in addition, simply by CI or Br and / or in each case one or more phenyl rings independently an addition, two or three substituents selected from the group F, Cl Br, I, cyano, d-4-alkyl, C ^ alkoxy, Difiuormethyl-, trifluoromethyl, hydroxy, amino, d- 3 -Aalkylamino-, di- (d- C3 alkyl) amino, acetylamino, aminocarbonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino-3 Cι- alkyl, ds-alkylamino-d-3 alkyl and di- (C 1 3 alkyl.) -amino-C 1-3 - may include alkyl and / or may be monosubstituted by nitro, and the H atom of any carboxy group or bonded to a nitrogen atom H atom may be replaced by an in-vivo-cleavable moiety

deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren the tautomers, the diastereomers, the enantiomers, the mixtures thereof and

Salze, Salts,

wobei folgende Verbindungen erfindungsgemäß nicht mit umfasst sind: (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-methyl-prop-2-inyl- amin, wherein the following compounds according to the invention not covered with: (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -methyl-prop-2-ynyl - amine,

(2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyhdin-2-yIethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-prop-2-inyl- amin, (2- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyhdin-2-yIethinyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropylmethyl-prop-2-ynyl amine,

{4-[6-(4-Chlor-phenyI)-chinolin-2-ylethinyl]-benzyl}-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyI)-pyridin-2-yIethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin, {4- [6- (4-chloro-phenyI) -quinolin-2-ylethynyl] -benzyl} -methyl- (tetrahydro-pyran-4-yl) -amine, allyl (2- {4- [5- ( 4-chloro-phenyI) -pyridin-2-yIethinyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine,

Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridiή-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cycIopropylmethyl- amin, Allyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridiή-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cycIopropylmethyl- amine,

Allyl-(2-{5-[5-(4-chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropyImethyl-amin. Allyl (2- {5- [5- (4-chloro-phenyI) -pyridin-2-ylethynyl] -indol-1-yl} -ethyl) -cyclopropyImethyl-amine.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen im Vergleich zu bekannten, strukturell vergleichbaren Verbindungen eine besondere Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen sehr gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. The compounds according to the present invention, including the physiologically acceptable salts, in comparison to known structurally similar compounds have a special effect as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and exhibit very good affinities in MCH receptor binding studies. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. In addition, compounds of the invention possess a high to very high selectivity to the MCH receptor. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf. Generally the compounds of the invention have low toxicity, a good oral absorbability and intracerebral transitivity, particularly brain accessibility.

Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. The invention relates also to the compounds in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind. Also encompassed by the subject matter of this invention are the compounds according to the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.

Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung. Furthermore, the physiologically compatible salts of the inventive alkyne compounds described above and below are also an object of this invention.

Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Also covered by this invention are compositions containing at least one inventive alkyne compound and / or a salt according to the invention optionally together with one or more physiologically acceptable excipients.

Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Furthermore, to medicaments comprising at least one inventive alkyne compound and / or a salt according to the invention optionally together with one or more inert carriers and / or diluents object of the present invention.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Also an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.

Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung. Furthermore, the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt of the invention for reducing body weight and / or for preventing an increase in body weight of a mammal is an object of this invention. Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität. Also an object of the present invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for preparing a medicament with an MCH-receptor antagonistic activity, in particular antagonistic with MCH-1 receptor activity.

Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. In addition, an object of this invention, the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for preparing a pharmaceutical composition which is for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases caused by MCH or MCH in a is another causal connection are suitable.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist. Another object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for preparing a pharmaceutical composition which nervosa for the prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, particularly obesity, bulimia, bulimia, cachexia , anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia, is suitable.

Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist. Also an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of associated with obesity diseases and / or disorders, particularly diabetes, especially type II diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, impaired glucose tolerance, encephalorrhagia, heart failure, cardiovascular disease, especially atherosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis is suitable.

Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von In addition, the present invention provides the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for preparing a pharmaceutical composition which is of for the prophylaxis and / or treatment

Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist, zum Gegenstand. Is hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders the subject. Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist. Furthermore, an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for preparing a pharmaceutical composition which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of micturition disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urgency, nycturia and enuresis ,

Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist, zum Gegenstand. In addition, the present invention provides the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for preparing a pharmaceutical composition which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of dependencies and / or withdrawal symptoms to the subject.

Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird. In addition, an object of this invention relates to methods for the preparation of a medicament according to the invention, characterized in that non-chemical method at least one inventive alkyne compound and / or an inventive salt is incorporated in one or more inert carriers and / or diluents.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Dyslipidemia oder Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Another object of this invention is a pharmaceutical composition containing a first active ingredient which is selected from the novel alkyne compounds and / or the corresponding salts, as well as a second active ingredient which is selected from the group consisting of active substances for the treatment of diabetes, active substances for the treatment of diabetic complications, active substances for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists to, drugs for treating hypertension, agents for the treatment of Dyslipidemia or hyperlipidemia, including arteriosclerosis, active substances for the treatment of arthritis, active substances

Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln. Treatment of anxiety states and active substances for the treatment of depression, optionally together with one or more inert carriers and / or diluents.

Des weiteren betriftt ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5 Furthermore betriftt an object of this invention a process for the preparation of alkyne compounds of formula A.5

R 1 R 2 NXYC --CWAB (A.5) R 1 R 2 NXYC --CWAB (A.5)

wobei in den Formeln A.1, A.2, A.3, A.4 und A.5 R 1 , R 2 , X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1 wherein in the formulas A.1, A.2, A.3, A.4 and A.5 R 1, R 2, X, Y, W, A and B have one of the meanings indicated above and hereinafter, wherein a halogen compound of formula A.1

HO-XY-Hal (A.1) HO-XY-Hal (A.1)

worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2 Hai wherein chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted with an alkyne compound of formula A.2

HC-£-WAB(A2) HC £ -WAB (A2)

in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent, and

die erhaltene Verbindung der Formel A.3 the resulting compound of formula A.3

HO-XYC--CWAB (A.3) HO-XYC - CWAB (A.3)

mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird, with methanesulphonyl (MSCI) is converted to the methanesulfonate derivative A.4,

MsO-XYC- -WAB (A.4) MSO XYC- -WAB (A.4)

das mit einem Amin der Formel H-NR 1 R 2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird. which is reacted with an amine of formula H-NR 1 R 2 to the end product A.5 on.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel B.5 Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of formula B.5

R 1 R 2 NXYZC --CAB (B.5) R 1 R 2 NXYZC --CAB (B.5)

wobei in den Formeln B.1 , B.2, B.3, B.4 und B.5 R 1 , R 2 , X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, wherein in the formulas B.1, B.2, B.3, B.4 B.5 and R 1, R 2, X, Y, Z, A and B have one of the meanings indicated above and below,

bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1 wherein a halogen compound of formula B.1

Hal-AB (B.1 ) Hal-AB (B.1)

worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel B.2 Hai wherein chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted with an alkyne compound of formula B.2

HO-XYZC - -H (B.2) HO-XYZC - H (B.2)

in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent, and

die erhaltene Verbindung der Formel B.3 the resulting compound of formula B.3

HO-XYZC--CAB (B.3) HO-XYZC - CAB (B.3)

mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird, with methanesulphonyl (MSCI) is converted to the methanesulfonate derivative B.4,

MsO-XYZC - -AB (B.4) MSO XYZC - -AB (B.4)

das mit einem Amin der Formel H-NR 1 R 2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird. which is reacted with an amine of formula H-NR 1 R 2 to the end product B.5 on.

Ferner betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel C.3 Further, an object of this invention relates to a process for the preparation of alkyne compounds of formula C.3

R 1 R 2 NXYC --CWAB (C.3) R 1 R 2 NXYC --CWAB (C.3)

wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R 1 , R 2 ,-X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, wherein in the formulas C.1, C.2, and C.3 R 1, R 2, -X, Y, W, A and B have one of the meanings indicated above and below,

bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1 wherein a halogen compound of formula C.1

R 1 R 2 NXY-Hal (C.1 ) R 1 R 2 NXY-Hal (C.1)

worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2 Hai wherein chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted with an alkyne compound of formula C.2

HC--CWAB(C.2) HC - CWAB (C.2)

in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird. in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to the end product C.3 on.

Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel D.3 Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of formula D.3

R 1 R 2 NXYZC --CAB (D.3) R 1 R 2 NXYZC --CAB (D.3)

wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R 1 , R 2 , X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, wherein in the formulas D.1, D.2 and D.3 R 1, R 2, X, Y, Z, A and B have one of the meanings indicated above and below,

bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2 wherein a halogen compound of formula D.2

Hal-AB (D.2) Hal-AB (D.2)

worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1 Hai wherein chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, is reacted with an alkyne compound of formula D.1

R 1 R 2 NXYZC--CH (D.1) R 1 R 2 NXYZC - CH (D.1)

in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird. in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to the end product D.3.

Die in der erfindungsgemäßen Synthese verwendeten Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte sind ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung. The starting materials and intermediates used in the synthesis of the invention are also an object of this invention.

Detailierte Beschreibung der Erfindung Detailed Description of the Invention

Sofern nicht anders angegeben besitzen die vorkommenden Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, Cy, R 1 , R 2 , R 4 , R 10 , R 11 , R 13 und R 15 bis R 22 , die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen. Unless otherwise stated the occurring groups, residues and substituents, particularly A, B, W, X, Y, Z, Cy, R 1, R 2, R 4, R 10, R 11, R 13 and R 15 to R 22, the previously stated meanings and below.

Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen. Come groups, residues and / or substituents in a compound more than once, they can each have the same or different meanings in each.

Gemäß einer ersten Ausführungsform ist der Rest R 1 ausgewählt aus der Gruppe der Bedeutungen C 3 . 6 -Alkenyl, C 3 . 6 -Alkinyl, (Hydroxy-C 3 - 7 -cycloalkyl)-Cι- 3 -alkyl, Oxa-C 5 . 7 - cycloalkyl, Dihydroxy-C 3 . 7 -alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, d- 4 -Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 . 7 - Cycloalkyl-C-ι- 3 -alkyl, -Cι- Oxa-3 C 5 alkyl, - according to a first embodiment, the radical R 1 6 alkynyl, (7 -cycloalkyl hydroxy-C 3) is selected from the group consisting of the meanings of C 3 6 alkenyl, C 3.. .. 7 - cycloalkyl, dihydroxy-C3 7 alkyl, said angegenben groups may be mono- or polysubstituted consisting of halogen, hydroxy, cyano with substituents independently selected from the group D 4 alkyl, C3 7 cycloalkyl, C 3 7 -.. cycloalkyl-C ι- 3 alkyl,

Figure imgf000020_0001
Amino, C 1 - 4 - Alkyl-amino und Di-(C 1 - 4 -Alkyl)-amino, wobei in den genannten Substituenten vorhandene Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen unabhängig voneinander einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, und Hydroxy aufweisen können. Amino, C 1-4 - alkyl-amino and di- (C 1-4 alkyl) amino, wherein, in the substituents mentioned known alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups are independently more identical or different substituents selected from halogen or one, in particular may have fluorine or chlorine, and hydroxy.

Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R 1 sind C 3 - 5 -Alk-2-enyl, C 3 . 5 -Alk-2-inyl, (1 -Hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl)-Cι. 3 -alkyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran- 4-yl, Dihydroxy-C 3 - 5 -alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach wie zuvor angegeben substituiert sein können. According to this embodiment preferred meanings of the group R 1 are C 3-5 -alk-2-enyl, 3 C 5 alk-2-ynyl (1-hydroxy-C 3-6 cycloalkyl).. -Cι 3 alkyl , tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, dihydroxy-C 3-5 alkyl, wherein the angegenben groups may be mono- or polysubstituted as indicated above.

Gemäß dieser ersten Ausführungsform bevorzugte Substituenten sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, CF 3 , d^-Alkyl, C 3 _ 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 - Cycloalkyl-Cι- 3 -alkyl, d- 4 -Aikoxy-C. According to this first embodiment, preferred substituents are independently fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, CF 3, d ^ alkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 3 - 7 - cycloalkyl-3 Cι- alkyl, d- 4 -alkoxy-C. -Alkyl, d^-Alkoxy, Amino, Cι- 4 -Alkyl-amino und Di-(C 1 - 4 - Alkyl)-amino, wobei die Alkyl, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Fluor und Hydroxy aufweisen können. Alkyl, d ^ alkoxy, amino, Cι- 4 -alkyl-amino and di- (C 1-4 - alkyl) amino, wherein the alkyl, Cylcoalkyl groups more identical or different substituents selected from fluorine and hydroxy, or a may have.

Besonders bevorzugte Substituenten sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Hydroxy, Cyano, CF 3 , Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, C^-Alkyl, C 3 . 6 -Cycloalkyl, C 3 - 6 -Cycloalkyl-methyl, d-jrAlkoxy-ds-Alkyl, d- 3 -Alkoxy, Amino, Cι- 3 -Alkyl-amino und Di-(C 1 . 3 -Alkyl)-amino. Particularly preferred substituents are independently fluorine, chlorine, hydroxy, cyano, CF 3, hydroxymethyl, hydroxyethyl, C ^ alkyl, C 3 6 cycloalkyl, C 3 -. 6 -cycloalkyl-methyl, d-ds-jrAlkoxy alkyl, d- 3 alkoxy, amino, Cι- 3 -alkyl-amino and di- (C first 3 alkyl) amino. Gemäß dieser Ausführungsform besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R 1 sind Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But-2-inyl, (1-Hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl)-methyI, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-Dihydroxy-C 3 - 5 -alkyl. According to this embodiment particularly preferred meanings of the group R 1 is prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, but-2-ynyl (1-hydroxy-C 3-6 cycloalkyl) -methyI, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, 2,3-dihydroxy-C 3-5 alkyl. Hierbei ganz besonders bevorzugte Bedeutungen sind Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)methyl, Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-1 -(hydroxymethyl)-ethyl, 1 ,1- Di(hydroxymethyl)-ethyl. In this case very particularly preferred meanings are prop-2-enyl, prop-2-ynyl, (l-hydroxy-cyclopropyl) -methyl, tetrahydropyran-4-yl, 2,3-dihydroxypropyl, 2-hydroxy-1 - (hydroxymethyl) ethyl , 1, 1-di (hydroxymethyl) ethyl.

Gemäß dieser ersten Ausführungsform weist R 2 unabhängig von R 1 eine der zuvor für R 1 angegebenen Bedeutungen auf oder R 2 besitzt eine Bedeutung aus der Gruppe bestehend aus H, ds-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R 20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe unabhängig voneinander mit gleichen oder verschiedenen Resten R 11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH 2 -Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR 13 - ersetzt sein kann. According to this first embodiment, R 2 independently of R 1 has one of the previously given for R 1 or R 2 has on a meaning selected from the group consisting of H, ds-alkyl, C 3. 7, cycloalkyl, or an optionally by the radical R 20 one or more times and / or by nitro substituted phenyl or pyridinyl group, wherein the alkyl or cycloalkyl group independently with identical or different radicals R 11 may be mono- or poly-substituted, and wherein one CH 2 group may be replaced - in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group by -O-, -S- or -NR 13.

Bevorzugte Bedeutungen des Rests R 11 sind hierbei F, CI, Br, d- 6 -Alkyl, C 2 - 6 -Alkenyl, C 2 . 6 - Alkinyl, R 15 -O-, Cyano, R 16 R 17 N-, C 3 - 7 -Cycloalkyl-, Cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-, Pyrrolidinyl, N-(d- -alkyl)-pyrrolidinyl, Piperidinyl, N-(C 1 - 4 -alkyl)-piperidinyl, Phenyl und Pyridyl, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C|- 3 -Alkyl oder Hydroxy-d- 3 -Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF 3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R 21 substituiert sein können. Preferred meanings of the group R 11 in this case are F, CI, Br, d-6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2. 6 - alkynyl, R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N-, C 3-7 -cycloalkyl, cyclo-C 3-6 -alkylenimino-, pyrrolidinyl, N- (d- alkyl) -pyrrolidinyl, piperidinyl, N- (C 1-4 alkyl) -piperidinyl, phenyl and pyridyl, where switched into the groups and radicals given above or more carbon atoms may independently or more times by F, C | - 3 alkyl or hydroxy-d- 3 -alkyl, and / or one or two C atoms independently of one another with just Cl, Br, OH, CF 3 or CN may be substituted, and wherein one the cyclic groups mentioned above one or more times at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl group may also additionally be monosubstituted by nitro, and / or one or more NH groups may be substituted with R 21. Falls R 11 eine der Bedeutungen R 15 -O-, Cyano, R 16 R 17 N- oder Cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino- aufweist, ist vorzugsweise das mit R 11 substituierte C-Atom der Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe nicht unmittelbar mit einem Heteroatom, wie beispielsweise der Gruppe -NX-, verbunden. If one of the meanings R 11 R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N-, or cyclo C 3 - 6 comprises -alkylenimino- is preferably not substituted with R 11 C-atom of the alkyl or cycloalkyl group directly connected to a heteroatom, such as the group -NX-.

Bevorzugt bedeutet der Rest R 2 H, d- 6 -Alkyl, C 3 . 5 -Alkenyl, C 3 - 5 -Alkinyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, Hydroxy-C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkyl-, (Hydroxy-C 3 . 7 -cycloalkyl)-Cι- 3 -alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl-, ω-NC-C 2 . 3 -alkyl-, Cι- 4 -Alkoxy-C 2 - 4 -alkyl-, Hydroxy-C 1 - 4 -alkoxy-C 2 - 4 -alkyl-, C 1 - 4 -AIkoxy-carbonyl-Cι- 4 -alkyl-, Preferably, the radical R 2 is H, d-6 alkyl, C3 5 alkenyl, C 3 -. 5 alkynyl, C 3 7 cycloalkyl, hydroxy-C 3 7 cycloalkyl, C 3 -.. 7 cycloalkyl -Cι- 3 alkyl, (hydroxy-C 3 7 cycloalkyl.) -Cι- 3 alkyl, hydroxy-C ^ alkyl, ω-NC-C 2 3 alkyl, Cι- 4. - alkoxy-C 2-4 alkyl, hydroxy-C 1-4 -alkoxy-C 2-4 -alkyl, C 1-4 -alkoxy-carbonyl-4 Cι- alkyl,

Figure imgf000021_0001
alkyl-, Di-(C 1 - -alkyl)-amino-C 2 - 4 -alkyl-, Cyclo-Cs-β-alkylenimino-C^-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(C 1 - -alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-d- 3 -alkyl-, N-(C 1 - 4 -Alkyl)-pyrrolidinyl-Cι- 3 -alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C 1 - 4 -AlkyI)-piperidin-3-yl, N-(C 1 - 4 -Alkyl)-piperidin-4-yl, Piperidinyl-Cι. 3 -alkyl-, N-(C 1 - 4 -Alkyl)-piperidinyl-C 1 - 3 -alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-d- 3 -alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-d-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C-ι- 3 -Alkyl oder Hydroxy-C-ι- 3 -Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF 3 oder CN substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann. alkyl-, di- (C 1 - alkyl) amino-C 2-4 -alkyl, cyclo-Cs-β-alkyleneimino-C ^ alkyl, pyrrolidin-3-yl, N- (C 1 - - alkyl) -pyrrolidin-3-yl, pyrrolidinyl-d-3 alkyl, N- (C 1-4 -alkyl) -pyrrolidinyl-3 Cι- alkyl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, N - (C 1-4 -AlkyI) -piperidin-3-yl, N- (C 1-4 -alkyl) -piperidin-4-yl, piperidinyl--C 3 alkyl, N- (C 1 -. 4 - alkyl) -piperidinyl-C 1-3 -alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, phenyl, phenyl-d-3 alkyl, pyridyl or pyridyl-d-3 alkyl, wherein in the previously specified groups and radicals one or more C atoms independently one or more times by F, C-ι- 3 alkyl or hydroxy-C-ι- 3 alkyl, and / or one or two C atoms independently of one another with just Cl, Br, OH, CF 3 or CN may be substituted, and wherein the phenyl or pyridyl mono- or poly-R 20 and / or may be substituted with nitro with identical or different radicals easily. Bevorzugte Substituenten der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d- 4 -Alkyl, d- 4 -Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d- 3 -Alkylamino-, Di-(d- 3 -alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Preferred substituents of the above-mentioned phenyl or pyridyl groups are selected from the group F, CI, Br, I, cyano, d-4-alkyl, d-4 alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, d - 3 alkylamino, di (d-3-alkyl) -amino, acetylamino, aminocarbonyl,

Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-d- 3 -alkyl-, d- 3 -Alkylamino-Cι- 3 -a!kyl- und Di-(d- 3 -Alkyl)-amino-Cι- 3 -alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann. Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino d- 3 -alkyl, d- 3 alkylaminoC Cι- 3 -a! Kyl- and di- (d- 3 alkyl) amino-Cι- 3 alkyl, wherein phenyl also may be substituted by nitro.

Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R 2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, d- 4 -Alkyl, C 3 - 5 -Alkenyl, C 3 - 5 -Alkinyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-d- 3 - alkyl-, ω-(C 1 . 4 -Alkoxy)-C 2 . 3 -alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei in den genannten Resten (mit Ausnahme von H) ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, Cι- 3 -Alkyl oder Hydroxy-d- 3 -Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF 3 oder CN substituiert sein können. Particularly preferred meanings of the group R 2 are selected from the group consisting of H, d- 4 alkyl, C 3-5 alkenyl, C 3-5 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl d 3 - alkyl, ω- (C 1 4 alkoxy.) 2 -C 3 alkyl, pyridyl and benzyl, where in the radicals mentioned (with the exception of H) one or more C atoms may be mono- independently. or more times independently of one another may be substituted with Cl, Br, OH, CF 3 or CN with F, Cι- 3 alkyl or hydroxy-D-C3 alkyl, and / or one or two carbon atoms easily.

Ganz besonders bevorzugte Reste R 2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)-methyl, 2- Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Benzyl und Pyridyl. Very particularly preferred radicals R 2 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl , (l-hydroxy-cyclopropyl) methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, benzyl and pyridyl.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform bilden die Reste R 1 , R 2 zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen Dihydroxy-(cyclo-C 4 . 7 -alkylen-imino), (Hydroxy-d- 4 -alkyl)-hydroxy-cyclo-C 3 - -alkylen-imino, (Hydroxy-d- 3 -aikyl)-cyclo-C 3 . 7 -alkylen-imino, wobei in der letzten Bedeutung die C 1 - 3 - alkyl-Gruppe durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene C^-Alkyl- Gruppen substituiert sein kann, wovon 2 Alkylgruppen unter Ausbildung einer C 3 - 7 -Cyloalkyl-Gruppe verbunden sein können; According to a second embodiment form, the radicals R 1, R 2 together with the N-atom to which they are bonded, a heterocyclic group, which is selected from the meanings dihydroxy- (cyclo-C 4. 7 alkylene-imino), (hydroxy-d-4 alkyl) -hydroxy-cyclo-C 3 -. alkylene-imino, (hydroxy-d- 3 -alkyl) -cyclo-C 3 H 7 alkylene-imino, and the meaning at the last C 1 - 3 - alkyl group may be substituted by one or more identical or different C ^ alkyl groups, of which 2 alkyl groups to form a C 3 - can be connected 7 -Cyloalkyl group; wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, d- 4 -Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, d- Cycloalkyl-ds-alkyl, d- - Alkoxy-C^-Alkyl, d- 4 -Alkoxy, C^-Alkenyl, C 2 - 4 -Alkinyl, Amino, d- 4 -Alkyl-amino und Di-(C 1 - 4 - Alkyl)-amino, wobei in den genannten Substiuenten vorkommende Alkyl-, Alkoxy- oder Cycloalkyl-Gruppen ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in den genannten Substiuenten vorkommende Alkyl-, Alkoxy- oder Cylcoalkyl-Gruppen ein oder mehrere C-Atome einfach mit Chlor, Brom oder Hydroxy substituiert sein können., wherein said heterocyclic groups may be mono- or polysubstituted consisting of halogen, hydroxy, cyano with substituents independently selected from the group d- 4 alkyl, C 3. 7, cycloalkyl, cycloalkyl-d- ds- alkyl, d- - alkoxy-C ^ alkyl, d-4 alkoxy, C ^ alkenyl, C 2-4 alkynyl, amino, d-4 alkyl-amino and di- (C 1-4 - alkyl) amino, wherein occurring in the said substituents alkyl, alkoxy or cycloalkyl groups one or more C atoms may be mono- or polysubstituted by fluorine, and wherein said substituents occurring in alkyl, alkoxy or Cylcoalkyl groups more carbon atoms can be substituted with chlorine, bromine or hydroxy easy., one or

Gemäß dieser zweiten Ausführungsform bevorzugte heterocyclische Gruppen sind 3,4- Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxy-d- 3 -alkyl)- hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-d- 3 -alkyl)-hydroxy-piperidinyl, (Hydroxy-C 3 . 6 -cycloalkyl)- hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl)-hydroxy-piperidinyl, (ds-Alkyl-hydroxy-methyl)- pyrrolidinyl, (ds-Alkyl-hydroxy-methy -piperidϊnyl, (Di-ds-alkyl-hydroxy-methy -pyrrolidinyl, (Di-Ci-s-alkyl-hydroxy-methylJ-piperidinyl, (1-Hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl)-pyrrolidinyl, (1-Hydroxy- C 3 . 6 -cycloalkyl)-piperidinyl, wobei die genannten Gruppen wie zuvor angegeben substituiert sein können. According to this second preferred embodiment, heterocyclic groups are 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (hydroxy-d-3 alkyl) - hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy-d-3 alkyl) -hydroxy piperidinyl, (hydroxy-C 3 6 cycloalkyl.) - hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy-C 3-6 -cycloalkyl) -hydroxy-piperidinyl, (ds-alkyl-hydroxy-methyl) - pyrrolidinyl, (ds-alkyl-hydroxy-methy -piperidϊnyl, (di-ds-alkyl-hydroxy-methy -pyrrolidinyl, (di-Ci-s-alkyl-hydroxy-methylJ-piperidinyl, (1-hydroxy-C 3-6 cycloalkyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy -. C 3 6 cycloalkyl) piperidinyl, said groups can be substituted as indicated above.

In den angegebenen heterocyclischen Gruppen können auch in einer oder zwei Hydroxy- Gruppen das H-Atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein. In the specified heterocyclic groups the H atom may be replaced by a methyl group in one or two hydroxyl groups.

Bevorzugte Substituenten der genannten heterocyclischen Gruppen sind Fluor, Chlor, Hydroxy, CF 3 , Cι. 3 -Alkyl und Hydroxy-d- alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl und CF 3 . Preferred substituents of the said heterocyclic groups are fluoro, chloro, hydroxy, CF 3, -C. 3 -alkyl and hydroxy-d-alkyl, in particular methyl, ethyl and CF3.

Gemäß dieser zweiten Ausführungsform besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1-Hydroxyethyl)- hydroxy-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxyethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 -Hydroxy- 1 -methylethyl)-hydroxy- pyrrolidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-hydroxy-piperidinyl, (l-Hydroxycyclopropyl)-hydroxy- pyrrolidinyl, (1 -Hydroxycyclopropyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 -Hydroxy-cyclopröpyl)-pyrrolidinyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)-piperidinyl, (l-Hydroxyethyl)-pyrrolidinyl, (l-HydroxyethyΙ)-piperidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-pyrrolidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-piperidinyl, wobei die angegebenen Gruppen keine weiteren Substituenten aufweisen oder ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, d- 3 -Alkyl, Hydroxy- C-ι- 3 -alkyl, CF 3 aufweisen. According to this second embodiment particularly preferred heterocyclic groups are 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxyethyl) - hydroxy -pyrrolidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-piperidinyl, (l-hydroxycyclopropyl) -hydroxy pyrrolidinyl , (1 -Hydroxycyclopropyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-cyclopröpyl) -pyrrolidinyl, (l-hydroxy-cyclopropyl) piperidinyl, (l-hydroxyethyl) -pyrrolidinyl, (l-HydroxyethyΙ) piperidinyl, (1- hydroxy-1-methylethyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) piperidinyl, wherein said specified groups having no further substituents or one or two substituents independently selected from fluoro, hydroxy, d-3 alkyl, hydroxy have C-ι- 3 alkyl, CF 3. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der heterocyclischen Gruppen Most particularly preferred definitions of the heterocyclic groups

Figure imgf000024_0001
sind are

Figure imgf000024_0002

worin X wie zuvor und insbesondere nachfolgend definiert ist, und worin die angegebenen heterocyclischen Gruppen R 1 R 2 N- nicht weiter substituiert sind, oder wherein X is as previously and in particular is defined below, and wherein the specified heterocyclic groups R 1 R 2 N- are not further substituted, or

worin Methyl- oder Ethylgruppen durch Fluor ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein können, und worin ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome des durch die Gruppe R 1 R 2 N- gebildeten Heterocyclus unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, CN, CF 3 , d- 3 -Alkyl, Hydroxy-d- 3 -alkyl, insbesondere d- 3 -Alkyl oder CF 3 , vorzugsweise Methyl, Ethyl, CF 3 substituiert sind. wherein methyl or ethyl groups by fluorine mono-, di- or trisubstituted may be substituted, and wherein one or more carbon-bonded hydrogen atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- independently of one another by fluorine, chlorine, CN, CF 3, d-3 alkyl, hydroxy-d-3 alkyl, especially C 3 alkyl or CF 3, preferably methyl, ethyl, CF 3 are substituted.

Gemäß einer ersten Ausführungsform ist die Gruppe X vorzugsweise eine C 2 --rAlkylen- Brücke, besonders bevorzugt Ethylen oder Propylen, wobei ein oder zwei C-Atome einfach mit Hydroxy, Hydroxy-C-ι- 3 -alkyl oder d. 3 -Alkoxy, insbesondere Hydroxy, substituiert sein können, und wobei die Alkylen-Brücke mit C 2 . 6 -Alkenyl-, C 2 . 6 -Alkinyl-, C 3 - 6 -Cycloalkyl oder C 3 . 6 -CycloaIkyl-Cι- 3 -alkyl einfach und/oder unabhängig ein-, zwei- oder dreifach mit gleichen oder verschiedenen Cι- 3 -Alkyl-Gruppen substituiert sein kann, und wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl-Gruppe oder eine Alkyl-Gruppe und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können. According to a first embodiment, the X group is preferably a C 2 --rAlkylen- bridge, particularly preferably ethylene or propylene, where one or two C atoms simply by hydroxy, hydroxy-C-ι- 3 alkyl, or d. 3 alkoxy , particularly hydroxy, can be substituted, and wherein the alkylene bridge having 2 C 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl, C 3 -... 6 -cycloalkyl or C 3 6 -CycloaIkyl-Cι- alkyl 3 simple and / or independently mono-, di- or tri-substituted by identical or different Cι- 3-alkyl groups may be substituted, and while two alkyl groups to form a 3- to 7-membered cycloalkyl group or an alkyl group and an alkenyl group may be joined together to form a 5 to 7-membered cycloalkenyl group. In der Gruppe X können ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder CI, vorzugsweise F substituiert sein. In the group X one or more carbon atoms may be mono- or polysubstituted by F and / or Cl, preferably F.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Gruppe X vorzugsweise eine C- 3 -^AIkylen- Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R 1 R 2 N-Gruppe unmittelbar benachbarte -CH 2 -CH 2 -Gruppe durch -CH=CH-, -C≡C-, -CH 2 -O-, -CH 2 -S- oder -CH 2 -NR 4 - ersetzt ist, besonders bevorzugt eine -CH 2 -CH=CH-, -CH 2 -C-≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S- oder -CH 2 - CH 2 -NR 4 -B " rücke, wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C 2 . 6 -Alkenyl-, C 2 . 6 -Alkinyl-, C 3 . 7 -Cycloalkyl und C 3 - -Cycloalkyl- Cι. 3 -alkyl und/oder ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene d- 4 -Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können. In der Gruppe X können ein oder mehrere C- Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder CI, vorzugsweise F substituiert sein. In a second embodiment, the X group is preferably a C 3 - ^ AIkylen- bridge, in which a non-directly linked to the N atom of the R 1 R 2 N group adjacent CH 2 CH 2 group by CH = CH-, -C≡C-, -CH 2 -O-, -CH 2 -S- or -CH 2 -NR 4 - is replaced, more preferably a -CH 2 -CH = CH-, -CH2 -C -≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S- or -CH 2 - CH 2 NR 4 -B "skid, while the above-indicated meanings for X a substituent selected from ., C 2 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl, C 3 7 cycloalkyl, and C 3 -.. -cycloalkyl- -C 3 alkyl and / or one, two or three identical or different d-4 alkyl may have substituents, while two alkyl groups to form a 3 to an alkyl and an alkenyl group may be joined together to form a 5 to 7-membered cyclic group or 7-membered. In the group X, one or more C atoms may be mono- or polysubstituted by F and / or Cl, preferably F.

Besonders bevorzugte Bedeutungen von X sind daher Ethylen, Propylen, -CH 2 -CH=CH-, -CH 2 -C-≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S- oder -CH 2 -CH 2 -NR 4 -. Particularly preferred meanings of X are, therefore, ethylene, propylene, -CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -C ≡C-, -CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S-, or CH 2 CH 2 -NR 4 -.

Eine besonders bevorzugte Bedeutung von X ist unsubstituiertes Ethylen oder Propylen oder C- M -Alkylen, insbesondere Ethylen oder Propylen, das einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und Cι- 3 -Alkyl und/oder einen C 2 - 6 -Alkenyl- oder Cyclopropyl-Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C 3 - 6 -Cycloalkyl-Gruppe oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer C 5 . 6 -Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können. A particularly preferred meaning of X is unsubstituted ethylene or propylene or C M alkylene, especially ethylene or propylene, the one or two identical or different substituents independently selected from fluoro, chloro, hydroxy and 3 Cι- alkyl, and / or C 2 - has 6 -alkenyl or cyclopropyl substituents, while two alkyl substituents to form a C 3 -. 6 -cycloalkyl group or an alkyl and an alkenyl group forming a C 5 6 cycloalkenyl group together may be connected. Besonders bevorzugt ist die Alkylen-Brücke ein- oder zweifach mit gleichen • oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Ethyl und i-Propyl substituiert, wobei zwei Alkyl-Gruppen wie angegeben unter Ausbildung einer cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können. Particularly preferably, the alkylene bridge is mono- or disubstituted by identical or different radicals selected from • methyl, ethyl and i-propyl substituted with two alkyl groups to form a cyclic group may be bonded together as indicated.

In der Bedeutung substituiertes Propylen besonders bevorzugte Bedeutungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus The importance substituted propylene particularly preferred meanings are selected from the group consisting of

Figure imgf000026_0001

Darüber hinaus besonders bevorzugte Bedeutungen von X sind -CH 2 -CH=CH-, -CH 2 -C≡C-, - CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S- oder -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, insbesondere -CH 2 -CH=CH-, -CH 2 -CH 2 -O- oder -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, worin R 4 H oder d- 4 -Alkyl bedeutet, wobei die für X angegebenen Bedeutungen unsubstituiert sind oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und d- 3 -Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C 3 . 6 - Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe den Rest R 4 darstellt, unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können. In addition, particularly preferred meanings of X are -CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -C≡C-, - CH 2 -CH 2 -O-, -CH 2 -CH 2 -S- or -CH 2 - CH 2 -NR 4 -, in particular -CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -CH 2 -O- or -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, wherein R 4 is H or d-4 alkyl, wherein the meanings given for X are unsubstituted or one or two same or different substituents independently selected from fluorine and d-3 alkyl and / or a cyclopropyl-substituents, while two alkyl groups to form a C 3 6 -. Cycloalkyl group, or if an alkyl group is the radical R 4, to form a pyrrolidino or piperidino group may be bonded together. Besonders bevorzugt sind die zuvor für X genannten Bedeutungen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Ethyl und i-Propyl substituiert, wobei zwei Alkyl-Gruppen wie angegeben unter Ausbildung einer cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können. Particularly preferred are as defined above for X are mono- or disubstituted with two alkyl groups may be joined together to form a cyclic group as indicated by identical or different radicals selected from methyl, ethyl and i-propyl substituted.

Eine besonders bevorzugte Bedeutung von X ist unsubstituiertes -CH 2 -CH 2 -O- oder substituiertes -CH 2 -CH 2 -O- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus A particularly preferred meaning of X is unsubstituted -CH 2 -CH 2 -O- or substituted -CH 2 -CH 2 -O- is selected from the group consisting

Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001

Ebenfalls eine besonders bevorzugte Bedetung von X ist -CH 2 -CH 2 -NH- oder -CH 2 -CH 2 - NCH 3 - oder substituiertes -CH 2 -CH 2 -NCH 3 - ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Also a particularly preferred Bedetung of X is -CH2 -CH2 NH- or -CH2 -CH2 - from selected from the group consisting - NCH 3 - or substituted -CH2 -CH2 -NCH 3

Figure imgf000027_0002

Weiterhin eine besonders bevorzugte Bedeutung von X ist -CH 2 -CH=CH- oder substituiertes -CH 2 -CH=CH- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Furthermore, a particularly preferred meaning of X is -CH 2 -CH═CH- or substituted -CH 2 -CH = CH- selected from the group consisting of

Figure imgf000027_0003

Für X in der Bedeutung substituiertes Alkenylen ist vorstehend lediglich eine der beiden möglichen E/Z-Konfigurationen angegeben. For X representing substituted alkenylene is above given only one of two possible E / Z configurations. Selbstverständlich ist auch die andere der beiden E/Z-Konfigurationen erfindungsgemäß jeweils mit umfasst. Of course, the other of the two E / Z configurations is included in the invention respectively.

Die Position der Imino-Gruppe innerhalb der Alkylenbrücke X ist vorzugsweise derart gewählt, dass zusammen mit der Aminogruppe NR 1 R 2 oder einer anderen benachbarten Aminogruppe keine Aminalfunktion gebildet wird oder zwei N-Atome nicht miteinander benachbart sind. The position of the imino group within the alkylene bridge X is preferably selected so that together with the amino group NR 1 R 2 or another adjacent amino group no aminal function is formed or two N atoms are not adjacent to each other.

Bevorzugte Bedeutungen des Rests R >10 sind -OH, Methoxy und Hydroxymethyl, insbesondere -OH. Preferred meanings of the group R> 10 are -OH, methoxy and hydroxymethyl, in particular -OH. Gemäß einer dritten Ausführungsform ist die Gruppe X eine -CH 2 -Brücke, die unsubstituiert ist oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C^-Alkyl-Substituenten und/oder einem Substituenten ausgewählt aus C 2 . 6 -Alkenyl-, C 2 . 6 -Alkinyl-, C 3 . 6 -Cycloalkyl oder C 3 . 6 - Cycloalkyl-Cι- 3 -alkyl substituiert ist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung eines 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können. According to a third embodiment, the group X is a -CH 2 bridge, which is unsubstituted or substituted with one or two identical or different C ^ alkyl substituents and / or a substituent selected from C 2. 6, alkenyl, C 2nd 6 alkynyl, C 3 6 cycloalkyl or C 3 H 6 -.. 3 is cycloalkyl Cι- -alkyl, wherein two alkyl substituents may be joined together to form a 3- to 6-membered carbocyclic ring system. Gemäß dieser Ausführungsform ist X in der Bedeutung -CH 2 - vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit Methyl substituiert, wöbe zwei Methyl-Substituenten miteinander unter Bildung einer Cyclopropyl-Gruppe verbunden sein können. According to this embodiment, X is -CH 2 -, preferably unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, wöbe two methyl substituents together to form a cyclopropyl group can be connected. Diese dritte Ausführungsform bezüglich X ist insbesondere dann bevorzugt, wenn Y eine bicyclische Gruppe ist, wobei der-. This third embodiment is especially preferred with respect to X, if Y is a bicyclic group, wherein DER. erste Ring der bicyclischen Gruppe mit X verbunden ist und der zweite Ring mit Z verbunden ist. first ring of the bicyclic group is linked to X and the second ring is connected to Z.

Die Brücke W bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, besonders bevorzugt eine Einfachbindung. The bridge W preferably represents a single bond or ethylene, particularly preferably a single bond.

Die Brücke Z bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, das einen oder zwei Methyl-Substituenten aufweisen kann, die unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können. The bridge Z preferably represents a single bond or ethylene which may have one or two methyl substituents may be joined together to form a cyclopropyl group. Besonders bevorzugt bedeutet Z eine Einfachbindung. Z particularly preferably represents a single bond.

Die Gruppe Y besitzt vorzugsweise eine Bedeutung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Benzothienyl, oder Benzofuranyl, besonders bevorzugt Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C- Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R 21 substituiert sein können. The group Y preferably has a meaning that is selected from among the bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydro-isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromen-4-onyl, benzothienyl, or benzofuranyl, particularly preferably phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl, wherein the aforementioned cyclic groups may be mono- or polysubstituted at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl ring may also additionally be substituted by nitro, and / or at one or more nitrogen atoms with R21 easily.

Falls die Gruppe Y eine 6-gliedrige cyclische oder heterocyclische Gruppe ist, sind die Brücken X und Z vorzugsweise in para-Stellung mit der Gruppe Y verbunden. If the group Y is a 6-membered cyclic or heterocyclic group, the bridges X and Z are preferably linked in the para position with the group Y.

Besonders bevorzugt ist eine Bedeutung der Gruppe Y ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen A definition of the group Y is particularly preferably selected from among the bivalent cyclic groups

Figure imgf000029_0001

Figure imgf000030_0001

insbesondere weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf In particular, Y one of the following meanings

Figure imgf000030_0002

ganz besonders bevorzugt weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf most preferably Y has the following meanings

Figure imgf000030_0003

wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R 21 substituiert sein. where the cyclic groups mentioned above one or more times at one or more C atoms by identical or different radicals R 20 can be substituted, in case of a phenyl ring may also additionally be monosubstituted by nitro, and / or one or more NH groups with R 21 be substituted. Falls die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten bicyclischen Gruppen If the group Y is selected from among the bivalent bicyclic groups

Figure imgf000031_0001

insbesondere falls Y eine der folgenden Bedeutungen aufweist in particular if Y has one of the following meanings

Figure imgf000031_0002
wobei die vorstehend aufgeführten bicyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R 21 substituiert sein können, where the bicyclic groups mentioned above one or more times at one or more C atoms by identical or different radicals R 20 can be substituted, in case of a phenyl ring may also additionally be monosubstituted by nitro, and / or one or more NH groups with R 21 can be substituted,

bedeutet die Brücke X vorzugsweise eine -CH 2 -Gruppe, die gemäß der zuvor beschriebenen dritten Ausführungsform bezüglich X substituiert sein kann. means the bridge X is preferably a -CH 2 group, which may be according to the third embodiment described above with respect to X-substituted.

Die Gruppe Y ist vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. The group Y is preferably unsubstituted or mono- or disubstituted.

Besonders bevorzugte Substituenten R 20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d- 4 -Alkyl, C 2 . 6 -Alkenyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-Cι_ 3 -alkyl, C|- 4 -Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, d- 4 -Alkoxy- carbonyl-, ω-(C 1 . 4 -Alkoxy)-C 1 - 3 -alkyl-, d- -Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C^-Alkyl-amino-, Di-(C 1 - 4 -alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, d^-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(C 1 - -alkyl)-amino- carbonyl-. Particularly preferred substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d-4 alkyl, C 2. 6, alkenyl, hydroxy, ω-hydroxy-3 Cι_ alkyl, C | - 4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ^ alkynyl, d-4 alkoxy carbonyl, ω- (C 1 4 alkoxy.) -C 1-3 alkyl, d- alkoxy-carbonylamino , amino, C ^ alkyl-amino, di- (C 1-4 alkyl) amino, aminocarbonyl, d ^ alkyl-carbonyl-amino and di- (C 1 - alkyl) amino - carbonyl.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R 20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Cι- 3 -Alkyl, Cι- 3 -Alkoxy, d- 4 - Very particularly preferred substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, Cι- 3 alkyl, Cι- 3 alkoxy, D 4 -

Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, im Falle eines Phenylrings auch Nitro. Alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, in the case of a phenyl ring and nitro.

Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe Y substituiertes Phenylen der ■ 1 Most preferably, the group Y substituted phenylene of the ■ 1 means

Teilformel j (. /) — !- , worin L 1 eine der zuvor für R 20 Part formula j (/.) - - Wherein L 1 is a previously for R 20

angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise F, CI, Br, I, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Ethinyl, CF 3 , OCH 3 , OCF 3 , -CO-CH 3 , -COOCH 3 , CN oder NO 2 , besitzt oder H bedeutet. meanings indicated, preferably F, CI, Br, I, methyl, ethyl, ethenyl, ethynyl, CF 3, OCH 3, OCF 3, -CO-CH 3, COOCH 3, CN or NO 2 has, or H. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten L 1 sind H, F, CI, Br, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Acetyl oder Methoxy, insbesondere H oder Methyl. Most particularly preferred meanings of the substituents L 1 are H, F, CI, Br, methyl, ethyl, ethenyl, acetyl or methoxy, especially H or methyl.

Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Preferably, the group A is selected from among the bivalent cyclic

Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können. Phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, the polysubstituted at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl ring may additionally be substituted with nitro simply on or off.

Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen A is very particularly preferably one of the groups listed below

Figure imgf000033_0001

insbesondere in particular

Figure imgf000033_0002

ganz besonders bevorzugt , // V_!_ most preferably, // V _! _

wobei die aufgeführten Gruppen, wie zuvor angegeben substituiert sein können. wherein the groups listed, as previously indicated may be substituted.

Besonders bevorzugte Substituenten R 20 der Gruppe A sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, CF 3 , Amino, Methoxy und C^-Alkyl. Particularly preferred substituents R 20 of the group A are independently fluorine, chlorine, bromine, CF 3, amino, methoxy and C ^ alkyl.

Vorzugsweise ist die Gruppen A unsubstituiert oder mit R 20 , wie angegeben, monosubstituiert. Preferably, the groups A being unsubstituted or substituted by R 20, as indicated, monosubstituted.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Preferred definitions of the group B according to a first preferred embodiment are selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Particularly preferably the group B is phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , eine Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein. The group B in the meanings can one or more times with identical or different radicals R 20, a phenyl group may additionally also be monosubstituted by nitro. Vorzugsweise ist die Gruppe B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert, insbesondere unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Preferably, the group B is unsubstituted or mono-, di- or tri-substituted, especially unsubstituted, mono- or disubstituted. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in para-Position zur Gruppe A. In the case of mono-substitution, the substituent is preferably in the para position to the group A.

Bevorzugte Substituenten R 20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C^-Alkyl, Hydroxy, CHF 2 , CHF 2 -O-, Hydroxy-Cι- 3 -alkyl, d- 4 -Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, Carboxy, Cι- 4 -Alkoxycarbonyl-, ω-(C 1 . 4 -Alkoxy)-d- 3 -alkyl-, C 1 - -Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, d- 4 -Alkyl-amino-, Di-(C 1 - 4 -alkyl)- amino-, Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-, Aminocarbonyl-, d- -Alkyl-amino-carbαnyl- und Di-(C 1 - 4 - alkyl)-amino-carbonyl-. Preferred substituents R 20 of the group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C ^ alkyl, hydroxy, CHF 2, CHF 2 -O, hydroxy Cι- 3 alkyl, d- 4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ^ alkynyl, carboxy, Cι- 4 alkoxycarbonyl, ω- (C 1 4 alkoxy.) -D 3 alkyl, C 1 - alkoxy-carbonylamino, amino -, d- 4-alkyl-amino, di- (C 1-4 -alkyl) - amino, cyclo-C 3 H 6 -alkylenimino-, aminocarbonyl, d- alkyl-amino and di-carbαnyl-. (C 1 - 4 - alkyl) -amino-carbonyl.

Besonders bevorzugte Substituenten R 20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF 3 , C-ι- 3 -Alkyl, Cι- 4 -Alkoxy und Trifluormethoxy. Particularly preferred substituents R 20 of the group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3, C-ι- 3 alkyl, Cι- 4 alkoxy and trifluoromethoxy.

Ganz besonders bevorzugte Substituenten R 20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom und Methoxy. Very particularly preferred substituents R 20 of the group B are selected from the group consisting of chlorine, bromine and methoxy.

Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Bedeutung der Gruppe B vorzugsweise ausgewählt aus d- 6 -Alkyl, C 2 . 6 -Alkenyl, C 2 - 6 -Alkinyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl, C 5 . 7 -Cycloalkenyl, C 3 . 7 - Cycloalkyl-d- 3 -aIkyl-, C3- 7 -Cycloalkenyl-d- 3 -alkyl-, C 3 - 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 -alkenyl-, C 3 . 7 - Cycloalkyl-d- 3 -alkinyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können. According to a second embodiment, the meaning of the group B is preferably selected from d- 6 alkyl, C 2 6 alkenyl, C 2 -. 6 -alkynyl, C 3-7 -cycloalkyl, C 5 7 cycloalkenyl, C 3.. 7 - cycloalkyl d- 3 -aIkyl-, C3 7 cycloalkenyl-d- 3 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl-Cι- 3 -alkenyl, C 3. 7 - cycloalkyl d- 3 -alkynyl -, wherein one or more C-atoms in the aforementioned groups for B may be mono- or multiply substituted with fluorine. In den cyclischen Gruppen gemäß der zuvor angeführten Ausführungsform können ein oder mehrere C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen R 20 substituiert sein. In the cyclic groups according to the above-mentioned embodiment, one or more C-atoms may be substituted with same or different R 20.

Besonders bevorzugt sind gemäß dieser Ausführungsform die Gruppen C 3 . 6 -Alkyl, C 3 . 6 - Alkenyl, C 3 . 6 -Alkinyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl,. Particularly preferred according to this embodiment, the groups C 3 6 alkyl, C 3 H 6 -.. Alkenyl, C 3 6 alkynyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl ,.. Cycloheptenyl, Cyclopentyl-d- 3 -alkyl-, Cyclopentenyl-d- 3 ~alkyl-, Cyclohexyl-d- 3 -alkyl-, Cyclohexenyl-Ci- 3 -alkyl-, Cycloheptyl-Cι- 3 -alkyl-, Cycloheptenyl-Cι- 3 -alkyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in cyclischen Gruppen ein oder mehrere C-Atome mit gleichen oder verschiedenen R 20 substituiert sein können. Cycloheptenyl, cyclopentyl d- 3 -alkyl, cyclopentenyl d- 3 ~ alkyl, cyclohexyl-D-3 alkyl, cyclohexenyl-Ci 3 alkyl, cycloheptyl Cι- 3 alkyl, cycloheptenyl -C - 3 alkyl, wherein one or more C-atoms in the aforementioned groups of B may be substituted with fluorine or polysubstituted, and wherein in the cyclic groups one or more C atoms by identical or different R 20 may be substituted ,

Ganz besonders bevorzugt bedeutet B gemäß dieser zweiten Ausführungsform Cyclohexenyl, das unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R 20 , insbesondere Methyl, aufweist. Very particularly preferably, B means according to this second embodiment, cyclohexenyl, which is unsubstituted or 1, 2 or 3 identical or different substituents R 20, in particular methyl, has. Nachfolgend werden bevorzugte Definitionen weiterer erfindungsgemäßer Substituenten angegeben: R 4 bedeutet vorzugsweise H, C^-Alkyl, C 3 - 6 -Cycloalkyl und C 3 . 6 -Cycloalkyl-methyl, insbesondere H, Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Propyl, Cylcopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexymethyl. Hereinafter, preferred definitions of other substituents according to the invention are given: R 4 is preferably H, C ^ alkyl, C 3-6 cycloalkyl, and C 3 6 cycloalkyl-methyl, especially H, methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n. -propyl, Cylcopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, Cyclohexymethyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R 4 H oder Methyl. Very particularly preferably, R 4 is H or methyl. Bevorzugt weist der Substituent R 13 eine der für R 16 angegebenen Bedeutungen auf. Preferably the substituent R 13 is as defined for R 16 meanings. Besonders bevorzugt bedeutet R 13 H, d- 4 -Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, d- T -Cycloalkyl-ds-alkyl-, ω-Hydroxy-C 2 . 3 -alkyl-, ω-(Cι- -Alkoxy)-C 2 - 3 -alkyl-. Particularly preferably R 13 is H, d-4 alkyl, C 3. 7, cycloalkyl, cycloalkyl-d- T ds-alkyl, ω-hydroxy-C 2. 3, alkyl, ω- (Cι- alkoxy ) -C 2 - 3 alkyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R 13 H oder Cι--rAlkyl. Especially preferably, R 13 H or -C - rAlkyl. Die zuvor angegebenen Alkylgruppen können einfach mit CI oder ein- oder mehrfach mit F substituiert sein. The alkyl groups given above can easily be substituted with CI or one or more times by F.

Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R 15 sind H, C^-Alkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 - Cycloalkyl-d- 3 -alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Preferred meanings of the substituents R 15 are H, C ^ alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -. 7 - cycloalkyl-d- 3 alkyl, while, as hereinbefore defined, in each case one or more C atoms may additionally be a - one or more times independently of one another may additionally be substituted with CI or Br with F and / or one or two carbon atoms easily. Besonders bevorzugt bedeutet R 15 H, CF 3 , Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl. Particularly preferably R 15 is H, CF 3, methyl, ethyl, propyl or butyl.

Der Substituent R 16 bedeutet vorzugsweise H, d- 4 -Aikyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-Cι- 3 - alkyl-, ω-Hydroxy-C 2 . 3 -alkyl- oder ω-(C 1 - 4 -Alkoxy)-C 2 . 3 -alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. The substituent R 16 preferably denotes H, d- 4 -alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -. 7 cycloalkyl Cι- 3 - alkyl, ω-hydroxy-C 2 3 alkyl or ω- (. C 1 -. 4 alkoxy) C 2 3 -alkyl, while, as hereinbefore defined, in each case one or more C atoms may additionally be mono- or poly-independently with F and / or one or two carbon atoms from each other in addition easy may be substituted with Cl or Br. Besonders bevorzugt bedeutet R 16 H, CF 3 , d. 3 -Alkyl, C 3 . 6 -Cycloalkyl oder C 3 . 6 - Cycioalkyl-d- 3 -alkyl-. . More preferably, R 16 is H, CF 3, d 3 alkyl, C 3 6 cycloalkyl, or is C 3 6 - alkyl-d- Cycioalkyl 3...

Vorzugsweise weist der Substituent R 17 eine der für R 16 als bevorzugt angegebenen • Bedeutungen auf oder bedeutet Phenyl, Phenyl-Cι- 3 -alkyl, Pyridinyl oder Cι- 4 -Alkylcarbonyl. Preferably the substituent R 17 has one of the 16 specified as preferred for R • meanings or represents phenyl, phenyl-Cι- 3 alkyl, or pyridinyl Cι- 4 -alkylcarbonyl. Besonders bevorzugt besitzt R 17 eine der für R 16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen. Particularly preferably R 17 one of the preferred meanings given for R 16.

Vorzugsweise bedeutet einer oder bedeuten beide der Substituenten R 18 und R 19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d- 4 -Alkyl, insbesondere Wasserstoff. Preferably, a means or are both of the substituents R 18 and R 19 are independently hydrogen or C 4 -alkyl, in particular hydrogen. Der Substituent R 20 bedeutet vorzugsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι- 4 -Alkyl, C 2 - 4 -Alkenyl, C 2 . The substituent R 20 is preferably halogen, hydroxy, cyano, Cι- 4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2nd -Alkinyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl- d- 3 -alkyl-, Hydroxy-d^-alkyl, R 22 -d- 3 -alkyl oder eine der für R 22 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. -alkynyl, C 3 -. 7 -cycloalkyl, C 3 7 cycloalkyl d- 3 alkyl, hydroxy-d ^ alkyl, R 22 -D 3 alkyl or one of the preferred meanings given for R 22 meanings, which may be as defined above, in each case one or more C atoms may additionally be mono- or poly-addition monosubstituted by F and / or one or two C atoms independently with CI or Br.

Besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R 20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, d- 4 - Alkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl, d- 3 -Alkylcarbonyl und d- 4 -Alkoxy, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Particularly preferred meanings of the group R 20 are halogen, hydroxy, cyano, d-4 - alkyl, C 3-7 cycloalkyl, d-3 alkylcarbonyl and d-4 alkoxy, wherein, as hereinbefore defined, in each case one or more C -atoms additional one or more times independently of one another may additionally be substituted with CI or Br with F and / or one or two carbon atoms easily. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R 20 F, CI, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, Acetyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy. Very particularly preferably, R 20 F, CI, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, acetyl, iso-propyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy, or iso- propoxy.

Der Substituent R 22 bedeutet vorzugsweise d- 4 -Alkoxy, C^-Alkylthio, Carboxy, Cι- 4 -Alkylcarbonyl, d- -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d- 4 -Alkylaminocarbonyl, Di-(d- 4 -alkyl)-aminocarbonyl, C^-Alkyl-sulfonyl, d^-Alkyl-sulfinyl, d^-Alkyl-sulfonylamino-, Amino- , d^-alkylamino-, Di-(C 1 - 4 -alkyl)-amino-, C^-Alkyl-carbonyl-amino-, Hydroxy-d- 3 - alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino- oder d^-Alkylaminocarbonyl-amino-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. The substituent R 22 is preferably d- C4 alkoxy, C ^ alkylthio, carboxy, Cι- 4 alkylcarbonyl, d- alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, d- 4 alkylaminocarbonyl, di- (d- C4 alkyl) aminocarbonyl, C ^ alkyl-sulfonyl, d ^ alkyl sulfinyl, d ^ alkyl-sulfonylamino, amino, d ^ alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, C ^ alkyl carbonyl-amino, hydroxy-d-3 - alkylaminocarbonyl, aminocarbonylamino, or d ^ alkylaminocarbonyl-amino, while, as hereinbefore defined, in each case one or more C atoms may additionally be mono- or polysubstituted by F and / or in each case, one or two C atoms may additionally be substituted with CI or Br independently simple. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R 22 sind Cι- 4 - Alkoxy, d- 3 -Alkylcarbonyl, Amino-, d^-alkylamino-, Di-(C 1 - 4 -alkyl)-amino-, .worin ein oder mehrere H-Atome durch Fluor ersetzt sein können. Most particularly preferred meanings of R 22 are Cι- 4 - alkoxy, d- 3 alkylcarbonyl, amino, d ^ alkylamino, di (C 1-4 alkyl) amino, .worin one or more H atoms may be replaced by fluorine.

Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R 21 sind d-- . -Alkyl, Preferred meanings of the group R 21 are D--. Alkyl,

Figure imgf000036_0001
C 1-4 - Alkylsulfonyl-, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NH-Cι- 3 -alkyl, -SO 2 -N(C 1 - 3 -alkyl) 2 und Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino- sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. C 1-4 - alkylsulfonyl, -SO 2 NH 2, -SO 2 -NH-Cι- 3 alkyl, -SO 2 -N (C 1-3 alkyl). 2 and cyclo-C 3 6 -alkylenimino - sulfonyl, which may be as defined above, in each case one or more C atoms may additionally be mono- or poly-addition monosubstituted by F and / or one or two C atoms independently with CI or Br. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R 21 d- 4 -Alkyl oder CF 3 . Most preferably, R 21 represents d- 4 alkyl or CF3.

Cy bedeutet vorzugsweise eine C 3 . 7 -Cycloalkyl-, insbesondere eine C 3 . 6 -Cycloalkyl-Gruppe, eine C 5 . 7 -Cycloalkenyl-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Cy preferably denotes a C 3rd 7 cycloalkyl, in particular a C 3rd 6 cycloalkyl group, a C fifth 7 cycloalkenyl group, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl,

Thiomorpholinyl, Aryl oder Heteroaryl, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R 20 , im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R 21 substituiert sein können. Thiomorpholinyl, aryl or heteroaryl, and wherein the cyclic groups mentioned above one or more times at one or more C atoms by identical or different radicals R 20, in the case of a phenyl group may also additionally be monosubstituted by nitro, and / or one or more NH groups may be substituted with R 21. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy sind C 3 . 6 -Cycioalkyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl, die wie angegeben substituiert sein können. Most particularly preferred meanings of the group Cy are C 3. 6, -Cycioalkyl, pyrrolidinyl and piperidinyl which may be substituted as indicated.

Der Begriff Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl. The term aryl preferably denotes phenyl or naphthyl, especially phenyl.

Der Begriff Heteroaryl umfasst vorzugsweise Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl und Benzoxazolyl. The term heteroaryl preferably comprises pyridyl, indolyl, quinolinyl and benzoxazolyl.

Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen. Those compounds of the invention are preferred in which one or more of the groups, residues, substituents and / or indices have one previously meanings indicated as preferred.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen können mit einer allgemeinen Formel Ha, llb, llc, lld, lle, llf, Hg, llh, insbesondere lla, llb, He und llf, Particularly preferred compounds of the invention can use a general formula Ha, lib, llc, lld, lle, LLF, Hg, llh, especially IIa, IIb, and He LLF,

Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001

beschrieben werden, in der are described in the

R 1 , R 2 , X und Z eine der zuvor genannten bevorzugten Bedeutungen besitzen und R 1, R 2, X and Z have the previously mentioned preferred meanings and

L 1 L 2 L 1 L 2

L 3 , unabhängig voneinander eine der für R 20 angegebenen Bedeutungen besitzen, und L 3, independently of one another have one of the meanings given for R 20, and

m, n, p unabhängig voneinander die Werte 0, 1 oder 2, p auch den Wert 3, bedeuten. m, n, p independently of one another have the values 0, 1 or 2, p has the value 3 also mean. Insbesondere bedeuten in den Formeln lla, llb, llc, lld, He, llf, Hg und llh In particular, in the formulas IIa, IIb, IIc, IId, He, LLF, Hg and llh

Z eine Einfachbindung, Z is a single bond,

L 1 Fluor, Chlor, Brom, Cyano, d- 3 -Alkyl, d- 3 -Alkoxy, C^-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, L 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano, d-3 alkyl, d-3 alkoxy, C ^ alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro,

m 0 oder 1 , m is 0 or 1,

L 2 Fluor, Chlor, Brom, CN, Amino, CF 3 , Methoxy und d- 3 -Alkyl, L 2 is fluorine, chlorine, bromine, CN, amino, CF 3, methoxy and D 3 alkyl,

n O odeM , n O breath,

L 3 unabhängig voneinander ausgewählt aus den Bedeutungen Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d- 4 -Alkyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-d- 3 -alkyl, C^-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C 2 - 4 -Alkinyl, Carboxy, C^-Alkoxycarbonyl-, ω-(d- -Alkoxy)-C 1 - 3 -alkyl-, C 1 - 4 -Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, d^-Alkyl-amino-, Di- (C^-alky -amino-, Cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-amino- carbonyl- oder Di-(C 1 - -alkyl)-amino-carbonyl-, besonders bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF 3 , d- 3 -Alkyl, d- 4 -Alkoxy und Trifluormethoxy, mit der Maßgabe, dass ein Phenyl-Ring nur einfach mit Nitro substituiert sein kann, und L 3 are independently selected from the meanings fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d-4 alkyl, hydroxy, ω-hydroxy-d- 3 alkyl, C ^ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2-4 - alkynyl, carboxy, C ^ alkoxycarbonyl, ω- (d- alkoxy) C 1-3 alkyl, C 1-4 alkoxy-carbonylamino, amino, d ^ alkyl amino, di- (C ^ -alky -amino, cyclo-C 3-6 -alkylenimino-, aminocarbonyl, C ^ alkyl-amino-carbonyl or di- (C 1 - alkyl) -amino-carbonyl, particularly preferably fluorine , chlorine, bromine, cyano, CF 3, d 3 alkyl, d- 4 -alkoxy and trifluoromethoxy, with the proviso that a phenyl ring may be substituted only by nitro, and

p 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2. p 0, 1, 2 or 3, especially 1 or second

Ganz besonders bevorzugt bedeuten in den Formeln lla, llb, llc, lld, He, llf, Hg und llh With very particular preference, in the formulas IIa, IIb, IIc, IId, He, LLF, Hg and llh

R 1 Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But-2-inyl, (1-Hydroxy-C 3 . 6 -cycloalkyl)- methyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-Dihydroxy-C 3 . 5 -alkyl, und R 1 is prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, but-2-ynyl (1-hydroxy-C 3 6 cycloalkyl.) - Methyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4 -yl, 2,3-dihydroxy-C 3. 5 is alkyl, and

R 2 H, d- 4 -Alkyl, C 3 . 5 -Alkenyl, C 3 . 5 -Alkinyl, C 3 . 7 -Cycloalkyl, C 3 - 7 -Cycloalkyl-C|- 3 -alkyl-, ω-(C 1 - -Alkoxy)-C 2 . 3 -alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei in den genannten Resten (mit Ausnahme von H) ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, Cι- 3 -Alkyl oder Hydroxy-d- 3 -Alkyl, und/oder ein oder zwei C- Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF 3 oder CN substituiert sein können, oder R 2 is H, d-4 alkyl, C3 5 alkenyl, C 3 5 alkynyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C |... - 3 -alkyl, ω- (C 1 -. alkoxy) C 2 3 -alkyl, pyridyl and benzyl, where in the radicals mentioned (with the exception of H) one or more C atoms may be mono- or polysubstituted independently of one another by F, Cι- 3 alkyl or hydroxy -D 3 alkyl, and / or one or two C atoms independently of one another may be substituted with Cl, Br, OH, CF 3 or CN easy or

R 1 , R 2 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus 3,4- Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 - Hydroxyethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxyethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 - Hydroxy-1 -methylethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxy- 1 -methylethyl)-hydroxy- piperidinyl, (l-Hydroxycyclopropyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1-Hydroxycyclopropyl)- hydroxy-piperidinyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)-pyrrolidinyΙ, (1-Hydroxy-cyclopropyl)- piperidinyl, (l-Hydroxyethyl)-pyrrolidinyl, (l-Hydroxyethyl)-piperidinyl, (1-Hydroxy- 1-methylethyl)-pyrrolidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-piperidinyl, wobei die angegebenen Gruppen keine weiteren Substituenten aufweisen oder ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, C 1 -3- Alkyl, , Hydroxy-d. 3 -alkyl, CF 3 aufweisen, R 1, R 2 are joined together to form together with the N-atom to which they are bonded, a heterocyclic group, which is selected from 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, ( hydroxymethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1 - hydroxyethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1 - hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, ( 1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-piperidinyl, (l-hydroxycyclopropyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxycyclopropyl) - hydroxy-piperidinyl, (l-hydroxy-cyclopropyl) -pyrrolidinyΙ, (1-hydroxy-cyclopropyl) - piperidinyl, (l-hydroxyethyl) -pyrrolidinyl, (l-hydroxyethyl) piperidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) piperidinyl, wherein said specified groups no further substituents or having one or two substituents independently selected from fluoro, hydroxy, C 1 -3 alkyl, hydroxy-d. 3 alkyl, CF 3 show,

X Ethylen oder Propylen, das unsubstituiert ist oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und Cι- 3 -Alkyl und/oder einen C 2 - 6 -Alkenyl- oder Cyclopropyl- Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C 3 . X is ethylene or propylene which is unsubstituted or one or two same or different substituents independently selected from fluoro, chloro, hydroxy and Cι- 3 alkyl and / or C 2 - 6 -alkenyl or cyclopropyl substituent, wherein two alkyl substituents forming a C. 3 e-Cycloalkyl-Gruppe oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer C 5 - 6 -Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder e-cycloalkyl group or an alkyl and an alkenyl group to form a C 5 - 6 cycloalkenyl group may be joined together, or

-CH 2 -CH=CH-, -CH 2 -C≡C-, -CH 2 -CH 2 -O- oder -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, welche unsubstituiert sind oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und d- 3 -Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C 3 - 6 -Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe den Rest R 4 darstellt, ' unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können. -CH 2 -CH = CH-, -CH 2 -C≡C-, -CH 2 -CH 2 -O- or -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, which are unsubstituted or one or two identical or different substituents are independently selected from fluoro and d- C3 alkyl and / or a cyclopropyl-substituents, while two alkyl groups to form a C 3-6 cycloalkyl group, or if an alkyl group is the radical R 4, 'under forming a pyrrolidino or piperidino group may be joined together.

Die in dem experimentellen Teil aufgeführten Verbindungen, einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, sind erfindungsgemäß bevorzugt. The compounds listed in the experimental section, including the tautomers, the diastereomers, the enantiomers, the mixtures thereof and the salts thereof, are preferred in the invention. Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert. The following are terms used above and hereinafter to describe the compounds of the invention, defined in more detail.

Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI, Br und I, insbesondere F, CI und Br. The term halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, particularly F, Cl and Br.

Die Bezeichnung d- n -Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. The term d- n -alkyl, where n has a value of 3 to 8, denotes a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group with 1 to n carbon atoms. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, nH ' exyl, iso-Hexyl, etc.. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, nH 'exyl, iso-hexyl, etc ..

Die Bezeichnung Cι_ n -Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. The designation Cι_ n -alkylene, where n may have a value of 1 to 8, denotes a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge with 1 to n carbon atoms. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH 2 -), Ethylen (-CH 2 -CH 2 -), 1 -Methyl-ethylen (-CH(CH 3 )-CH 2 -), 1 ,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH 3 ) 2 -CH 2 -), n-Prop-1 ,3-ylen (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1- Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CH 3 )-CH 2 -CH 2 -), 2-Methylprop-1,3-ylen (-CH 2 -CH(CH 3 )-CH 2 -), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen. Examples of such groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3) -CH 2 -), 1, 1-dimethyl-ethylene (- C (CH 3) 2 -CH 2 -), n-prop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1-methylprop-1, 3-ylene (-CH (CH 3) CH 2 CH 2 -), 2-methyl-prop-1,3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3) CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-symmetrical forms.

Der Begriff C 2 . n -Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C- The term C 2 n. -alkenyl, Where n has a value of 3 to 6 has, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group with 2 to n C atoms and a C = C

Doppelbindung. Double bond. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5- Hexenyl etc.. Examples of such groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso- propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl etc ..

Der Begriff C 2 . n -Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C- Dreifachbindung. The term C 2 n. -alkynyl, Where n has a value of 3 to 6 has, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group with 2 to n C atoms and a C = C triple bond. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc.. Examples of such groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, iso-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl etc ..

Der Begriff d- n -Alkoxy bezeichnet eine Cι- n -Alkyl-O-Gruppe, worin d- n -Alkyl wie oben definiert ist. The term d- n -alkoxy denotes a Cι- n -alkyl-O group, wherein d n is alkyl as defined above. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert- Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc.. Der Begriff d- n -Alkylthio bezeichnet eine d- n -Alkyl-S-Gruppe, worin d- n -Alkyl wie oben definiert ist. Examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- hexoxy, iso-hexoxy etc .. The term d- n -alkylthio denotes a C n-alkyl-S-group in which d n-alkyl is as defined above. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso- Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc.. Examples of such groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso- propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, iso-pentylthio, neo-pentylthio, tert-pentylthio, n- hexylthio, iso-hexylthio, etc ..

Der Begriff d- n -Alkylcarbonyl bezeichnet eine C 1 . n -Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin d- n -Alkyl wie oben definiert ist. The term d- n -alkylcarbonyl denotes a C 1 n. Alkyl-C (= O) group, wherein d n-alkyl is as defined above. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc.. Examples of such groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butyl carbonyl, iso-butyl carbonyl, sec-butyl carbonyl, tert-butyl carbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert pentylcarbonyl, n- hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl etc ..

Der Begriff C 3 . n -Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. The term C. 3-n -cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group with 3 to n C atoms. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, BicycIo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, BicycIo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, Norpinyl, norbornyl, Norcaryl, adamantyl, etc ..

Der Begriff C 5 - n -Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. The term C 5 - n -cycloalkenyl denotes a monounsaturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group with 5 to n C atoms. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc.. Examples of such groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, etc ..

Der Begriff C 3 . n -Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C 3 . n -Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C 3 . n - Cycloalkyl wie oben definiert ist. . The term C 3 n cycloalkylcarbonyl denotes a C3-n-cycloalkyl-C (= O) group wherein C3-n -.. Cycloalkyl is as defined above.

Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl. The term aryl designates a carbocyclic aromatic ring system such as phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, etc .. A particularly preferred meaning of "aryl" is phenyl.

Der Begriff Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 6 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt. The term cyclo-C 3. 6, -alkylenimino- denotes a 4- to 7-membered ring having 3 to 6 methylene units as well as an imino group, where the bond to the radical of the molecule via the imino group.

Der Begriff Cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten Cyclo-C 3 _ 6 - alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist. . The term cyclo-C 3 6 -alkylenimino-carbonyl refers to a previously defined cyclo C 3 _ 6 - alkyleneimino-ring, which is connected via the imino group with a carbonyl group. Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. The term heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, aromatic ring system which, in addition to at least one C-atom comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1,3,5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,3-Triazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl, 1 ,3,5-Triazinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, " insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem. Examples of such groups are furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1, 2,3- triazolyl, 1,3,5-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1, 2, 3-triazinyl, 1, 2,4-triazinyl, 1, 3,5-triazinyl, 1, 2,3-oxadiazolyl, 1, 2,4-oxadiazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl, 1, 3,4 oxadiazolyl, 1, 2,3-thiadiazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1, 2,5-thiadiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl (thianaphthenyl), indazolyl , benzimidazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, purinyl, quinazolinyl, Chinozilinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, azepinyl, diazepinyl, acridinyl, etc .. The term heteroaryl includes the partially hydrogenated heterocyclic representatives, aromatic ring systems, "in particular the ring systems listed above. Examples of such partially hydrogenated ring systems are 2,3-dihydrobenzofuranyl pyrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl, etc .. Particularly preferably heteroaryl denotes a heteroaromatic mono- or bicyclic ring system.

Begriffe, wie C 3 - 7 -Cycloalkyl-d- n -alkyl, Aryl-Cι- n -alkyl, Heteroaryl-C-ι- n -alkyl, etc. bezeichnen Ci- n -Alkyl, wie oben definiert, das mit einer C 3 . 7 -Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist. Terms such as C 3-7 cycloalkyl-d- n-alkyl, aryl-n Cι- alkyl, heteroaryl-C-ι- n-alkyl, etc. denote Ci- n alkyl, as defined above, with a C. 3 7 cycloalkyl, aryl or heteroaryl group is substituted.

Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen. Some of the terms given above may be used repeatedly in the definition of a formula or group and have each independently one of the meanings indicated. So können beispielsweise in der Gruppe Di-d- 4 -alkyl-amino die beiden Alkylgruppen die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen. So may be the same or different meanings, for example in the group di-d- 4 -alkyl-amino, the two alkyl groups.

Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen. The term "unsaturated", for example, in "unsaturated carbocyclic group" or "unsaturated heterocyclic group" as it is used in particular in the definition of the group Cy, in addition to the mono- or polyunsaturated groups includes the corresponding fully unsaturated groups, but in particular the mono- and diunsaturated groups.

Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. As used in this application, "optionally substituted" means that the group thus designated is either unsubstituted or mono- or poly-substituted with the specified substituents. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein. If the group in question is polysubstituted, the substituents may be identical or different.

Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H- Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann. The notation used above and hereinafter, in which in a cyclic group a bond of a substituent to the center of this cyclic group is shown towards means, unless otherwise stated, that this substituent bound to any free, carrying an H atom position of the cyclic group can be.

So kann in dem Beispiel der Substituent R im Fall s = 1 an Thus, in the example of the substituent R in the case of s = 1 of

Figure imgf000044_0001
jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; any of the free positions of the phenyl ring to be bound; im Fall s = 2 können unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten R 20 an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein. in the case s = 2 from each selected substituents R 20 may be bound to different free positions of the phenyl ring independently.

Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. The H atom of any carboxy group or bonded to a nitrogen atom H atom (imino or amino group) may in each case be replaced by an in-vivo-cleavable moiety. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine d- 16 -Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine d- 16 -Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- , tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Cι. 6 -alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Cι- 3 -Alkylsulfonyl-C 2 . 4 -alkoxycarbonyl-, C 1 - 3 -Alkoxy-C 2 - 4 -alkoxy-C 2 - 4 -alkoxycarbonyl- oder R e CO-O-(R f CR g )-O-CO-Gruppe, in der Under one of a nitrogen atom in vivo releasable group is meant for example a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl or a C 16 alkanoyl such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a C 16 alkoxycarbonyl group such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, Nonyloxycarbonyl-, decyloxycarbonyl, Undecyloxycarbonyl- ., dodecyloxycarbonyl or Hexadecyloxycarbonylgruppe, a phenyl -C 6 alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, Phenylethoxycarbonyl- Phenylpropoxycarbonylgruppe or a Cι- 3 alkylsulfonyl-C 2 4 alkoxycarbonyl, C 1 -. 3 alkoxy-C 2-4 alkoxy-C 2-4 alkoxycarbonyl or R e CO-O- (R f CR g) -O-CO-group in which

R e eine Cι- 8 -Alkyl-, C 5 . 7 -Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- Cι- 3 -alkylgruppe, R e a Cι- 8 alkyl, C. 5 7 cycloalkyl, phenyl or phenyl Cι- 3 alkyl,

R f ein Wasserstoffatom, eine d. 3 -Alkyl-, C 5 - 7 -Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und R g ein Wasserstoffatom, eine d- 3 -Alkyl- oder R 8 CO-O-(R f CR g )-O-Gruppe, in der R e bis . R f is a hydrogen atom, a d 3 alkyl, C 5 -. 7 -cycloalkyl or phenyl group and R g represents a hydrogen atom, a C 3 alkyl or R 8 CO-O- (R f CR g) -O group wherein R e to. R g wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen, wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können. R g are defined as mentioned above, showing, in addition to an amino group, the phthalimido group can be considered, whilst the abovementioned ester groups may also be used as in-vivo into a carboxy group that can be converted.

Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. The residues and substituents described above may be switched on in the manner described or polysubstituted by fluorine. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Preferred fluorinated alkyl groups are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Preferred fluorinated alkoxy groups are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl. Preferred fluorinated alkylsulphinyl and alkylsulphonyl groups are trifluoromethylsulphinyl and trifluoromethylsulfonyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie zB Aminofunktionen. The compounds of general formula I according to the invention may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as amino functions. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie zB Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin ua vorliegen. Compounds of general formula I may therefore occur as internal salts, as salts with pharmaceutically useable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulphonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically useable bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as diethylamine, triethylamine, triethanolamine inter alia.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. The compounds of the invention may be obtained using methods of synthesis known in principle. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten. Preferably, the compounds according to the inventive production method explained in more detail below can be obtained.

In den beiden nachfolgenden Reaktionsschemata A und B wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen A.5 und B.5 dargestellt, wobei R 1 , R 2 , X, Y, Z, W, A und B eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen aufweisen. In the following two reaction schemes, A and B, the synthesis of the compounds according to the invention is represented A.5 and B.5, wherein R 1, R 2, X, Y, Z, W, A and B have one of the meanings described above. Hai bedeutet Chlor, Brom oder lod, insbesondere Brom oder lod, besonders bevorzugt lod. Hal is chlorine, bromine or iodine, in particular bromine or iodine, particularly preferably iodine.

Gemäß Reaktionsschema A wird die Halogenverbindung A.1 mit der Alkinverbindung A.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. According to Reaction Scheme A, the halogen compound with the alkyne compound A.1 A.2 in a molar ratio of about 1, 5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (l) iodide in a suitable solvent. Eine hierbei bevorzugte Menge an Kupfer(l)iodid liegt im Bereich von 1 bis 15 moI%, insbesondere von 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1. Here, a preferred amount of copper (l) iodide is in the range 1 to 15 moI%, in particular 5-10 mol%, based on the educt A.1. Geeignete Palladium-Katalysatoren sind beispielsweise Pd(PPh 3 ) , Pd 2 (dba) 3 , Pd(OAc) 2 , Pd(PPh 3 ) 2 CI 2 , Pd(CH 3 CN) 2 CI 2 , Pd(dppf)CI 2 . Suitable palladium catalysts include Pd (PPh3), Pd 2 (dba) 3, Pd (OAc) 2, Pd (PPh 3) 2 Cl 2, Pd (CH 3 CN) 2 Cl 2, Pd (dppf) Cl 2 , Der Palladium-Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 15 mol%, insbesondere 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1 eingesetzt. The palladium catalyst is preferably used in a mol% amount of 1 to 15 mol%, in particular 5 to 10 on the starting material A.1. Geeignete Basen sind insbesondere Amine, wie beispielsweise Triethylamin oder Suitable bases are particularly amines, such as triethylamine or

Ethyldiisopropylamin, sowie Cs 2 CO 3 . Ethyldiisopropylamine, and Cs 2 CO 3. Die Base wird vorzugsweise mindestens in equimölarer Menge bezogen auf das Edukt A.1 , im Überschuss oder auch als Lösungsmittel eingesetzt. The base is preferably based at least in equimölarer amount on the reactant A.1, used in excess or even as solvent. Des weiteren sind geeignete Lösungsmittel Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetra hydrofu ran, einschließlich deren Gemische. Further suitable solvents are dimethylformamide or ethers, such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof. Die Umsetzung erfolgt in einem Zeitraum von etwa 2 bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C. The reaction takes place in a period of about 2 to 24 hours in a temperature range of about 20 to 90 ° C.

Die erhaltene Alkinverbindung A.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt. The alkyne compound A.3 obtained is reacted directly or after prior purification with methanesulphonyl the methanesulfonate derivative A.4. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann als solche bekannt. The reaction conditions to be observed in this connection are known in the art as such. Vorteilhafte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan. Advantageous solvents are halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen üblicherweise in einem Bereich von 0 bis 30°C. Suitable reaction temperatures are usually within a range of 0 to 30 ° C.

Die das Methansulfonat-Derivat A.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat A.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR R 2 zu dem Endprodukt A.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. The methanesulphonate derivative A.4, the reaction solution containing the purified or methanesulfonate Derviat A.4, dissolved in a suitable solvent is reacted to the end product A.5 with an amine H-NR R 2 and then optionally purified. Besitzt das Amin H-NR 1 R 2 eine weitere primäre oder sekundäre Aminfunktion, so wird diese vorteilhaft vorher mit einer Schutzgruppe versehen, die nach beendeter Reaktion unter Verwendung literaturbekannter Verfahren wieder abgespalten werden kann. Does the amine H-NR 1 R 2 is another primary or secondary amine function, it will be advantageous previously provided with a protective group that can be cleaved after the reaction using methods known from the literature again. Das so erhaltene Produkt kann beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in die Salzform überführt werden. The product thus obtained can be converted, for example by reaction with a corresponding acid in the salt form. Ein hierbei bevorzugtes molares Verhältnis des Derivats A.4 zur Aminverbindung liegt im Bereich von 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5. Here, a preferred molar ratio of the derivative A.4 to the amine compound is in the range of 1, 5: 1 to 1: 1.5. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische. Suitable solvents are dimethylformamide or ethers, such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof. Die Umsetzung zum Produkt A.5 erfolgt vorteilhaft in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C. The conversion to product A.5 is advantageously carried out in a temperature range of about 20 to 90 ° C. Reaktionsschema A: Reaction Scheme A:

HO-XY-Hal + HC≡CWAB (A.1 ) (A.2) HO-XY-Hal + HC≡CWAB (A.1) (A.2)

Cul [Pd] Cul [Pd]

HO-XY— C ≡CWAB (A.3) HO-C XY ≡CWAB (A.3)

MsCI MsCI

MsO-XYC ≡CWAB (A.4) MSO XYC ≡CWAB (A.4)

Figure imgf000047_0001
r -2 r -2

R'R N— XYC≡CWAB (A.5) R'R N- XYC≡CWAB (A.5)

Gemäß Reaktionsschema B wird die Halogenverbindung B.2 mit der Alkinverbindung B.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. According to Reaction Scheme B, the halo compound with the alkyne compound B.1 B.2 in a molar ratio of about 1, 5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (l) iodide in a suitable solvent. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden. Information on suitable reaction conditions, including catalysts, bases and solvents, the explanations of Reaction Scheme A can be removed.

Die erhaltene Alkinverbindung B.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt. The alkyne compound B.3 obtained is reacted directly or after prior purification with methanesulphonyl the methanesulfonate derivative B.4. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind wiederum dem zu Schema A Gesagtem zu entnehmen. The case complied reaction conditions are given in turn to the Scheme A what is said. Die das Methansulfonat-Derivat B.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat B.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR 1 R 2 zu dem Endprodukt B.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. The methanesulphonate derivative B.4, the reaction solution containing the purified or methanesulfonate Derviat B.4, dissolved in a suitable solvent, is reacted with an amine R 2 H-NR 1 to the end product B.5 and then optionally purified. Auch hier finden die Ausführungen zu Schema A Anwendung. Again, see the comments on Schedule A applications.

Reaktionschema B: Reaction Scheme B:

HO-XYZ- C≡CH + Hal-AB HO-XYZ C≡CH + Hal-AB

(B.1 ) (B-2) (B.1) (B-2)

Cul [Pd] Cul [Pd]

HO-XYZ- C≡CAB (B.3) HO-XYZ C≡CAB (B.3)

Figure imgf000048_0001
MsO-XYZ- C≡CAB (B.4) Mso-XYZ C≡CAB (B.4)

Figure imgf000048_0002
-1 ---2 R R'N — XYZ- C≡ C -AB (B.5) -1 --- 2 R R'N - XYZ C≡ C -AB (B.5)

Gemäß dem weiteren Reaktionsschema C wird die Halogenverbindung C.1 mit der Alkinverbindung C.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt C.3 umgesetzt. According to the further reaction Scheme C, the halogen compound with the alkyne compound C.1 C.2 in a molar ratio of about 1, 5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper ( I) iodide reacted immediately to the product C.3 in a suitable solvent. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden. Information on suitable reaction conditions, including catalysts, bases and solvents, the explanations of Reaction Scheme A can be removed. Reaktionsschema C: Reaction Scheme C:

R 1 R 2 N— XY-Hal + HC≡CWAB (C.1 ) (C.2) R 1 R 2 N- XY-Hal + HC≡CWAB (C.1) (C.2)

Cul [Pd] Cul [Pd]

r-,2 R'R'N— XYC≡CWAB (C.3) R, 2 R'R'N- XYC≡CWAB (C.3)

Eine hierzu alternative Synthese ist in dem Reaktionsschema D dargestellt. An alternative synthesis is shown in Reaction Scheme D. Hiernach wird die Halogenverbindung D.2 mit der Alkinverbindung D.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium- Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt D.3 umgesetzt. After that, the halogen compound D.2 with the alkyne compound D.1 is in a molar ratio of about 1, 5: 1 iodide, 5 under inert gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base, and copper (l) in 1 to 1 a suitable solvent immediately reacted to the product D.3. Auch hier sind die Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, den Erläuterungen zu Reaktionsschema A zu entnehmen. Again, the details of suitable reaction conditions, including catalysts, bases and solvents, disclosed in the notes to Scheme A.

Reaktionsschema D: Reaction Scheme D:

R 1 R 2 N— XYZ- C≡CH + Hal-AB R 1 R 2 N XYZ C≡CH + Hal-AB

(D.1 ) (D.2) (D.1) (D.2)

Cul [Pd] Cul [Pd]

R .I 1 R-.2 N— XYZ- C≡CAB (D.3) R .I 1 R-N- .2 XYZ C≡CAB (D.3)

Die Umsetzungen gemäß der Schemata A, B, C und D sind besonders vorteilhaft mit den entspechenden lod-Verbindungen A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 durchzuführen. The reactions according to the schemes A, B, C and D are particularly advantageous with the entspechenden iodine compounds A.1, B.2, C.1 or D.2 perform. Für den Fall, dass Hai in den Verbindungen A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 Brom bedeutet, ist es vorteilhaft diese zuvor in die entsprechende lodverbindung zu überführen. In the event that shark in the compounds A.1, B.2, C.1 or D.2 bromine, it is advantageous to convert it previously in the corresponding iodine compound. Ein hierbei besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Aryl-Finkelstein-Reaktion (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L.. Copper- Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14844-14845). A case particularly advantageous method is the aryl Finkelstein reaction (Klapars, Artis, Buchenwald, Stephen L .. Copper- Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides:. An Aromatic Finkelstein Reaction Journal of the American Chemical Society (2002), 124 (50 ), 14844-14845). So kann beispielsweise die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 mit Natriumiodid in Gegenwart von Λ/,Λ/'-Dimethyl- ethylendiamin und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zur entsprechenden lodverbindung umgesetzt werden. For example, the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2 with sodium iodide in the presence of Λ /, Λ / '- dimethyl ethylenediamine and copper (I) iodide in a suitable solvent to the corresponding iodine compound implemented be. Ein hierbei vorteilhaftes molaren Verhältnis der Halogenverbindung zu Natriumiodid ist 1 : 1 ,8 bis 1 : 2,3. A case advantageous molar ratio of the halogen compound to sodium iodide is 1: 1, 8 to 1: 2.3. Λ/,Λ/'-Dimethyl-ethylendiamin wird vorteilhaft in einem molaren Verhältnis von 10 bis 30 mol% bezogen auf die Λ /, Λ / '- dimethylethylenediamine is advantageously employed in a molar ratio of 10 to 30 mol% on the

Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 eingesetzt. Halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2 used. Bevorzugte Mengen an Kupfer(l)iodid liegen im Bereich von 5 bis 20 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2. Preferred amounts of copper (l) iodide within the range of 5 to 20 mol% based on the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2. Ein hiebei geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise 1 ,4-Dioxan. A hiebei suitable solvent is for example 1, 4-dioxane. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 20 bis 110°C. Suitable reaction temperatures are in the range of about 20 to 110 ° C. Die Umsetzung ist nach 2 bis 72 Stunden im wesentlichen beendet. The reaction is substantially complete in 2 to 72 hours.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren kombiniert werden können. The compounds of the invention are advantageous also accessible by the processes described in the following examples, and these can be combined for this purpose to the skilled worker for example from the literature-known methods.

Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Stereoisomers Compounds of formula (I) can in principle be separated by conventional methods. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, zB durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen. Separation of diastereomers may be due to their different physicochemical properties, eg by fractional crystallisation from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably non-chiral stationary phases.

Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Separation of under the general formula (I) falling racemates succeeds for example by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg. As Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (f?)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen. Racemates which contain a basic or acidic function can be separated via the diastereomeric, optically active salts which are produced on reacting with an optically active acid, for example, (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (- ) -Diacetylweinsäure, (+) - or (-) - Monomethyltartrat or (+) - camphor sulfonic acid, or an optically active base, for example, (f) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) -1-phenylethylamine or (S) -Brucin arise.

Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. According to a conventional method of separating isomers, the racemate of a compound of general formula (I) is reacted with one of the abovementioned optically active acids or bases in equimolar amounts in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts by taking advantage of their different solubility separately. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. This reaction can be carried out in any kind of solvents, as long as they have a sufficient difference in solubility of the salts. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Preferably, methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten. Then each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base such as sodium or potassium carbonate, or with a suitable acid, such as dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulphonic and thus the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - form obtained.

Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine, Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch, erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)- konfigurierten Reaktionskomponente durchführt. Only the (R) - or (S) enantiomer alone or a mixture of two optically active, falling under the general formula (I) diastereomeric compounds also be obtained, that the syntheses described above with a suitable reaction (R ) - or (S) - configured reaction component performs.

Wje vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. WJE mentioned above, the compounds of formula (I) into their salts, particularly for pharmaceutical use, are converted into the physiologically and pharmacologically acceptable salts thereof. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I) with inorganic or organic acids. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. On the other hand, the compound of formula (I) in the case of acidically bound hydrogen by reaction be converted with inorganic bases into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali or alkaline earth metal cations as counter-ion. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsuifonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. To represent the acid addition salts, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid are also suitable. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Furthermore, mixtures of the aforementioned acids can be used. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der To prepare the alkali and alkaline earth metal salts of

Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind. Compound of formula (I) with acidically bound hydrogen the alkali and alkaline earth metal hydroxides are preferably and hydrides, wherein the hydroxides and hydrides of the alkali metals, particularly of sodium and potassium are preferred and sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.

Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. The compounds according to the present invention, including the physiologically acceptable salts thereof have an effect as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and exhibit good affinities in MCH receptor binding studies. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben. Pharmacological test systems for MCH-antagonistic properties are described in the following experimental section. Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. As antagonists of the MCH receptor compounds of the invention are advantageously suitable as pharmaceutical active ingredients for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases caused by MCH or are otherwise causally connected with MCH. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Himgängigkeit, auf. Generally the compounds of the invention have low toxicity, a good oral absorbability and intracerebral transitivity, particularly Himgängigkeit on.

Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet. Therefore, MCH antagonists which contain at least one compound of the invention, especially in mammals, such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys and humans, for the treatment and / or prophylaxis of symptoms and / or diseases caused by MCH or are otherwise causally connected with MCH suitable.

Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Diseases that are caused by MCH or are otherwise causally connected with MCH, particularly metabolic disorders, such as obesity, and eating disorders such as bulimia, including bulimia nervosa are. Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler Adipositas, zentraler Adipositas. The indication obesity includes mainly exogenous obesity, hyperinsulinärer obesity, hyperplasmischer obesity, hyperphysealer obesity, hypoplasmischer obesity, hypothyroider obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, alimentary obesity, hypogonadal obesity, central obesity. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen. Furthermore, in this indication also includes cachexia, anorexia and hyperphagia.

Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Compounds of the invention may be particularly suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing a feeling of satiety.

Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis, In addition to the diseases that are caused by MCH or are otherwise causally connected with MCH also hyperlipidemia, cellulitis,

Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen zählen. Fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders include. Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes meliitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet. Compounds of the invention are accompanied well as active ingredients for the prophylaxis and / or treatment of other diseases and / or disorders, particularly those associated with obesity, such as diabetes, diabetes meliitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, particularly chronic hyperglycemia, complications of diabetes including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, impaired glucose tolerance, encephalorrhagia, heart failure, cardiovascular disease, especially atherosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.

Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden. Inventive MCH antagonists and formulations can be advantageously used in combination with an alimentary therapy, such as a dietary diabetes treatment, and exercise.

Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen. Another range of indications for which compounds of the invention are advantageously suitable is the prevention and / or treatment of micturition disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis, the overactive bladder and urinary urgency with or not with benign prostatic hyperplasia in need connection to stand.

Allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell geeignet, Abhängigkeiten, wie beispielsweise Alkohol- und/oder Nikotinabhängigkeit, und/oder Entzugssymptome, wie beispielsweise eine Gewichtszunahme bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern, vorzubeugen und/oder zu behandeln. Generally, the inventive compounds are potentially useful, dependencies such as alcohol and / or nicotine addiction, and / or withdrawal symptoms such as weight gain during smoking cessation by smokers, prevent and / or treat. Unter "Abhängigkeit" wird hier allgemein ein unwiderstehlicher Drang, ein Suchtmittel einzunehmen und/oder bestimmte Handlungen auszuführen, insbesondere um entweder ein Gefühl des Wohlbefindens zu erzielen oder um Missempfindungen auszuschalten, verstanden. By "dependency" is here generally an irresistible urge to take an addictive substance and / or perform specific actions, in particular to either a sense of well-being to achieve or to eliminate discomfort, understood. Insbesondere wird hier unter "Abhängigkeit" eine Suchtmittel-Abhängigkeit verstanden. In particular, a substance addiction is meant by "a function". Unter "Entzugssymptomen" werden hier allgemein Symptome verstanden, die beim Entzug von Suchtmitteln bei von einer oder mehreren solcher Suchtmitteln abhängigen Patienten auftreten oder auftreten können. By "withdrawal symptoms" are here understood generally symptoms that occur during withdrawal from addictive substances in one or more of these addictive substances dependent patients or may occur. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere potentiell als Wirkstoffe zur Reduzierung oder zum Beenden des Konsums von Tabak, zur Behandlung oder Vorbeugung einer Nikotin-Abhängigkeit und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung von Nikotin Entzugssymptomen, zur Reduzierung des Verlangens nach Tabak und/oder Nikotin und allgemein als Mittel gegen das Rauchen geeignet. The compounds of the invention are in particular potentially as active substances for reducing or ending the consumption of tobacco, for the treatment or prevention of a nicotine dependency and / or for the treatment or prevention of nicotine withdrawal symptoms, for reducing the craving for tobacco and / or nicotine and generally as a remedy for smoking suitable. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein, um der bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern typischen Gewichtszunahme vorzubeugen oder diese zumindest zu reduzieren. Furthermore, the inventive compounds can be useful to prevent the typical in smoking cessation in smokers gain weight or reduce it at least. Die Substanzen können weiterhin als Wirkstoffe geeignet sein, die das Verlangen auf und/oder einen Rückfall in eine Abhängigkeit von Suchtmitteln verhindern oder zumindest reduzieren. The substances may continue to be useful as agents that prevent and / or a relapse into a dependency on addictive substances or at least reduce the craving. Unter Suchtmittel werden insbesondere aber nicht ausschließlich psycho-motorisch aktive Substanzen, wie Betäubungsmittel oder Rauschdrogen, insbesondere Alkohol, Nikotin, Kokain, Amphetamin, Opiate, Benzodiazepine und Barbiturate verstanden. Examines means including but not limited psycho-motor-active substances such as narcotics or illicit drugs, particularly alcohol, nicotine, cocaine, amphetamine, opiates, benzodiazepines and barbiturates are understood in particular.

Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich. The force required to achieve such an effect dosage is expediently after intravenous or subcutaneous administration from 0.001 to 30 mg / kg body weight, preferably 0.01 to 5 mg / kg body weight, when administered intravenously or subcutaneously from 0.01 to 50 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, in each case one to three times daily.

Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, zB mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten. For this purpose, the compounds of general formula I according to the invention, optionally in combination with other active substances, as described in more detail below, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, eg with corn starch, lactose, sucrose, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or suitable mixtures thereof, into conventional galenic preparations such as tablets, coated tablets capsules, lozenges, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, aerosols for inhalation, ointments, suppositories incorporate.

Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. In addition to pharmaceutical compositions, the invention also includes compositions containing at least one inventive alkyne compound and / or a salt according to the invention optionally together with one or more physiologically acceptable excipients. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist. Such compositions may for example, also foods that can be solid or liquid, have, in the compound of the invention is incorporated.

Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH- Antagonisten erlauben. For the above mentioned combinations Other active substances particularly those which enhance the example the therapeutic efficacy of an MCH antagonist according to the invention in terms of one of the indications mentioned and / or allow for a reduction in the dosage of an MCH antagonist according to the invention. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes, - Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Preferably one or more additional active substances are selected from the group consisting of active substances for the treatment of diabetes, - active substances for the treatment of diabetic complications,

- Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, - Active substances for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists,

- Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, - Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis, - Active substances for the treatment of hypertension, agents for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, - active substances for the treatment of Dyslipidemia, including arteriosclerosis, active substances for the treatment of arthritis,

- Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen, Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen. - Active substances for the treatment of anxiety, drugs used to treat depression.

Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert. Next, the aforementioned drug classes are explained in more detail by way of examples.

Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten. Examples of agents for the treatment of diabetes are insulin sensitizers, insulin secretion accelerators, biguanides, insulins, α-glucosidase inhibitors, ß3 Adreno receptor agonists.

Insulin Sensibilisatoren umfassen Glitazone, insbesondere Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501 , GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929. Insulin sensitizers include glitazones, particularly pioglitazone and its salts (preferably hydrochloride), troglitazone, rosiglitazone and its salts (preferably maleate), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF 2593, BM-13 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929th

Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylhamstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Insulin secretion accelerators include sulfonylureas, such as tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide and its ammonium salts, glibenclamide, gliclazide, glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigem sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT- 608. Further examples of insulin Sektretionsbeschleunigem are repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), JTT 608th

Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin. Biguanides include metformin, buformin, phenformin. Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Insulins include from animals, particularly cattle or pigs, insulins derived, semisynthetic human insulins which are synthesized enzymatically from animal-derived insulin, human insulin obtained by genetic engineering, for example, Escherichia coli or yeast, was obtained. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-lnsulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Furthermore, obtainable from zinc chloride, protamine sulfate and insulin, understood as Insulin Insulin-zinc (containing 0.45 to 0.9 weight percent zinc) and protamine-insulin-zinc. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1 , etc.) erhalten werden. In addition, insulin from insulin fragments or derivatives (for example INS-1, etc.) are obtained. Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden. Insulin may also different types include, for example, with regard to the onset time and duration of action ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), which are selected depending on the pathological condition of the patients. α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate. α-glucosidase inhibitors include acarbose, voglibose, miglitol,.

-ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140. -ß3 Adreno receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramiintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1 B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide. Other than the aforementioned active ingredients for the treatment of diabetes include ergoset, Pramiintide, leptin, BAY-27-9955 as well as glycogen phosphorylase inhibitors, sorbitol dehydrogenase inhibitors, protein tyrosine phosphatase 1 B inhibitors, dipeptidyl protease inhibitors, glipizide, Glyburide.

Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren. Agents for treating diabetic complications include aldose reductase inhibitors, for example, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-1 analogs, SGLT-2 inhibitors.

Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50Ϊ, AS-3201. Aldose reductase inhibitors are for example tolrestat, epalrestat, imirestat, zenarestat, SNK-860, zopolrestat, ARI 50Ϊ, AS-3201 each.

Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine. An example of a glycation inhibitor is pimagedine.

Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531. Protein kinase C inhibitors are for example NGF, LY-333,531th

DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541 , 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline). DPPIV blockers are eg LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) and 815 541, 823 093 and 825 964 (all GlaxoSmithKline).

GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin). GLP-1 analogues are for example Liraglutide (NN2211) (Novo Nordisk), CJC1131 (Conjuchem), exenatide (Amlyin).

SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson). SGLT-2 inhibitors, for example, AVE 2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe, Johnson & Johnson). Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711). Other than the aforementioned drugs for the treatment of diabetic complications include alprostadil, thiapride hydrochloride, cilostazol, mexiletine hydrochloride, ethyl eicosapentate, Memantine, pimagedine (ALT-711).

Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika. Drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, include lipase inhibitors and anorectics.

Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat. A preferred example of a lipase inhibitor is orlistat. Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1. Examples of preferred anorectics are phentermine, mazindol, dexfenfluramine, fluoxetine, sibutramine, Baiamine, (S) -Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.

Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen Lipstatin. Other than the aforementioned drugs for the treatment of obesity include lipstatin.

Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß 3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Furthermore, the anorectic agents are counted for the purposes of this application the active substance group of anti-obesity drugs, the beta 3 agonists, thyromimetic active substances and NPY antagonists should be emphasized. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektiöche Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-lnhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, - Fenfluramine, oder ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933 oder APD356, oder Duloxetine), ein Dopamin-Agonist (wie beispielsweise Bromocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Fettsäuresynthase (FAS) Antagonist, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein GI Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). The scope of this as preferred anti-obesity or anorektiöche agents candidate substances is exemplified by the following additional list: phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, a cholecystokinin-A (hereinafter referred to as CCK-A) agonist, a monoamine reuptake ( reuptake) -lnhibitor (such as sibutramine), a sympathomimetic agent, a serotonergic active substance (such as dexfenfluramine, - fenfluramine, or a 5-HT2C agonist such BVT.933 or APD356, or duloxetine), a dopamine agonist (such as bromocriptine or pramipexol), a melanocyte-stimulating hormone receptor agonist or mimetic, an analogue of melanocyte-stimulating hormone, a cannabinoid receptor antagonist (Rimonabant, Acomplia TM), an MCH antagonist, the OB protein (hereinafter referred to as leptin), a leptin analog , a fatty acid synthase (FAS) antagonist, a leptin receptor agonist, a galanin antagonist, a GI lipase inhibitor or reducer (such as orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin, AC 2993, CJC-1131 , ZP10 oder GRT0203Y, DPPIV Hemmer und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Other anorectics include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogues, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein antagonists, agonists of Glukogon like peptide-1 receptor such as Exendin, AC 2993, CJC-1131, ZP10 or GRT0203Y, DPPIV inhibitors and ciliary neurotrophic factors, such as axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase. In addition, in this context, forms of therapy to mention that in peripheral tissues lead by increasing fatty acid oxidation to weight loss, such as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.

Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten. Drugs to treat high blood pressure include inhibitors of angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists. Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride). Inhibitors of angiotensin converting enzyme inhibitors include captopril, enalapril, alacepril, delapril (Hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).

Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine. Examples of calcium antagonists are nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine.

Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671 , NIP-121. Potassium channel openers include Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP 121st

Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177. Angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177.

Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen. Drugs for the treatment of hyperlipidaemia, including arteriosclerosis, include HMG-CoA reductase inhibitors, fibrate compounds. HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze. HMG-CoA reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, Lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and their salts.

Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate. Fibrate compounds include bezafibrate, clinofibrate, Clofibrate, simfibrate.

Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen zB Medikamente die den HDL Speigel erhöhen, wie zB Nikotinsäure und deren Derivate bzw. Zubereitungen, wie zB Niaspan, sowie Agonisten des Nikotinsäurerezeptors. Drugs for the treatment of Dyslipidemia, including arteriosclerosis, include, for example drugs which increase the HDL Speigel, such as nicotinic acid and their derivatives and preparations, such as Niaspan, as well as agonists of the nicotinic acid receptor.

Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen. Agents for the treatment of arthritis include NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs), particularly COX2 inhibitors such as meloxicam or ibuprofen. Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam. Agents for the treatment of anxiety disorders include Chlordiazepoxide, diazepam, oxazolam, medazepam, Cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, Fludiazepam.

Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline. Drugs used to treat depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, and sertraline.

Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung. The dosage of these active substances is expediently 1/5 of the lowest dose normally recommended up to 1/1 of the normally recommended dose.

In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. In a further embodiment, the invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. This use is primarily due to the fact that compounds of the invention may be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing a feeling of satiety. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. The eating behavior is advantageously influenced in that food intake is reduced. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Therefore, compounds of the invention are advantageously used for reducing body weight. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Another use of the invention is to prevent an increase in body weight, for example, in people who had previously taken steps to lose weight and are subsequently interested in maintaining their lower body weight. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. According to this embodiment it is preferably a non-therapeutic use. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Such a non-therapeutic use can be a cosmetic use, for example to alter the external appearance, or an application to improve general health. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nichttherapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. The compounds of the invention are preferably for mammals, particularly humans, not used therapeutically that do not have diagnosed eating disorders, no diagnosed obesity, bulimia, diabetes and / or no diagnosed micturition disorders, particularly urinary incontinence. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt. Preferred compounds of the invention for non-therapeutic use for humans are suitable, whose body weight index (BMI = body mass index), which is defined as the measured in kilogram of body weight divided by height (in meters) squared, is below a level of 30, in particular below 25, is.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Vorbemerkungen: The following examples illustrate the invention: Preliminary Remarks:

Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, H-NMR und/oder Massenspektren vor. For compounds prepared are usually IR, H-NMR and / or mass spectra. Wenn nicht anders angegeben, werden R r Werte unter Verwendung, von DC- Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Unless otherwise indicated, R r values, using, of DC finished plates silica gel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714) without chamber saturation are determined. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten R r Werte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. The determined under the name Alox R r values are determined using ready-made TLC plates 60 F254 aluminum oxide (E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713) without chamber saturation.

Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. For chromatographic purification silica gel made by Millipore (MATREX ™, 35-70 my) or Alox is (E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63-200 microns, Item number: 1.01097.9050) is used. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. The ratios given for the eluants relate to units by volume of the respective solvent.

Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH 3 -Lösungen beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH 3 in Wasser. The units by volume specified in NH 3 solutions relate to a concentrated solution of NH 3 in water. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angebenen Konzentrationen. Unless otherwise stated, the acid, base and salt solutions used for working up the reaction solutions are aqueous systems of the concentrations being surrounded.

Bei den asymmetrischen Dihydroxylierungen werden die von der Firma Aldrich vertriebenen The asymmetric dihydroxylation be sold by Aldrich

„AD-Mix-Alpha" (Artikelnummer: 39,275-8) und „AD-Mix-Beta" (Artikelnummer: 39,276-6) verwendet. "AD-Mix-Alpha" (item number: 39.275-8) and "AD-Mix-Beta" (item number: 39.276-6) used.

Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen: The HPLC data provided are measured under the parameters listed below:

Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; Analytical column: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 3.5 microns; 4.6 x 75 mm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Column temperature: 30 ° C; Fluss: 0.8 mL / min; Flow: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Injection volume: 5 ul; Detektion bei 254 nm (Methoden A, B, C und D) Detection at 254 nm (methods A, B, C and D)

Methode A: Method A:

Figure imgf000061_0001

Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), Bonus-RP C14; Analytical column: Zorbax column (Agilent Technologies), Bonus-RP C14; 3.5 μm; 3.5 microns; 4.6 x 75 mm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Column temperature: 30 ° C; Fluss: 0.8 mL / min; Flow: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Injection volume: 5 ul; Detektion bei 254 nm (Methode E) Methode E: Detection at 254 nm (method E) Method E:

Figure imgf000062_0001

Präparative Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; Preparative column: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 3.5 microns; 30 x 30 x

100 mm; 100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Column temperature: room temperature; Fluss: 30 mL / min; Flow: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm. Detection at 254 nm.

Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden. In preparative HPLC purifications as a rule the same gradients are used which were used in collecting the analytical HPLC data.

Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. The collection of products under mass control is effected, the fractions containing product are combined and freeze-dried.

Temperaturen werden in Grad Celsius (°C) angegeben; Temperatures are given in degrees Celsius (° C); Zeiträume werden in der Regel in Periods are generally in

Minuten (min), Stunden (h) oder Tage (d) angegeben. Minutes (min), hours (h) or days (d) specified.

Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist. If further details as to the configuration, it remains unclear whether there are pure enantiomers or whether partial or even total racemisation has occurred.

Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet: abs. Hereinbefore and hereinafter the following abbreviations are used: abs. absolut absolutely

CDI Carbonyldiimidazol CDI carbonyldiimidazole

Cyc Cyclohexan Cyc cyclohexane

DCM Dichlormethan DCM dichloromethane

DIPE Diisopropylether DMF Dimethylformamid dppf 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen DIPE diisopropyl ether DMF dimethylformamide dppf 1, 1 '-bis (diphenylphosphino) ferrocene

EtOAc Essigsäureethylester EtOAc ethyl acetate

EtOH Ethanol i. vac. EtOH ethanol i. Vac. im Vakuum MeOH Methanol vacuum MeOH methanol

MTBE Methyl-tert-butylether MTBE methyl tert-butyl ether

PE Petrolether PE petroleum ether

RT Raumtemperatur (ca. 20°C) RT room temperature (approximately 20 ° C)

TBAF Tetrabutylammoniumfluorid-hydrat THF Tetrahydrofuran verd. verdünnt TBAF tetrabutylammonium fluoride hydrate THFtetrahydrofuran dil. Diluted

→* kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests → * denotes the binding site of a residue

Amin A1 (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol A1 amine (3S, 4R) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol

Figure imgf000063_0001

A1 a 1 -Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniurnchlorid A1 a 1 -benzyl-4-trifluoromethyl-pyridiniurnchlorid

Zu einer Lösung von 10.0 g (65.94 mmol) 4-Trifluormethyl-pyridin in 40 mL Acetonitril wird eine Lösung von 7.59 mL (65.94 mmol) Benzylchlorid in 10 mL Acetonitril zugegeben und das Gemisch 2 h bei 80 °C gerührt. To a solution of 10.0 g (65.94 mmol) of 4-trifluoromethyl-pyridine in 40 ml of acetonitrile, a solution of 7:59 mL (65.94 mmol) of benzyl chloride in 10 mL acetonitrile were added and the mixture was stirred for 2 h at 80 ° C. Weitere 1.5 mL Benzylchlorid werden zugegeben und das A further 1.5 ml of benzyl chloride are added and the

Gemisch 22 h bei 80 °C gerührt. Stirred at 80 ° C mixture for 22 hours. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt und mit MTBE versetzt. The reaction mixture is cooled to RT and treated with MTBE. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit MTBE gewaschen, i. vac. The precipitate is filtered, washed with MTBE, i. Vac. getrocknet und im and dried in

Exsikkator gelagert. Stored desiccator.

Ausbeute: 14.48 g (80% d. Theorie) C 13 H 11 F 3 N * CI (M= 273.681 ) ber.: Molpeak (M+H) + : 238 gef.: Molpeak (M+H) + : 238 Yield: 14.48 g (80% of theory.) C 13 H 11 F 3 N * CI (M = 273 681) calc .: molecular peak (M + H) +: 238 Found .: molecular peak (M + H) +: 238

A1 b 1 -Benzyl-4-trifluormethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin A1 b 1 -benzyl-4-trifluoromethyl-1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine

Zu einer Lösung von 14.48 g (52.91 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniumchlorid in 100 mL EtOH wird unter starker Kühlung bei 0 °C portionsweise 3.0 g (79.36 mmol) NaBH 4 zugegeben, anschliessend die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 14 °C gerührt. To a solution of 14:48 g (52.91 mmol) 1-benzyl-4-trifluoromethyl-pyridinium chloride in 100 ml of EtOH is (79.36 mmol) NaBH added under strong cooling at 0 ° C in portions 3.0 g 4, then the cooling was removed and the reaction mixture 1.5 stirred at 14 ° C. Unter Kühlung werden innerhalb von 30 min 50 mL Wasser und anschliessend 50 mL EtOH zugegeben. Hypothermia are within 30 min 50 mL of water and then 50 mL EtOH added. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min gerührt, die entstandene The reaction mixture is stirred for a further 30 min, the resulting

Suspension filtriert und das Filtrat i. vac. Suspension filtered and the filtrate i. Vac. eingeengt. concentrated. Ausbeute: 11.12 g (92% d. Theorie) Yield: 12.11 g (92% of theory.)

C 13 H 14 F 3 N (M= 241.252) ber.: Molpeak (M+H) + : 242 gef.: Molpeak (M+H) + : 242 C 13 H 14 F 3 N (M = 241,252) Calcd .: molecular peak (M + H) +: 242. Found .: molecular peak (M + H) +: 242

HPLC-MS: 3.60 min (Methode B) HPLC-MS: 3.60 min (Method B)

A1c (3S,4R)-1-BenzyI-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol A1c (3S, 4R) -1-BenzyI-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol

43.80 g AD-Mix-Beta werden in 3 L tert-Butanol/Wasser (1 :1) vorgelegt und 20 min bei RT gerührt. 43.80 g AD-Mix-Beta are in 3 L of tert-butanol / water (1: 1) submitted and stirred for 20 min at RT. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt, 2.97 g (31.25 mmol) Methansulfonamid und 7.54 g (31.25 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin werden zugegeben, das Kühlbad entfernt und 8 d bei RT gerührt. The mixture is cooled to 0 ° C, 2.97 g (31.25 mmol) of methanesulfonamide and 7:54 g (31.25 mmol) 1-Benzyl-4-trifluoromethyl-1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine are added, the cooling bath was removed and 8 d stirred at RT. Weitere 22 g AD-Mix-Beta und 1.5 g Methansulfonamid werden zugegeben und erneut 7 d bei RT gerührt. A further 22 g AD-Mix-Beta and 1.5 g of methanesulfonamide are added and again stirred 7 days at RT. 11.2 g Nätriumsulfit werden zugegeben und 1 h gerührt. 11.2 g Nätriumsulfit are added and stirred for 1 hour. 200 mL halbgesättigte NaHCO 3 -Lösung werden zugegeben und die wässrige Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. 200 mL half-saturated NaHCO3 solution are added and the aqueous phase extracted with DCM exhaustive. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na 2 SO 4 getrocknet und i. vac. The combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and i. Vac. eingeengt. concentrated. Das Rohprodukt wird mittels MPLC-MS (Grom-Sil 120 ODS 4, 10 μm, Gradient 0.15% Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 90:10 → 10:90 in 10 Min.) gereinigt. The crude product (10 microns, gradient of 0.15% formic acid in water / acetonitrile Grom-Sil 120 ODS 4, 90:10 → 10:90 in 10 min.) By means of MPLC MS cleaned. Die Eluate werden vereinigt, i. vac. The eluates are combined, i. Vac. eingeengt und mit 100 mL halbgesättigter NaHCO 3 -Lösung neutralisiert. concentrated, and neutralized with 100 mL of half-saturated NaHCO 3 solution. Die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na 2 SO 4 getrocknet und i. vac. The aqueous phase is extracted with EtOAc, dried the combined organic phases over 4 Na 2 SO and i. Vac. eingeengt. concentrated. -.: Ausbeute: 1.51 g (17% d. Theorie) C 13 H 16 F 3 NO 2 (M= 275.267) ber.: Molpeak (M+H) + : 276 gef.: Molpeak (M+H) + : 276 R f -Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1) - .: Yield: 1:51 g (. 17% of theory) C 13 H 16 F 3 NO 2 (M = 275 267) calc .: molecular peak (M + H) +: 276 Found .: molecular peak (M + H) +: 276 Rf value: 0.40 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)

A1d (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol A1d (3S, 4R) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol

Ein Gemisch von 1.50 g (5.45 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol und A mixture of 1.50 g (5:45 mmol) of (3S, 4R) -1-Benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol and

170 mg Pd/C (10%)ϊn 17 mL MeOH wird bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck 5 h hydriert. 170 mg Pd / C (10%) ϊn 17 ml of MeOH is hydrogenated at RT and 3 bar hydrogen pressure for 5 hours. Der The

Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat i. vac. Catalyst is filtered off and the filtrate i. Vac. eingeengt. concentrated.

Ausbeute: 910 mg (90% d. Theorie) C 6 H 10 F 3 NO 2 (M= 185.144) ber.: Molpeak (M+H) + : 186 gef.: Molpeak (M+H) + : 186 Yield: 910 mg (. 90% of theory) C 6 H 10 F 3 NO 2 (M = 185 144) calc .: molecular peak (M + H) +: 186 Found .: molecular peak (M + H) +: 186

R f -Wert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 7:3:0.3) R f value: 0.35 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH3 7: 3: 0.3)

Amin A2 Amine A2

(3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin -3,4-diol (3R, 4S) -4-trifluoromethyl-piperidine -3,4-diol

Figure imgf000064_0001

A2a (3R,4S)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol A2a (3R, 4S) -1-Benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol

Das Produkt wird analog A1c ausgehend von 5.8 g (24.04 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl- The product is obtained analogously A1c starting from 5.8 g (24.04 mmol) of 1-benzyl-4-trifluoromethyl-

1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Alpha erhalten. Obtain 1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine and AD-mix alpha. Das Rohprodukt wird mittels HPLC-MS gereinigt. The crude product is purified by HPLC-MS.

Ausbeute: 1.09 g (16% d. Theorie) Yield: 1:09 g (16% of theory.)

C 13 H 16 F 3 NO 2 (M= 275.267) ber.: Molpeak (M+H) + : 276 gef.: Molpeak (M+H) + : 276 C 13 H 16 F 3 NO 2 (M = 275,267) Calcd .: molecular peak (M + H) +: 276. Found .: molecular peak (M + H) +: 276

HPLC-MS: 3.70 min (Methode A) A2b (3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol HPLC-MS: 3.70 min (Method A) A2b (3R, 4S) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol

Das Produkt wird analog A1d ausgehend aus 1.09 g (3.96 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol erhalten. The product is obtained analogously starting from 1:09 A1d g (3.96 mmol) of (3R, 4S) -1-benzyl-4- trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol obtained. Ausbeute: 665 mg (91% d. Theorie) C 6 H 10 F 3 NO 2 (M= 185.144) ber.: Molpeak (M+H) + : 186 gef.: Molpeak (M+H) + : 186 RrWert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 7:3:0.3) Yield: 665 mg (. 91% of theory) C 6 H 10 F 3 NO 2 (M = 185 144) calc .: molecular peak (M + H) +: 186 Found .: molecular peak (M + H) +: 186 R f value: 0.35 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH3 7: 3: 0.3)

Amin A3 - (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol OH X>(X Amine A3 - (3R, 4S) -4-methyl-piperidine-3,4-diol OH X> (X

A3a 1-Benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin A3a 1-benzyl-4-methyl-1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine

Das Produkt wird analog A1 b ausgehend von 10.0 g (45.5 mmol) 1-Benzyl-4-methyl- pyridiniumchlorid erhalten. The product is A1 b, starting from 10.0 g (45.5 mmol) obtained analogously to 1-benzyl-4-methyl- pyridinium chloride. Ausbeute: 7.15 g (84% d. Theorie) C 13 H 17 N (M= 187.281) ber.: Molpeak (M+H) + : 188 gef.: Molpeak (M+H) + : 188 RrWert: 0.95 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) Yield: 7.15 g (. 84% of theory) C 13 H 17 N (M = 187 281) calc .: molecular peak (M + H) +: 188 Found .: molecular peak (M + H) +: 188 R f value: 0.95 (silica gel , EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A3b (3R,4S)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diol A3b (3R, 4S) -1-benzyl-4-methyl-piperidine-3,4-diol

Unter Stickstoffatmosphäre werden 14 g AD-Mix-Alpha in 50 mL Wasser und 50 mL tert- Butanol vorgelegt und die Mischung 20 min bei RT gerührt. Under nitrogen atmosphere, 14 g AD mix alpha in 50 mL water and 50 mL tert-butanol are initially introduced and the mixture was stirred for 20 min at RT. Anschliessend wird auf 0°C gekühlt, 0.95 g (10.0 mmol) Methansulfonsäureamid und 1.87 g (10.0 mmol) 1-Benzyl-4- methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin zugegeben, das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt. The mixture is then cooled to 0 ° C, 0.95 g (10.0 mmol) Methansulfonsäureamid and 1.87 g (10.0 mmol) of 1-benzyl-4- methyl-1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine was added, the cooling bath removed and the reaction mixture 24 stirred at RT. Zum Reaktionsgemisch werden 3.5 g Natriumsulfit zugegeben und 1 h nachgerührt. To the reaction mixture 3.5 g of sodium sulfite are added and stirred for 1 h. Man versetzt mit 200 mL DCM und 200 mL gesättigter NaHCO 3 -Lösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert diese mit 100 mL KHSO - Lösung. It is mixed with 200 mL DCM and 200 mL saturated NaHCO3 solution, the organic phase is separated off and extracted with 100 mL KHSO - solution. Die wässrige Phase wird mit gesättigter K 2 CO 3 -Lösung alkalisch gestellt, mit 200 mL EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na 2 SO 4 getrocknet. The aqueous phase is adjusted with saturated K 2 CO 3 solution alkaline, extracted with 200 mL EtOAc and the organic phase dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird das Rohprodukt chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NHs 19:1 :0.1) gereinigt. After the desiccant and solvent the crude product by chromatography (1: silica gel, EtOAc / MeOH / NHS 19 0.1) is cleaned. Ausbeute: 1.23 g (56% d. Theorie) C 13 H 19 NO 2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H) + : 222 gef.: Molpeak (M+H) + : 222 RrWert: 0.56 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 19:1 :0.1) A3c (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol Yield: 1.23g (. 56% of theory) C 13 H 19 NO 2 (M = 221 296) calc .: molecular peak (M + H) +: 222 Found .: molecular peak (M + H) +: 222 R f value: 00:56 ( silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1) A3c (3R, 4S) -4-methyl-piperidine-3,4-diol

Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 1.23 g (5.57 mmol) (3R,4S)-1 -Benzyl-4-methyl- piperidin-3,4-diol erhalten. The product is obtained analogously A1d starting from 1.23 g (5.57 mmol) of (3R, 4S) -1 -benzyl-4-methyl- piperidine-3,4-diol. Ausbeute: 730 mg (quant. Ausbeute) C 6 H 13 NO 2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H) + : 132 gef.: Molpeak (M+H) + : 132 HPLC-MS: 0.93 min (Methode C) Yield: 730 mg (quant yield.) C 6 H 13 NO 2 (M = 131 173) calc .: molecular peak (M + H) +: 132 Found .: molecular peak (M + H) +: 132 HPLC-MS: 0.93 min (Method C)

Amin A4 Amin A4

(3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol (3S, 4R) -4-methyl-piperidine-3,4-diol

Figure imgf000066_0001

A4a (3S,4R)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diol A4a (3S, 4R) -1-benzyl-4-methyl-piperidine-3,4-diol

Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 5.0 g (26.7 mmol) 1-Benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. The product is obtained analogously A3b starting from 5.0 g (26.7 mmol) of 1-benzyl-4-methyl-1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine and AD-mix-beta.

Ausbeute: 4.68 g (79% d. Theorie) Yield: 4.68 g (79% of theory.)

C 13 H 19 NO 2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H) + : 222 gef.: Molpeak (M+H) + : 222 C 13 H 19 NO 2 (M = 221 296) calc .: molecular peak (M + H) +: 222 Found .: molecular peak (M + H) +: 222

RrWert: 0.54 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) R f value 0.54 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A4b (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol A4b (3S, 4R) -4-methyl-piperidine-3,4-diol

Das Produk wird analog A1d ausgehend von 4.68 g (21.14 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4- methyl-piperidin-3,4-diol erhalten. The production is analogous A1d starting from 4.68 g (21:14 mmol) of (3S, 4R) -1-benzyl-4- methyl-piperidine-3,4-diol obtained.

Ausbeute: 2.33 g (84% d. Theorie) C 6 H 13 NO 2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H) + : 132 gef.: Molpeak (M+H) : 132 Yield: 2:33 g (. 84% of theory) C 6 H 13 NO 2 (M = 131 173) calc .: molecular peak (M + H) +: 132 Found .: molecular peak (M + H): 132

RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) R f value: 0.05 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

Amin A5 (3R,4S)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol Amine A5 (3R, 4S) -3-methyl-piperidine-3,4-diol

Figure imgf000066_0002

A5a 1 -Benzyl-3-methyl-pyridiniumchlorid A5a 1 -benzyl-3-methyl-pyridinium chloride

Das Produkt wird analog A1a ausgehend von 41.8 mL (430 mmol) 3-Methylpyridin erhalten. The product is obtained from 41.8 mL (430 mmol) of 3-methylpyridine analogously A1a. Ausbeute: 73.8 g (78% d. Theorie) C 13 H 14 N * CI (M= 219.710) ber.: Molpeak (M) + : 184 gef.: Molpeak (M) + : 184 Yield: 73.8 g (78% of theory.) C 13 H 14 N * CI (M = 219 710) calc .: molecular peak (M) +: 184 Found .: molecular peak (M) +: 184

A5b 1-Benzyl-5-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin A5b 1-benzyl-5-methyl-1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine

Das Produkt wird analog A1b ausgehend von 40.0 g (182 mmol) 1-Benzyl-3-methyl- pyridiniumchlorid erhalten. The product is obtained 1-benzyl-3-methyl pyridinium chloride analogously A1b, starting from 40.0 g (182 mmol). Ausbeute: 14.9 g (44% d. Theorie) C 13 H 17 N (M= 187.281 ) ber.: Molpeak (M+H) + : 188 gef.: Molpeak (M+H) + : 188 RrWert: 0.32 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4: 1 ) Yield: 14.9 g (. 44% of theory) C 13 H 17 N (M = 187 281) calc .: molecular peak (M + H) +: 188 Found .: molecular peak (M + H) +: 188 R f value: 00:32 (silica gel , Cyc / EtOAc 4: 1)

A5c (3R,4S)-1-Benzyl-3-methyl-piperidin-3,4-diol A5c (3R, 4S) -1-Benzyl-3-methyl-piperidine-3,4-diol

Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 7.5 g (40.0 mmol) 1-Benzyl-5-methyl-1 , 2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Alpha erhalten. The product is obtained analogously A3b starting from 7.5 g (40.0 mmol) of 1-benzyl-5-methyl-1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine and AD-mix alpha.

Ausbeute: 5.73 g (65% d. Theorie) Yield: 5.73 g (65% of theory.)

C 13 H 19 NO 2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H) + : 222 gef.: Molpeak (M+H) + : 222 C 13 H 19 NO 2 (M = 221 296) calc .: molecular peak (M + H) +: 222 Found .: molecular peak (M + H) +: 222

RrWert: 0.63 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) R f value: 0.63 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A5d (3R,4S)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol A5D (3R, 4S) -3-methyl-piperidine-3,4-diol

Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 5.73 g (25.9 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-3-methyl- piperidin-3,4-diol erhalten. The product is obtained analogously A1d starting from 5.73 g (25.9 mmol) of (3R, 4S) -1-Benzyl-3-methyl-piperidine-3,4-diol.

Ausbeute: 3.4 g (quant. Ausbeute) C 6 H 13 NO 2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H) + : 132 gef.: Molpeak (M+H) + : 132 Yield: 3.4 g (quant yield.) C 6 H 13 NO 2 (M = 131 173) calc .: molecular peak (M + H) +: 132 Found .: molecular peak (M + H) +: 132

RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) R f value: 0.05 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

Amin A6 (3S,4R)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol A6 amine (3S, 4R) -3-methyl-piperidine-3,4-diol

Figure imgf000067_0001

A6a (3S,4R)-1-Benzyl-3-methyl-piperidin-3,4-diol A6a (3S, 4R) -1-Benzyl-3-methyl-piperidine-3,4-diol

Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 7.5 g (40.0 mmol) 1-Benzyl-5-methyl-1 , 2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. The product is obtained analogously A3b starting from 7.5 g (40.0 mmol) of 1-benzyl-5-methyl-1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine and AD-mix-beta. Ausbeute: 7.42 g (84% d. Theorie) C 13 H 19 NO 2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H) + : 222 gef.: Molpeak (M+H) + : 222 R r Wert: 0.63 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) Yield: 7:42 g (. 84% of theory) C 13 H 19 NO 2 (M = 221 296) calc .: molecular peak (M + H) +: 222 Found .: molecular peak (M + H) +: 222 R R value: 0.63 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A6b (3S,4R)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol A6b (3S, 4R) -3-methyl-piperidine-3,4-diol

Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 8.86 g (40.0 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-3-methyl- piperidin-3,4-dioI erhalten. The product is obtained analogously A1d starting from 8.86 g (40.0 mmol) of (3S, 4R) -1-benzyl-3-methyl-piperidine-3,4-dioi. Ausbeute: 5.03 g (96% d. Theorie) C 6 H 13 NO 2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H) + : 132 gef.: Molpeak (M+H) + : 132 RrWert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 5:5:0.5) Yield: 5:03 g (. 96% of theory) C 6 H 13 NO 2 (M = 131 173) calc .: molecular peak (M + H) +: 132 Found .: molecular peak (M + H) +: 132 R f value: 12:17 ( silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)

Amin A7 (3S,4R)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol A7 amine (3S, 4R) -4-ethyl-piperidine-3,4-diol

Figure imgf000068_0001

A7a 1-Benzyl-4-ethyl-pyridiniumchlorid A7a 1-Benzyl-4-ethyl-pyridinium chloride

Das Produkt wird analog A1a ausgehend von 100 mL (933 mmol) 4-Ethylpyridin erhalten. The product is obtained from 100 mL (933 mmol) of 4-ethylpyridine analog A1a. Ausbeute: 143 g (66% d. Theorie) C 14 H 16 N * CI (M= 233.736) ber.: Molpeak (M+H) + : 198 gef.: Molpeak (M+H) + : 198 RrWert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) Yield: 143 g (. 66% of theory) C 14 H 16 N * CI (M = 233 736) calc .: molecular peak (M + H) +: 198 Found .: molecular peak (M + H) +: 198 R f value: 0.12 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A7b 1 -Benzyl-4-ethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin A7b 1 -benzyl-4-ethyl-1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine

Das Produkt wird analog A1b ausgehend von 143 g (614 mmol) 1-Benzyl-4-ethyl- pyridiniumchlorid erhalten. The product is obtained 1-benzyl-4-ethyl pyridinium chloride analogously A1b starting from 143 g (614 mmol).

Ausbeute: 99 g (80% d. Theorie) Yield: 99 g (80% of theory.)

C 14 H 19 N (M= 201.307) ber.: Molpeak (M+H) + : 202 gef.: Molpeak (M+H) + : 202 C 14 H 19 N (M = 201 307) calc .: molecular peak (M + H) +: 202 Found .: molecular peak (M + H) +: 202

RrWert: 0.91 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) R f value: 0.91 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A7c (3S,4R)-1-Benzyl-4-ethyl-piperidin-3,4-diol A7c (3S, 4R) -1-benzyl-4-ethyl-piperidine-3,4-diol

Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 14.37 g (71.4 mmol) 1-Benzyl-4-ethyl-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. The product is obtained analogously A3b, starting from 14.37 g (71.4 mmol) of 1-benzyl-4-ethyl-1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine and AD-mix-beta.

Ausbeute: 11.46 g (68% d. Theorie) C 14 H 21 NO 2 (M= 235.322) ber.: Molpeak (M+H) + : 236 gef.: Molpeak (M+H) + : 236 RrWert: 0.58 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 95:5:0.5) Yield: 11.46 g (. 68% of theory) C 14 H 21 NO 2 (M = 235 322) calc .: molecular peak (M + H) +: 236 Found .: molecular peak (M + H) +: 236 R f value: 0.58 ( silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 95: 5: 0.5)

A7d (3S,4R)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol A7d (3S, 4R) -4-ethyl-piperidine-3,4-diol

Das Produkt kann analog A1d ausgehend von (3S,4R)-1-Benzyl-4-ethyl-piperidin-3,4-diol erhalten werden. The product can be prepared starting from analog A1d (3S, 4R) may be obtained -1-benzyl-4-ethyl-piperidine-3,4-diol.

Analog zur beschriebenen Sequenz kann das Enantiomer (3R,4S)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol erhalten werden. Analogously to the described sequence, the enantiomer (3R, 4S) -4-ethyl-can be piperidin-3,4-diol obtained.

Amin A8 cis-Pyrrolidin-3,4-diol OH H0 τ3 H A8 amine cis-pyrrolidine-3,4-diol OH H H0 τ3

A8a 1 -Benzyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrol Zu einer Lösung von 10 mL (127 mmol) 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol in 100 mL Acetonitril werden A8a 1 -benzyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrole To a solution of 10 mL (127 mmol) of 2,5-dihydro-1 H-pyrrole in 100 mL acetonitrile

14.6 mL (127 mmol) Benzylchlorid zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch auf 45°C erwärmt. 14.6 mL (127 mmol) of benzyl chloride added dropwise and the reaction mixture heated to 45 ° C. Nach 1.5 h wird zur Suspension 300 mL MTBE gegeben, der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. After 1.5 h, the precipitate is added to the suspension 300 mL MTBE added, suction filtered and the filtrate was concentrated. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, The residue is purified by chromatography (silica gel,

EtOAc/MeOH/NH 3 19:1 :0.1 ) gereinigt. EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1) to give. Ausbeute: 4.0 g (20% d. Theorie) dιH 13 N (M= 159.228) ber.: Molpeak (M+H) + : 160 gef.: Molpeak (M+H) + : 160 Yield: 4.0 g (. 20% of theory) dιH 13 N (M = 159 228) calc .: molecular peak (M + H) +: 160 Found .: molecular peak (M + H) +: 160

RrWert: 0.60 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 19:1 :0.1 ) R f value: 0.60 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1)

A8b cis-1-Benzyl-pyrrolidin-3,4-diol A8b cis-1-benzyl-pyrrolidine-3,4-diol

Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 4.0 g (25.1 mmol) 1-Benzyl-2,5-dihydro-1H- pyfrol und AD-Mix-Beta erhalten. The product is obtained pyfrol and AD-mix-beta A3b analogously starting from 4.0 g (25.1 mmol) of 1-benzyl-2,5-dihydro-1H.

Ausbeute: 0.97 g (20% d. Theorie) Yield: 0.97 g (20% of theory.)

CnH 15 NO 2 (M= 193.242) ber.: Molpeak (M+H) + : 194 gef.:. CnH 15 NO 2 (M = 193 242) calc .: molecular peak (M + H) +: 194 GEF.:. Molpeak (M+H) + : 194 Molecular peak (M + H) +: 194

RrWert: 0.15 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) R f value: 0.15 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A8c cis-Pyrrolidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 0.97 g (5.04 mmol) cis-1-Benzyl-pyrrolidin-3,4- diol erhalten. A8c cis-pyrrolidine-3,4-diol The product is cis-1-benzyl-pyrrolidin-3,4-A1d obtained analogously, starting from 0.97 g (5.04 mmol) diol.

Ausbeute: 0.52 g (quant. Ausbeute) C 4 H 9 NO 2 (M= 103.120) ber.: Molpeak (M+H) + : 104 gef.: Molpeak (M+H) + : 104 RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 5:5:0.5) Yield: 0.52 g (quant yield.) C 4 H 9 NO 2 (M = 103 120) calc .: molecular peak (M + H) +: 104 Found .: molecular peak (M + H) +: 104 R f value: 0.05 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)

Amin A9 (3R,4S)-Piperidin-3,4-diol Amine A9 (3R, 4S) -piperidine-3,4-diol

Figure imgf000070_0001

A9a (3R,4S)-1 -Benzyl-piperidin-3,4-diol A9a (3R, 4S) -1-benzyl-piperidine-3,4-diol

Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 8.0 g (46.17 mmol) 1-Benzyl-1 ,2,3,6-tetrahydro- pyridin und AD-Mix-Alpha erhalten. The product is obtained pyridine and AD-mix-alpha analog A3b starting from 8.0 g (46.17 mmol) 1-Benzyl-1, 2,3,6-tetrahydro-. Ausbeute: 6.40 g (67% d. Theorie) C 12 H 17 NO 2 (M= 207.269) ber.: Molpeak (M+H) + : 208 gef.: Molpeak (M+H) + : 208 RrWert: 0.24 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) Yield: 6.40 g (. 67% of theory) C 12 H 17 NO 2 (M = 207 269) calc .: molecular peak (M + H) +: 208 Found .: molecular peak (M + H) +: 208 R f value: 00:24 ( silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A9b (3R,4S)-Piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 6.4 g (30.86 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-piperidin- A9b (3R, 4S) -piperidine-3,4-diol The product is obtained analogously A1d starting from 6.4 g (30.86 mmol) of (3R, 4S) -1-benzyl-piperidine

3,4-diol erhalten. 3,4-diol obtained.

Ausbeute: 3.83 g (quant. Ausbeute) Yield: 3.83 g (quant yield.)

C 5 HιιNO 2 (M= 117.146) ber.: Molpeak (M+H) + : 118 gef.: Molpeak (M+H) + : 118 R r Wert: 0.13 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 5:5:0.5) C 5 HιιNO 2 (M = 117 146) calc .: molecular peak (M + H) +: 118 Found .: molecular peak (M + H) +: 118 R R value: 00:13 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5 : 0.5)

Amin A10 (3S,4R)-Piperidin-3,4-diol Amine A10 (3S, 4R) -piperidine-3,4-diol

Figure imgf000070_0002
A10a (3S,4R)-1-Benzyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 8.0 g (46.17 mmol) 1-Benzyl-1 ,2,3,6-tetrahydro- pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. A10a (3S, 4R) -1-benzyl-piperidine-3,4-diol The product is obtained analogously A3b starting from 8.0 g (46.17 mmol) 1-Benzyl-1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine and AD-Mix receive beta. Ausbeute: 6.13 g (64% d. Theorie) Cι 2 H-, 7 NO 2 (M= 207.269) ber.: Molpeak (M+H) + : 208 gef.: Molpeak (M+H) + : 208 RrWert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) Yield: 6.13 g (. 64% of theory) -C 2 H, 7 NO 2 (M = 207 269) calc .: molecular peak (M + H) +: 208 Found .: molecular peak (M + H) +: 208 R f value: 12:35 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

A10b (3S,4R)-Piperidin-3,4-diol A10b (3S, 4R) -piperidine-3,4-diol

Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 6.13 g (29.56 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl- piperidin-3,4-diol erhalten. The product is obtained analogously A1d starting from 6.13 g (29.56 mmol) of (3S, 4R) -1-benzyl-piperidine-3,4-diol.

Ausbeute: 3.75 g (quant. Ausbeute) Yield: 3.75 g (quant yield.)

C 5 HnNO 2 (M= 117.146) ber.: Molpeak (M+H) + : 118 gef.: Molpeak (M+H) + : 118 C 5 HnNO 2 (M = 117 146) calc .: molecular peak (M + H) +: 118 Found .: molecular peak (M + H) +: 118

RrWert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 5:5:0.5) R f value: 0.12 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)

Amin A11 Amin A11

4-Hydroxymethyl-piperidin-4-ol 4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol

Figure imgf000071_0001

A11 a 1 -Benzyl-4-hydroxymethyI-piperidin-4-ol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 3.15 g (16.83 mmol) 1-Benzyl-4-methylen- piperidin und AD-Mix-Alpha erhalten. A11 a 1-benzyl-4-hydroxymethyI-piperidin-4-ol The product is obtained analogously A3b starting from 3.15 g (16.83 mmol) of 1-benzyl-4-methylene-piperidine and AD-mix alpha.

Ausbeute: 2.92 g (79% d. Theorie) Yield: 2.92 g (79% of theory.)

C 13 H 19 NO 2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H) + : 222 gef.: Molpeak (M+H) + : 222 R r Wert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) C 13 H 19 NO 2 (M = 221 296) calc .: molecular peak (M + H) +: 222 Found .: molecular peak (M + H) +: 222 R R value: 0.12 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 9 : 1: 0.1)

A11 b 4-Hydroxymethyl-piperidin-4-ol A11 b 4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol

Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 2.92 g (13.21 mmol) 1-Benzyl-4-hydroxymethyl- piperidin-4-ol erhalten. The product is obtained 1-benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol in analogy A1d starting from 2.92 g (13:21 mmol). Ausbeute: 1.88 g (quant. Ausbeute) C 6 H 13 NO 2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H) + : 132 gef.: Molpeak (M+H) + : 132 RrWert: 0.06 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 5:5:0.5) Amin A12 (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol Yield: 1.88 g (quant yield.) C 6 H 13 NO 2 (M = 131 173) calc .: molecular peak (M + H) +: 132 Found .: molecular peak (M + H) +: 132 R f value: 0.06 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5) amine A12 (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol

Figure imgf000072_0001

A12a 1 -((S)-1 -Benzyl-pyrrolidin-2-yl)-cyclopropanol Zu einer auf -15°C gekühlten Lösung von 5.0 g (21.43 mmol) N-Benzyl-L-prolinethylester in A12a 1 - ((S) -1-benzyl-pyrrolidin-2-yl) -cyclopropanol To a cooled to -15 ° C solution of 5.0 g (21:43 mmol) of N-benzyl-L-proline in

80 mL trockenem Diethylether werden zuerst langsam 6.91 mL (23.57 mmol) Titan(IV)- isopropoxid und dann 14.3 mL (42. 9 mmol, 3 M in Diethylether) Ethylmagnesiumbromid zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. 80 mL of dry diethyl ether are first slowly 6.91 mL (23:57 mmol) of titanium (IV) - isopropoxide and then 14.3 mL (42. 9 mmol, 3 M in diethyl ether) was added dropwise ethyl magnesium bromide and the reaction mixture stirred for 30 minutes at this temperature.

Anschliessend werden bei ca 10°C 5.4 mL (42.9 mmol) Bortrifluorid-Diethylether Komplex zugesetzt und weitere 75 h bei RT gerührt. 10 ° C 5.4 mL (42.9 mmol) of boron trifluoride-diethyl ether complex were added subsequently at ca and stirred at RT a further 75 h. Unter Kühlen wird mit 50 mL 1 M NaOH versetzt, Under cooling is mixed with 50 mL 1 M NaOH,

1 h bei RT nachgerührt, mit 100 mL Diethylether versetzt, die organische Phase abgetrennt und über Na 2 SO 4 getrocknet. Treated with 100 mL of diethyl ether, the organic phase separated and dried over Na 2 SO 4 for 1 h at RT then stirred. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der After the desiccant and solvent the

Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc) gereinigt. Residue purified by chromatography (silica gel, EtOAc).

Ausbeute: 0.745 g (16% d. Theorie) C 14 H 19 NO (M= 217.307) ber.: Molpeak (M+H) + : 218 gef.: Molpeak (M+H) + : 218 Yield: 0.745 g (. 16% of theory) C 14 H 19 NO (M = 217 307) calc .: molecular peak (M + H) +: 218 Found .: molecular peak (M + H) +: 218

R r Wert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc) R r value: 0.17 (silica gel, EtOAc)

A12b (S)-1 -Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 745 mg (3.43 mmol) 1-((S)-1-Benzyl-pyrrolidin- A12b (S) -1 -pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol The product is obtained analogously A1d starting from 745 mg (3.43 mmol) of 1 - ((S) -1-Benzyl-pyrrolidin

2-yl)-cyclopropanol erhalten. 2-yl) -cyclopropanol obtained.

Ausbeute: 350 mg (80% d. Theorie) Yield: 350 mg (80% of theory.)

C 7 H 13 NO (M= 127.184) ber.: Molpeak (M+H) + : 128 gef.: Molpeak (M+H) + : 128 R r Wert: 0.10 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 5:5:0.5) C 7 H 13 NO (M = 127 184) calc .: molecular peak (M + H) +: 128 Found .: molecular peak (M + H) +: 128 R R value: 0.10 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 5: 5: 0.5)

Amin A13 (2S,4R)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-4-ol HO,, Amine A13 (2S, 4R) -2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-4-ol HO ,,

/ HO A13a (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -carbonsäure-fe/if-butylester / HO A13a (2S, 4R) -4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -carboxylic acid, fe / if-butyl ester

Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 5.0 g (21.62 mmol) (2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-ferf-butyIester in 25 mL trockenem THF werden 54 mL (54.0 mmol) Boran- THF-Komplex zugetropft, das Reaktionsgemisch weitere 15 min bei 0°C und anschliessend 4 h bei RT gerührt. To a cooled to 0 ° C solution of 5.0 g (21.62 mmol) of (2S, 4R) -4-hydroxy-pyrrolidin-1, 2-dicarboxylic acid 1-tert-butyIester dissolved in 25 ml dry THF 54 mL (54.0 mmol) borane-THF complex is added dropwise, the reaction mixture an additional 15 min at 0 ° C and then stirred at RT for 4 h. Man versetzt unter Eiskühlung mit 60 mL MeOH, rührt weitere 62 h bei RT und engt anschliessend i.vac. The mixture is treated with ice cooling with 60 ml of MeOH, stirred for a further 62 h at RT and then concentrated i.vac. ein. a. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH 19:1) gereinigt. The residue obtained is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH 19: 1). Ausbeute: 4.53 g (96% d. Theorie) C 10 H 19 NO 4 (M= 217.262) ber.: Molpeak (M+H) 4" : 218 gef.: Molpeak (M+H) + : 218 RrWert: 0.50 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 19:1) Yield: 4.53 g (. 96% of theory) C 10 H 19 NO 4 (M = 217 262) calc .: molecular peak (M + H) 4 ": 218 Found .: molecular peak (M + H) +: 218 R f value: 0.50 (silica gel, EtOAc / MeOH 19: 1)

A13b (2S,4R)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-4-ol A13b (2S, 4R) -2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-4-ol

Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 4.53 g (20.85 mmol) (2S,4R)-4-Hydroxy-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-fetf-butylester in 200 mL DCM werden 16.0 mL TFA gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. To a cooled to 0 ° C solution of 4:53 g (20.85 mmol) of (2S, 4R) -4-hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidine-1-carboxylic acid butyl ester in 200 mL fetf-DCM are added 16.0 ml of TFA and the reaction mixture stirred overnight at RT. Man engt i.vac. The mixture is concentrated i.vac. ein und unterwirft das Produkt einer Gefriertrocknung. and subjecting the product to a freeze-drying. Das Produkt fällt als Trifluoracetat-Salz an. The product is obtained as the trifluoroacetate salt. Ausbeute: 4.73 g (96% d. Theorie) C 5 H.πNO 2 *C 2 HF 3 θ 2 (M= 231.170) ber.: Molpeak (M+H) + : 118 gef.: Molpeak (M+H) + : 1 18 RrWert: 0.68 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9: 1 ) Yield: 4.73 g (. 96% of theory) C 5 H.πNO 2 * C 2 HF 3 θ 2 (M = 231 170) calc .: molecular peak (M + H) +: 118 Found .: molecular peak (M + H) +: 1 18 R f value: 0.68 (silica gel, EtOAc / MeOH 9: 1)

Beispiel 1 Example 1

(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol (3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -4-trifluoromethyl-piperidine-3, 4-diol

Figure imgf000073_0001
1 a 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol Unter N 2 -Atmosphäre werden zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 0.48 g (11 mmol) NaH in 50 mL THF 2.34 g (10 mmol) 4-lod~2-methyl-phenol portionenweise zugegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. 1 a 2- (4-iodo-2-methyl-phenoxy) -ethanol Under N 2 atmosphere to a cooled to 0 ° C suspension of 0.48 g (11 mmol) of NaH in 50 mL THF 2:34 g (10 mmol) of 4 -lod ~ 2-methylphenol is added in portions and an additional 30 minutes at this temperature. Dann werden 0.85 mL (12 mmol) 2- Bromethanol, gelöst in 5 mL THF, zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Then, 0.85 mL (12 mmol) 2-bromoethanol, dissolved in 5 mL THF was added dropwise and stirred for 18 h at RT. Man versetzt mit 5 mL DMF und erhitzt das Reaktionsgemisch für 8 h auf 70°C. It is mixed with 5 mL DMF and the reaction mixture heated for 8 h at 70 ° C. Man engt i. vac. The mixture is concentrated i. Vac. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit EtOAc und trocknet über Na 2 SO 4 . , the residue is taken up in water, exhaustively extracted with EtOAc and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 7:3) gereinigt. After the desiccant and solvent the residue by chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 7: 3) is cleaned. Ausbeute: 0.39 g (14% d. Theorie) Yield: 0:39 g (14% of theory.)

C 9 H 11 IO 2 (M= 278.091) ber.: Molpeak (M+H) + : 279 gef.: Molpeak (M+H) + : 279 C 9 H 11 IO 2 (M = 278,091) Calcd .: molecular peak (M + H) +: 279 Found .: molecular peak (M + H) +: 279

RrWert: 0.28 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1) R f value: 0:28 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)

1 b 2-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy)-ethanol 1b 2- (2-methyl-4-trimethylsilanylethynyl-phenoxy) -ethanol

Zu einer entgasten Lösung von 2.23 g (8.00 mmol) 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol, 1.22 mL (8.80 mmol) Trimethylsilylacetylen, 185 mg (0.160 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan- palladium und 2.38 mL (24.00 mmol) Piperidin in 50 mL THF werden unter Argon 31 mg (0.160 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. To a degassed solution of 2.23 g (8.00 mmol) 2- (4-iodo-2-methyl-phenoxy) -ethanol, 1.22 mL (8.80 mmol) of trimethylsilylacetylene, 185 mg (0.160 mmol) of tetrakis-triphenylphosphine palladium, and 2.38 mL ( 24.00 mmol) of piperidine in 50 mL THF, under argon, 31 mg (0.160 mmol) Cul were added and the mixture stirred at RT for 1 h. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und die wässrige Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. The reaction mixture is diluted with water and the aqueous phase extracted with EtOAc exhaustive. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über The combined organic phases are washed with saturated NaCl solution and

Na 2 SO getrocknet. Na 2 SO dried. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1) gereinigt. After the desiccant and solvent the residue by chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1) is cleaned. Ausbeute: 1.70 g (86% d. Theorie) Yield: 1.70 g (86% of theory.)

C 14 H 20 O 2 Si (M= 248.393) ber.: Molpeak (M+H) + : 249 gef.: Molpeak (M+H) + : 249 C 14 H 20 O 2 Si (M = 248,393) Calcd .: molecular peak (M + H) +: 249 Found .: molecular peak (M + H) +: 249

RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2: 1 ) R f value: 0:24 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)

1c 2-(4-Ethinyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol 1c 2- (4-ethynyl-2-methyl-phenoxy) -ethanol

Zu einer Lösung von 16.8 g (67.6 mmol) 2-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy)- ethanol in 500 mL THF wird bei RT 20.8 g (74.4 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 3 h bei RT gerührt. To a solution of 16.8 g (67.6 mmol) of 2- (2-methyl-4-trimethylsilanylethynyl-phenoxy) - ethanol in 500 mL of THF at RT, 20.8 g (74.4 mmol) of TBAF was added and the mixture stirred for 3 h at RT. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. The reaction mixture is i. Vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc gelöst. concentrated and the residue dissolved in EtOAc. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na 2 SO 4 getrocknet. The organic phase is washed with water and saturated NaCl solution and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reingung weiter umgesetzt. After the desiccant and solvent the residue is further reacted without purification. Ausbeute: 12.0 g (quant. Ausbeute) CnHι 2 O 2 (M= 176.212) ber.: Molpeak (M) + : 176 gef.: Molpeak (M) + : 176 R r Wert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1) Yield: 12.0 g (quant yield.) CnHι 2 O 2 (M = 176 212) calc .: molecular peak (M) +: 176 Found .: molecular peak (M) +: 176 R R value: 12:24 (silica gel, Cyc / EtOAc 2 : 1)

1 d 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-2-methyl-phenoxy]-ethanol D 1 2- [4- (5-bromo-pyridin-2-ylethynyl) -2-methyl-phenoxy] -ethanol

Zu einer entgasten Lösung von 11.98 g (68.0 mmol) 2-(4-Ethinyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol, To a degassed solution of 11.98 g (68.0 mmol) of 2- (4-ethynyl-2-methyl-phenoxy) -ethanol,

16.11 g (68.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin, 0.96 g (1.36 mmol) Bis-triphenylphosphan- palladium(ll)-chlorid und 19.22 mL (136.0 mmol) Diisopropylamin in 500 mL THF werden 0.26 g (1.36 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 4 h bei RT gerührt. 16.11 g (68.0 mmol) of 2,5-dibromopyridine, 0.96 g (1.36 mmol) of bis-triphenylphosphine palladium (II) chloride and 19.22 mL (136.0 mmol) of diisopropylamine in 500 ml of THF 0.26 g (1.36 mmol) was added and Cul the mixture was stirred at rt for 4 h. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. The reaction mixture is i. Vac. eingeengt und der Rückstand in 800 mL EtOAc aufgenommen. concentrated and the residue taken up in 800 mL EtOAc. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na 2 SO 4 getrocknet.. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM/ EtOAc 90:10 → 80:20) gereinigt. The organic phase is washed with water and saturated NaCl solution and dried .. cleaned After the desiccant and solvent the residue by chromatography (silica gel, gradient DCM / EtOAc 90:10 → 80:20) is over Na 2 SO 4. Ausbeute: 13.20 g (58% d. Theorie) C 16 H 14 BrN0 2 (M= 332.192) ber.: Molpeak (M+H) + : 332/334 (Br) gef.: Molpeak (M+H) + : 332/334 (Br) RrWert: 0.39 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 1 :1) Yield: 13.20 g (. 58% of theory) C16 H14 BrN0 2 (M = 332 192) calc .: molecular peak (M + H) +: 332/334 (Br) Found .: molecular peak (M + H) +: 332/334 (Br) R f value: 0:39 (silica gel, Cyc / EtOAc 1: 1)

1e 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol 1e 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethanol

Zu einer Suspension von 13.20 g (39.74 mmol) 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-2-methyl- phenoxy]-ethanol, 9.32 g (59.60 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure und 2.30 g (1.99 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan-palladium in 400 mL 1 ,4-Dioxan werden 40 mL 2 N NaHCO 3 - Lösung zugegeben und das Gemisch 12 h unter Rückfluss erhitzt. To a suspension of 13:20 g (39.74 mmol) of 2- [4- (5-bromo-pyridin-2-ylethynyl) -2-methyl-phenoxy] -ethanol, 9:32 g (59.60 mmol) 4-chlorophenylboronic acid and 2.30 g (1.99 mmol) of tetrakis-triphenylphosphine-palladium in 400 ml of 1, 4-dioxane, 40 mL 2 N NaHCO 3 - solution and the mixture heated under reflux for 12 h. Weitere 4.66 g 4- Chlorphenylboronsäure und 1.14 g Tetrakis-triphenylphosphan-palladium werden zugegeben und das Gemisch erneut 8 h unter Rückfluss erhitzt. Further 4.66 g of 4- chlorophenylboronic and 1.14g of tetrakis-triphenylphosphine-palladium are added and the mixture reheated 8 h under reflux. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. The reaction mixture is i. Vac. eingeengt und der Rückstand mit EtOAc und Wasser verrührt. concentrated and the residue partitioned between EtOAc and water stirred. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diethlyether gewaschen und i. vac. The precipitate is filtered, washed with Diethlyether and i. Vac. getrocknet. dried. Ausbeute: 10.70 g (74% d. Theorie) C 22 H 18 CINO 2 (M= 363.837) ber.: Molpeak (M+H) + : 364/366 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 364/366 (CI) RrWert: 0.47 (Kieselgel, DCM/EtOAc 2:1) Yield: 10.70 g (. 74% of theory) C22 H18 CINO 2 (M = 363 837) calc .: molecular peak (M + H) +: 364/366 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 364/366 (CI) R f value 0.47 (silica gel, DCM / EtOAc 2: 1)

1f * Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- ethylester 1f * methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} - ethyl ester

Zu einer Lösung von 10.70 g (29.41 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethanol und 4.08 mL (29.41 mmol) Triethylamin in 500 mL THF werden bei 0 °C 2.74 mL (35.29 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend 2 h bei RT gerührt. To a solution of 10.70 g (29.41 mmol) of 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2- methyl-phenoxy} -ethanol and 4.08 mL (29.41 mmol) of triethylamine in 500 ml of THF are added dropwise at 0 ° C 2.74 mL (35.29 mmol) of methanesulfonyl chloride and the mixture was stirred then for 2 h at RT. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat i. vac. The reaction mixture is filtered and the filtrate i. Vac. eingeengt. concentrated. Der Rückstand wird mit Diethylether und Wasser verrührt, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. The residue is stirred with diethyl ether and water, the precipitate is filtered off and i. Vac. getrocknet. dried. Ausbeute: 11.00 g (85% d. Theorie) C 23 H 20 CINO 4 S (M= 441.928) ber.: Molpeak (M+H) + : 442/444 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 442/444 (CI) R r Wert: 0.73 (Kieselgel, DCM/EtOAc 1 :1) 1 g (3S,4R)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- ethyl)-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol Yield: 11.00 g (85% of theory.) C 23 H 20 CINO 4 S (M = 441 928) calc .: molecular peak (M + H) +: 442/444 (CI) Found .: molecular peak (M + H) + : 442/444 (CI) R r value: 0.73 (silica gel, DCM / EtOAc 1: 1) 1 g of (3S, 4R) -1 - (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridine -2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} - ethyl) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol

Eine Mischung von 82.6 mg (0.187 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 69.2 mg (0.374 mmol) (3S,4R)-4- Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol (Amin A1) und 0.13 mL (0.748 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1.7 mL DMF wird 40 h bei 60°C geschüttelt. A mixture of 82.6 mg (0.187 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) - pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl ester, 69.2 mg (0.374 mmol) ( 3S, 4R) -4- trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol (amine A1) and 0:13 mL (0.748 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 1.7 mL of DMF is shaken at 60 ° C for 40 h. Nach Filtration über einen Spritzenfilter wird das Rohprodukt via HPLC gereinigt. Filtration through a syringe filter, the crude product is purified by HPLC. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden i.vac. The fractions containing the product are concentrated by evaporation i. eingeengt, der Rückstand mit 20 mL EtOAc und 10 mL gesättigter NaHCO 3 -Lösung durchgerührt, die organische Phase abgetrennt und über Na 2 SO 4 getrocknet. concentrated, the residue is combined with 20 mL EtOAc and 10 mL of saturated NaHCO 3 solution by stirring, the organic phase separated and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit DIPE verrührt, abgesaugt und getrocknet. After the desiccant and solvent the residue is stirred with DIPE, suction filtered and dried.

Ausbeute: 39.2 mg (39% d. Theorie) Yield: 39.2 mg (39% of theory.)

C 28 H 26 CIF 3 N 2 O 3 (M= 530.966) ber.: Molpeak (M+H) + : 531/533 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 531/533 (CI) HPLC-MS: 8.2 Min. (Methode A) C 28 H 26 CIF 3 N 2 O 3 (M = 530,966) Calcd .: molecular peak (M + H) +: 531/533 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 531/533 (CI) HPLC -MS:. 8.2 min (Method A)

Analog werden folgende Beispiele ausgehend von Methansuifonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester (Beispiel 1f) und den entsprechenden Aminen hergestellt: Analogously the following examples starting from Methansuifonsäure-2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl ester (Example 1f) was prepared and the corresponding amines:

Figure imgf000077_0001

Figure imgf000077_0002
Figure imgf000078_0002

Beispiel 1.15 Example 1:15

(S)-3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amino]-propan-1 ,2-diol (S) -3 - [(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) - cyclopropylmethyl-amino] -propane-1, 2-diol

Figure imgf000078_0001

1.15a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin Eine Mischung von 1.00 g (2.26 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.99 mL (11.32 mmol) C-Cyclopropyl-methylamin und 1.92 mL (11.32 mmol) Ethyldiisopropylamin in 15 mL DMF wird 72 h bei 60°C gerührt. 1.15a (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) - cyclopropylmethyl-amine A mixture of 1.00 g (2.26 mmol) methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl ester, 0.99 mL (11:32 mmol) C-cyclopropyl-methylamine and 1.92 mL (11:32 mmol) ethyldiisopropylamine in 15 mL DMF is stirred at 60 ° C for 72 h. Man engt i.vac. The mixture is concentrated i.vac. ein und reinigt den Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 19:1 :0.1). and the residue is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1).

Ausbeute: 0.27 g (29 % d. Theorie) C 26 H 25 CIN 2 O (M= 416.942) ber.: Molpeak (M+H) + : 417/419 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 417/419 (CI) RrWert: 0.39 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH 3 9:1 :0.1) Yield: 0.27g (29% of theory.) C26 H25 CIN 2 O (M = 416 942) calc .: molecular peak (M + H) +: 417/419 (CI) Found .: molecular peak (M + H) + : 417/419 (CI) R f value: 0:39 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 9: 1: 0.1)

1.15b (S)-3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amino]-propan-1 ,2-diol 1.15b (S) -3 - [(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) - cyclopropylmethyl-amino] -propan 1, 2-diol

Eine Mischung von 70 mg (0.168 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin, 56 μL (0.672 mmol) (R)-3-Chlor-propan-1 ,2- diol und 0.12 mL (0.672 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1.7 mL DMF wird 20 h bei 80°C geschüttelt. A mixture of 70 mg (0.168 mmol) of (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2- methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine, 56 ul ( 0.672 mmol) of (R) -3-chloro-propane-1, 2-diol and 0.12 mL (0.672 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 1.7 mL of DMF is shaken for 20 hours at 80 ° C. Dann erfolgt die Zugabe weiterer 100 μL (1.12 mmol) (R)-3-Chlor-propan-1 ,2-diol und man hält das Reaktionsgemisch weitere 6 Tage bei dieser Temperatur. Then, the addition of a further 100 .mu.l (1.12 mmol) (R) -3-chloro-propan-1 is effected, 2-diol and maintaining the reaction mixture further 6 days at this temperature. Man engt i.vac. The mixture is concentrated i.vac. ein, verteilt den Rückstand zwischen 10 mL halbgesättigter NaHCO 3 -Lösung und 20 mL , the residue between 10 mL of half-saturated NaHCO 3 solution and 20 mL

EtOAc, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na 2 SO 4 . EtOAc, the organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, After the desiccant and solvent the residue is purified by chromatography (silica gel,

DCM/MeOH/NH 3 98:2:0.2) gereinigt. DCM / MeOH / NH 3 98: 2: 0.2) to afford.

Ausbeute: 10 mg (12 % d. Theorie) Yield: 10 mg (12% of theory.)

C 29 H 3 ιCIN 2 O 3 (M= 491.021) ber.: Molpeak (M+H) + : 491/493 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 491/493 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH 3 19:1 :0.1) C 29 H 3 ιCIN 2 O 3 (M = 491,021) Calcd .: molecular peak (M + H) +: 491/493 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 491/493 (CI) R f value: 0.30 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1)

Beispiel 1.16 Example 1:16

(R)-3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amino]-propan-1,2-diol (R) -3 - [(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) - cyclopropylmethyl-amino] -propane-1, 2-diol

Figure imgf000079_0001
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.15b ausgehend von 70 mg (0.168 mmol) (2-{4-[5-(4- Chlor-phenyl)-pyridin-2-yiethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin und 0.28 mL (3.35 mmol) (S)-3-Chlor-propan-1 ,2-diol hergestellt. The product is obtained analogously to Example 1.15b from 70 mg (0.168 mmol) of (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yiethinyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) - cyclopropylmethyl-amine and 12:28 mL (3.35 mmol) of (S) -3-chloro-propane-1, 2-diol. Ausbeute: 29.6 mg (36% d. Theorie) C 29 H 31 CIN 2 θ3 (M= 491.021 ) ber.: Molpeak (M+H) + : 491/493 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 491/493 (CI) RrWert: 0.24 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH 3 19:1 :0.1) Yield: 29.6 mg (36% of theory.) C 29 H 31 CIN 2 θ3 (M = 491 021) calc .: molecular peak (M + H) +: 491/493 (CI) Found .: molecular peak (M + H) + : 491/493 (CI) R f value: 0:24 (silica gel, DCM / MeOH / NH 3 19: 1: 0.1)

Beispiel 1.17 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- prop-2-inyl-amin Example 17.1 (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl- prop-2-ynyl-amine

Figure imgf000080_0001

Zu einer Lösung von 60 mg (0.144 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin in 2 mL DMF werden 39.8 mg K 2 CO 3 und 17 μL (0.16 mmol, 80% in Toluol) 3-Brom-propin gegeben und das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt. To a solution of 60 mg (0.144 mmol) of (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2- methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine in 2 mL DMF 39.8 mg of K 2 CO 3 and 17 ul (0:16 mmol, 80% in toluene) was added 3-bromo-propyne and the reaction mixture stirred for 2 h at RT. Man engt i.vac. The mixture is concentrated i.vac. ein, verteilt den Rückstand zwischen 20 mL Wasser und 40 mL EtOAc, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na 2 SO 4 . , the residue between 20 mL water and 40 mL EtOAc, the organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Alox, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. After the desiccant and solvent the residue by chromatography (Alox, Cyc / EtOAc 9: 1) is cleaned. Ausbeute: 46.1 mg (70% d. Theorie) C 29 H 27 CIN 2 O (M= 454.990) ber.: Molpeak (M+H) + : 455/457 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 455/457 (CI) RrWert: 0.90 (Alox, Cyc/EtOAc 2:1 ) Yield: 46.1 mg (. 70% of theory) C 29 H 27 CIN 2 O (M = 454 990) calc .: molecular peak (M + H) +: 455/457 (CI) Found .: molecular peak (M + H) + : 455/457 (CI) R f value: 0.90 (Alox, Cyc / EtOAc 2: 1)

Beispiel 1.18 Example 1:18

Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-amin Allyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentyl-amine

Figure imgf000080_0002
1.18a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentyl-amin Eine Mischung von 1.33 g (3.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- yiethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 1.49 mL (15.0 mmol) Cyclopentylamin und 2.57 mL (15.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 30 mL DMF wird 36 h bei 60°C gerührt. 1.18a (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) - cyclopentyl-amine A mixture of 1.33 g (3.0 mmol) methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2- yiethinyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl ester, 1:49 mL (15.0 mmol) cyclopentylamine and 2:57 mL (15.0 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 30 mL DMF was stirred at 60 ° C for 36 h. Man engt i.vac. The mixture is concentrated i.vac. ein, verrührt den Rückstand mit Wasser und EtOAc, saugt ab, löst den Niederschlag in DCM, wäscht die organische Phase mit halbgesättigter K 2 CO 3 -Lösung und trocknet die organische Phase über Na 2 SO . , the residue is stirred with water and EtOAc, filtered off, the precipitate is dissolved in DCM, the organic phase is washed with half-saturated K 2 CO 3 solution and the organic phase was dried over Na 2 SO. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit Diethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet. After the desiccant and solvent the residue is stirred with diethyl ether, suction filtered and dried. Ausbeute: 0.82 g (63 % d. Theorie) C 27 H 27 CIN 2 O (M= 430.969) ber.: Molpeak (M+H) + : 431/433 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 431/433 (CI) RrWert: 0.21 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1) Yield: 0.82 g (. 63% of theory) C 27 H 27 CIN 2 O (M = 430 969) calc .: molecular peak (M + H) +: 431/433 (CI) Found .: molecular peak (M + H) + : 431/433 (CI) R f value: 0:21 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1)

1.18b Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentyl-amin 1.18b allyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) - cyclopentyl-amine

Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.17 ausgehend von 86.2 mg (0.20 mmol) (2-{4-[5-(4- The product is obtained analogously to Example 1.17 starting from 86.2 mg (0:20 mmol) of (2- {4- [5- (4-

Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-amin und 42 μL (0.48 mmol) 3-Brom-propen hergestellt. Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentyl-amine and 42 ul (0:48 mmol) of 3-bromo-propene. Ausbeute: 5.1 mg (5% d. Theorie) Yield: 5.1 mg (5% of theory.)

C 30 H 31 CIN 2 O (M= 471.033) ber.: Molpeak (M+H) + : 471/473 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 471/473 (CI) HPLC-MS: 6.4 min (Methode B) C 30 H 31 CIN 2 O (M = 471,033) Calcd .: molecular peak (M + H) +: 471/473 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 471/473 (CI) HPLC-MS: 6.4 min (Method B)

Beispiel 1.19 Example 1:19

Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentylmethyl- amin Allyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -amine -cyclopentylmethyl-

Figure imgf000081_0001

1.19a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentylmethyl-amin 1.19a (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) - cyclopentylmethyl-amine

Eine Mischung von 1.33 g (3.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 595 mg (6.0 mmol) Cyclopentyl-methylamin und 2.57 mL (15.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 30 mL DMF wird 20 h bei 60°C gerührt. A mixture of 1.33 g (3.0 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl ester, 595 mg (6.0 mmol) of cyclopentyl -methylamine and 2:57 mL (15.0 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 30 mL DMF is stirred at 60 ° C for 20 h. Man engt i.vac. The mixture is concentrated i.vac. ein, nimmt den Rückstand in halbkonzentrierter K 2 CO 3 -Lösung auf, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na 2 SO 4 . , the residue is in half-concentrated K 2 CO 3 solution takes on, the organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) gereinigt. After the desiccant and solvent the residue by chromatography (silica gel, DCM / MeOH 95: 5) is cleaned.

Ausbeute: 0.57 g (42 % d. Theorie) C 28 H 29 CIN 2 O (M= 444.995) ber.: Molpeak (M+H) + : 445/447 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 445/447 (CI) RrWert: 0.21 (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) Yield: 0:57 g (42% of theory.) C 28 H 29 CIN 2 O (M = 444 995) calc .: molecular peak (M + H) +: 445/447 (CI) Found .: molecular peak (M + H) + : 445/447 (CI) R f value: 0:21 (silica gel, DCM / MeOH 95: 5)

1.19b Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentylmethyl-amin Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.17 ausgehend von 89.0 mg (0.20 mmol) (2-{4-[5-(4- Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentylmethyl-amin und 21 μL (0.24 mmol) 3-Brom-propen hergestellt. 1.19b allyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) - cyclopentylmethyl-amine The product is prepared analogously to Example 1.17 starting from 89.0 mg (0:20 mmol) of (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -cyclopentylmethyl-amine and 21 ul (0:24 mmol) 3-bromo-propene produced. Ausbeute: 37.4 mg (39% d. Theorie) C 31 H 33 CIN 2 O (M= 485.059) ber.: Molpeak (M+H) + : 485/487 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 485/487 (CI) HPLC-MS: 6.6 min (Methode B) Yield: 37.4 mg (39% of theory.) C 31 H 33 CIN 2 O (M = 485 059) calc .: molecular peak (M + H) +: 485/487 (CI) Found .: molecular peak (M + H) + : 485/487 (CI) HPLC-MS: 6.6 min (Method B)

Beispiel 1.20 Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-amin Example 20.01 allyl (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) -amine

Figure imgf000082_0001

Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.19a ausgehend von 400 mg (0.91 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-ph " enyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester und 0.2 mL (2.72 mmol) Allylamin hergestellt. Ausbeute: 228 mg (63% d. Theorie) C 25 H 23 CIN 2 O (M= 402.916) ber.: Molpeak (M+H) + : 403/405 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 403/405 (CI) HPLC-MS: 5.4 min (Methode B) Beispiel 1.21 2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylamino)-propan-1 ,3-diol The product is obtained analogously to Example 1.19a from 400 mg (0.91 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-ph "enyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} - ethyl ester and 0.2 mL (2.72 mmol) of allylamine Yield:. (. 63% of theory) 228 mg of C 25 H 23 CIN 2 O (M = 402,916) Calcd .: molecular peak (M + H) +: 403/405 (CI ) Found .: molecular peak (M + H) +: 403/405 (CI) HPLC-MS: 5.4 min (method B) Example 1.21 2- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridine -2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethylamino) -propan-1, 3-diol

Figure imgf000083_0001

Eine Mischung aus 100 mg (0.23 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.15 mL (0.91 mmol) Ethyldiisopropylamin und 62 mg (0.68 mmol) 2-Amino-propan-1 ,3-diol in 2.5 mL DMF werden bei 60°C 48 h geschüttelt, wobei nach 8 h mit weiteren 63 mg (0.69 mmol) 2-Amino-propan-1 ,3-diol versetzt wird. A mixture of 100 mg (0.23 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) pyridine- 2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl ester, 0.15 mL (0.91 mmol) ethyldiisopropylamine and 62 mg (0.68 mmol) 2-amino-propane-1, 3-diol in 2.5 mL DMF at 60 ° C for 48 h shaken, and after 8 hours with a further 63 mg (0.69 mmol) 2-amino-propan-1 , 3-diol is added. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt. After completion of the reaction, the reaction mixture is purified via HPLC without workup. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. The product-containing fractions are combined and lyophilized. Ausbeute: 50 mg (51% d. Theorie) C 25 H 25 CIN 2 O 3 (M= 436.930) ber.: Molpeak (M+H) + : 437/439 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 437/439 (CI) HPLC-MS: 6.9 min (Methode A) Yield: 50 mg (. 51% of theory) C25 H25 CIN 2 O 3 (M = 436 930) calc .: molecular peak (M + H) +: 437/439 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 437/439 (CI) HPLC-MS: 6.9 min (Method A)

Beispiel 1.22 Example 1:22

(3R,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin- 3,4-diol (3R, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} ethyl) pyrrolidine-3,4-diol

Figure imgf000083_0002

Eine Mischung aus 83 mg (0.19 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.13 mL (0.75 mmol) Ethyldiisopropylamin und 39 mg A mixture of 83 mg (0.19 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl ester, 0.13 mL (0.75 mmol) ethyldiisopropylamine and 39 mg

(0.37 mmol) (3R,4R)-Pyrrolidin-3,4-diol in 1.7 mL DMF werden bei 60°C 20 h geschüttelt. (0:37 mmol) of (3R, 4R) -pyrrolidin-3,4-diol in 1.7 mL of DMF is shaken at 60 ° C for 20 h.

Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt. After completion of the reaction, the reaction mixture is purified via HPLC without workup. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, auf ca. 10 mL i.vac. The product containing fractions are combined, evaporated down to about 10 ml. eingeengt, mit 5% NaHCO 3 -Lösung alkalisch gestellt und mit 20 ml heissem EtOAc extrahiert. concentrated, made alkaline with 5% NaHCO 3 solution and extracted with 20 ml of hot EtOAc. Die organische Phase wird abgetrennt und über Na 2 SO 4 getrocknet. The organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des After removal of the

Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit wenig DIPE verrieben und abgesaugt. Desiccant and solvent the residue is triturated with a little DIPE and suction filtered.

Ausbeute: 26 mg (31% d. Theorie) Yield: 26 mg (31% of theory.)

C 26 H 25 CIN 2 O 3 (M= 448.941) ber.: Molpeak (M+H) + : 449/451 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 449/451 (CI) HPLC-MS: 4.6 min (Methode B) C 26 H 25 CIN 2 O 3 (M = 448,941) Calcd .: molecular peak (M + H) +: 449/451 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 449/451 (CI) HPLC-MS : 4.6 min (method B)

Beispiel 2 (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-trifluormethyl- piperidin-3,4-diol Example 2 (3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4- diol

Figure imgf000084_0001

2a 2-(4-lod-phenoxy)-ethanol Eine Suspension von 11 g (50 mmol) 4-lodphenol, 3.88 mL (55 mmol) 2-Bromethanol und 8.3 g (60 mmol) K 2 CO 3 in 60 mL Aceton wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. 2a 2- (4-iodo-phenoxy) -ethanol A suspension of 11 g (50 mmol) of 4-lodphenol, 3.88 mL (55 mmol) of 2-bromoethanol and 8.3 g (60 mmol) K 2 CO 3 in 60 mL of acetone is heated under reflux for 24 h. Das Lösungsmittel wird i.vac. The solvent is evaporated down i. entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na 2 SO 4 getrocknet. removed, the residue is mixed with water, exhaustively extracted with EtOAc and the organic phase dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 7:3) gereinigt. After the desiccant and solvent the residue by chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 7: 3) is cleaned. Ausbeute: 2.9 g (22 % d. Theorie) C 8 H 9 IO 2 (M= 264.064) ber.: Molpeak (M) + : 264 gef.: Molpeak (M) + : 264 RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 ) Yield: 2.9 g (22% of theory.) C 8 H 9 IO 2 (M = 264 064) calc .: molecular peak (M) +: 264 Found .: molecular peak (M) +: 264 R f value: 12:24 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)

2b 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol 2b 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethanol

Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 2.9 g (11 mmol) 2-(4-lod-phenoxy)- ethanol und 2.35 g (11 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin in 50 mL Piperidin 253 mg (0.22 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan-Palladium und 42 mg (0.22 mmol) Cul gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt. Under an argon atmosphere, to a solution of 2.9 g (11 mmol) of 2- (4-iodo-phenoxy) - ethanol and 2.35 g (11 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine in 50 mL piperidine 253 mg (0:22 mmol) of tetrakis-triphenylphosphine-palladium and 42 mg given (0:22 mmol) of Cul, and the reaction mixture stirred for 30 min at RT. Das Lösungsmittel wird i.vac. The solvent is evaporated down i. entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit EtOAc verrührt. removed, the residue is mixed with water and stirred with EtOAc. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet. The precipitated product is sucked off and dried. Ausbeute: 2.1 g (55 % d. Theorie) C 21 H 16 CINO 2 (M= 349.820) ber.: Molpeak (M+H) + : 350/352 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 350/352 (CI) R r Wert: 0.42 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 1:1) 2c Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy} ethylester Yield: 2.1 g (. 55% of theory) C21 H16 CINO 2 (M = 349 820) calc .: molecular peak (M + H) +: 350/352 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 350/352 (CI) R r value: 0:42 (silica gel, Cyc / EtOAc 1: 1) 2c methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} ethyl ester

Das Produkt wird analog zu Beispiel 1f ausgehend von 4.40 g (12.58 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol erhalten. The product is prepared analogously to Example 1f (12.58 mmol) of 2- obtained starting from 4.40 g of {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethanol. Ausbeute: 4.50 g (84% d. Theorie) C 22 H 18 CINO 4 S (M= 427.901 ) ber.: Molpeak (M+H) + : 428/430 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 428/430 (CI) RrWert: 0.88 (Kieselgel, EtOAc) Yield: 4.50 g (84% of theory.) C22 H18 CINO 4 S (M = 427 901) calc .: molecular peak (M + H) +: 428/430 (CI) Found .: molecular peak (M + H) + : 428/430 (CI) R f value: 0.88 (silica gel, EtOAc)

2d (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol 2d (3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol

Das Produkt wird analog zu Beispiel 1g ausgehend von 80 mg (0.187 mmol) The product is obtained analogously to Example 1g, starting from 80 mg (0.187 mmol)

Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 69.2 mg (0.374 mmol) (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol (Amin A1) hergestellt. Methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl ester and 69.2 mg (0.374 mmol) of (3S, 4R) -4-trifluoromethyl-piperidine-3, 4-diol (amine A1) was prepared.

Ausbeute: 43.6 mg (45% d. Theorie) C 27 H 24 CIF 3 N 2 O 3 (M= 516.939) ber.: Molpeak (M+H) + : 517/519 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 517/519 (CI) Yield: 43.6 mg (45% of theory.) C 27 H 24 ClF 3 N 2 O 3 (M = 516 939) calc .: molecular peak (M + H) +: 517/519 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 517/519 (CI)

HPLC-MS: 1.1 min (Methode A) HPLC-MS: 1.1 min (Method A)

Analog werden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 2c) hergestellt: Analogously the following examples {[pyridin-2-ylethynyl 5- (4-chloro-phenyl)] -phenoxy} -ethyl 4- (example 2c) prepared from methanesulfonic acid 2-:

Figure imgf000085_0001

Figure imgf000085_0002
Figure imgf000086_0001
Beispiel 2.14 Example 2:14

(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-(tetrahydro- pyran-4-yl)-amin (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl- (tetrahydro-pyran-4-yl) -amine

Figure imgf000087_0001

2.14a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin 2.14A (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) - cyclopropylmethyl-amine

Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.19a ausgehend von 1.71 g (4.0 mmol) The product is obtained analogously to Example 1.19a starting from 1.71 g (4.0 mmol)

Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 2.02 mL (20.0 mmol) C-Cyclopropyl-methylamin hergestellt. Methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl ester, and 2:02 mL (20.0 mmol) C-cyclopropyl-methylamine.

Ausbeute: 0.70 g (43% d. Theorie) Yield: 0.70 g (43% of theory.)

C 25 H 23 CIN 2 O (M= 402.916) ber.: Molpeak (M+H) + : 403/405 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 403/405 (CI) C 25 H 23 CIN 2 O (M = 402,916) Calcd .: molecular peak (M + H) +: 403/405 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 403/405 (CI)

HPLC-MS: 5.1 min (Methode B) HPLC-MS: 5.1 min (Method B)

2.14b (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin 2.14b (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) - cyclopropylmethyl (tetrahydro-pyran-4-yl) -amine

Zu einer Lösung von 80.6 mg (0.2 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin in 10 mL THF werden 37 μL (0.4 mmol) Tetrahydro- pyran-4-on und 1 Tropfen Eisessig zugegeben und das Reaktionsgemisch für 15 min bei RT gerührt, ehe die Zugabe von 170 mg (0.8 mmol) NaBH(OAc) 3 erfolgt. To a solution of 80.6 mg (0.2 mmol) (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] - phenoxy} -ethyl) -cyclopropylmethyl-amine in 10 mL THF 37 .mu.l (0.4 mmol) tetrahydro-pyran-4-one and 1 drop of glacial acetic acid was added and the reaction mixture stirred for 15 min at RT, (OAc) takes place before the addition of 170 mg (0.8 mmol) NaBH 3. Man rührt weitere 16 h bei RT, verdünnt mit Wasser, extrahiert erschöpfend mit EtOAc und trocknet über Na 2 SO 4 . Stirring is continued for 16 h at RT, diluted with water, exhaustively extracted with EtOAc and dried over Na 2 SO 4.

Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch After the desiccant and solvent the residue is purified by chromatography

(Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) gereinigt. (Silica gel, DCM / MeOH 95: 5). Ausbeute: 9 mg (9% d. Theorie) Yield: 9 mg (9% of theory.)

C 30 H 31 CIN 2 O 2 (M= 487.032) ber.: Molpeak (M+H) + : 487/489 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 487/489 (CI) C 30 H 31 CIN 2 O 2 (M = 487,032) Calcd .: molecular peak (M + H) +: 487/489 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 487/489 (CI)

RrWert: 0.52 (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) Beispiel 2.15 1-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol R f value: 0:52 (silica gel, DCM / MeOH 95: 5) Example 15.2 1 - [(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylamino) -methyl] -cyclopropanol

Figure imgf000088_0001

Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.19a ausgehend von 1.71 g (4.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 0.54 g (4.8 mmol) 1-Aminomethyl-cyclopropanol hergestellt. The product is obtained analogously to Example 1.19a from 1.71 g (4.0 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl ester and 00:54 g (4.8 mmol) of 1-aminomethyl-cyclopropanol prepared. Ausbeute: 0.55 g (33% d. Theorie) C 25 H 23 CIN 2 θ 2 (M= 418.915) ber.: Molpeak (M+H) + : 419/421 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 419/421 (CI) RrWert: 0.18 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 95:5:0.5) Yield: 12:55 g (. 33% of theory) C 25 H 23 CIN 2 θ 2 (M = 418 915) calc .: molecular peak (M + H) +: 419/421 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 419/421 (CI) R f value: 0.18 (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 95: 5: 0.5)

HPLC-MS: 4.9 min (Methode B) HPLC-MS: 4.9 min (Method B)

Beispiel 2.16 1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-(tetrahydro-pyran-4-yl)- amino]-methyl}-cyclopropanol Example 16.2 1 - {[(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) - (tetrahydro-pyran-4-yl) - amino] -methyl } -cyclopropanol

Figure imgf000088_0002

Das Produkt wird analog zu Beispiel 2.14b ausgehend von 83.8 mg (0.2 mmol) 1 -[(2-{4-[5-(4- Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol und 37 μL (0.4 mmol) Tetrahydro-pyran-4-on hergestellt. The product is obtained analogously to Example 2.14b from 83.8 mg (0.2 mmol) 1 - [(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylamino) -methyl ] -cyclopropanol and 37 .mu.l (0.4 mmol) tetrahydro-pyran-4-one. Ausbeute: 2.1 mg (2% d. Theorie) C30H3 1 CIN 2 O3 (M= 503.032) ber.: Molpeak (M+H) + : 503/505 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 503/505 (CI) RrWert: 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ) Yield: 2.1 mg (. 2% of theory) C30H3 1 CIN 2 O3 (M = 503 032) calc .: molecular peak (M + H) +: 503/505 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 503 / 505 (CI) R f value 0.47 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1)

Analog werden folgende Beispiele ausgehend von 1-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol (Beispiel 2.15) hergestellt: Analogously the following examples, starting from 1 - [(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylamino) -methyl] -cyclopropanol (example 2.15) was prepared:

Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0003

Beispiel 2.20 Example 2:20

1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]- methyl}-cyclopropanol 1 - {[(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) - (3-hydroxy-propyl) -amino] - methyl} -cyclopropanol

Figure imgf000089_0002

Zu einer Lösung von 83.8 mg (0.2 mmol) 1-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol (Beispiel 2.15) in 2 mL DMF werden 55.3 mg (0.4 mmol) K 2 CO 3 und 36 μL (0.4 mmol) 3-Brom-1-propanol gegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt. To a solution of 83.8 mg (0.2 mmol) 1 - [(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] - phenoxy} -ethylamino) -methyl] -cyclopropanol (Example 15.2 ) in 2 mL of DMF, 0.4 mmol) K 2 CO 3 and 36 ul 0.4 mmol) 3-bromo-1-propanol 55.3 mg ((and the reaction mixture stirred 24 h at RT. Man gibt erneut 36 μL (0.4 mmol) 3-Brom-1-propanol zu und erwärmt das Reaktionsgemisch 8 h auf 50°C. Put a further 36 .mu.l (0.4 mmol) of 3-bromo-1-propanol to the reaction mixture and heated 8 h at 50 ° C. Man engt i.vac. The mixture is concentrated i.vac. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit DCM und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Na 2 SO 4 . , the residue is taken up in water, extracted exhaustively with DCM and the combined organic phases over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 95:5:0.5) gereinigt. After the desiccant and solvent the residue is purified by chromatography (silica gel, EtOAc / MeOH / NH 3 95: 5: 0.5) to afford. Ausbeute: 22 mg (23% d. Theorie) C 28 H 29 CIN 2 O 3 (M= 476.994) ber.: Molpeak (M+H) + : 478/480 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 478/480 (CI) RrWert: 0.34 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 4:1) Yield: 22 mg (23% of theory.) C 28 H 29 CIN 2 O 3 (M = 476 994) calc .: molecular peak (M + H) +: 478/480 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 478/480 (CI) R f value: 0:34 (silica gel, EtOAc / MeOH 4: 1)

Beispiel 2.21 Example 2:21

1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-propyl-amino]-methyl}- cyclopropanol 1 - {[(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -propyl-amino] -methyl} - cyclopropanol

Figure imgf000090_0001
Das Produkt wird analog zu Beispiel 2.20 ausgehend von 83.8 mg (0.2 mmol) 1 -[(2-{4-[5-(4- The product is obtained analogously to Example 2.20 starting from 83.8 mg (0.2 mmol) 1 - [(2- {4- [5- (4-

Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol (Beispiel 2.15) und 23 μL (0.25 mmol) 1-Brom-propan hergestellt. Chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylamino) -methyl] -cyclopropanol (example 2.15) and 23 ul (0:25 mmol) of 1-bromo-propane produced.

Ausbeute: 22 mg (24% d. Theorie) Yield: 22 mg (24% of theory.)

C 28 H 29 CIN 2 O 2 (M= 460.995) ber.: Molpeak (M+H) + : 461/463 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 461/463 (CI) C 28 H 29 CIN 2 O 2 (M = 460,995) Calcd .: molecular peak (M + H) +: 461/463 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 461/463 (CI)

RrWert: 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) R f value: 0:56 (silica gel, DCM / MeOH 95: 5)

Beispiel 2.22 2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-propan-1 ,3-diol Example 2.22 2- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethylamino) -propan-1, 3-diol

Figure imgf000090_0002

Das Produkt wird analog Beispiel 1.21 aus 100 mg (0.23 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5- The product is obtained analogously to Example 21.1 from 100 mg (0:23 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5-

(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 128 mg (1.40 mmol) 2-Amino- propan-1,3-diol erhalten. (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl ester and 128 mg (1.40 mmol) 2-amino-propane-1,3-diol.

Ausbeute: 48 mg (49% d. Theorie) C 24 H 23 CIN 2 O 3 (M= 422.904) ber.: Molpeak (M+H) + : 423/425 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 423/425 (CI) Yield: 48 mg (. 49% of theory) C24 H23 CIN 2 O 3 (M = 422 904) calc .: molecular peak (M + H) +: 423/425 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 423/425 (CI)

HPLC-MS: 6.6 min (Methode A) Beispiel 2.23 (3R,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-3,4-diol HPLC-MS: 6.6 min (method A) Example 2.23 (3R, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) - pyrrolidin-3,4-diol

Figure imgf000091_0001

Das Produkt wird analog Beispiel 1.22 aus 80 mg (0.19 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 39 mg (0.37 mmol) (3R,4R)- Pyrrolidin-3,4-diol erhalten. The product is obtained analogously to Example 1.22 from 80 mg (0.19 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl ester and 39 mg (0.37 mmol) ( 3R, 4R) - pyrrolidine-3,4-diol obtained. Ausbeute: 34 mg (42% d. Theorie) C 25 H 23 CIN 2 θ 3 (M= 434.915) ber.: Molpeak (M+H) + : 435/437 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 435/437 (CI) HPLC-MS: 4.4 min (Methode B) Yield: 34 mg (. 42% of theory) C 25 H 23 CIN 2 θ 3 (M = 434 915) calc .: molecular peak (M + H) +: 435/437 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 435/437 (CI) HPLC-MS: 4.4 min (Method B)

Beispiel 3 2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI]-phenyl}-allylamino)-propan-1 ,3-diol Example 3 2 - ((E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethinyI] -phenyl} allylamino) -propan-1, 3-diol

Figure imgf000091_0002
3a 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin 3a 5-bromo-2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) -ethynyl] -pyridine

Unter Argonatmosphäre wird zu einer Lösung von 49.90 g (201.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin und 43.0 mL (225.6 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan in 500 mL trockenem THF und 120 mL Triethylamin bei -7 °C 0.80 g (4.20 mmol) Cul und 2.90 g (4.13 mmol) Bis- triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 30 mini bei 0 °C gerührt. Under an argon atmosphere to a solution of 49.90 g (201.0 mmol) of 2,5-dibromopyridine and 43.0 mL (225.6 mmol) of tert-butyl-ethinyl-dimethyl-silane in 500 ml dry THF and 120 mL of triethylamine at -7 ° C 0.80 g (4:20 mmol) and Cul 2.90 g (4.13 mmol) of bis-triphenylphosphine palladium (II) chloride are added and the mixture stirred for 30 mini at 0 ° C. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3.5 h bei RT gerührt, anschliessend filtriert und das Filtrat i. vac. The reaction mixture is stirred at RT for another 3.5 h then filtered, and the filtrate i. Vac. eingeengt. concentrated. Der Rückstand wird in 1 L EtOAc gelöst, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und i. vac. The residue is dissolved in 1 L EtOAc, the organic phase washed with water and saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and i. Vac. eingeengt. concentrated. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. The crude product is reacted further without purification. Ausbeute: 59.5 g (quant. Ausbeute) C 13 H 18 BrNSi (M= 296.278) ber.: Molpeak (M+H) + : 296/298 (Br) gef.: Molpeak (M+H) + : 296/298 (Br) RrWert: 0.75 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1) 3b 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Zu einer Lösung von 59.5 g (201.0 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]- pyridin und 36.5 g (233.4 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 600 mL 1 ,4-Dioxan werden 250 mL MeOH, 220 mL 2 N Na 2 CO 3 -Lösung und 1.80 g (2.46 mmol) PdCI 2 (dppf) zugegeben und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Yield: 59.5 g (quant yield.) C13 H18 BrNSi (M = 296 278) calc .: molecular peak (M + H) +: 296/298 (Br) Found .: molecular peak (M + H) +: 296/298 (Br) R f value: 0.75 (silica gel, Cyc / EtOAc 8: 1) 3b 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) ethynyl] -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine To a solution of 59.5 g (201.0 mmol) of 5-bromo-2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) ethynyl] - pyridine and 36.5 g (233.4 mmol) of 4-chlorophenylboronic acid in 600 mL 1, 4-dioxane, 250 mL MeOH, 220 mL 2 N Na 2 CO 3 solution and 1.80 g (2:46 mmol) of PdCl 2 (dppf) was added and the mixture heated under reflux for 1 h. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. The reaction mixture is i. Vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. concentrated and diluted with EtOAc. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO 3 - Lösung gewaschen, über Na 2 SO getrocknet und i. vac. The organic phase is washed with water and half saturated NaHCO 3 - solution, dried over Na 2 SO and i vac.. eingeengt. concentrated. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. The residue is purified by column chromatography (silica gel, Cyc / EtOAc 9: 1). Ausbeute: 38.5 g (58% d. Theorie) C 19 H 22 CINSi (M= 327.923) ber.: Molpeak (M+H) + : 328/330 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 328/330 (CI) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1) Yield: 38.5 g (58% of theory.) C19 H22 Cinsi (M = 327 923) calc .: molecular peak (M + H) +: 328/330 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 328 / 330 (CI) R f value: 0.60 (silica gel, Cyc / EtOAc 8: 1)

3c 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin Zu einer Lösung von 46.50 g (142.0 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin in 1 L DCM werden bei RT 43.66 g (156.0 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. 3c 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine To a solution of 46.50 g (142.0 mmol) of 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) ethynyl] -5- (4-chloro-phenyl ) pyridine in 1 L DCM at RT 43.66 g (156.0 mmol) of TBAF was added and the mixture was stirred for 2 hours. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na 2 SO 4 getrocknet und i. vac. The organic phase is washed with water, dried over Na 2 SO 4 and i. Vac. eingeengt. concentrated. Der Rückstand wird mit DIPE verrührt, der Niederschlag abfiltriert und mit PE gewaschen. The residue is stirred with DIPE, the precipitate was filtered and washed with PE. Ausbeute: 26.0 g (86% d. Theorie) C 13 H δ CIN (M= 213.662) ber.: Molpeak (M+H) + : 214/216 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 214/216 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4: 1 ) Yield: 26.0 g (. 86% of theory) C 13 H δ CIN (M = 213 662) calc .: molecular peak (M + H) +: 214/216 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 214 / 216 (CI) R f value: 0.30 (silica gel, Cyc / EtOAc 4: 1)

3d (E)-3-(4-lod-phenyl)-prop-2-en-1-ol 3d (E) -3- (4-iodo-phenyl) -prop-2-en-1-ol

Unter Stickstoffatmosphäre werden zu einer Lösung von 4.26 g (20.0 mmol) (E)-3-(4-Brom- phenyl)-prop-2-en-1-ol und 762 mg (4 mmol) Cul in 20 mL 1 ,4-Dioxan 12.0 g (80.0 mmol) Nal und 0.85 mL (8.0 mmol) N,N ' -Dimethylethylendiamin gegeben und die Reaktionsmischung 17 h bei 110°C geschüttelt. Under a nitrogen atmosphere to a solution of 4.26 g (20.0 mmol) (E) -3- (4-bromo-phenyl) -prop-2-en-1-ol and 762 mg (4 mmol) of Cul in 20 mL of 1, 4 -dioxane 12.0 g (80.0 mmol) of Nal and 0.85 mL (8.0 mmol) of N, N 'dimethylethylenediamine and the reaction mixture shaken for 17 h at 110 ° C. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt, mit 200 mL EtOAc und 100 mL halbkonzentrierter NH 3 -Lösung versetzt, kräftig durchgerührt, die organische Phase abgetrennt und über Na 2 SO 4 getrocknet. The reaction mixture is cooled to RT, 200 ml of EtOAc and 100 mL half-concentrated NH 3 solution, with vigorous stirring, the organic phase separated and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reingung weiter umgesetzt. After the desiccant and solvent the residue is further reacted without purification. Ausbeute: 4.69 g (90% d. Theorie) C 9 H 9 IO 2 (M= 260.072) ber.: Molpeak (M+H) + : 261 gef.: Molpeak (M+H) + : 261 HPLC-MS: 7.9 min (Methode A) 3e (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-en-1-ol Eine Lösung von 3.12 g (12.0 mmol) (E)-3-(4-lod-phenyl)-prop-2-en-1-ol, 3.33 g (15.0 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 4.31 mL (24 mmol) Diisopropylamin in 120 mL trockenem THF wird dreimal evakuiert und anschliessend mit Argon begast. Yield: 4.69 g (. 90% of theory) C9 H9 IO 2 (M = 260 072) calc .: molecular peak (M + H) +: 261 Found .: molecular peak (M + H) +: 261 HPLC-MS: 7.9 min (method A) 3e (E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -prop-2-en-1-ol A solution of 3.12 g (12.0 mmol) (E) -3- (4-iodo-phenyl) -prop-2-en-1-ol, 3.33 g (15.0 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine and 4.31 mL (24 mmol) of diisopropylamine in 120 mL of dry THF is evacuated three times and then charged with argon. Dann erfolgt die Zugabe von 45 mg (0.24 mmol) Cul und 196 mg (0.24 mmol) PdCI 2 (dppf). Then the addition of 45 mg occurs (0:24 mmol) and Cul 196 mg (0:24 mmol) PdCl 2 (dppf). Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel i.vac. The reaction mixture is stirred at RT for 18 h, the solvent evaporated down i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 100 mL DCM und 50 mL halbgesättigter NaHCO 3 -Lösung versetzt und kräftig durchgerührt. concentrated, the residue is combined with 100 mL DCM and 50 mL of half-saturated NaHCO 3 solution and stirred vigorously. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser und wenig DCM gewaschen, in DIPE aufgeschlämmt, nochmals abgesaugt und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz im Umlufttrockenschrank getrocknet. The precipitate is separated, washed with water and a little DCM, suspended in DIPE, again suction filtered and dried at 50 ° C to constant weight in a convection oven. Ausbeute: 4.23 g (quant. Ausbeute) C 22 H 16 CINO (M= 345.821) ber.: Molpeak (M+H) + : 346/348 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 346/348 (CI) RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1) Yield: 4.23 g (quant yield.) C22 H16 CINO (M = 345 821) calc .: molecular peak (M + H) +: 346/348 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 346/348 (CI) R f value: 0:24 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)

3f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin 3f 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4 - ((E) -3-chloro-propenyl) -phenylethynyl] -pyridine

Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 6.1 g (17.64 mmol) (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-en-1-ol in 80 ml DCM wird eine Lösung von 2.56 mL (35.28 mmol) Thionylchlorid in 10 mL DCM langsam zugetropft und die Reaktionslösung weitere 2 h bei 0°C und 14 h bei RT gerührt. To a cooled to 0 ° C solution of 6.1 g (17.64 mmol) of (E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) - pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -prop-2-ene -1-ol in 80 ml of DCM, a solution of 2:56 ml (35.28 mmol) of thionyl chloride are slowly added dropwise in 10 mL DCM and stirred at 0 ° C and 14 h at RT, the reaction solution for a further 2 h. Man kühlt erneut auf 0°C ab, tropft vorsichtig 150 mL halbgesättigte NaHCO 3 -Lösung zu, trennt die organische Phase ab und trocknet diese über Na 2 SO 4 . It is cooled again to 0 ° C, carefully instilled 150 mL half-saturated NaHCO3 solution, the organic phase is separated off and dried them over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromätographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt. After the desiccant and solvent the residue chromätographisch (silica gel, Cyc / EtOAc 4: 1) is cleaned. Ausbeute: 3.2 g (50% d. Theorie) C 22 H 15 CI 2 N (M= 364.267) ber.: Molpeak (M+H) + : 364/366/368 (2CI) -gef.: Molpeak (M+H) + : 364/366/368 (2CI) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1) Yield: 3.2 g (50% of theory.) C 22 H 15 Cl 2 N (M = 364 267) calc .: molecular peak (M + H) +: 364/366/368 (2CI) -gef .: molecular peak (M + H) +: 364/366/368 (2CI) R f value: 0.60 (silica gel, Cyc / EtOAc 2: 1)

3g 2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allylamino)-propan-1 ,3-diol Eine Lösung von 70 mg (0.192 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinyfj-pyridin, 70 mg (0.768 mmol) 2-Aminό-1 ,3-propandiol und 0.13 mL (0.768 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1.7 mL DMF wird 3.5 h bei 60°C geschüttelt. 3g 2 - ((E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} allylamino) -propan-1, 3-diol A solution of 70 mg ( 0.192 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4 - ((E) -3-chloro-propenyl) - phenylethinyfj-pyridine, 70 mg (0.768 mmol) of 2-Aminό-1, 3-propanediol and 00:13 mL (0.768 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 1.7 mL of DMF is shaken for 3.5 h at 60 ° C. Das Reaktionsgemisch wird über einen Spritzenfilter filtriert und direkt via HPLC gereinigt. The reaction mixture is filtered through a syringe filter and purified directly via HPLC. Ausbeute: 37.6 mg (47% d. Theorie) C 25 H 23 CIN 2 O 2 (M= 418.915) ber.: Molpeak (M+H) + : 419/421 (CI) gef.: Molpeak (M+H) : 419/421 (CI) HPLC-MS: 4.9 min (Methode B) Yield: 37.6 mg (. 47% of theory) C 25 H 23 CIN 2 O 2 (M = 418 915) calc .: molecular peak (M + H) +: 419/421 (CI) Found .: molecular peak (M + H) : 419/421 (CI) HPLC-MS: 4.9 min (Method B)

Beispiel 3.1 Example 3.1

2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allylamino)-2-methyI-propan-1 ,3- diol 2 - ((E) -3- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} allylamino) -2-methyI-propane-1, 3- diol

Figure imgf000094_0001

Hergestellt analog Beispiel 3g aus 70 mg (0.192 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor- propenyl)-phenylethinyl]-pyridin und 80.7 mg (0.768 mmol) 2-Amino-2-methyl-1 ,3-propandiol. Prepared analogously to Example 3g of 70 mg (0.192 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2- [4 - ((E) -3-chloro-propenyl) phenylethynyl] pyridine and 80.7 mg (0.768 mmol) of 2 amino-2-methyl-1, 3-propanediol. Ausbeute: 38.2 mg (46% d. Theorie) C 26 H 25 CIN 2 O 2 (M= 432.942) ber.: Molpeak (M+H) + : 433/435 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 433/435 (CI) HPLC-MS: 4.9 min (Methode B) Yield: 38.2 mg (. 46% of theory) C26 H25 CIN 2 O 2 (M = 432 942) calc .: molecular peak (M + H) +: 433/435 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 433/435 (CI) HPLC-MS: 4.9 min (Method B)

Gemäß dem in Beispiel 3g beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: According to the method described in Example 3G the following compounds are prepared:

Figure imgf000094_0002
Figure imgf000095_0001

Gemäß dem in Beispiel 2.14b beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen ausgehend von Beispiel 3 hergestellt: According to the method described in Example 2.14b following compounds are prepared starting from Example 3:

Figure imgf000095_0002
Figure imgf000096_0001

Beispiel 4 Example 4

(3R,4S)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ib]thiophen-2-ylmethyl}-4-methyl- piperidin-3,4-diol (3R, 4S) -1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -benzo [ib] thiophen-2-ylmethyl} -4-methyl-piperidine-3,4- diol

Figure imgf000096_0002

4a 5-lod-benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester 4a 5-iodo-benzo [ό] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester

Unter Argonatmophäre werden zu einer Lösung von 5.0 g (18.4 mmol) 5-Brom- benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 18 mL 1 ,4-Dioxan 0.35 g (1.84 mmol) Cul, 5.53 g (36.88 mmol) NaI und 0.39 mL (3.67 mmol) N,N ' -Dimethylethylendiamin zugegeben und nach erneutem Spülen mit Argon wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf 110°C erhitzt. Under Argonatmophäre added to a solution of 5.0 g (18.4 mmol) 5-bromo-benzo [ό] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester in 18 mL of 1, 4-dioxane 00:35 g (1.84 mmol) Cul, 5:53 g (36.88 mmol) NaI and 00:39 mL (3.67 mmol) N, N 'dimethylethylenediamine added and after renewed rinsing with argon, the reaction mixture is heated overnight at 110 ° C. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 30% NH 3 -Lösung und Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. After cooling, the reaction mixture is treated with 30% NH 3 solution and water, exhaustively extracted with EtOAc, washed the combined organic phases twice with water and dried over MgSO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit DIPE und MTBE verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. After the desiccant and solvent the residue is triturated with DIPE and MTBE, filtered off and air dried. Ausbeute: 3.4 g (58% d. Theorie) C 10 H 7 IO 2 S (M= 318.132) ber.: Molpeak (M) + : 318 gef.: Molpeak (M) + : 318 HPLC-MS: 6.4 min (Methode B) Yield: 3.4 g (. 58% of theory) C 10 H 7 IO 2 S (M = 318 132) calc .: molecular peak (M) +: 318 Found .: molecular peak (M) +: 318 HPLC-MS: 6.4 min ( Method B)

4b 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethyl ester Unter Argonatmophäre werden zu einer Lösung von 3.4 g (10.69 mmol) 5-lod- benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester und 2.48 g (10.69 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin in 20 mL THF 3.7 mL (26.72 mmol) Triethylamin gegeben und das Reaktionsgemisch dreimal evakuiert und jeweils mit Argon begast. 4b 5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -benzo [ό] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester Under Argonatmophäre added to a solution of 3.4 g (10.69 mmol) of 5-iodo benzo [ ό] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester and 2:48 g (10.69 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) optionally -2- ethynyl-pyridine in 20 mL THF 3.7 mL (26.72 mmol) of triethylamine and evacuated, the reaction mixture three times, and each provided with argon fumigated. Dann werden 195 mg (0.267 mmol) PdCI 2 (dppf) * DCM-Komplex und 51 mg (0.267 mmol) Cul zugegeben und das Reaktionsgemisch 70 h bei RT gerührt. Then 195 mg (0.267 mmol) of PdCl 2 (dppf) * DCM complex, and 51 mg (0.267 mmol) Cul were added and the reaction mixture stirred at RT for 70 h. Man versetzt mit EtOAc, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht dieses mit wenig EtOAc nach und trocknet an der Luft. It is mixed with EtOAc, the precipitated product is suctioned off, washed with this little EtOAc and dried in air. Ausbeute: 3.0 g (70% d. Theorie) C 23 H 14 CINO 2 S (M= 403.881 ) ber.: Molpeak (M+H) + : 404/406 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 404/406 (CI) HPLC-MS: 7.3 min (Methode B) Yield: 3.0 g (. 70% of theory) C 23 H 14 CINO 2 S (M = 403 881) calc .: molecular peak (M + H) +: 404/406 (CI) Found .: molecular peak (M + H) + : 404/406 (CI) HPLC-MS: 7.3 min (Method B)

4c 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure Zu einer Suspension von 3.0 g (7.43 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 100 mL EtOH werden 22.3 mL 1 N NaOH gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. 4c 5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -benzo [b] thiophene-2-carboxylic acid To a suspension of 3.0 g (7:43 mmol) of 5- [5- (4-chloro- phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] - benzo [ό] thiophene-2-carboxylic acid methyl ester in 100 mL EtOH be 22.3 mL 1 N NaOH and the reaction mixture stirred overnight at RT. Die Reaktionslösung wird auf 0°C gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 1 N HCI auf pH 6 gebracht. The reaction solution is cooled to 0 ° C and brought to pH 6 by dropwise addition of 1N HCl. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit EtOH gewaschen und an der Luft getrocknet. The precipitated product is suctioned off, washed with EtOH and air-dried. Da das Produkt noch Edukt enthielt wird die oben beschriebene Hydrolyse wiederholt. Since the product still contained starting material is repeated hydrolysis described above. Ausbeute: 2.7 g (93% d. Theorie) C 22 H 12 CINO 2 S (M= 389.855) ber.: Molpeak (M+H) + : 390/392 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 390/392 (CI) RrWert: 0.89 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1) Yield: 2.7 g (. 93% of theory) C 22 H 12 CINO 2 S (M = 389 855) calc .: molecular peak (M + H) +: 390/392 (CI) Found .: molecular peak (M + H) + : 390/392 (CI) R f value: 0.89 (silica gel, PE / EtOAc 1: 1)

4d {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ib]thiophen-2-yl}-methanol Zu einer Suspension von 1.9 g (4.87 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- benzo[/->]thiophen-2-carbonsäure in 40 mL DMF werden 2.37 g (14.62 mmol) CDI gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht auf 50°C erwärmt. 4d {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -benzo [ib] thiophen-2-yl} -methanol To a suspension of 1.9 g (4.87 mmol) 5- [5- ( 4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] - benzo [/ ->] thiophene-2-carboxylic acid in 40 mL DMF are added 2:37 g (14.62 mmol) of CDI and the reaction mixture heated overnight at 50 ° C. Nach Abkühlen auf RT wird die Reaktionslösung so zu einer Lösung von 552 mg (14.62 mmol) NaBH 4 in 5 mL Wasser zugegeben, dass die Temperatur 30°C nicht überschreitet. After cooling to RT the reaction solution to a solution of 552 mg (14.62 mmol) NaBH 4 in 5 mL of water is added such that the temperature does not exceed 30 ° C. Man rührt 2 h bei RT nach, versetzt vorsichtig mit KHSO 4 -Lösung bis zur sauren Reaktion, stellt mit gesättigter Na 2 CO 3 - Lösung basisch, extrahiert erschöpfend mit DCM, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und trocknet über MgSO 4 . The mixture is stirred 2 h at RT, treated cautiously with KHSO 4 solution until an acidic reaction is with saturated Na 2 CO 3 - solution basic, exhaustively extracted with DCM, the combined organic phases are washed twice with water and dried over MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit PE verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. After the desiccant and solvent the residue is triturated with PE, filtered off and air dried. Ausbeute: 1.1 g (60% d. Theorie) C 22 H 14 CINOS (M= 375.871) ber.: Molpeak (M+H) + : 376/378 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 376/378 (CI) HPLC-MS: 6.2 min (Methode B) 4e 2-(2-Chlormethyl-benzo[-ι]thiophen-5-ylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1.1 g (2.93 mmol) {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-benzo[jb]thiophen-2-yl}-methanol in 20 mL DCM werden 1.07 mL (15 mmol) Thionylchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 70 h bei RT gerührt. Yield: 1.1 g (. 60% of theory) C 22 H 14 cinos (M = 375 871) calc .: molecular peak (M + H) +: 376/378 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 376 / 378 (CI) HPLC-MS: 6.2 min (method B) 4e 2- (2-chloromethyl-benzo [-ι] thiophen-5-ylethynyl) -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine To a at 0 ° C cooled solution of 1.1 g (2.93 mmol) {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] benzo [jb] thiophene-2-yl} -methanol in 20 mL DCM are 1:07 optionally mL (15 mmol) of thionyl chloride and stirred at RT for 70 h the reaction mixture. Man engt i.vac. The mixture is concentrated i.vac. ein, versetzt den Rückstand mit halbgesättigter NaHCO 3 -Lösung, extrahiert erschöpfend mit DCM, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und trocknet über MgSO 4 . , the residue with half-saturated NaHCO3, extracted exhaustively with DCM, the combined organic phases are washed twice with water and dried over MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 7:3) gereinigt. After the desiccant and solvent the residue by chromatography (silica gel, PE / EtOAc 7: 3) is cleaned. Ausbeute: 0.65 g (56% d. Theorie) Yield: 0.65 g (56% of theory.)

10. C 22 H 13 CI 2 NS (M= 394.317) ber.: Molpeak (M+H) + : 394/396/398 (2CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 394/396/398 (2CI) HPLC-MS: 7.6 min (Methode B) 10. C 22 H 13 Cl 2 NS (M = 394 317) calc .: molecular peak (M + H) +: 394/396/398 (2CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 394/396/398 ( 2CI) HPLC-MS: 7.6 min (Method B)

4f (3R,4S)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ib]thiophen-2-ylmethyl}-4- 4f (3R, 4S) -1- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -benzo [ib] thiophen-2-ylmethyl} -4-

15 methyl-piperidin-3,4-diol Zu einer Lösung von 60 mg (0.15 mmol) 2-(2-Chlormethyl-benzo[d]thiophen-5-ylethinyl)-5-(4- chlor-phenyl)-pyridin in 2 mL DMF werden 39.9 mg (0.30 mmol) (3R,4S)-4-Methyl-piperidin- 3,4-diol (Amin A3) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70°C gerührt. 15 methyl-piperidine-3,4-diol To a solution of 60 mg (0.15 mmol) of 2- (2-chloromethyl-benzo [d] thiophen-5-ylethynyl) -5- (4-chloro-phenyl) -pyridine in 2 mL of DMF (0.30 mmol) of (3R, 4S) -4-methyl-piperidine-3,4-diol (amine A3) given 39.9 mg and the reaction mixture stirred overnight at 70 ° C. Nach Filtration über einen Spritzenfilter wird das Reaktionsgemisch via HPLC gereinigt. Filtration through a syringe filter, the reaction mixture is purified via HPLC. 0 Ausbeute: 30 mg (40% d. Theorie) C 28 H 25 CIN 2 O 2 S (M= 489.029) ber.: Molpeak (M+H) + : 489/491 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 489/491 (CI) HPLC-MS: 5.4 min (Methode A) 0 Yield: 30 mg (40% of theory.) C 28 H 25 CIN 2 O 2 S (M = 489 029) calc .: molecular peak (M + H) +: 489/491 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 489/491 (CI) HPLC-MS: 5.4 min (Method A)

25 Gemäß dem in Beispiel 4f beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: 25 According to the method described in Example 4f following compounds are prepared:

Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001

Beispiel 5 Example 5

(3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol (3R, 4S) -1- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-methyl-piperidin-3, 4-diol

Figure imgf000099_0002
5a 2,5-Dibrom-3-fluor-pyridin 5a 2,5-dibromo-3-fluoro-pyridine

Zu einer Lösung von 6.50 g (25.80 mmol) 2,5-Dibrom-pyridin-3-ylamin und 15 mL konzentrierter HCI (180.62 mmol) in 15 mL Wasser wird bei -5°C eine Lösung von 1.78 g (25.80 mmol) Natriumnitrit in 3.5 mL Wasser zugetropft und das Gemisch 30 min gerührt. To a solution of 6.50 g (25.80 mmol) of 2,5-dibromo-pyridine-3-yl-amine and 15 mL of concentrated HCl (180.62 mmol) in 15 mL water at -5 ° C, a solution of 1.78 g (25.80 mmol) of sodium nitrite chloride in 3.5 mL of water and the mixture stirred for 30 minutes. Bei 0°C werden 11.41 mL (77.41 mmol) Hexafluorphosphorsäure (60% in Wasser) zugegeben und das Gemisch 1 h bei 0°C gerührt. At 0 ° C 11:41 ml (77.41 mmol) hexafluorophosphoric (60% in water) was added and stirred at 0 ° C the mixture for 1 hour. Das gebildete Diazoniumsalz wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Exsikkator i. vac. The diazonium salt formed is filtered, washed with cold water, isopropanol and diethyl ether and in a desiccator i. Vac. getrocknet. dried. PE (100-140°C) wird auf 90 °C erhitzt, das Diazoniumsalz wird portionsweise zugegeben und das Gemisch gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet werden kann. PE (100-140 ° C) is heated to 90 ° C, the diazonium salt is added in portions and the mixture is stirred until no more gas generation can be observed. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt, mit gesättigter Na 2 CO 3 -Lösung alkalisch gestellt und die wässrige Phase mit MTBE erschöpfend extrahiert. The reaction mixture is cooled to RT, made alkaline with saturated Na 2 CO 3 solution and the aqueous phase exhaustively extracted with MTBE. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Na 2 CO 3 -Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO getrocknet und i. vac. The combined organic phases are washed with saturated Na 2 CO 3 solution and water, dried over MgSO and i. Vac. eingeengt. concentrated. Der Rückstand wird in DCM gelöst, über Kieselgel filtriert und das Filtrat i. vac. The residue is dissolved in DCM, filtered through silica gel and the filtrate i. Vac. eingeengt. concentrated. - Ausbeute: 3.30 (51 % d. Theorie) C 5 H 2 Br 2 FN (M= 254.883) ber.: Molpeak (M+H) + : 253/255/257 (2Br) gef.: Molpeak (M+H) + : 253/255/257 (2Br) RrWert: 0.63 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1) - Yield: 3.30 (. 51% of theory) C 5 H 2 Br 2 FN (M = 254 883) calc .: molecular peak (M + H) +: 253/255/257 (2Br) Found .: molecular peak (M + H ) +: 253/255/257 (2Br) R f value: 0.63 (silica gel, PE / EtOAc 9: 1)

5b 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3-fluor-pyridin 5b 5-Bromo-2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) ethynyl] -3-fluoro-pyridine

Unter Argonatmosphäre wird bei 15°C zu einer Lösung von 3.20 g (12.56 mmol) 2,5-Dibrom- 3-fluor-pyridin in 30 mL trockenem THF 5.22 mL (37.67 mmol) Triethylamin, 2.62 mL (13.81 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan, 59.8 mg (0.31 mmol) Cul und 220.3 mg (0.31 mmol) Bis-triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Under argon atmosphere at 15 ° C to a solution of 3.20 g (12:56 mmol) of 2,5-dibromo-3-fluoro-pyridine in 30 mL of dry THF 5.22 mL (37.67 mmol) of triethylamine, 2.62 mL (13.81 mmol) of tert-butyl ethynyl-dimethyl-silane, 59.8 mg (0:31 mmol) and Cul 220.3 mg (0:31 mmol) of bis-triphenylphosphine-palladium (II) chloride are added and the mixture was stirred for 2 h at RT. Dann werden erneut 1 mL tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Then, 1 mL of tert-butyl-ethinyl-dimethyl-silane were added and stirred at RT for 1 hour again. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. The reaction mixture is i. Vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. concentrated and the residue taken up in EtOAc. Die organische Phase wird mit halbgesättigter NaHCO 3 -Lösung, 5% NH 3 -Lösung.und Wasser gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. The organic phase is washed 3 -Lösung.und water with half-saturated NaHCO3, 5% NH and dried over MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 9:1 ) gereinigt. After the desiccant and solvent the residue by chromatography (silica gel, PE / DCM 9: 1) is cleaned. Ausbeute: 1.62 g (41 % d. Theorie) Cι 3 H 17 BrFNSi (M= 314.269) ber.: Molpeak (M+H) + : 314/316 (Br) gef.: Molpeak (M+H) + : 314/316 (Br) HPLC-MS: 7.85 Min (Methode B) 5c 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin Zu einer Lösung von 1.61 g (5.14 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3- fluor-pyridin und 0.90 g (5.65 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 30 mL 1 ,4-Dioxan werden 10 mL MeOH, 10 mL 2 N Na 2 CO 3 -Lösung und 94 mg (0.13 mmol) PdCI 2 (dppf) zugegeben und das Gemisch 15 min unter Rückfluss erhitzt. Yield: 1.62 g (41% of theory.) -C 3 H 17 BrFNSi (M = 314 269) calc .: molecular peak (M + H) +: 314/316 (Br) Found .: molecular peak (M + H) +: 314 / 316 (Br) HPLC-MS: 7.85 min (method B) 5c 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) ethynyl] -5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridine To a solution of 1.61 g (5.14 mmol) of 5-bromo-2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) ethynyl] -3-fluoro-pyridine and 0.90 g (5.65 mmol) 4-chlorophenylboronic acid in 30 mL of 1, 4-dioxane 10 mL MeOH, 10 mL of 2 N Na 2 CO 3 solution and 94 mg (0.13mmol) 2 PdCl (dppf) were added and the mixture heated under reflux for 15 min. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. The reaction mixture is i. Vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. concentrated and diluted with EtOAc. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO 3 -Lösung gewaschen und über Na 2 SO 4 getrocknet. The organic phase is washed 3 solution with water and half saturated NaHCO and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 1 :1) gereinigt. After the desiccant and solvent the residue by chromatography (silica gel, PE / DCM 1: 1) is cleaned. ■.-. ■ .-. Ausbeute: . Yield:. 1.25 g (70% d. Theorie) C 19 H 2 ιCIFNSi (M= 345.913) ber.: Molpeak (M+H) + : 346/348 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 346/348 (CI) HPLC-MS: 8.83 Min (Methode B) 1.25g (. 70% of theory) C 19 H 2 ιCIFNSi (M = 345 913) calc .: molecular peak (M + H) +: 346/348 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 346/348 (CI) HPLC-MS: 8.83 min (Method B)

5d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin 5d 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-3-fluoro-pyridine

Zu einer Lösung von 1.25 g (3.61 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin in 30 mL DCM werden bei RT 1.14 g (3.61 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. To a solution of 1.25 g (3.61 mmol) 2 - [(tert-butyl-dimethyl-silanyl) ethynyl] -5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridine in 30 mL DCM at RT 1.14 g of (3.61 mmol) of TBAF was added and the mixture was stirred for 2 hours. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Na 2 SO 4 getrocknet. The organic phase is washed with water and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit PE verrührt, der Niederschlag abfiltriert, mit PE gewaschen und an Luft getrocknet. After the desiccant and solvent the residue is stirred with PE, the precipitate is filtered off, washed with PE and dried in air. Ausbeute: 0.72 g (86% d. Theorie) C 13 H 7 CIFN (M= 231.653) ber.: Molpeak (M+H) + : 232/234 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 232/234 (CI) HPLC-MS: 5.81 Min (Methode B) Yield: 0.72 g (. 86% of theory) C 13 H 7 CIFN (M = 231 653) calc .: molecular peak (M + H) +: 232/234 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 232 / 234 (CI) HPLC-MS: 5.81 min (Method B)

5e 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol Unter Argonatmosphäre wird zu einer Lösung von 0.82 g (3.1 - mmol) 2-(4-lod-2-methyl- phenoxy)-ethanol, 0.72 g (2.11 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin, 57 mg (0.078 mmol) PdCI 2 (dppf) und 0.86 mL (6.22 mmol) Triethylamin in 20 mL THF 14.8 mg (0.08 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. 5e 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethanol Under argon atmosphere, to a solution of 0.82 g (3.1 - mmol) 2- (4 -lod-2-methyl-phenoxy) -ethanol, 0.72 g (2.11 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-3-fluoro-pyridine, 57 mg (0.078 mmol) of PdCl 2 (dppf) and 0.86 mL (6.22 mmol) of triethylamine in 20 ml of THF 14.8 mg (0.08 mmol) Cul added and the mixture stirred for 16 hours at RT. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc versetzt, der Niederschlag abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. The reaction mixture is combined with EtOAc, the precipitate was filtered and washed with EtOAc. Das Filtrat und die organischen. The filtrate and the organic. Waschlösungen werden mit 5% NH 3 -Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. Washings are washed with 5% NH 3 solution and water and dried over MgSO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 1:1) gereinigt. After the desiccant and solvent the residue by chromatography (silica gel, PE / EtOAc 1: 1) is cleaned. (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 1 :1) Ausbeute: 0.20 g (18% d. Theorie) C 21 H 15 CIFNO 2 (M= 367.800) ber.: Molpeak (M+H) + : 368/370 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 368/370 (CI) HPLC-MS: 5.9 min (Methode B) (Silica gel, petroleum ether / EtOAc 1: 1) Yield: (. 18% of theory) 0.20g C 21 H 15 CIFNO 2 (M = 367,800) calc .: molecular peak (M + H) +: 368/370 (CI) GEF .: molecular peak (M + H) +: 368/370 (CI) HPLC-MS: 5.9 min (Method B)

5f Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester Zu einer Lösung von 0.20 g (0.54 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethanol und 0.11 mL (0.82 mmol) Triethylamin in 10 mL DCM wird bei 0 °C 63 μL (0.82 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. 5f methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} - ethyl ester To a solution of 00:20 g (0:54 mmol) of 2- {4- [ 5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] - phenoxy} -ethanol and 0:11 mL (0.82 mmol) of triethylamine in 10 mL DCM at 0 ° C 63 .mu.l (0.82 mmol) of methanesulphonyl chloride are added dropwise and the mixture stirred at RT for 16 h. Weitere 0.11 mL (0.82 mmol) Triethylamin und 63 μL (0.82 mmol) Methansulfonsäurechlorid werden zugegeben und das Gemisch 8 h gerührt. More 0:11 mL (0.82 mmol) of triethylamine and 63 .mu.l (0.82 mmol) of methanesulphonyl chloride are added and the mixture was stirred for 8 hours. Das Reaktionsgemisch wird mit DCM verdünnt, die organische Phase mit Wasser und verdünnter NaHCO 3 -Lösung gewaschen, über MgSO 4 getrocknet und i. vac. The reaction mixture is diluted with DCM, the organic phase with water and dilute NaHCO3 solution, dried over MgSO 4 and i. Vac. eingeengt. concentrated. Ausbeute: 0.24 g (99% d. Theorie) C 22 H 17 CIFNO 4 S (M= 445.892) ber.: Molpeak (M+H) + : 446/448 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 446/448 (CI) HPLC-MS: 6.2 min (Methode B) Yield: 12:24 g (. 99% of theory) C 22 H 17 CIFNO 4 S (M = 445 892) calc .: molecular peak (M + H) +: 446/448 (CI) Found .: molecular peak (M + H) + : 446/448 (CI) HPLC-MS: 6.2 min (Method B)

5g (3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4- methyl-piperidin-3,4-diol 5g (3R, 4S) -1- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-methyl-piperidin-3 , 4-diol

Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60 mg (0.135 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 35.3 mg (0.269 mmol) (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol (Amin A3) erhalten. The product is obtained analogously to Example 4f starting from 60 mg (0.135 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl ester and 35.3 receive mg (0.269 mmol) of (3R, 4S) -4-methyl-piperidine-3,4-diol (amine A3). Ausbeute: 47 mg (73% d. Theorie) C 2 H26CIFN 2 θ3 (M= 480.958) ber.: Molpeak (M+H) + : 481/483 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 481/483 (CI) HPLC-MS: 5.2 min (Methode A) Yield: 47 mg (. 73% of theory) C 2 H26CIFN 2 θ3 (M = 480 958) calc .: molecular peak (M + H) +: 481/483 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 481 / 483 (CI) HPLC-MS: 5.2 min (Method A)

Gemäß dem in Beispiel 5g beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: According to the method described in Example 5g following compounds are prepared:

Figure imgf000103_0001
Beispiel 5.1 Example 5.1

1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]- cyclopropanol 1 - [(S) -1- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -pyrrolidin-2-yl] - cyclopropanol

Figure imgf000104_0001

Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60 mg (0.135 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 34.2 mg (0.269 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (Amin A12) erhalten. The product is obtained analogously to Example 4f starting from 60 mg (0.135 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl ester and 34.2 mg (0.269 mmol) of (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12) was obtained. Ausbeute: 12 mg (19% d. Theorie) C 28 H 26 CIFN 2 O 2 (M= 476.969) ber.: Molpeak (M+H) + : 477/479 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 477/479 (CI) HPLC-MS: 5.6 min (Methode A) Yield: 12 mg (19% of theory.) C 28 H 26 CIFN 2 O 2 (M = 476 969) calc .: molecular peak (M + H) +: 477/479 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 477/479 (CI) HPLC-MS: 5.6 min (Method A)

Beispiel 6 Example 6

1-[(S)-1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin- 2-yl]-cyclopropanol 1 - [(S) -1- (2- {2-bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) pyrrolidine 2 yl] -cyclopropanol

HO HO

Figure imgf000104_0002

6a 2-(2-Brom-4-iod-phenoxy)-ethanol Das Produkt wird analog Beispiel 1a aus 30.8 g (103 mmol) 2-Brom-4-iod-phenol hergestellt. 6a 2- (2-bromo-4-iodo-phenoxy) -ethanol The product (103 mmol) 2-bromo-4-iodo-phenol analogously to Example 1a from 30.8 g. Ausbeute: 18.5 g (52% d. Theorie) C 8 H 8 BrlO 2 (M= 342.956) RrWert: 0.18 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1) 6b 2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol Das Produkt wird analog Beispiel 5e ausgehend von 1.5 g (4.37 mmol) 2-(2-Bom-4-iod- phenoxy)-ethanol und 1.01 g (4.37 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fiuor-pyridin hergestellt. Yield: 18.5 g (52% of theory.) C 8 H 8 BrlO 2 (M = 342,956) R f value: 0.18 (silica gel, PE / EtOAc 4: 1) 6b 2- {2-bromo-4- [5- (4 -chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethanol The product is analogous to Example 5e, starting from 1.5 g (4:37 mmol) of 2- (2-Bom-4-iodo-phenoxy) -ethanol and 1.01 g (4.37 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-3-pyridin-fiuor prepared. Ausbeute: 1.60 g (82% d. Theorie) C 2 ιH 14 BrCIFNO 2 (M= 446.697) ber.: Molpeak (M+H) + : 446/448/450 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H) + : 446/448/450 (BrCI) HPLC-MS: 6.4 min (Methode B) Yield: 1.60 g (. 82% of theory) C 2 ιH 14 BrCIFNO 2 (M = 446 697) calc .: molecular peak (M + H) +: 446/448/450 (BrCI) Found .: molecular peak (M + H) +: 446/448/450 (BrCI) HPLC-MS: 6.4 min (Method B)

6c Methansulfonsäure-2-{2-brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxyj-ethylester 6c methanesulfonic acid 2- {2-bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] - phenoxyj-ethyl ester

Das Produkt wird analog zu Beispiel 5f ausgehend von 1.6 g (3.58 mmol) 2-{2-Brom-4-[5-(4- chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol hergestellt. The product is obtained analogously to Example 5f starting from 1.6 g (3:58 mmol) of 2- {2-bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethanol produced.

Ausbeute: 1.00 g (53% d. Theorie) C 22 H 16 BrCIFNO 4 S (M= 524.788) ber.: Molpeak (M+H) + : 524/526/528 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H) + : 524/526/528 (BrCI) HPLC-MS: 6.6 min (Methode B) Yield: 1.00 g (. 53% of theory) C22 H16 BrCIFNO 4 S (M = 524 788) calc .: molecular peak (M + H) +: 524/526/528 (BrCI) Found .: molecular peak (M + H ) +: 524/526/528 (BrCI) HPLC-MS: 6.6 min (Method B)

6d 1 -[(S)-1 -(2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-f luor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol 6d 1 - [(S) -1 - (2- {2-bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-f luor-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) - pyrrolidin -2-yl] -cyclopropanol

Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60.0 mg (0.114 mmol) Methansulfonsäure-2-{2-brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester und 29.1 mg (0.229 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (Amin A12) erhalten. The product is obtained analogously to Example 4f starting from 60.0 mg (0.114 mmol) of methanesulfonic acid 2- {2-bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -phenoxy} - ethyl ester and 29.1 mg (0.229 mmol) was obtained (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12). Ausbeute: 11 mg (17% d. Theorie) C 28 H 25 BrCIFN 2 O 2 (M= 555.865) ber.: Molpeak (M+H) + : 555/557/559 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H) + : 555/557/559 (BrCI) HPLC-MS: 5.7 min (Methode A) Yield: 11 mg (17% of theory.) C 28 H 25 BrCIFN 2 O 2 (M = 555 865) calc .: molecular peak (M + H) +: 555/557/559 (BrCI) Found .: molecular peak (M + H) +: 555/557/559 (BrCI) HPLC-MS: 5.7 min (Method A)

Gemäß dem in Beispiel 6d beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: According to the method described in example 6d, the following compounds are prepared:

Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001

Beispiel 7 Example 7

1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol 1 - [(S) -1- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) - pyrrolidin-2 yl] -cyclopropanol

H0 H0

Figure imgf000107_0002

7a 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol 7a 2- (4-iodo-2-methyl-phenoxy) -ethanol

Das Produkt wird analog Beispiel 1a ausgehend von 10 g (42.7 mmol) 4-lod-2-methyl-phenol hergestellt. The product (42.7 mmol) 4-iodo-2-methyl-phenol analogously to example 1a, starting from 10 g.

Ausbeute: 11.4 g (96% d. Theorie) Yield: 11.4 g (96% of theory.)

C 9 H 11 IO 2 (M= 278.087) C 9 H 11 IO 2 (M = 278 087)

RrWert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2) R f value: 0.40 (silica gel, PE / EtOAc 3: 2)

7b 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol 7b 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethanol

Das Produkt wird analog Beispiel 5e ausgehend von 1.5 g (5.39 mmol) 2-(4-lod-2-methyl- phenoxy)-ethanol und 1.25 g (5.39 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin hergestellt. The product is obtained analogously to Example 5e, starting from 1.5 g (5:39 mmol) of 2- (4-iodo-2-methyl- phenoxy) -ethanol and 1.25 g (5:39 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl- 3-fluoro-pyridine.

Ausbeute: 1.40 g (68% d. Theorie) C 22 H 17 CIFNO 2 (M= 381.827) ber.: Molpeak (M+H) + : 382/384 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 382/384 (CI) HPLC-MS: 6.3 min (Methode B) 7c Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl- phenoxy}-ethylester Das Produkt wird analog zu Beispiel 5f ausgehend von 1.4 g (3.67 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol hergestellt. Yield: 1.40 g (. 68% of theory) C 22 H 17 CIFNO 2 (M = 381 827) calc .: molecular peak (M + H) +: 382/384 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 382/384 (CI) HPLC-MS: 6.3 min (method B) 7c methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl- phenoxy} -ethyl ester The product is prepared analogously to Example 5f starting from 1.4 g (3.67 mmol) 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl- phenoxy} ethanol produced. Ausbeute: 0.77 g (46% d. Theorie) C 23 H 19 CIFNO 4 S (M= 459.918) ber.: Molpeak (M+H) + : 460/462 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 460/462 (CI) HPLC-MS: 6.5 min (Methode B) Yield: 0.77 g (46% of theory.) C 23 H 19 CIFNO 4 S (M = 459 918) calc .: molecular peak (M + H) +: 460/462 (CI) Found .: molecular peak (M + H) + : 460/462 (CI) HPLC-MS: 6.5 min (Method B)

7d 1 -[(S)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60.0 mg (0.130 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- ethylester und 33.2 mg (0.261 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (Amin A12) erhalten. 7d 1 - [(S) -1 - (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] -2-methyl-phenoxy} -ethyl) - pyrrolidine 2-yl] -cyclopropanol The product is obtained analogously to Example 4f starting from 60.0 mg (0.130 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-ylethynyl] - 2-methyl-phenoxy} - ethyl ester and 33.2 mg (0.261 mmol) of (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12) was obtained. Ausbeute: 22 mg (34% d. Theorie) C 29 H 28 CIFN 2 O 2 (M= 490.996) ber.: Molpeak (M+H) + : 491/493 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 491/493 (CI) HPLC-MS: , 5.8 min (Methode A) Yield: 22 mg (34% of theory.) C 29 H 28 CIFN 2 O 2 (M = 490 996) calc .: molecular peak (M + H) +: 491/493 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 491/493 (CI) HPLC-MS: 5.8 min (Method A)

Gemäß dem in Beispiel 7d beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: Following the procedure described in example 7d following compounds are prepared:

Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001

Beispiel 8 Example 8

(3R,4S)-1-((E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-allyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol (3R, 4S) -1 - ((E) -3- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} -allyl) -4-methyl- piperidine-3,4-diol

Figure imgf000109_0002
8a (E)-3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol 8a (E) -3- (5-bromo-pyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol

Zu einer auf -5°C gekühlten Suspension von 4.1 mL (4.1 mmol, 1 M in THF) Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in 20 mL THF wird eine Lösung von 1.0 g (4.71 mmol) 3-(5- Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-in-1-ol in 5 mL THF so zugetropft, dass die Temperatur 0°C nicht überschreitet. To a cooled to -5 ° C suspension of 4.1 mL (4.1 mmol, 1 M in THF) of lithium aluminum hydride solution in 20 mL THF is added a solution of 1.0 g (4.71 mmol) of 3- (5-bromo-pyridin-2-yl ) prop-2-in-1-ol in 5 mL THF was added dropwise such that the temperature does not exceed 0 ° C. Nach beendeter Zugabe wird weitere 2 h bei 0°C gerührt. After the addition stirring is continued for 2 h at 0 ° C. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch vorsichtige Zugabe von 0.13 mL Wasser, 0.13 mL 15% NaOH und 0.38 mL Wasser zersetzt. Excess lithium aluminum hydride is decomposed by the careful addition of 0.13 mL water, 15% NaOH and 00:13 mL 00:38 mL water. Der Niederschlag wird filtriert und die organische Phase über MgSO 4 getrocknet. The precipitate is filtered and the organic phase dried over MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. After the desiccant and solvent the residue is further reacted without purification. Ausbeute: 0.91 g (63% d. Theorie) C 8 H 8 BrNO (M= 214.059) ber.: Molpeak (M+H) + : 214/216 (Br) gef.: Molpeak (M+H) + : 214/216 (Br) HPLC-MS: 4.2 min (Methode B) Yield: 0.91 g (63% of theory.) C 8 H 8 Brno (M = 214 059) calc .: molecular peak (M + H) +: 214/216 (Br) Found .: molecular peak (M + H) +: 214 / 216 (Br) HPLC-MS: 4.2 min (method B)

8b (E)-3-(5-iod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol 8b (E) -3- (5-iodo-pyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol

Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 910 mg (4.25 mmol) (E)-3-(5-Brom- pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol in 4.5 mL 1 ,4-Dioxan 81 mg (0.43 mmol) Cul, 1.27 g (8.5 mmol) NaI und 90 μL N,N ' -Dimethylethylendiamin gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Under an argon atmosphere to a solution of 910 mg (4.25 mmol) (E) -3- (5-bromo-pyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol in 4.5 mL 1, 4-dioxane 81 mg (0:43 mmol) of Cul, 27.1 g (8.5 mmol) NaI and 90 ul of N, N 'dimethylethylenediamine added and the reaction mixture heated overnight under reflux. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO 4 getrocknet. After cooling, it is mixed with water, exhaustively extracted with EtOAc and the combined organic phases dried over MgSO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. After the desiccant and solvent the residue is further reacted without purification. Ausbeute: 870 mg (78% d. Theorie) C 8 H 8 INO (M= 261.060) ber.: Molpeak (M+H) + : 262 gef.: Molpeak (M+H) + : 262 HPLC-MS: 4.2 min (Methode B) Yield: 870 mg (. 78% of theory) C8 H8 INO (M = 261 060) calc .: molecular peak (M + H) +: 262 Found .: molecular peak (M + H) +: 262 HPLC-MS: 4.2 min (Method B)

8c (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol 8c (E) -3- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} -prop-2-en-1-ol

Eine Lösung von 870 mg (3.33 mmol) (E)-3-(5-lod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol, 712 mg (3.33 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 0.97 mL (7.0 mmol) Triethylamin in 10 mL trockenem Acetonitril wird dreimal evakuiert und anschliessend mit Argon begast. A solution of 870 mg (3:33 mmol) of (E) -3- (5-iodo-pyridin-2-yl) -prop-2-en-1-ol, 712 mg (3:33 mmol) of 5- (4-chloro- phenyl) -2-ethynyl-pyridine and 0.97 mL (7.0 mmol) of triethylamine in 10 mL of dry acetonitrile is evacuated three times and then charged with argon. Dann erfolgt die Zugabe von 70 mg (0.37 mmol) Cul und 300 mg (0.37 mmol) PdCI 2 (dppf). Then the addition of 70 mg occurs (0:37 mmol) and Cul 300 mg (0:37 mmol) PdCl 2 (dppf). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt. The reaction mixture is stirred overnight at RT. Das ausgefallene Produkt wird filtriert, mit wenig Acetonitril gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz im Umlufttrockenschrank getrocknet. The precipitated product is filtered, washed with a little acetonitrile and dried at 50 ° C to constant weight in a convection oven. Ausbeute: 980 mg (85% d. Theorie) C 2 ιH 15 CIN 2 O (M= 346.809) ber.: Molpeak (M+H) + : 347/349 (CI) gef.: Molpeak (M+H) : 347/349 (CI) HPLC-MS: 5.6 min (Methode B) Yield: 980 mg (85% of theory.) C2 ιH 15 CIN 2 O (M = 346 809) calc .: molecular peak (M + H) +: 347/349 (CI) Found .: molecular peak (M + H): 347/349 (CI) HPLC-MS: 5.6 min (Method B)

8d (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-allyl)-chlorid Zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 450 mg (1.30 mmol) (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol in 25 mL DCM wird eine Lösung von 160 μL Thionylchlorid in 5 mL DCM tropfenweise zugegeben. 8d (E) -3- {5- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} -allyl) chloride To a cooled to -10 ° C solution of 450 mg (1.30 mmol) (E) -3- {5- [5- (4-chloro-phenyl) - pyridin-2-ylethynyl] -pyridin-2-yl} -prop-2-en-1-ol in 25 mL DCM is added a solution of 160 .mu.l thionyl chloride in 5 mL of DCM was added dropwise. Die Reaktionslösung wird weitere 30 min bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. The reaction solution is stirred for a further 30 min at 0 ° C and overnight at RT. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 mL hälbgesättigter NaHCO 3 -Lösung versetzt, erschöpfend mit DCM extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. The reaction mixture is treated with 50 mL hälbgesättigter NaHCO3 solution, exhaustively extracted with DCM, the combined organic phases washed twice with water and dried over MgSO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. After the desiccant and solvent the residue is further reacted without purification.

Ausbeute: 450 mg (95% d. Theorie) C 21 H 14 CI 2 N 2 (M= 365.255) ber.: Molpeak (M+H) + : 365/367/369 (2 CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 365/367/369 (2 CI) HPLC-MS: 6.8 min (Methode B) Yield: 450 mg (. 95% of theory) C 21 H 14 Cl 2 N 2 (M = 365 255) calc .: molecular peak (M + H) +: 365/367/369 (2 CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 365/367/369 (2 Cl) HPLC-MS: 6.8 min (Method B)

Gemäß dem in Beispiel 3g beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: According to the method described in Example 3G the following compounds are prepared:

Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001

Beispiel 9 (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl-piperidin- Example 9 (3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyrazine-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-methyl-piperidine

3,4-diol 3,4-diol

Figure imgf000112_0002
9a 5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin 9a 5- (4-chloro-phenyl) -pyrazine-2-ylamine

Zu einer Lösung von 8.70 g (174 mmol) 5-Brom-pyrazin-2-ylamin und 7.98 g (156 mmol) 4- Chlorphenylborpnsäure in 150 mL 1 ,4-Dioxan und 50 mL MeOH werden 50 mL 2 N Na 2 CO 3 - Lösung und 1.16 g (1.00 mmol) Pd(PPh 3 ) 4 zugegeben und das Reaktionsgemisch 2.5 h auf 110°C erhitzt. To a solution of 8.70 g (174 mmol) 5-bromo-pyrazin-2-ylamine and 7.98 g (156 mmol) of 4- Chlorphenylborpnsäure in 150 mL 1, 4-dioxane and 50 mL of MeOH, 50 ml of 2 N Na 2 CO 3 - solution and 1:16 g (1.00 mmol) of Pd (PPh3) 4 was added and the reaction mixture 2.5 h heated to 110 ° C. Man engt i. vac. The mixture is concentrated i. Vac. ein, verdünnt mit EtOAc, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit Wasser und trocknet über Na 2 SO 4 . a, diluted with EtOAc, the organic phase is separated off, washed with water and dried over Na 2 SO 4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM zu DCM/MeOH 20:1) gereinigt. Cleaned: After the desiccant and solvent the residue is purified by chromatography (1 silica gel, gradient DCM to DCM / MeOH 20). Ausbeute: 8.30 g (81% d. Theorie) C 10 H 8 CIN 3 (M= 205.643) ber.: Molpeak (M+H) + : 206/208 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 206/208 (CI) HPLC-MS: 7.2 min (Methode A) Yield: 8.30 g (. 81% of theory) C 10 H 8 CIN 3 (M = 205 643) calc .: molecular peak (M + H) +: 206/208 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 206/208 (CI) HPLC-MS: 7.2 min (Method A)

9b 2-(4-Chlor-phenyl)-5-iod-pyrazin In einem gegen Lichteinfluß geschützten Kolben werden zu einer Lösung von 4.80 g (23.5 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin in 100 mL Tetrachlorkohlenstoff und 50 mL DCM 4.90 mL (40.0 mmol) tert-Butylnitrit und 7.61 g (30.0 mmol) lod gegeben. 9b 2- (4-chloro-phenyl) -5-iodo-pyrazine in a protected against the influence of light bulb to a solution of 4.80 g (23.5 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) pyrazine-2-ylamine in 100 mL of carbon tetrachloride and 50 mL DCM 4.90 mL (40.0 mmol) of tert-butyl nitrite and 7.61 g (30.0 mmol) iodine. Das Gemisch wird über Nacht bei RT gerührt und dann mit 100 mL Wasser versetzt. The mixture is stirred overnight at RT and then combined with 100 mL water. Die organische Phase wird abgetrennt, je zweimal mit je 50 mL 10% Natriumthiosulfat-Lösung und 50 mL Wasser gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. The organic phase is separated, washed twice each with 50 ml of 10% sodium thiosulfate solution and 50 mL of water and dried over MgSO 4. Nach Filtration über Aktiv-Kohle und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient PE zu PE/EtOAc 8:2) gereinigt. After filtration through activated charcoal and removing the solvent, the residue was purified by column chromatography (silica gel, gradient PE to PE / EtOAc 8: 2) is cleaned. Ausbeute: 3.40 g (46% d. Theorie) C 10 H 6 CIIN 2 (M= 316.525) ber.: Molpeak (M+H) + : 317/319 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 317/319 (CI) RrWert: 0.55 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1) Yield: 3:40 g (. 46% of theory) C 10 H 6 CIIN 2 (M = 316 525) calc .: molecular peak (M + H) +: 317/319 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 317/319 (CI) R f value: 0:55 (silica gel, PE / EtOAc 9: 1)

9c 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol 9c 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyrazine-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethanol

Unter Argonatmosphäre werden zu einer mehrfach entgasten Lösung von 535 mg (3.30 mmol) 2-(4-Chlor-phenyl)-5-iod-pyrazin, 950 mg (3.30 mmol) 2-(4-Ethinyl-phenoxy)-ethanol und 0.59 mL (6.00 mmol) Piperidin in 50 mL THF 49 mg (0.06 mmol) PdCI 2 (dppf) und 11 mg (0.06 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 4 h bei RT gerührt. Under argon atmosphere, 2- (4-chloro-phenyl) to a multi-degassed solution of 535 mg (3.30 mmol) -5-iodo-pyrazine, 950 mg (3.30 mmol) 2- (4-ethynyl-phenoxy) -ethanol and 0:59 mL (6:00 mmol) of piperidine in 50 mL THF 49 mg (0.06 mmol) PdCl 2 (dppf) and 11 mg (0.06 mmol) Cul were added and the mixture stirred for 4 h at RT. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. The precipitate is filtered off and washed with acetonitrile. Das Filtrat wird konzentriert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit wenig Acetonitril gewaschen. The filtrate was concentrated, the resulting precipitate was filtered and washed with a little acetonitrile. Die beiden Niederschläge werden vereinigt. The two precipitates are combined.

Ausbeute: 700 mg (67% d. Theorie) C 205 CIN 2 O 2 (M= 350.798) ber.: Molpeak (M+H) + : 351/353 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 351/353 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1) Yield: 700 mg (. 67% of theory) C 205 CIN 2 O 2 (M = 350 798) calc .: molecular peak (M + H) +: 351/353 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 351/353 (CI) R f value: 0.30 (silica gel, PE / EtOAc 1: 1)

9d Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester Zu einer Lösung von 700 mg (2.00 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyrazin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethanol und 0.65 mL (7.98 mmol) Pyridin in 20 mL DCM werden bei RT 0.62 mL (7.98 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend über Nacht bei RT gerührt. 9d methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyrazine-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl ester To a solution of 700 mg (2.00 mmol) 2- {4- [5- (4 -chloro-phenyI) -pyrazine-2-ylethynyl] - phenoxy} -ethanol and 0.65 mL (7.98 mmol) of pyridine in 20 mL DCM at RT 0.62 ml (7.98 mmol) of methanesulphonyl chloride are added dropwise and then the mixture was stirred overnight at RT. Nach Zugabe von weiteren 0.33 mL (3.99 mmol) Pyridin und 0.32 mL (4.12 mmol) Methansulfonsäurechlorid im Ultraschallbad wird das Reaktionsgemisch weitere 2 h bei RT gerührt. After addition of a further 0.33ml (3.99 mmol) of pyridine and 0:32 mL (4.12 mmol) of methanesulphonyl chloride in an ultrasonic bath, the reaction mixture is stirred for a further 2 h at RT. Die Lösung wird mit 30 mL DCM verdünnt, die organische Phase abgetrennt, dreimal mit je 60 mL Wasser gewaschen und über MgSO 4 getrocknet. The solution is diluted with 30 mL DCM, the organic phase separated, washed three times with 60 ml of water and dried over MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM) gereinigt. After the desiccant and solvent the residue by chromatography (silica gel, DCM) is cleaned. Ausbeute: 600 mg (70% d. Theorie) C 21 H 17 CIN 2 O 4 S (M= 428.889) . ber.: Molpeak (M+H) + : 429/431 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 429/431 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 ) Yield: 600 mg (70% of theory.) C21 H17 CIN 2 O 4 S (M = 428 889) calc .: molecular peak (M + H) +:. 429/431 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 429/431 (CI) R f value: 0.30 (silica gel, DCM / MeOH 9: 1)

9e (3S,4R)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol Eine Lösung von 64 mg (0.15 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyrazin-2- ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 59 mg (0.45 mmol) (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol in 1.8 mL DMF wird 2 h bei 60°C und anschliessend 65 h bei 30°C geschüttelt. 9e (3S, 4R) -1 - (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyrazine-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl) -4-methyl- piperidine-3,4-diol A solution of 64 mg (0.15 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyrazine-2-ylethynyl] -phenoxy} -ethyl ester and 59 mg (0.45 mmol) of (3S, 4R) -4-methyl-piperidine-3,4-diol in 1.8 mL of DMF is shaken at 60 ° C and then 65 h at 30 ° C for 2 h. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt. The reaction mixture is purified without further working up via HPLC. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. The product-containing fractions are combined and lyophilized. Ausbeute: 33 mg (47 % d. Theorie) C 26 H 26 CIN3O 3 (M= 463.956) ber.: Molpeak (M+H) + : 464/466 gef.: Molpeak (M+H) + : 464/466 HPLC-MS: 5.3 min (Methode E) Yield: 33 mg (. 47% of theory) C26 26 CIN3O 3 (M = 463 956) calc .: molecular peak (M + H) +: 464/466 Found .: molecular peak (M + H) +: 464/466 HPLC-MS: 5.3 min (method E)

Beispiel 10 Example 10

(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl)-4-methyl-piperidin-3,4- diol (3S, 4R) -1- (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} ethyl) -4-methyl-piperidine-3,4-diol

Figure imgf000115_0001

10a 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethanol 10a 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -ethanol

Unter Argonatmosphäre wird zu einer mehrfach entgasten Lösung von 2.0 g (8,06 mmol) 2- (4-lod-phenyl)-ethanol, 1.74 g (8.06 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 2.6 mL Triethylamin in 25 mL Acetonitril 79 mg (0.10 mmol) PdCI 2 (dppf) und 18 mg (0.10 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 24 h bei RT gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Under an argon atmosphere is added to a degassed solution of 2.0 multiply g (8.06 mmol) 2- (4-iodo-phenyl) -ethanol, 1.74 g (8:06 mmol) of 5- (4-chloro-phenyl) -2-ethynyl-pyridine and 2.6 mL of triethylamine in 25 ml of acetonitrile 79 mg (0.10 mmol) 2 PdCl (dppf) and 18 mg (0.10 mmol) Cul added and the mixture stirred 24 hours at room temperature, forming a precipitate. Dieser wird abfiltriert und mit wenig Acetonitril gewaschen. This is filtered off and washed with a little acetonitrile. Das Filtrat wird mit DCM extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und zu obigen Niederschlag gegeben. The filtrate was extracted with DCM, the organic phase washed with water and added to the above precipitate. Man engt i.vac. The mixture is concentrated i.vac. ein und reinigt den Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient PE zu DCM). and the residue purified by column chromatography (silica gel, gradient PE to DCM).

Ausbeute: 1.80 g (67 % d. Theorie) C 2 ιH 16 CINO (M= 333.811) ber.: Molpeak (M+H) + : 334/336 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 334/336 (CI) Yield: 1.80 g (. 67% of theory) C 2 ιH 16 CINO (M = 333 811) calc .: molecular peak (M + H) +: 334/336 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 334 / 336 (CI)

HPLC-MS: 6.0 min (Methode B) HPLC-MS: 6.0 min (method B)

10b Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethylester Zu einer Lösung von 167 mg (0.50 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- ethanol und 81 μL (1.00 mmol) Pyridin in 5 mL DCM werden bei 0 °C 58 μL (0.75 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend 1 h bei 0°C gerührt. 10b methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -ethyl ester To a solution of 167 mg (0.50 mmol) 2- {4- [5- (4 -chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} - ethanol and 81 .mu.l (1.00 mmol) of pyridine in 5 mL DCM at 0 ° C 58 .mu.l (0.75 mmol) of methanesulphonyl chloride are added dropwise and the mixture then 1 h at 0 C. stirred. Dieses wird erneut mit Pyridin (80 μL) und Methansulfonsäurechlorid (58 μL) versetzt und 1 h bei RT gerührt. This is again treated with pyridine (80 ul) and methanesulfonyl chloride (58 ul) and stirred at RT for 1 h. Dann werden 140 μL (1.00 mmol) Triethylamin zugegeben und nach 20 min bei RT mit Eiswasser verdünnt. Then 140 .mu.l (1.00 mmol) of triethylamine and diluted after 20 min at room temperature with ice water. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO 4 getrocknet, filtriert und anschliessend das Lösungsmittel i.vac. The organic phase is separated, dried over MgSO 4, filtered and then the solvent i.vac. entfernt. away. Ausbeute: 185 mg (90% d. Theorie) C 22 H 18 CINO 3 S (M= 411.902) ber.: Molpeak (M+H) + : 412/414 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 412/414 (CI) HPLC-MS: 6.3 min (Methode D) Yield: 185 mg (. 90% of theory) C22 H18 CINO 3 S (M = 411 902) calc .: molecular peak (M + H) +: 412/414 (CI) Found .: molecular peak (M + H) + : 412/414 (CI) HPLC-MS: 6.3 min (method D)

10c (3S,4R)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol Eine Lösung von 60 mg (0.15 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-ethylester und 39 mg (0.30 mmol) (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol in 1 mL DMF wird 4 h auf 50°C erhitzt, anschliessend mit 69 mg (0.5 mmol) K 2 CO 3 versetzt und weitere 2 h auf 50°C erwärmt. 10c (3S, 4R) -1 - (2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} ethyl) -4-methyl-piperidine-3,4-diol A solution of 60 mg (0.15 mmol) of methanesulfonic acid 2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] -phenyl} -ethyl ester and 39 mg (0.30 mmol) of (3S, 4R) -4-methyl-piperidine-3,4-diol in 1 mL of DMF is heated for 4 h at 50 ° C, followed by (0.5 mmol) treated with K 2 CO 3 and 69 mg heated to 50 ° C for a further 2 h. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und der Niederschlag filtriert. The reaction mixture is poured into water and the precipitate is filtered. Dieser wird mit wenig Wasser gewaschen und via HPLC gereinigt. This is washed with a little water and purified by HPLC. Ausbeute: 24 mg (37 % d. Theorie) C 27 H 27 CIN 2 O 2 (M= 446.968) ber.: Molpeak (M+H) + : 447/449 (CI) gef.: Molpeak (M+H) + : 447/449 (CI) HPLC-MS: 4.5 min (Methode B) Yield: 24 mg (. 37% of theory) C 27 H 27 CIN 2 O 2 (M = 446 968) calc .: molecular peak (M + H) +: 447/449 (CI) Found .: molecular peak (M + H) +: 447/449 (CI) HPLC-MS: 4.5 min (Method B)

Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Below test procedures are described antagonistic activity to determine a MCH receptor. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. In addition, other test methods known to the expert, for example by inhibiting the MCH-receptor-mediated inhibition of cAMP production, as described by Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. in "melanin-concentrating hormone and its receptor are overexpressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Biophys. Res Commun. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Piasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupied Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. 296 (2002) 698-701 and on the biosensor measuring the binding of MCH to the MCH receptor in the presence of antagonistic substances by Piasmonresonanz as by Karlsson OP and Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G protein Coupied Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors ", Anal. Biochem. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. 300 (2002), 132-138 describes, are used. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird. Other test methods on MCH receptor antagonistic activity are included in the references and patent documents mentioned hereinbefore, the description of the test methods is hereby incorporated into this application.

MCH-1 Rezeptorbindungstest MCH-1 receptor binding test

Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R t ansfizierten Zellen Method: MCH binding to hMCH-1 Rt ansfizierten cells

Spezies: Human Species: Human

Testzelle: hMCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen Resultate: IC50 Werte Test cell: hMCH-1R stably transfected into CHO / Galpha16 cells results: IC50 values

Membranen aus mit humanem hMCH-1 R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCI 2 , 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt. Membranes made with human hMCH-1 R stably transfected CHO / Galpha16 cells using a syringe resuspended (needle 0.6 x 25 mm) and in assay buffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1% bovine serum albumin (protease-free), 0.021% bacitracin, 1 ug / ml aprotinin, diluted 1 ug / ml leupeptin and 1 uM Phosphoramidon) to a concentration 5 to 15 ug / mL. 200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM 125 l-tyrosyl melanine concentrating hormone ( 125 I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. 200 microlitres of this membrane fraction (contains 1 to 3 ug protein) for 60 minutes at room temperature with 100 pM 125 l-tyrosyl melanin concentrating hormone (125 I-MCH commercially obtainable from NEN) and increasing concentrations of the test compound in a final volume of 250 microliter was incubated , Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zellernters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. After incubation, the reaction using a cell harvester through 0.5% PEI treated glass fiber filters (GF / B, Unifilter Packard) is filtered. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard). The membrane-bound radioactivity on the filter retenierte is subsequently, after the addition of scintillator substance (Packard Microscint 20) in a measuring device determines (TopCount of Packard).

Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode. Non-specific binding is defined as bound radioactivity in the presence of 1 micromolar MCH during the incubation period.

Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer Rezeptorbindungsstelle. The analysis of the concentration binding curve is carried out under the assumption of one receptor binding site. Standard: Standard:

Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125 I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM. Unlabelled MCH competes with labeled 125 I-MCH for the receptor binding with an IC50 value of between 0.06 and 0.15 nM. Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM. The KD value of the radioligand is 0.156 nM.

MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca 2+ Mobilisierungstest MCH-1 receptor-coupled Ca 2+ mobilization test

Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR 384 ) Method: Calcium mobilization test with human MCH (FLIPR 384)

Spezies: Human Species: Human

Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 Zellen Test cells: With hMCH-R1 stable transfected CHO / Galpha 16 cells

Resultate: : 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10 "6 M) 2. Messung: pKB Wert Results: 1. Measurement:% stimulation of the reference (MCH 10 "6 M) 2. Measurement: pK value

Reagentien: HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Puffern M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fiuo-4 (Molecular Probes) Probeneeid (Sigma) MCH (Bachern) Rinderserum-Albumin (Serva) (Protease frei) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen) Reagents: HBSS (10x) (GIBCO) HEPES buffers M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fiuo-4 (Molecular Probes) probenecid (Sigma) MCH (Bachem) bovine serum albumin (Serva) (Protease free) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)

Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L- Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Clonal CHO / Galpha16 hMCH-R1 cells are cultivated in Ham's F12 cell culture medium (with L-Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr .: BE12-615F) cultivated. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1 % PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). This contains per 500 ml of 10% FCS, 1% PENStrep, 5 ml of L-Glutamine (200 mM stock solution), 3 mL hygromycin B (50 mg / ml in PBS) and 1.25 mL of Zeocin (100 ug / mL stock solution). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte.(schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO 2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. One day before the experiment, the cells in 384-well microtiter plate (schwarzwandig with a transparent base,: Costar). Plated at a density of 2500 cells per well and in the above-described medium overnight at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% relative humidity cultivated. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo- 4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. On the day of the experiment, the cells with cell culture medium to which 2 mM Fluo 4 and 4.6 mM probenecid is added, incubated at 37 ° C for 45 minutes. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. After charging with fluorescent dye the cells are washed four times with Hanks buffer solution (1 x HBSS, 20 mM HEPES), which is combined with 0.07% Probenicid washed. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. The test substances are diluted in Hanks buffer solution, combined with 2.5% DMSO, diluted. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384- Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR 384 -Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. The background fluorescence of non-stimulated cells in the presence of substance in the 384-well microtiter plate five minutes after the last washing step in the FLIPR 384 IPMENT (Molecular Devices; excitation wavelength: 488 nm; emission wavelength: bandpass 510-570 nm). Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR 384 Gerät gemessen. To stimulate the cells MCH is diluted in Hanks buffer with 0.1% BSA, pipetted 35 minutes to the final wash for 384-well cell culture plate and the MCH-stimulated fluorescence subsequently measured in the FLIPR 384 apparatus.

Datenanalyse: Data Analysis:

1. Messung: Die zelluläre 1. Measurement: Cellular

Figure imgf000118_0001
wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximaisignals der Referenz (MCH 10 "6 M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz. is measured as the peak of the relative fluorescence minus the background and is expressed as a percentage of the reference Maximaisignals (MCH 10 "6 M). This measurement is used to identify any possible agonistic effect of a test substance.

2. Messung: Die zelluläre Ca 2+ -Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10 "6 M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis- Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve. Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt: pKB=lθg(EC50(Testsubstanz+IVICH) / EC 5 o(MCH) -1 ) "Og C(Testsubstanz) 2nd measurement: The cellular Ca2 + mobilization is measured as a peak of the relative fluorescence minus the background and as a percentage of the maximum signal of the reference (MCH 10 "6 M, signal is standardized to 100%) expressed the EC50 values of the MCH dosage. - effect curve with and without test substance (defined concentration) are determined by the GraphPad Prism 2:01 curve program graphically MCH antagonists cause the drawn graphics, a rightward shift of the MCH stimulation curve Inhibition is expressed pKb value: pK = lθg (EC50 (the test substance.. + Ivich) / EC 5 o (MCH) -1) "Og C (test substance)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. The compounds of the invention, including their salts, exhibit an MCH-receptor show in the tests mentioned antagonistic action. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10 "10 bis 10 "6 M, insbesondere von 10 "10 bis 10 "7 M, erhalten. Using the above-described MCH-1 receptor binding assays is an antagonistic activity in a dose range of about 10 "10 to 10" 6 M, preferably from 10 "10 to 10" 7 M was obtained.

Folgende IC 50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt: The following IC 50 values were determined using the above-described MCH-1 receptor binding assays:

Verbindung IC50-Wert gemäß Beispiel- Substanzname Nr. 2.20 1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- 13.8 nM phenoxy}-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]- methyl}-cyclopropanol 1.5 (3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chloro-phenyl)-pyridin-2- 10.9 nM ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-3-methyl- piperidine-3,4-diol Connection IC50 according sample substance Name No. 2.20. 1 - {[(2- {4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-ylethynyl] - 13.8 nM phenoxy} ethyl) - (3- hydroxy-propyl) -amino] - methyl} -cyclopropanol 1.5 (3R, 4S) -1- (2- {4- [5- (4-Chloro-phenyl) -pyridin-2- 9.10 nM ylethynyl] -2-methyl phenoxy} ethyl) -3-methyl-piperidine-3,4-diol

Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. The following are examples of formulations are described, wherein the term "active ingredient" one or more compounds of the invention, including the salts thereof. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen. In the case of one of the combinations with one or more additional active substances, the term "active substance" also includes the additional active substances.

Beispiel A Example A

Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mq Wirkstoff Capsules for Powder Inhalation Containing 1 MQ agent

Zusammensetzung: Composition:

1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält: 1 capsule for powder inhalation contains:

Wirkstoff 1.0 mg Active ingredient 1.0 mg

Milchzucker 20.0 mg Lactose 20.0 mg

Hartgelatinekapseln 50.0 mα 71.0 mg Hard gelatine capsules 50.0 mg 71.0 mα

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Method of preparation: The active ingredient is ground to the particle size required for inhaled. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. The ground active ingredient is homogeneously mixed with the lactose. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt. The mixture is filled into hard gelatin capsules.

Beispiel B Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mq Wirkstoff Example B Inhalation Solution for Respimat® with 1 MQ agent

Zusammensetzung: Composition:

1 Hub enthält: 1 spray contains:

Wirkstoff 1.0 mg Active ingredient 1.0 mg

Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedetat 0.0075 mg Benzalkonium chloride 0.002 mg disodium edetate 0.0075 mg

Wasser gereinigt ad 15.0 μl Water purified ad 15.0 .mu.l

Herstellungsverfahren: Production process:

Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt. The active ingredient and benzalkonium chloride are dissolved in water and transferred into Respimat®- cartridges.

Beispiel C Example C

Inhalationslösunq für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält: Inhalationslösunq for nebulisers with 1 mg of active substance Composition: 1 vial contains:

Wirkstoff 0.1 g Active ingredient 0.1 g

Natriumchlorid 0.18 g Sodium chloride 0:18 g

Benzalkoniumchlorid 0.002 g Benzalkonium chloride 0.002 g

Wasser gereinigt ad 20.0 ml Water ad 20.0 ml purified

Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst. Production process: drug, sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.

Beispiel D Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mq Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Lecithin 0.1 % Treibgas ad 50.0 μl Example D LPG metered with 1 MQ active substance Composition: 1 spray contains: active ingredient 1.0 mg lecithin 0.1% propellant gas ad 50.0 .mu.l

Herstellungsverfahren: Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Method of preparation: The micronised active ingredient is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant gas. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt. The suspension is transferred into a pressurized container with metering valve. Beispiel E Example E

' Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: Wirkstoff 1.0 mg Natriumchlorid 0.9 mg Benzalkoniumchlorid 0.025 mg Dinatriumedetat 0.05 mg Wasser gereinigt ad 0.1 ml 'Nasal Spray Containing 1 mg Active Substance Composition: active ingredient 1.0 mg sodium chloride 0.9 mg benzalkonium chloride 0.025 mg disodium edetate ad 0.05 mg purified water 0.1 ml

Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt. Method of preparation: The active ingredient and the excipients are dissolved in water and transferred into a suitable container.

Beispiel F Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml Herstellung: Example F solution for injection containing 5 mg of active ingredient per 5 ml Composition: active substance 5 mg Glucose 250 mg human serum albumin 10 mg glycofurol 250 mg water for injections ad 5 ml Preparation:

Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Glycofurol and glucose in water for injection to dissolve (Wfl); Human-Serum- Albumin zugeben; Human serum albumin-pass; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; Dissolve active substance with heating; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; Fill with WfI volume; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen. filling under nitrogen blanket in ampoules.

Beispiel G Example G

Iniektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg Iniektionslösung with 100 mg of active substance per 20 ml Composition: active substance 100 mg monopotassium = KH2PO4 12 mg

Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4-2H θ 2 mg Disodium Na2HPθ4-2H = θ 2 mg

Natriumchlorid 180 mg Sodium chloride 180 mg

Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml Human serum albumin 50 mg Polysorbate 80 20 mg water for injections ad 20 ml

Herstellung: Production:

Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Polysorbate dissolve 80, sodium chloride, monopotassium and disodium hydrogen phosphate in water for injections (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Human serum albumin admit; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; Dissolve active substance with heating; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; Fill with WfI volume; in Ampullen abfüllen. transferred into ampoules.

Beispiel H Example H

Lvophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Lvophilisat with 10 mg of active substance Composition:

Wirksubstanz 10 mg Active substance 10 mg

Mannit 300 mg Mannitol 300 mg

Human-Serum-Albumin 20 mg Human serum albumin 20 mg

Herstellung: Production:

Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Mannitol is dissolved in water for injections (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Human serum albumin admit; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; Dissolve active substance with heating; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; Fill with WfI volume; in Vials abfüllen; transferred into vials; gefriertrocknen. freeze-drying.

Lösungsmittel für Lyophilisat: Solvent for lyophilisate:

Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannit 200 mg Polysorbate 80 = Tween 80 20 mg mannitol 200 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml Water for injections ad 10 ml

Herstellung: Production:

Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Polysorbate 80 and mannitol are dissolved in water for injections (Wfl); in Ampullen abfüllen. transferred into ampoules.

Beispiel I Example I

Tabletten mit 20 mq Wirksubstanz . Tablets containing 20 mg of Active Substance.

Zusammensetzung: Composition:

Wirksubstanz 20 mg Active substance 20 mg

Lactose 120 mg Lactose 120 mg

Maisstärke 40 mg Corn starch 40 mg

Magnesiumstearat 2 mg Magnesium stearate 2 mg

Povidon K 25 18 mg Povidone K 25 18 mg

Herstellunq: Herstellunq:

Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; Active substance, lactose and corn starch are homogeneously mixed; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; granulated with an aqueous solution of Povidone; mit Magnesiumstearat mischen; mix with magnesium stearate; auf einer Tablettenpresse abpressen; compressed in a tablet press; Tablettengewicht 200 mg. Tablet weight 200 mg.

Beispiel J Example J

Kapseln mit 20 mq Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg Capsules Containing 20 mg of Active Substance Composition: active substance 20 mg

Maisstärke 80 mg Corn starch 80 mg

Kieselsäure, hochdispers 5 mg Highly dispersed silica 5 mg

Magnesiumstearat 2.5 mg Magnesium stearate 2.5 mg

Herstellunq: Herstellunq:

Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; Active substance, maize starch and silica are homogeneously mixed; mit Magnesiumstearat mischen; mix with magnesium stearate; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen. Mixture on a capsule filling into hard gelatin capsules filling Big 3.

Beispiel K Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 50 mg Example K suppositories containing 50 mg of active substance Composition: active substance 50 mg

Hartfett (Adeps solidus) qs ad 1700 mg Hard fat (Adeps solidus) qs ad 1700 mg

Herstellung: Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; Preparation: hard fat melted at about 38 ° C; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; ground active substance in the molten hard fat homogeneously dispersed; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen. pour out after cooling to about 35 ° C into chilled molds.

Beispiel L Example L

Iniektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml Zusammensetzung: Iniektionslösung with 10 mg of active substance per 1 ml Composition:

Wirksubstanz 10 mg Active substance 10 mg

Mannitol 50 mg Mannitol 50 mg

Human-Serum-Albumin 10 mg Human serum albumin 10 mg

Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml Water for injections to 1 ml

Herstellung: Production:

Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Mannitol is dissolved in water for injections (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Human serum albumin admit;

Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; Dissolve active substance with heating; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; Fill with WfI volume; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen. filling under nitrogen gassing into ampoules.

Non-Patent Citations
Reference
1 *See references of WO2005103031A1
Classifications
International ClassificationC07D409/06, C07D409/14, C07D405/12, C07D401/12, C07D401/14, A61P3/04, C07D213/30, A61K31/4439, C07D213/38, C07D213/61, C07D401/10
Cooperative ClassificationC07D401/14, C07D401/10, C07D213/38, C07D401/12, C07D405/12, C07D409/06, C07D409/14, C07D213/30, C07D213/61
European ClassificationC07D401/12, C07D409/14, C07D213/61, C07D401/14, C07D405/12, C07D401/10, C07D409/06, C07D213/38, C07D213/30
Legal Events
DateCodeEventDescription
10 Jan 200717PRequest for examination filed
Effective date: 20061114
10 Jan 2007AKDesignated contracting states:
Kind code of ref document: A1
Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LI LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR
18 Jul 2007DAXExtension of the european patent to (deleted)
20 Apr 201118DDeemed to be withdrawn
Effective date: 20101103