EP1740572A1 - Neue alkin-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Neue alkin-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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Publication number
EP1740572A1
EP1740572A1 EP05716558A EP05716558A EP1740572A1 EP 1740572 A1 EP1740572 A1 EP 1740572A1 EP 05716558 A EP05716558 A EP 05716558A EP 05716558 A EP05716558 A EP 05716558A EP 1740572 A1 EP1740572 A1 EP 1740572A1
Authority
EP
European Patent Office
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alkyl
phenyl
group
hydroxy
cycloalkyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05716558A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Dirk Stenkamp
Stephan Georg Mueller
Philipp Lustenberger
Thorsten Lehmann-Lintz
Leo Thomas
Marcus Schindler
Gerald Jürgen ROTH
Klaus Rudolf
Ralf R. H. Lotz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • New alkyne compounds having MGH antagonist activity and medicaments containing these compounds are described in detail below.
  • the present invention relates to novel alkyne compounds, their physiologically acceptable salts and their use as MCH antagonists and their use for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH are in a different causal relationship, is appropriate.
  • Another object of this invention relates to the use of a compound of the invention for influencing the eating behavior and for reducing body weight and / or for preventing an increase in 'body weight of a mammal.
  • compositions and pharmaceutical compositions, each containing a compound of the invention, as well as processes for their preparation are the subject of this invention. Further objects of this invention relate to processes for the preparation of the compounds according to the invention.
  • obesity refers to an excess of adipose tissue in the body.
  • obesity is basically considered to be any elevated level of body fat, leading to a health risk.
  • BMI body mass index
  • the individuals having a body mass index (BMI) defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared are above the value of 25, especially above 30, when considered suffering from obesity.
  • MCH antagonists inter alia WO 01/21577, WO 01/82925.
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • the MCH-1 R antagonist SNAP-7941 provides further anxiolytic and antidepressant effects in behavioral experiments with rats [3].
  • the MCH-MCH-1 R system is involved not only in the regulation of the energy balance but also the affectivity.
  • WO 01/82925 also compounds of the formula in which Ar 1 is a cyclic group, X and Y spacer groups, Ar is an optionally substituted condensed polycyclic aromatic ring, R 1 and R 2 are independently H or a hydrocarbon group, wherein R 1 and R 2 together with the adjacent N Atom can form an N-containing heterocyclic ring and R 2 together with the adjacent N-atom and Y can form an N-containing hetero ring, described as MCH antagonists for the treatment of, inter alia, obesity.
  • Y, A and B may denote cyclic groups and X, Z and W may represent bridges or bonds, as MCH antagonists.
  • Y, A and B may denote cyclic groups and X, Z and W may represent bridges or bonds, as MCH antagonists.
  • Y, A and B may denote cyclic groups and X, Z and W may represent bridges or bonds, as MCH antagonists.
  • WO 04/039764 A1 discloses amide compounds of the formula I.
  • the present invention has for its object to show new alkyne compounds, especially those which have a particularly high activity as MCH antagonists. It is also an object of this invention to provide novel alkyne compounds which allow to influence mammalian eating habits and, in particular in mammals, to achieve a reduction in body weight and / or to prevent an increase in body weight.
  • Further objects of the present invention relate to the demonstration of advantageous uses of the compounds of the invention. It is also an object of this invention to provide a process for the preparation of the alkyne compounds of the present invention. Further objects of the present invention result for the skilled person directly from the preceding and following statements.
  • a first subject of the present invention are alkyne compounds of general formula I.
  • R 1 C 3 . 6 -alkenyl, C 3 . 6 alkynyl, (hydroxy-Cs- T -cycloalkyO-Ci-js-alkyl, oxa-C 4 - 7 - cycloalkyl, dihydroxy-C 3, 7 -alkyl, where the anussiben groups may be mono- or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, C ⁇ alkyl, C 3 7 cycloalkyl, C 3 -.
  • R 2 has, independently of R 1, one of the meanings given above for R 1 or R 2 has one meaning from the group consisting of H, C ⁇ . 8- alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl or an optionally with the same or different radicals R 20 mono- or polysubstituted and / or with nitro monosubstituted phenyl or pyridinyl, wherein the alkyl or cycloalkyl group with the same or different radicals R 11 are mono- or polysubstituted and wherein a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group may be replaced by -O-, -S- or -NR 13 -, or the radicals R 1 , R 2 together with the N-atom to which they are attached form a heterocyclic group which is selected from the meanings - dihydroxy-cyclo-C 4 .
  • alkyl, alkoxy, Cylcoalkyl groups may have one or more identical or different substituents selected from halogen and hydroxy;
  • W, Z independently of one another are a single bond or a C 1-6 -alkylene bridge, wherein carbon atoms may be joined together with an additional C ⁇ alkylene bridge, two adjacent, and where one or two C atoms independently of one another by one or two identical or different d-3 alkyl residues can be substituted with two Alkyl radicals may be joined together to form a carbocyclic ring, and
  • Y, A are independently selected from the group of. bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromene-4-onyl, thienyl, Furanyl, benzothienyl or benzofuranyl, said cyclic groups one or more times to one or more C atoms having the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro, and / or one or more
  • B is one of the meanings given for Y, A or
  • Cy is a carbo or heterocyclic group selected from one of the following meanings - a saturated 3- to 7-membered carbocyclic group, - an unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group, - a phenyl group, a saturated 4- to 7-membered or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having an N, O or S atom as a heteroatom, - a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group having two or more N atoms or with one or two N atoms and one O or S atom as heteroatoms, - an aromatic heterocyclic 5- or 6-membered group with one or more identical or different heteroatoms selected from N, O and / or S.
  • R 4 is H, C 1-4 -alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl or C 1 -C 6 -cycloalkyl-ds-alkyl,
  • R 10 is hydroxy, ⁇ -hydroxy-C- ,. 3 -alkyl
  • R 11 is halogen, C 1-4 -alkyl, C 2 . 6 -alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO- O-, cyano, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO- or Cy, wherein, in the above-mentioned groups one or more C atoms independently of one another by substituents selected from halogen, OH, CN, CF 3, C- ⁇ - 3 -alkyl, hydroxy-C- ⁇ - 3 alkyl mono- or may be substituted several times;
  • R 13 is one of the meanings given for R 17 .
  • R 15 is H, d-4 alkyl, C 3rd 7 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkyl-C 1 -C 5 -alkyl, phenyl, phenyl-C 1 -C 3 -alkyl, pyridinyl or pyridinyl-C 1 -C 3 -alkyl, R 16 is H, C 1 -alkyl-AI, C 3 . 7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl-d- 3 -alkyl, C. 4 7 cycloalkenyl, C 4 .
  • R 17 one of the meanings for R 16 or phenyl specified, phenyl-d- C3 alkyl, pyridinyl, d- alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-d-3-alkyl, C ⁇ - alkoxycarbonyl, C ⁇ C ⁇ alkoxycarbonyl-s- alkyl.d ⁇ -alkylcarbonylamino-C M-alkyl, N- (C 1-4 -AIkylcarbonyl) -N- (C 1-4 -alkyl) -amino-C 2 - 3 alkyl, C ⁇ alkylsulfonyl, d- Alkylsulfonylamino-C 2 . 3 -alkyl or N- (C 1 4 alkylsulfonyl.) -N (-C 1-4 alkyl) amino-C 2 - 3 alkyl;
  • R 18, R 19 are independently H or C ⁇ - 6 alkyl
  • R 20 is halogen, hydroxy, cyano, de-alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, C 3 - 7 - cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-d-C3 alkyl, hydroxy-d- 3 alkyl, R -d- 3 alkyl, or one of the meanings given for R 22,
  • R 21 is C 1-4 -alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 . 6 -alkyl, ⁇ -C- 4- alkoxy-C 2 . 6 -alkyl, ⁇ -d-alkyl-amino-C 2 - 6 -alkyl, ⁇ -di- (C 1 - 4 -alkyl) -amino-C 2 . 6 -alkyl, ⁇ -cyclo-C 3 .
  • kyl) aminocarbonyl cyclo -C 3 - 6 alkyl-amino-carbonyl, cyclo-C. 3 6 -alkylenimino-carbonyl, phenylaminocarbonyl, cyclo-Cs-e-alkylenimino-C ⁇ -alkyl-aminocarbonyl, C- 4- alkyl-sulfonyl, C ⁇ -alkyl-sulfinyl, C ⁇ -alkyl-sulfonylamino, amino, C.
  • the compounds according to the present invention have in comparison to known, structurally comparable Compounds have a particular effect as antagonists of the MCH receptor, in particular the MCH-1 receptor, and show very good affinities in MCH receptor binding studies.
  • the compounds of the invention have a high to very high selectivity with respect to the MCH receptor.
  • the compounds according to the invention have low toxicity, good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular cerebral activity.
  • the invention also relates to the respective compounds in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. Also included in the subject matter of this invention are the compounds of the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium.
  • physiologically acceptable salts of the alkyne compounds according to the invention described above and below are also an object of this invention.
  • compositions comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • medicaments comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or an inventive salt in addition to optionally one or more inert carriers and / or diluents are the subject of the present invention.
  • an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • At least one alkyne compound of the invention and / or a salt according to the invention for reducing body weight and / or preventing an increase in body weight of a mammal is an object of this invention.
  • an object of the present invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament with MCH receptor antagonistic activity, in particular with MCH-1 receptor antagonistic activity.
  • an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or with MCH in one other causal relationship is appropriate.
  • Another object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament, which for the prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular obesity, bulimia, bulimia nervosa, cachexia , Anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia, is suitable.
  • an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of obesity-related diseases and / or disorders, in particular diabetes, especially type II Diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • diabetes especially type II Diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • the present invention has the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of
  • the subject of the study is hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affective disorders, depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders.
  • a further subject of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the preparation of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia and enuresis ,
  • the subject of the present invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of dependencies and / or withdrawal symptoms.
  • an object of this invention relates to processes for the preparation of a medicament according to the invention, characterized in that at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents by non-chemical means.
  • a further subject of this invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a first active ingredient selected from the alkyne compounds and / or the corresponding salts, and a second active ingredient selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes, drugs for the treatment of diabetic complications, drugs for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, drugs for the treatment of hypertension, drugs for the treatment of Dyslipidemia or Hyperlipidemia, including arteriosclerosis, drugs for the treatment of arthritis, drugs for
  • Treatment of anxiety and drugs for the treatment of depression optionally with one or more inert carriers and / or diluents.
  • an object of this invention relates to a process for the preparation of alkyne compounds of the formula A.5
  • R 1 , R 2 , X, Y, W, A and B have one of the meanings given above and below, in which a halogen compound of the formula A.1
  • Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula A.2
  • Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of formula B.5
  • R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings given above and below,
  • Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula B.2
  • an object of this invention relates to a process for the preparation of alkyne compounds of the formula C.3
  • R 1 , R 2 , -X, Y, W, A and B have one of the meanings given above and below,
  • Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula C.2
  • Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of the formula D.3
  • R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings given above and below,
  • Hal is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula D.1
  • radicals and / or substituents in a compound may each have the same or different meanings given.
  • the radical R 1 is selected from the group of meanings C 3 . 6 alkenyl, C 3 . 6- alkynyl, (hydroxy-C 3 - 7 -cycloalkyl) -C ⁇ 3 -alkyl, oxa-C 5 . 7 - cycloalkyl, dihydroxy-C 3 . 7 -alkyl, wherein the anussiben groups may be mono- or polysubstituted with substituents which are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, d- 4 alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 .
  • R 1 preferred meanings of the group R 1 are C 3-5 alk-2-enyl, C. 3 5- alk-2-ynyl, (1-hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl) -C ⁇ . 3- alkyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, dihydroxy-C 3 - 5 -alkyl, wherein the anussiben groups may be mono- or polysubstituted as previously indicated.
  • preferred substituents are independently fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, CF 3, d ⁇ alkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 3 - 7 - cycloalkyl C ⁇ - 3 alkyl, d- 4 -alkoxy-C.
  • substituents independently of one another are fluorine, chlorine, hydroxyl, cyano, CF 3 , hydroxymethyl, hydroxyethyl, C 1-4 -alkyl, C 3 . 6 cycloalkyl, C 3 - 6 cycloalkyl-methyl, d-jrAlkoxy-ds-alkyl, d-3 alkoxy, amino, C ⁇ - 3 -alkyl-amino and di- amino (C 1 3 alkyl.).
  • R 1 is prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, but-2-ynyl, (1-hydroxy-C 3 - 6 cycloalkyl) -methyl, Tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, 2,3-dihydroxy-C 3 - 5 -alkyl.
  • R 2 independently of R 1 has one of the meanings given above for R 1 or R 2 has one meaning from the group consisting of H, ds-alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl or an optionally substituted by the radical R 20 mono- or polysubstituted and / or with nitro monosubstituted phenyl or pyridinyl, wherein the alkyl or cycloalkyl group independently of one another with the same or different radicals R 11 mono- or polysubstituted and wherein a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group may be replaced by -O-, -S- or -NR 13 -.
  • R 11 in this case F, Cl, Br, d-6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C. 2 6 - alkynyl, R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N-, C 3 - 7 cycloalkyl, cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-, pyrrolidinyl, N- (d- alkyl) -pyrrolidinyl, piperidinyl, N- (C 1 - 4 alkyl) -piperidinyl, phenyl and pyridyl, wherein in the above-mentioned groups and radicals one or more C-atoms one or more times by F independently of one another, C
  • R 11 has one of the meanings R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N- or cyclo-C 3 - 6 -alkyleneimino-, preferably the R 11 -substituted carbon atom of the alkyl or cycloalkyl group is not directly linked to a heteroatom such as the -NX- group.
  • the radical R 2 is H, d-6 alkyl, C 3rd 5 alkenyl, C 3 - 5 alkynyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, hydroxy-C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3-7 -cycloalkyl-C ⁇ - -alkyl 3, (.
  • Preferred substituents of the above-mentioned phenyl or pyridyl are selected from the group F, Cl, Br, I, cyano, d-4 alkyl, d- 4 alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, d 3- alkylamino, di ( 3- alkyl) -amino, acetylamino, aminocarbonyl,
  • Particularly preferred meanings of the group R 2 are selected from the group consisting of H, d- C4 alkyl, C 3-5 alkenyl, C 3-5 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkyl d- 3 - alkyl, ⁇ - (. C 1 4 alkoxy) -C 2.
  • radicals R 2 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl , (1-Hydroxy-cyclopropyl) -methyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, benzyl and pyridyl.
  • the radicals R 1, R 2 form together with the N-atom to which they are bonded, a heterocyclic group selected from the meanings dihydroxy- (cyclo-C. 4 7 -alkylene-imino), (Hydroxy-d- 4- alkyl) -hydroxy-cyclo-C 3 - alkylene-imino, (hydroxy-d- 3- aikyl) -cyclo-C 3 .
  • the C 1 - 3 - alkyl group may be substituted by one or more identical or different C ⁇ -alkyl groups, of which 2 alkyl groups to form a C 3 - 7 -Cyloalkyl- Group can be connected; wherein the heterocyclic groups mentioned may be mono- or polysubstituted with substituents independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, d-4 alkyl, C 3rd 7 -cycloalkyl, d-cycloalkyl-ds-alkyl, d- - alkoxy-C ⁇ -alkyl, d- 4 -alkoxy, C ⁇ -alkenyl, C 2 - 4 -alkynyl, amino, d- 4- alkyl-amino and di- (C 1 - 4 - alkyl) -amino, wherein occurring in the said substituents al
  • preferred heterocyclic groups are 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, (hydroxy-d- 3- alkyl) -hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy-d- 3- alkyl) -hydroxy- piperidinyl, (hydroxy-C 3 6 cycloalkyl.) - hydroxypyrrolidinyl, (hydroxy C 3 - 6 cycloalkyl) -hydroxy-piperidinyl, (ds alkyl-hydroxy-methyl) - pyrrolidinyl, (ds alkyl-hydroxy-methyl- -piperidinyl, (di-ds-alkyl-hydroxy-methyl-pyrrolidinyl, (di-C 1 -C 6 -alkyl-hydroxy-methyl-1-piperidinyl, (1-hydroxy-C 3 - 6 -cycloalkyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy-hydroxy-C 3
  • the H atom can also be replaced by a methyl group in one or two hydroxyl groups.
  • Preferred substituents of said heterocyclic groups are fluorine, chlorine, hydroxyl, CF 3 , C ⁇ . 3- alkyl and hydroxy-d-alkyl, in particular methyl, ethyl and CF 3 .
  • heterocyclic groups are 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy -pyrrolidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxycyclopropyl) -hydroxy-pyrrolidinyl , (1-Hydroxycyclopropyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-cyclopropyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxy-cyclopropyl) -piperidinyl, (1-hydroxyethyl) -pyrrolidinyl, (1-hydroxyeth
  • methyl or ethyl groups may be mono-, di- or trisubstituted by fluorine, and in which one or more carbon-bonded hydrogen atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- independently of one another by fluorine, chlorine, CN, CF 3 , D 3 -alkyl, hydroxy-D 3 -alkyl, especially D 3 -alkyl or CF 3 , preferably methyl, ethyl, CF 3 are substituted.
  • the group X is preferably a C 2 --Alkylen- bridge, more preferably ethylene or propylene, wherein one or two C atoms simply with hydroxy, hydroxy-C- ⁇ - 3 -alkyl or d. 3 alkoxy, in particular hydroxy, may be substituted, and wherein the alkylene bridge with C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6 alkynyl, C 3 - 6 cycloalkyl, or C.
  • 3 6 -cycloalkyl-C 1-3 -alkyl may be monosubstituted, disubstituted or trisubstituted by identical or different C 1-3 -alkyl groups, and membered cycloalkyl group or an alkyl group and an alkenyl group to form a 5 to 7-membered cycloalkenyl group may be joined together.
  • group X one or more C atoms may be mono- or polysubstituted by F and / or Cl, preferably F.
  • alkyl groups may be linked together to form a 3 to 7-membered or an alkyl and an alkenyl group to form a 5 to 7-membered cyclic group C atoms one or more times with F and / or CI, preferably F substitution be.
  • a particularly preferred meaning of X is unsubstituted ethylene or propylene or C- M- alkylene, in particular ethylene or propylene, one or two of the same or different substituents independently selected from fluoro, chloro, hydroxy and C ⁇ - 3 alkyl and / or C 2 - 6 -alkenyl or cyclopropyl substituent, wherein two alkyl substituents to form a C 3 - 6 cycloalkyl group or an alkyl and an alkenyl group to form a C 5 . 6 -Cycloalkenyl group can be linked together.
  • the alkylene bridge is monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals selected from among methyl, ethyl and isopropyl, it being possible for two alkyl groups to be linked together as indicated to form a cyclic group.
  • X are particularly preferably monosubstituted or disubstituted by identical or different radicals selected from among methyl, ethyl and isopropyl, it being possible for two alkyl groups to be linked together as indicated to form a cyclic group.
  • a particularly preferred meaning of X is unsubstituted -CH 2 -CH 2 -O- or substituted -CH 2 -CH 2 -O- selected from the group consisting of
  • X is -CH 2 -CH 2 -NH- or -CH 2 -CH 2 --NCH 3 - or substituted -CH 2 -CH 2 -NCH 3 - selected from the group consisting of
  • the position of the imino group within the alkylene bridge X is preferably chosen such that together with the amino group NR 1 R 2 or another adjacent amino group no aminal function is formed or two N atoms are not adjacent to one another.
  • the radical R> 10 are -OH, methoxy and hydroxymethyl, in particular -OH.
  • the group X is a -CH 2 -bridge which is unsubstituted or with one or two identical or different C 1-4 -alkyl substituents and / or a substituent selected from C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, C 3 . 6 -cycloalkyl or C 3 . 6 - Cycloalkyl-C ⁇ - 3- alkyl is substituted, wherein two alkyl substituents may be connected together to form a 3- to 6-membered carbocyclic ring system.
  • X in the meaning -CH 2 - is preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted with methyl, in that two methyl substituents may be bonded together to form a cyclopropyl group.
  • This third embodiment with respect to X is particularly preferred when Y is a bicyclic group, wherein the. first ring of the bicyclic group is connected to X and the second ring is connected to Z.
  • the bridge W preferably denotes a single bond or ethylene, more preferably a single bond.
  • the bridge Z is preferably a single bond or ethylene which may have one or two methyl substituents which may be linked together to form a cyclopropyl group.
  • Z is particularly preferably a single bond.
  • the group Y preferably has a meaning selected from the group of the bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, Benzimidazolyl, benzoxazolyl, chromanyl, chromene-4-onyl, benzothienyl, or benzofuranyl, more preferably phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl, wherein the aforementioned cyclic groups one or more times to one or more carbon atom
  • the bridges X and Z are preferably connected in para-position to the group Y.
  • Y has one of the following meanings
  • Y has one of the following meanings
  • cyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with identical or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring additionally also simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 be substituted. If the group Y is selected from the group of bivalent bicyclic groups
  • bicyclic groups may be monosubstituted or polysubstituted by one or more C atoms with the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring additionally also simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 can be substituted
  • the bridge X is preferably a -CH 2 group which may be substituted for X according to the third embodiment described above.
  • the group Y is preferably unsubstituted or monosubstituted or disubstituted.
  • substituents R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d-4 alkyl, C 2nd 6 alkenyl, hydroxy, ⁇ -hydroxy-3 C ⁇ _ alkyl, C
  • R 20 of the group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoxy, d- 4 -
  • the group Y is substituted phenylene of ⁇ 1
  • group A is selected from the group of bivalent cyclic ones
  • A is one of the groups listed below
  • substituents R 20 of group A are independently fluorine, chlorine, bromine, CF 3 , amino, methoxy and C ⁇ alkyl.
  • the groups A are unsubstituted or monosubstituted with R 20 as indicated.
  • Preferred meanings of group B according to a first preferred embodiment are selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and furanyl.
  • the group B is phenyl.
  • the group B in the meanings indicated may be monosubstituted or polysubstituted by identical or different radicals R 20 , and additionally a phenyl group may also be monosubstituted by nitro.
  • the group is B is unsubstituted or monosubstituted, disubstituted or trisubstituted, in particular unsubstituted or monosubstituted or disubstituted.
  • the substituent is preferably in the para position to the group A.
  • Preferred substituents R 20 of group B are selected from among fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1-4 -alkyl, hydroxy, CHF 2 , CHF 2 -O-, hydroxy-C 1-3 -alkyl, 4 alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ⁇ alkynyl, carboxy, C ⁇ - 4 alkoxycarbonyl, ⁇ - (C 1. 4 alkoxy) -d- 3- alkyl, C 1 - alkoxy-carbonylamino, amino -, d- 4 -alkyl-amino, di- (C 1 - 4 -alkyl) - amino, cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino, aminocarbonyl, d-alkyl-amino-carb ⁇ nyl- and di- (C 1 - 4 - alkyl) -aminocarbonyl-.
  • Substituents R 20, particularly preferred the group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3, C- ⁇ - 3 alkyl, C ⁇ - 4 alkoxy and trifluoromethoxy.
  • Very particularly preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of chlorine, bromine and methoxy.
  • the meaning of the group B is preferably selected from d- 6 alkyl, C 2nd 6 -alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C. 5 7- Cycloalkenyl, C 3 . 7 - cycloalkyl-d- alkyl 3 -aIkyl-, C3 7 cycloalkenyl-d-3, C 3 - 7 cycloalkyl-alkenyl C ⁇ - 3, C. 3 7 - cycloalkyl-d- 3- alkynyl, wherein one or more carbon atoms in the groups mentioned above for B may be monosubstituted or polysubstituted by fluorine.
  • one or more C atoms may be substituted with the same or different R 20 .
  • Particularly preferred according to this embodiment are the groups C 3 . 6- alkyl, C 3 . 6 - alkenyl, C 3 . 6- alkynyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl ,.
  • B according to this second embodiment is cyclohexenyl which is unsubstituted or has 1, 2 or 3 identical or different substituents R 20 , in particular methyl.
  • R 4 is preferably H, C ⁇ alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, and C. 3 6 -cycloalkyl-methyl, in particular H, methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-propyl, Cylcopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexymethyl.
  • R 4 is H or methyl.
  • the substituent R 13 preferably has one of the meanings given for R 16 .
  • R 13 is H, d-4 alkyl, C 3rd 7 -cycloalkyl, d- T- cycloalkyl-ds-alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 . 3 -alkyl-, ⁇ - (C ⁇ - alkoxy) -C 2 - 3 -alkyl-.
  • R 13 is H or C 1 -alkyl.
  • the abovementioned alkyl groups may be monosubstituted by CI or monosubstituted or polysubstituted by F.
  • R 15 are H, C 1-4 alkyl, C 3 . 7 cycloalkyl, C 3 - 7 - cycloalkyl-d- 3 alkyl, wherein, as hereinbefore defined, in each case one or more C atoms may additionally be mono- or polysubstituted with one F and / or in each case or two C atoms independently of one another additionally may simply be substituted with CI or Br. More preferably R 15 is H, CF 3 , methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • the substituent R 16 is preferably H, d- 4- alkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl, C 3 - 7 -cycloalkyl-C 3 -alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 . 3 alkyl or ⁇ - (C 1-4 alkoxy) C. 2 3 -alkyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms can be additionally substituted independently with CI or Br independently.
  • R 16 is H, CF 3 , d. 3- alkyl, C 3 . 6 -cycloalkyl or C 3 . 6 - Cycioalkyl-d- 3- alkyl-.
  • R 17 for one of the R 16 is given as preferred meanings or • phenyl, phenyl-3 C ⁇ - alkyl, pyridinyl or C ⁇ - 4 -alkylcarbonyl.
  • R 17 particularly preferably has one of the meanings given for R 16 as being preferred.
  • a means or both are of the substituents R 18 and R 19 are independently hydrogen or C 4 alkyl, especially hydrogen.
  • the substituent R 20 is preferably halogen, hydroxy, cyano, C ⁇ - 4 alkyl, C 2 - 4 alkenyl, C 2 . Alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, C.
  • Particularly preferred meanings of the group R 20 are halogen, hydroxy, cyano, d- 4 - alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, d-3 alkylcarbonyl and d-4 alkoxy, wherein, as hereinbefore defined, in each case one or more C Atoms may additionally be mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms independently of one another may additionally be substituted simply by Cl or Br.
  • R 20 denotes F, CI, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, acetyl, isopropyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy or isobutyl. propoxy.
  • the substituent R 22 is preferably d- 4 alkoxy, C ⁇ alkylthio, carboxy, C ⁇ - 4 alkylcarbonyl, d- alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, d- 4 alkylaminocarbonyl, di- (d- C4 alkyl) aminocarbonyl, C 1 -C 4 alkylsulfonyl, C 1 -C 4 alkylsulfinyl, C 1 -C 4 alkylsulfonylamino, amino, C 1 -C 4 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl) amino, C 1-4 -alkyl carbonyl-amino, hydroxy-d- 3 - alkylaminocarbonyl, aminocarbonylamino or d ⁇ -alkylaminocarbonyl-amino-, where, as defined above, in each case one or more carbon atoms additionally one or more times with F and / or in each case one or
  • R 22 are C ⁇ - 4 - alkoxy, d- 3 alkylcarbonyl, amino, d ⁇ alkylamino, di (C 1 - 4 alkyl) amino, .worin one or more H Atoms may be replaced by fluorine.
  • R 21 are d-- . alkyl, C 1-4 -alkylsulfonyl, -SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NH-C ⁇ - 3 -alkyl, -SO 2 -N (C 1 - 3 -alkyl) 2 and cyclo-C 3 . 6 -alkyleniminosulphonyl-, where, as defined above, in each case one or more C atoms additionally mono- or polysubstituted with F and / or in each case one or two C atoms, independently of one another, can additionally be substituted simply by Cl or Br. Most particularly preferably R 21 d- 4 alkyl or CF 3.
  • Cy is preferably a C 3 . 7 -cycloalkyl, in particular a C 3 . 6- cycloalkyl group, a C 5 . 7- cycloalkenyl group, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl,
  • Very particularly preferred meanings of the group Cy are C 3 . 6 -cycioalkyl, pyrrolidinyl and piperidinyl, which may be substituted as indicated.
  • aryl is preferably phenyl or naphthyl, in particular phenyl.
  • heteroaryl preferably includes pyridyl, indolyl, quinolinyl and benzoxazolyl.
  • Particularly preferred compounds according to the invention can have a general formula Ha, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, Hg, IIh, in particular IIa, IIb, He and IIf,
  • R 1 , R 2 , X and Z have one of the aforementioned preferred meanings and
  • L 3 independently of one another have one of the meanings given for R 20 .
  • n, p independently of one another denote the values 0, 1 or 2, p also the value 3.
  • m, n, p independently of one another denote the values 0, 1 or 2, p also the value 3.
  • L 1 is fluorine, chlorine, bromine, cyano, d-3 alkyl, d-3 alkoxy, C ⁇ alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro,
  • n 0 or 1
  • L 2 is fluorine, chlorine, bromine, CN, amino, CF 3, methoxy and d- 3 alkyl,
  • L 3 independently of one another selected from the meanings fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d- C4 alkyl, hydroxy, ⁇ -hydroxy-d- 3 alkyl, C ⁇ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 - 4 - alkynyl, carboxy, C ⁇ alkoxycarbonyl, ⁇ - (d- alkoxy) C 1 - 3 alkyl, C 1 - 4 alkoxy-carbonylamino, amino, d ⁇ -alkyl-amino, di- (C ⁇ -alky -amino, cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-, aminocarbonyl, C ⁇ alkyl-amino-carbonyl or di- (C 1 - alkyl) -amino-carbonyl, particularly preferably fluorine , chlorine, bromine, cyano, CF 3, d- C3 alkyl, d-4
  • p 0, 1, 2 or 3, in particular 1 or 2.
  • R 1 prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, but-2-ynyl, (1-hydroxy-C 3 6 cycloalkyl.) - methyl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4 -yl, 2,3-dihydroxy-C 3 . 5 -alkyl, and
  • R 2 is H, d-4 alkyl, C 3rd 5 alkenyl, C 3 . 5- alkynyl, C 3 . 7 cycloalkyl, C 3 - 7 cycloalkyl-C
  • R 1 , R 2 are joined together and together with the N-atom to which they are attached form a heterocyclic group selected from 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, ( Hydroxymethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxyethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, ( 1-hydroxy-1-methylethyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxycyclopropyl) -hydroxy-pyrrolidinyl, (1-hydroxycyclopropyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-cyclopropyl) -hydroxy-piperidinyl, (1-hydroxy-cyclopropyl) -pyrrolidiny ⁇ ,
  • X is ethylene or propylene or unsubstituted one or two identical or different substituents independently selected from fluoro, chloro, hydroxy and C ⁇ - 3 alkyl and / or C 2 - 6 -alkenyl or cyclopropyl substituent, wherein two Alkyl substituents to form a C 3 .
  • e-cycloalkyl group, or an alkyl and an alkenyl group to form a C 5 - 6 cycloalkenyl group may be connected to each other, or
  • -CH 2 -CH CH-, -CH 2 -C ⁇ C-, -CH 2 -CH 2 -O- or -CH 2 -CH 2 -NR 4 -, which are unsubstituted or one or two identical or different substituents independently selected from fluorine and d-3 alkyl and / or a cyclopropyl-substituents, while two alkyl groups to form a C 3 - 6 cycloalkyl group, or if an alkyl group is the radical R 4, 'under Formation of a pyrrolidine or piperidine group may be linked together.
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, Cl, Br and I, in particular F, Cl and Br.
  • d- n- alkyl wherein n has a value of 3 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group having 1 to n carbon atoms.
  • examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, nH 'exyl, iso-hexyl, etc.
  • C ⁇ _ n -alkylene where n may have a value of 1 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge having 1 to n carbon atoms.
  • groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methyl-ethylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1, 1-dimethyl-ethylene (- C (CH 3 ) 2 -CH 2 -), n -prop-1, 3-ylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1-methylprop-1, 3-ylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1,3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
  • Double bond Examples of such groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, etc.
  • groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, isopropynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, etc.
  • d- n- alkoxy denotes a C n- alkyl-O-group, in which d- n- alkyl is as defined above.
  • examples of such groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso -propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • d- n- alkylthio denotes a d- n- alkyl-S-group in which d- n- alkyl is as defined above.
  • Examples of such groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, neo-pentylthio, tert-pentylthio, n-butylthio Hexylthio, iso-hexylthio, etc.
  • groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso -propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentylcarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n-butyl Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.
  • n- Cycloalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 3 to n C atoms.
  • groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclododecyl, bicyclo [3.2.1.] Octyl, spiro [4.5] decyl, norpinyl, norbornyl, norcaryl, adamantyl, etc.
  • C 5 - n -cycloalkenyl denotes a monounsaturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group having 5 to n C atoms.
  • examples of such groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, etc.
  • aryl refers to a carbocyclic aromatic ring system such as phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, etc.
  • a particularly preferred meaning of "aryl” is phenyl.
  • cyclo-C 3 . 6 -alkyleneimino- refers to a 4- to 7-membered ring having from 3 to 6 methylene units and an imino group, the bond to the rest of the molecule being via the imino group.
  • cyclo-C 3 . 6- Alkylenimino-carbonyl denotes a previously defined cyclo-C 3 _ 6 - alkylenimino ring which is connected via the imino group with a carbonyl group.
  • heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S.
  • Examples of such groups are furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1, 2,3-triazolyl, 1,3,5-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1, 2, 3-triazinyl, 1, 2,4-triazinyl, 1, 3,5-triazinyl, 1, 2,3-oxadiazolyl, 1, 2,4-oxadiazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl, 1, 3,4- Oxadiazolyl, 1, 2,3-thiadiazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1, 2,5-thiadiazolyl, 1, 3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuranyl,
  • heteroaryl also includes the partially hydrogenated heterocyclic, aromatic Ring systems, " in particular of the ring systems listed above Examples of such partially hydrogenated heterocycles are 2,3-di hydrobenzofuranyl, pyrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl, etc.
  • Particularly preferred heteroaryl means a heteroaromatic mono- or bicyclic ring system.
  • Ci- n alkyl as defined above, with a C 3 . 7 -cycloalkyl, aryl or heteroaryl group is substituted.
  • unsaturated for example in “unsaturated carbocyclic group” or “unsaturated heterocyclic group”, as used in particular in the definition of the group Cy, in addition to the mono- or polyunsaturated groups also includes the corresponding fully unsaturated groups, but especially mono- and diunsaturated groups.
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom (imino or amino group) can each be replaced by a residue which can be split off in vivo.
  • a N-atom in vivo radical is understood to mean, for example, a hydroxy group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C 16 alkanoyl group such as formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or Hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a d- 16- alkoxycarbonyl group such as the methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbon
  • alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or Phenylpropoxycarbonyl distr, a C ⁇ - 3 alkylsulfonyl-C. 2 4 -alkoxycarbonyl, C 1 - 3 alkoxy-C 2 - 4 alkoxy-C 2 - 4 alkoxycarbonyl, or R e CO-O- (R f CR g) -O-CO-group in which
  • R e is a C 8 -alkyl, C 5 . 7 -cycloalkyl, phenyl or phenyl-C 1-3 -alkyl group,
  • R f is a hydrogen atom, a d. 3 alkyl, C 5-7 cycloalkyl or phenyl group and R g represents a hydrogen atom, a C 3 alkyl or R 8 CO-O- (R f CR g) -O- group wherein R e to , R g are as defined above, in addition, for an amino group, the phthalimido group is contemplated, wherein the above-mentioned ester groups can also be used as in vivo into a carboxy group convertible group.
  • radicals and substituents described above may be mono- or polysubstituted by fluorine in the manner described.
  • Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
  • the compounds of the general formula I according to the invention may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups, e.g. Amino functions.
  • Compounds of general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutically acceptable bases such as Alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as Diethylamine, triethylamine, triethanolamine, and the like. available.
  • pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid)
  • pharmaceutically acceptable bases such
  • the compounds according to the invention can be obtained using synthesis methods known in principle.
  • the compounds are preferably obtained according to the preparation process according to the invention explained in more detail below.
  • the halogen compound A.1 is reacted with the alkyne compound A.2 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I). iodide reacted in a suitable solvent.
  • a preferred amount of copper (I) iodide in this case is in the range from 1 to 15 mol%, in particular from 5 to 10 mol%, based on the educt A.1.
  • Suitable palladium catalysts are, for example, Pd (PPh 3 ), Pd 2 (dba) 3 , Pd (OAc) 2 , Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , Pd (CH 3 CN) 2 Cl 2 , Pd (dppf) Cl 2 ,
  • the palladium catalyst is preferably used in an amount of 1 to 15 mol%, in particular 5 to 10 mol%, based on the educt A.1.
  • Suitable bases are in particular amines, such as triethylamine or
  • Ethyldiisopropylamine as well as Cs 2 CO 3 .
  • the base is preferably used at least in equimolar amount based on the educt A.1, in excess or as a solvent.
  • suitable solvents are dimethylformamide or ethers, such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof.
  • the reaction is carried out in a period of about 2 to 24 hours in a temperature range of about 20 to 90 ° C.
  • the resulting alkyne compound A.3 is reacted directly or after prior purification with methanesulfonyl chloride to methanesulfonate derivative A.4.
  • the reaction conditions to be observed are known to those skilled in the art.
  • Advantageous solvents are halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane. Suitable reaction temperatures are usually in a range of 0 to 30 ° C.
  • reaction solution containing the methanesulfonate derivative A.4 or the purified methanesulfonate derivative A.4 dissolved in a suitable solvent is reacted with an amine H-NR R 2 to give the final product A.5 and then optionally purified.
  • the amine H-NR 1 R 2 has a further primary or secondary amine function, then this is advantageously provided beforehand with a protective group which can be cleaved off again after the reaction has ended using methods known from the literature.
  • the product thus obtained can be converted into the salt form, for example, by reaction with a corresponding acid.
  • a preferred molar ratio of the derivative A.4 to the amine compound is in the range of 1, 5: 1 to 1: 1.5.
  • Suitable solvents are dimethylformamide or ethers such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof.
  • the reaction to the product A.5 is advantageously carried out in a temperature range of about 20 to 90 ° C.
  • the halogen compound B.2 is reacted with the alkyne compound B.1 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I). iodide reacted in a suitable solvent.
  • a suitable palladium catalyst e.g., palladium
  • a suitable base e.g., palladium
  • copper (I) iodide
  • the resulting alkyne compound B.3 is reacted directly or after prior purification with methanesulfonyl chloride to methanesulfonate derivative B.4.
  • the reaction conditions to be observed in this case are again to be taken from the statements made in Scheme A.
  • the reaction solution containing the methanesulfonate derivative B.4 or the purified methanesulfonate derivative B.4 dissolved in a suitable solvent is reacted with an amine H-NR 1 R 2 to give the final product B.5 and then optionally purified. Again, the comments on Scheme A apply.
  • the halogen compound C.1 is reacted with the alkyne compound C.2 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper ( l) iodide reacted in a suitable solvent directly to the product C.3.
  • Reaction Scheme D An alternative synthesis is shown in Reaction Scheme D.
  • a suitable palladium catalyst e.2
  • a suitable base e.g., copper (I) iodide
  • Halogen compound A.1, B.2, C.1 and D.2 are reacted with sodium iodide in the presence of ⁇ /, ⁇ / '- dimethylethylenediamine and copper (I) iodide in a suitable solvent to the corresponding iodine compound.
  • An advantageous molar ratio of the halogen compound to sodium iodide is 1: 1, 8 to 1: 2.3.
  • ⁇ /, ⁇ / '- Dimethyl-ethylenediamine is advantageously in a molar ratio of 10 to 30 mol% based on the
  • Halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2 used.
  • Preferred amounts of copper (I) iodide are in the range of 5 to 20 mol% based on the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2.
  • a hiebei suitable solvent is, for example, 1, 4-dioxane.
  • Suitable reaction temperatures are in the range of about 20 to 110 ° C. The reaction is essentially complete after 2 to 72 hours.
  • stereoisomeric compounds of the formula (I) can be separated by customary methods.
  • the separation of the respective diastereomers is possible due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • racemates covered by the general formula (I) succeeds, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (eg Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates which contain a basic or acidic function can also be resolved via the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example with (f?) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) 1-phenylethylamine or (S) -brucine.
  • an optically active acid for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (-) ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - mono
  • the racemate of a compound of the general formula (I) is reacted with one of the above-mentioned optically active acids or bases in an equimolar amount in a solvent and the resulting crystalline, diastereomeric, optically active salts taking advantage of their different solubility separated.
  • This reaction can be carried out in any kind of solvents as long as they make a sufficient difference in the solubility of the salts respectively.
  • methanol, ethanol or mixtures thereof, for example in the volume ratio 50:50, are used.
  • each of the optically active salts is dissolved in water, carefully neutralized with a base such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, thereby giving the corresponding free compound in the (+) - or ( -) - Form received.
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a suitable acid for example, with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid
  • the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically and pharmacologically tolerable salts. These salts may be present on the one hand as physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids. On the other hand, in the case of acidically bound hydrogen by reaction with inorganic bases, the compound of formula (I) can also be converted into physiologically and pharmacologically acceptable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as the counterion.
  • Hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid are suitable for the preparation of the acid addition salts. Furthermore, mixtures of the abovementioned acids can be used. To illustrate the alkali and alkaline earth metal salts of
  • Compounds of formula (I) with acidic hydrogen are preferably the alkali and alkaline earth hydroxides and hydrides into consideration, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, in particular of sodium and potassium are preferred, sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.
  • the compounds of the present invention have activity as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor binding studies. Pharmacological test systems for MCH antagonistic properties are described in the experimental section below.
  • the compounds of the invention are advantageously useful as pharmaceutical agents for the prophylaxis and / or treatment of phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • the compounds according to the invention have a low toxicity, a good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular brain clearance.
  • MCH antagonists which have at least one compound of the invention, especially in mammals, such as rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys and humans, for the treatment and / or prophylaxis of Phenomena and / or diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH.
  • Diseases caused by MCH or in another causal relationship with MCH are, in particular, metabolic disorders such as obesity and eating disorders such as bulimia including bulimia nervosa.
  • the indications of obesity include especially exogenous obesity, hyperinsulinar obesity, hyperplasmic obesity, hyperphyseal obesity, hypoplasmic obesity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, alimentary obesity, hypogonadal obesity, central obesity.
  • cachexia, anorexia and hyperphagia are to be mentioned in this indication environment.
  • compounds of the invention may be useful in reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior, and / or inducing satiety.
  • diseases caused by MCH or otherwise causally related to MCH may also include hyperlipidemia, cellulitis,
  • Compounds of the invention are also useful as agents for the prophylaxis and / or treatment of other diseases and / or disorders, especially those associated with obesity, such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • other diseases and / or disorders especially those associated with obesity, such as diabetes, diabetes mellitus, especially type II diabetes, hyperglycemia, especially chronic hyperglycemia, diabetic complications, including diabetic Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, cardiac insufficiency, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and hypertension, arthritis and gonitis.
  • MCH antagonists and formulations according to the invention can advantageously be used in combination with an alimentary therapy, such as, for example, an alimentary diabetes therapy, and exercise.
  • Another area of indication for which the compounds of the invention are advantageously useful is the prophylaxis and / or treatment of voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis, with overactive bladder and urinary urgency with or without benign prostatic hyperplasia Need to be connected.
  • voiding disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urinary urgency, nocturia, enuresis, with overactive bladder and urinary urgency with or without benign prostatic hyperplasia Need to be connected.
  • the compounds of the invention are potentially useful to prevent and / or treat dependencies such as alcohol and / or nicotine addiction and / or withdrawal symptoms, such as weight gain in nicotine withdrawal from smokers.
  • dependencies is here generally an irresistible urge to take an addictive substance and / or perform certain acts, in particular either to achieve a feeling of well-being or to eliminate discomfort understood.
  • an addictive dependency is understood here as “dependency”.
  • “Withdrawal symptoms” are generally understood here to be symptoms that occur or may occur in the withdrawal of addictive substances in patients dependent on one or more such addictive substances.
  • the compounds of the present invention are potentially useful as agents to reduce or stop the consumption of tobacco, to treat or prevent nicotine dependence and / or to treat or prevent nicotine withdrawal symptoms, reduce cravings for tobacco and / or nicotine and generally Remedy for smoking.
  • the compounds of the present invention may be useful to prevent or at least reduce the weight gain associated with nicotine withdrawal from smokers.
  • the substances may furthermore be suitable as active ingredients which prevent or at least reduce the desire for and / or a relapse into dependence on addictive substances.
  • Addictive substances are understood to mean in particular but not exclusively psycho-motor active substances, such as narcotics or intoxicants, in particular alcohol, nicotine, cocaine, amphetamine, opiates, benzodiazepines and barbiturates.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently from 0.001 to 30 mg / kg body weight, preferably from 0.01 to 5 mg / kg body weight, by intravenous or subcutaneous administration, and from 0.01 to 50 mg / kg by oral, nasal or inhalative administration Body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, once to three times daily.
  • the compounds of general formula I according to the invention optionally in combination with other active substances, as described in more detail below, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with cornstarch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures , into common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, inhalation aerosols, ointments, suppositories.
  • inert conventional carriers and / or diluents e.g. with cornstarch, lactos
  • compositions comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically acceptable excipients.
  • Such compositions may, for example, also be foodstuffs which may be solid or liquid, in which the compound according to the invention is incorporated.
  • suitable further active substances are, in particular, those which, for example, enhance the therapeutic effectiveness of an MCH antagonist according to the invention with regard to one of the indicated indications and / or which allow a reduction in the dosage of an MCH antagonist according to the invention.
  • one or more further active substances are selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes, - agents for the treatment of diabetic complications,
  • agents for the treatment of hypertension agents for the treatment of hyperlipidemia, including arteriosclerosis, - agents for the treatment of dyslipidemia, including arteriosclerosis, agents for the treatment of arthritis,
  • Examples of drugs for the treatment of diabetes are insulin sensitizers, insulin secretagogues, biguanides, insulins, ⁇ -glucosidase inhibitors, ⁇ 3 adreno receptor agonists.
  • Insulin sensitizers include glitazones, especially pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably maleates), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • glitazones especially pioglitazones and its salts (preferably hydrochlorides), troglitazones, rosiglitazones and its salts (preferably maleates), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • Insulin secretion enhancers include sulfonylureas such as tolbutamide, chlorpropamide, tolzamide, acetohexamide, glyclopyramide and its ammonium salts, glibenclamide, gliclazide, glimepiride. Further examples of insulin secretion accelerators are repaglinide, nateglinide, mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.
  • Biguanides include metformin, buformin, phenformin.
  • Insulins include insulins derived from animals, particularly cattle or swine, semi-synthetic human insulins enzymatically synthesized from animal-derived insulin, human insulin obtained by genetic engineering, for example from Escherichia coli or yeasts. Further, insulin is understood to be insulin zinc (containing 0.45 to 0.9 weight percent zinc) and protamine-insulin zinc available from zinc chloride, protamine sulfate and insulin. In addition, insulin can be obtained from insulin fragments or derivatives (e.g., INS-1, etc.).
  • Insulin may also include different types, for example, with regard to the time of onset and duration of action ("ultra-immediate action type”, “immediate action type”, “two-phase type”, “intermediate type”, “extended action type”, etc.), which are selected depending on the pathological condition of the patients.
  • ⁇ -glucosidase inhibitors include acarbose, voglibose, miglitol, emiglitate.
  • ⁇ 3 adreno receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
  • drugs for the treatment of diabetes include ergoset, pramiintide, leptin, BAY-27-9955 and glycogen phosphorylase inhibitors, sorbitol dehydrogenase inhibitors, protein tyrosine phosphatase 1 B inhibitors, dipeptidyl protease inhibitors, glipizide, glyburide.
  • Agents for the treatment of diabetic complications include, for example, aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-1 analogs, SGLT-2 inhibitors.
  • Aldose reductase inhibitors are, for example, Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50 ⁇ , AS-3201.
  • An example of a glycation inhibitor is pimagedine.
  • Protein kinase C inhibitors are, for example, NGF, LY-333531.
  • DPPIV blockers are for example LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) as well as 815541, 823093 and 825964 (all GlaxoSmithkline).
  • GLP-1 analogs are for example Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).
  • SGLT-2 inhibitors are AVE-2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe, Johnson & Johnson). Alprostadil, thiapride hydrochloride, cilostazol, mexiletine hydrochloride, ethyl eicosapentate, memantine, pimagedine (ALT-711), other than the aforementioned drugs for the treatment of diabetic complications.
  • Agents for the treatment of obesity include lipase inhibitors and anorectics.
  • a preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.
  • preferred anorectic agents are phentermine, mazindol, dexfenfluramine, fluoxetine, sibutramine, baiamine, (S) -sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
  • anorectics are also counted for the purposes of this application to the drug group of anti-obesity drugs, the ß 3 agonists, thyromimetic agents and NPY antagonists are highlighted.
  • the scope of the substances which may be considered as preferred antiobesity or anorectic agents is exemplified by the following list: phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, a cholecystokinin A (hereinafter referred to as CCK-A) agonist, a monoamine reuptake ( reuptake) inhibitor (such as sibutramine), a sympathomimetic agent, a serotonergic agent (such as dexfenfluramine, fenfluramine, or a 5-HT2C agonist such as BVT.933 or APD356, or duloxetine), a dopamine agonist (such as bromocriptine or pramipexole), a
  • anorectives include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogs, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein antagonists, agonists of the glucogon-like peptide-1 receptor, such as exendin, AC 2993, CJC-1131, ZP10 or GRT0203Y, DPPIV inhibitors and ciliary neurotrophic factors, such as axokines.
  • therapies should be mentioned in this context, which lead to weight loss by increasing the fatty acid oxidation in peripheral tissue, such as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.
  • Agents for the treatment of hypertension include inhibitors of angiotensin converting enzyme, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists.
  • Inhibitors of the angiotensin converting enzyme include captopril, enalapril, alacepril, delapril (hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandolapril, manidipine (hydrochloride).
  • calcium antagonists examples include nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine.
  • Potassium channel openers include Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
  • Angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4177.
  • HMG-CoA reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and their salts.
  • Fibrate compounds include bezafibrates, clinofibrates, clofibrates, simfibrates.
  • Agents for the treatment of dyslipidemia, including arteriosclerosis include e.g. Drugs that increase HDL spotting, such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.
  • Drugs that increase HDL spotting such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, and agonists of the nicotinic acid receptor.
  • Agents for the treatment of arthritis include NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), in particular COX2 inhibitors such as meloxicam or ibuprofen.
  • Agents for the treatment of anxiety include chlordiazepoxides, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
  • Agents for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dosage up to 1/1 of the normally recommended dosage.
  • the invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • This use is based in particular on the fact that compounds according to the invention may be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or inducing satiety.
  • the eating behavior is favorably influenced so that the food intake is reduced. Therefore, the compounds of the invention find advantageous application for reducing body weight.
  • Another use of the invention is to prevent an increase in body weight, for example, in people who have previously taken weight-loss measures and are subsequently interested in maintaining the reduced body weight. In accordance with this embodiment, it is preferably a non-therapeutic use.
  • Such a non-therapeutic use may be a cosmetic application, for example, for altering the appearance or an application for improving the general condition.
  • the compounds according to the invention are preferably used non-therapeutically for mammals, in particular humans, who have no diagnosed disorders of eating behavior, no diagnosed obesity, bulimia, diabetes and / or no diagnosed micturition disorders, in particular urinary incontinence.
  • the compounds of the invention are suitable for non-therapeutic use in humans whose body mass index (BMI), defined as the kilogram of body weight divided by height (in meters) squared, is below the value of 30, in particular below 25, lies.
  • BMI body mass index
  • R r values are determined using blank TLC plates Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05714) with no chamber saturation.
  • the R r values determined under the name Alox are determined using TLC plates alumina 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05713) without chamber saturation.
  • silica gel from Millipore (MATREX TM, 35-70 my) or Alox (E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63-200 ⁇ m, article no: 1.01097.9050) is used.
  • the ratios indicated for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • volume units indicated for NH 3 solutions refer to a concentrated solution of NH 3 in water.
  • the acid, base and salt solutions used in the workups of the reaction solutions are aqueous systems of the stated concentrations.
  • AD-Mix-Alpha (article number: 39,275-8) and “AD-Mix-Beta” (article number: 39,276-6).
  • HPLC data are measured under the following parameters:
  • Preparative column Zorbax column (Agilent Technologies), SB (stable bond) C18; 3.5 ⁇ m; 30x
  • Preparative HPLC purifications generally use the same gradients used in the collection of analytical HPLC data.
  • the collection of products is mass-controlled, the product-containing fractions are combined and freeze-dried.
  • ⁇ * denotes the binding site of a residue
  • AD-Mix-Beta 43.80 g of AD-Mix-Beta are initially charged in 3 l of tert-butanol / water (1: 1) and stirred at RT for 20 min. The mixture is cooled to 0 ° C, 2.97 g (31.25 mmol) of methanesulfonamide and 7.54 g (31.25 mmol) of 1-benzyl-4-trifluoromethyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine are added, the cooling bath removed and 8 d stirred at RT. Another 22g of AD-Mix Beta and 1.5g Methanesulfonamide are added and stirred again at RT for 7 d. 11.2 g of natrium sulfite are added and stirred for 1 h.
  • Catalyst is filtered off and the filtrate i. vac. concentrated.
  • the product is obtained analogously to A3b starting from 5.0 g (26.7 mmol) of 1-benzyl-4-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and AD-Mix-Beta.
  • the product is obtained analogously to A3b starting from 7.5 g (40.0 mmol) of 1-benzyl-5-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and AD-Mix-Alpha.
  • the product is obtained analogously to Alb starting from 143 g (614 mmol) of 1-benzyl-4-ethylpyridinium chloride.
  • the product is obtained analogously to A3b starting from 14.37 g (71.4 mmol) of 1-benzyl-4-ethyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and AD-Mix-Beta.
  • the product can be obtained analogously to Ald starting from (3S, 4R) -1-benzyl-4-ethyl-piperidine-3,4-diol.
  • the product is obtained analogously to A3b starting from 4.0 g (25.1 mmol) of 1-benzyl-2,5-dihydro-1H-pyfrole and AD-Mix-Beta.
  • A8c cis-pyrrolidine-3,4-diol The product is obtained analogously to Ald starting from 0.97 g (5.04 mmol) of cis-1-benzylpyrrolidine-3,4-diol.
  • A11 a 1 -Benzyl-4-hydroxymethylpiperidin-4-ol The product is obtained analogously to A3b starting from 3.15 g (16.83 mmol) of 1-benzyl-4-methylene-piperidine and AD-Mix-Alpha.
  • A12b (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol The product is prepared analogously to Ald starting from 745 mg (3.43 mmol) of 1 - ((S) -1-benzyl-pyrrolidine.
  • the product containing fractions are i.vac.
  • the residue was stirred with 20 mL EtOAc and 10 mL saturated NaHCO 3 solution, the organic phase separated and dried over Na 2 SO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is stirred with DIPE, filtered off with suction and dried.
  • Example 1.15b The product is prepared analogously to Example 1.15b starting from 70 mg (0.168 mmol) (2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yiethynyl] -2-methylphenoxy ⁇ -ethyl) - cyclopropylmethyl-amine and 0.28 mL (3.35 mmol) of (S) -3-chloropropane-1,2-diol.
  • reaction mixture is purified by HPLC without working up.
  • the fractions containing the product are combined, to about 10 mL i.vac. concentrated, made alkaline with 5% NaHCO 3 solution and extracted with 20 ml of hot EtOAc.
  • the organic phase is separated and dried over Na 2 SO 4 .
  • Methanesulfonic acid 2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ -ethyl ester and 2.02 ml (20.0 mmol) of C-cyclopropyl-methylamine were prepared.
  • Example 1.19a The product is prepared analogously to Example 1.19a starting from 1.71 g (4.0 mmol) of methanesulfonic acid 2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ -ethyl ester and 0.54 g (4.8 mmol) of 1-aminomethyl-cyclopropanol.
  • the product is prepared analogously to Example 2.14b, starting from 83.8 mg (0.2 mmol) of 1 - [(2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ -ethyl-amino) -methyl ] -cyclopropanol and 37 ⁇ L (0.4 mmol) of tetrahydropyran-4-one.
  • reaction solution is added to a solution of 552 mg (14.62 mmol) of NaBH 4 in 5 ml of water so that the temperature does not exceed 30 ° C.
  • the mixture is stirred for 2 h at RT, added carefully with KHSO 4 solution until acidic reaction, basic with saturated Na 2 CO 3 - solution, extracted exhaustively with DCM, washed the combined organic phases twice with water and dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is triturated with PE, filtered off with suction and dried in air.
  • the diazonium salt formed is filtered off, washed with cold water, isopropanol and diethyl ether and concentrated in a desiccator i. vac. dried.
  • PE 100-140 ° C
  • the diazonium salt is added in portions and the mixture is stirred until no gas evolution can be observed.
  • the reaction mixture is cooled to RT, made alkaline with saturated Na 2 CO 3 solution and the aqueous phase is exhaustively extracted with MTBE.
  • the combined organic phases are washed with saturated Na 2 CO 3 solution and water, dried over MgSO 4 and i. vac. concentrated.
  • the residue is dissolved in DCM, filtered through silica gel and the filtrate i. vac. concentrated.
  • the product is prepared analogously to Example 4f starting from 60 mg (0.135 mmol) of methanesulfonic acid 2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ -ethylester and 35.3 mg (0.269 mmol) of (3R, 4S) -4-methyl-piperidine-3,4-diol (amine A3).
  • the product is prepared analogously to Example 4f starting from 60 mg (0.135 mmol) of methanesulfonic acid 2- ⁇ 4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ -ethylester and 34.2 mg (0.269 mmol) of (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12).
  • the product is prepared analogously to Example 4f starting from 60.0 mg (0.114 mmol) of methanesulfonic acid 2- ⁇ 2-bromo-4- [5- (4-chloro-phenyl) -3-fluoro-pyridin-2-yl-ethynyl] -phenoxy ⁇ - ethyl ester and 29.1 mg (0.229 mmol) of (S) -1-pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (amine A12).
  • Example 1a The product is prepared analogously to Example 1a starting from 10 g (42.7 mmol) of 4-iodo-2-methylphenol.
  • Example 5e The product is reacted analogously to Example 5e starting from 1.5 g (5.39 mmol) of 2- (4-iodo-2-methylphenoxy) ethanol and 1.25 g (5.39 mmol) of 5- (4-chlorophenyl) -2-ethynyl 3-fluoro-pyridine.
  • lithium aluminum hydride solution in 20 mL THF is a solution of 1.0 g (4.71 mmol) of 3- (5-bromo-pyridin-2-yl ) -prop-2-yn-1-ol in 5 mL THF is added dropwise so that the temperature does not exceed 0 ° C. After completion of the addition, stirring is continued for 2 h at 0 ° C. Excess lithium aluminum hydride is decomposed by careful addition of 0.13 mL water, 0.13 mL 15% NaOH, and 0.38 mL water. The precipitate is filtered and the organic phase dried over MgSO 4 .
  • reaction solution is stirred at 0 ° C. for a further 30 min and at RT overnight.
  • the reaction mixture is mixed with 50 mL of half-saturated NaHCO 3 solution, extracted exhaustively with DCM, the combined organic phases are washed twice with water and dried over MgSO 4 . After removal of the drying agent and solvent, the residue is reacted further without purification.
  • test methods for determining MCH receptor antagonist activity for example via the inhibition of the MCH receptor-mediated inhibition of cAMP production, as described by Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 and on the biosensing measurement of the binding of MCH to the MCH receptor in the presence of antagonistic substances by piasmon resonance, as described by Karlsson OP and Lofas S.
  • Test cell hMCH-1 R stably transfected in CHO / Galpha16 cells. Results: IC50 values
  • Membranes from human hMCH-1R stably transfected CHO / Galpha16 cells are resuspended by syringe (0.6 x 25 mm needle) and assay buffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCl 2 , 2 mM EGTA, pH 7.00, 0.1%).
  • Non-specific binding is defined as bound radioactivity in the presence of 1 micromolar MCH during the incubation period.
  • Unlabeled MCH competes with labeled 125 I-MCH for receptor binding with an IC50 value between 0.06 and 0.15 nM.
  • the KD value of the radioligand is 0.156 nM.
  • Test Cells Stably-transfected CHO / Galpha 16 cells with hMCH-R1
  • HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Buffers M) (GIBCO)
  • Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fiuo-4 (Molecular Probes) Probeside (Sigma)
  • MCH Bovine Serum Albumin
  • Serva (Protease Free)
  • DMSO DMSO
  • Ham's F12 BioWhittaker
  • FCS BioWhittaker
  • L-Glutamine GBCO
  • Hygromycin B GIBCO
  • PENStrep BioWhittaker
  • Clonal CHO / Galpha16 hMCH-R1 cells are cultured in Ham's F12 cell culture medium (with L-glutamine; BioWhittaker; Cat. No .: BE12-615F). This contains per mL mL 10% FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM stock solution), 3 mL Hygromycin B (50 mg / mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 ⁇ g / mL stock solution).
  • the cells are plated on 384-well microtiter plate (black-walled with transparent bottom, manufacturer: Costar) at a density of 2500 cells per well and in the above-described medium overnight at 37 ° C, 5% CO 2 and 95% relative humidity cultured.
  • the cells are incubated with cell culture medium to which 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM sampleicid are added at 37 ° C for 45 minutes. After loading with fluorescent dye, the cells are washed four times with Hanks buffer solution (1 ⁇ HBSS, 20 mM HEPES) supplemented with 0.07% Probenicid.
  • the test substances are diluted in Hanks buffer solution, mixed with 2.5% DMSO.
  • the background fluorescence of unstimulated cells is measured in the presence of substance in the 384-well microtiter plate five minutes after the last wash in the FLIPR 384 device (Molecular Devices, excitation wavelength: 488 nm, emission wavelength: bandpass 510 to 570 nm).
  • MCH is diluted in Hanks buffer with 0.1% BSA, pipetted 35 minutes after the last wash step to the 384-well cell culture plate and the MCH-stimulated fluorescence subsequently measured in the FLIPR 384 device.
  • the compounds according to the invention exhibit an MCH receptor antagonistic action in the abovementioned tests.
  • active ingredient denotes one or more compounds according to the invention, including their salts.
  • active ingredient also includes the other active substances.
  • 1 capsule for powder inhalation contains:
  • the active substance is ground to the particle size required for inhalation.
  • the ground active substance is mixed homogeneously with the milk sugar.
  • the mixture is filled into hard gelatin capsules.
  • 1 hub contains:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in water and filled into Respimat® cartridges.
  • Inhalation solution for nebulizers containing 1 mg active substance Composition 1 vial contains:
  • Example D Propellant gas metered dose inhaler with 1 mq active substance Composition: 1 Stroke contains: active substance 1.0 mg lecithin 0.1% propellant ad 50.0 ⁇ l
  • micronised active substance is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant gas.
  • the suspension is filled into a pressure vessel with metering valve.
  • active substance 1.0 mg sodium chloride 0.9 mg benzalkonium chloride 0.025 mg disodium edetate 0.05 mg water purified ad 0.1 ml
  • Method of preparation The active ingredient and the excipients are dissolved in water and filled into a corresponding container.
  • Example F Injection solution with 5 mg of active substance per 5 ml Composition: active ingredient 5 mg glucose 250 mg human serum albumin 10 mg glykofurol 250 mg water for injections ad 5 ml production:
  • Glykofurol and glucose in water for injection dissolve (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.
  • Disodium hydrogenphosphate Na 2 HPO 4-2H ⁇ 2 mg
  • Dissolve polysorbate 80 sodium chloride, monopotassium dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve active ingredient with heating; fill with Wfl to batch volume; fill in ampoules.
  • Dissolve mannitol in water for injections Wfl
  • Wfl water for injections
  • Human serum albumin Dissolve active ingredient with heating
  • fill with Wfl to batch volume to fill in vials; freeze-dry.
  • Polysorbate 80 Tween 80 20 mg Mannitol 200 mg
  • Example K suppository with 50 mg active substance Composition: Active substance 50 mg
  • Dissolve active ingredient with heating fill with Wfl to batch volume; Fill into ampoules under nitrogen fumigation.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I in der die Gruppen und Reste A, B, W, X, Y, Z, R<1> und R<2> die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen. Ferner betrifft die Erfindung Arzneimittel enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Alkin. Auf Grund der MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas und Diabetes.

Description

Neue Alkin-Verbindungen mit MGH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkin-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des ' Körpergewichts eines Säugetiers. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung. Weitere Gegenstände dieser Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht", Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass .Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.
Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. In diesem Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet.
Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).
Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin-verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1 R, MCH-2R).
Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1 , 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere. Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den Gαs- gekoppelten MCH-1 R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.
Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antidepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1 R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.
Literatur:
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects ofa melanin- concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption ofthe melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, D ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sei U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin- concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.
In der Patentliteratur werden bestimmte Amili-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spirocyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Adipositas beschrieben.
Ferner werden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.
In der WO 2004/024702 werden Carbonsäureamid-Verbindungen der Formel l
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten vorgeschlagen.
In der WO 04/039780 A1 werden Alkin-Verbindungen der Formel I
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten beschrieben. Unter anderem werden auch folgende Substanzen genannt:
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-methyl-prop-2-inyl- amin, (2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-prop-2-inyI- amin,
{4_[6-(4-Chlor-phenyl)-chinolin-2-ylethinyl]-benzyl}-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- amin, Allyl-(2-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin.
In der WO 04/039764 A1 werden Amid-Verbindungen der Formel I
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X eine Alkylen-Brücke, Z eine Brücke oder Bindung bedeuten können und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CR6aR6b-O-, -CR7a=CR7c-, -CR6aR6b-NR8-, -CR7aR7 -CR7cR7d- und -NR8-CR6aR6b- als MCH-Antagonisten beschrieben.
Aufgabe der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkin-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine besonders hohe Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen. Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Alkin-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
R1 C3.6-AIkenyl, C3.6-Alkinyl, (Hydroxy-Cs-T-cycloalkyO-Ci-js-alkyl, Oxa-C4-7- cycloalkyl, Dihydroxy-C3.7-alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig, voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C3. 7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, Cι-4-Alkoxy-C1-4-Alkyl, C-ι- -Alkoxy, C^-Alkenyl, C-M-Alkinyl, Amino, Cι-4-Alkyl-amino und Di-(C1- -Alkyl)- amino, wobei die Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können; und
R2 weist unabhängig von R1 eine der zuvor für R1 angegebenen Bedeutungen auf oder R2 besitzt eine Bedeutung aus der Gruppe bestehend aus H, Cι.8-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyi- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gIiedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder die Reste R1, R2 bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen - Dihydroxy-cyclo-C4.7-alkylen-imino, - (Hydroxy-C^-alky -hydroxy-cyclo-Ca^-alkylen-imino, - (Hydroxy-Cι-3-alkyl)-cyclo-C3.7-alkylen-imino, wobei in der letzten Bedeutung die Cι-3-alkyl-Gruppe durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene Cι-3-Alkyl-Gruppen substituiert ist, die miteinander unter Ausbildung einer C3-7-Cyloalkyl-Gruppe - verbunden sein können; wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, Cs-r-Cycloalkyl-C-ι-3-alkyl, Cι-4-Alkoxy- Cι-4-AlkyI, C-M-Alkoxy, C1.4-Alkenyl, C-ι-4-Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(C1-4-Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können;
X eine C^-Alkylen-Brücke, wobei in der Bedeutung C2.4-Alkylen ein oder zwei C-Atome einfach mit R10 substituiert sein können, oder eine Cs^-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N- Gruppe unmittelbar benachbarte -CH2-CH2-Gruppe durch -CH=CH-, - C≡C-, -CH2-O-, -CH2-S- oder -CH2-NR4- ersetzt ist, wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C2.6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl und C^-Cycloalkyl-CLs-alkyl sowie- unabhängig ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene C^-Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7- gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können, und
W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine C-^-Alkylen- Brücke, wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C^-Alkylen- Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen d-3-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und
Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der. bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinoiinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein können,
B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oder
Cι.6-Alkyl, Ci-e-Alkenyl, Cι-6-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3. 7-Cycioalkyl-Cι-3-alkyl-, Cs-r-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-, C3.7-Cycloalkyl-Cι-3- alkenyl- oder C3.7-Cycloalkyl-Cι-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C- Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (C1-4-alkyl)-imino-, Methylen-, (Cι-4-Alkyl)-methylen- oder Di-(C1-4-atkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,
R4 H, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl oder C^-Cycloalkyl-d-s-alkyl,
R10 Hydroxy, ω-Hydroxy-C-,.3-alkyl,
R11 Halogen, C^-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO- O-, Cyano, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF3, C-ι-3-Alkyl, Hydroxy-C-ι-3-alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein können;
R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,
R15 H, d-4-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C^-CycIoalkyl-C^s-alkyl, Phenyl, Phenyl- C-ι-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-C-ι-3-alkyl, R16 H, Ci-e-AIkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, C4.7-Cycloalkenyl, C4.7-Cycloalkenyl-d-3-alkyl, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl, ω-(C1-4-Alkoxy)- C2.3-alkyl, Amino-C2-6-alkyl, Cι-4-Alkyl-amino-C2.6-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)- amino-C2.6-alkyl oder Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-6-alkyl-,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridinyl, d- -Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-d-3-alkyl, Cι- -Alkoxycarbonyl-, C^^AIkoxycarbonyl-C^s-alkyl.d^-Alkylcarbonylamino-CM-alkyl, N-(C1-4-AIkylcarbonyl)-N-(C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl, C^-Alkylsulfonyl, d- -Alkylsulfonylamino-C2.3-aIkyl oder N-(C1.4-Alkylsulfonyl)-N(-C1- 4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl;
R18, R19 unabhängig voneinander H oder Cι-6-Alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, d-e-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C3-7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl, R -d-3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,
R21 C^-Alkyl, ω-Hydroxy-C2.6-alkyl, ω-C -4-Alkoxy-C2.6-alkyl, ω-d- -Alkyl- amino-C2-6-alkyl, ω-Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2.6-alkyl, ω-Cyclo-C3.6- alkylenimino-C2-6-alkyl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Cι-4-Alkyl-carbonyl, d-4-Alkoxy-carbonyl, d-4-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, d--r Alkylaminosulfonyl, Di-d^-alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C3.6-alkylen- imino-sulfonyl,
R22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkoxy, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2- - alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C1-4-Alkoxy-N=HC-, d- -Alkoxy, C^- Alkylthio, Carboxy, d-4-Alkylcarbonyl, Cι-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d^-Alkylaminocarbonyl, Di-(C-ι-4-a!kyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-Cs-e-alkylenimino-C^-alkyl-aminocarbonyl, d-4-Alkyl-sulfonyl, C^-Alkyl-sulfinyl, C^-Alkyl-sulfonylamino, Amino, C.|-4-Alkylamino, Di-(C - -alkyl)-amino, Cyclo- C3.6-alkylenimino, Phenyl-Cι-3-alkylamino, N-(Cι-4-Alkyl)-phenyl-C1.3-alkyl- amino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C2.3- alkylaminocarbonyl, (4-Morpholinyl)carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1- Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-l-azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1- piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder d^- Alkylaminocarbonylamino bedeuten, wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, X, Z, R4, R10, R13 und R15 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d-4-Alkyl, C^-Alkoxy-, Difiuormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d-3-Aalkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Cι-3-alkyl-, d-s-Alkylamino-d-3-alkyl- und Di-(C1.3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren
Salze,
wobei folgende Verbindungen erfindungsgemäß nicht mit umfasst sind: (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-methyl-prop-2-inyl- amin,
(2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyhdin-2-yIethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl-prop-2-inyl- amin,
{4-[6-(4-Chlor-phenyI)-chinolin-2-ylethinyl]-benzyl}-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyI)-pyridin-2-yIethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin,
Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridiή-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cycIopropylmethyl- amin,
Allyl-(2-{5-[5-(4-chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropyImethyl-amin.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen im Vergleich zu bekannten, strukturell vergleichbaren Verbindungen eine besondere Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen sehr gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.
Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind.
Ferner sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.
Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung. Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität.
Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von
Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist, zum Gegenstand. Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist.
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist, zum Gegenstand.
Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Dyslipidemia oder Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur
Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Des weiteren betriftt ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5
R1 R2N-X-Y-C --C-W-A-B (A.5)
wobei in den Formeln A.1, A.2, A.3, A.4 und A.5 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1
HO-X-Y-Hal (A.1)
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2
H-C-£-W-A-B(A2)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und
die erhaltene Verbindung der Formel A.3
HO-X-Y-C--C-W-A-B (A.3)
mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird,
MsO-X-Y-C- -W-A-B (A.4)
das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel B.5
R1R2N-X-Y-Z-C --C-A-B (B.5)
wobei in den Formeln B.1 , B.2, B.3, B.4 und B.5 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1
Hal-A-B (B.1 )
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel B.2
HO-X-Y-Z-C - -H (B.2)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und
die erhaltene Verbindung der Formel B.3
HO-X-Y-Z-C--C-A-B (B.3)
mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird,
MsO-X-Y-Z-C - -A-B (B.4)
das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird.
Ferner betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel C.3
R1 R2N-X-Y-C --C-W-A-B (C.3)
wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R1, R2,-X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1
R1R2N-X-Y-Hal (C.1 )
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2
H-C--C-W-A-B(C.2)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel D.3
R1R2N-X-Y-Z-C --C-A-B (D.3)
wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2
Hal-A-B (D.2)
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1
R1R2N-X-Y-Z-C--C-H (D.1)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird.
Die in der erfindungsgemäßen Synthese verwendeten Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte sind ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Detailierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anders angegeben besitzen die vorkommenden Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, Cy, R1, R2, R4, R10, R11, R13 und R15 bis R22, die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Gemäß einer ersten Ausführungsform ist der Rest R1 ausgewählt aus der Gruppe der Bedeutungen C3.6-Alkenyl, C3.6-Alkinyl, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-Cι-3-alkyl, Oxa-C5.7- cycloalkyl, Dihydroxy-C3.7-alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, d-4-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7- Cycloalkyl-C-ι-3-alkyl, Amino, C1-4- Alkyl-amino und Di-(C1-4-Alkyl)-amino, wobei in den genannten Substituenten vorhandene Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen unabhängig voneinander einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, und Hydroxy aufweisen können.
Gemäß dieser Ausführungsform bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind C3-5-Alk-2-enyl, C3.5-Alk-2-inyl, (1 -Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-Cι.3-alkyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran- 4-yl, Dihydroxy-C3-5-alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach wie zuvor angegeben substituiert sein können.
Gemäß dieser ersten Ausführungsform bevorzugte Substituenten sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, CF3, d^-Alkyl, C3_7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, d-4-Aikoxy-C. -Alkyl, d^-Alkoxy, Amino, Cι-4-Alkyl-amino und Di-(C1-4- Alkyl)-amino, wobei die Alkyl, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Fluor und Hydroxy aufweisen können.
Besonders bevorzugte Substituenten sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Hydroxy, Cyano, CF3, Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, C^-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-methyl, d-jrAlkoxy-d-s-Alkyl, d-3-Alkoxy, Amino, Cι-3-Alkyl-amino und Di-(C1.3-Alkyl)-amino. Gemäß dieser Ausführungsform besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R1 sind Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But-2-inyl, (1-Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-methyI, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-Dihydroxy-C3-5-alkyl. Hierbei ganz besonders bevorzugte Bedeutungen sind Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)methyl, Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2-Hydroxy-1 -(hydroxymethyl)-ethyl, 1 ,1- Di(hydroxymethyl)-ethyl.
Gemäß dieser ersten Ausführungsform weist R2 unabhängig von R1 eine der zuvor für R1 angegebenen Bedeutungen auf oder R2 besitzt eine Bedeutung aus der Gruppe bestehend aus H, d-s-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls mit dem Rest R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe unabhängig voneinander mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R11 sind hierbei F, CI, Br, d-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2.6- Alkinyl, R15-O-, Cyano, R16R17N-, C3-7-Cycloalkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Pyrrolidinyl, N-(d- -alkyl)-pyrrolidinyl, Piperidinyl, N-(C1-4-alkyl)-piperidinyl, Phenyl und Pyridyl, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C|-3-Alkyl oder Hydroxy-d-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Falls R11 eine der Bedeutungen R15-O-, Cyano, R16R17N- oder Cyclo-C3-6-alkylenimino- aufweist, ist vorzugsweise das mit R11 substituierte C-Atom der Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe nicht unmittelbar mit einem Heteroatom, wie beispielsweise der Gruppe -N-X-, verbunden.
Bevorzugt bedeutet der Rest R2 H, d-6-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3.7-cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, (Hydroxy-C3.7-cycloalkyl)-Cι-3-alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl-, ω-NC-C2.3-alkyl-, Cι-4-Alkoxy-C2-4-alkyl-, Hydroxy-C1-4-alkoxy-C2-4-alkyl-, C1-4-AIkoxy-carbonyl-Cι-4-alkyl-, alkyl-, Di-(C1- -alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Cyclo-Cs-β-alkylenimino-C^-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(C1- -alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-d-3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-pyrrolidinyl-Cι-3-alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C1-4-AlkyI)-piperidin-3-yl, N-(C1-4-Alkyl)-piperidin-4-yl, Piperidinyl-Cι.3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-piperidinyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-d-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, C-ι-3-Alkyl oder Hydroxy-C-ι-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 und/oder einfach mit Nitro substituiert sein kann. Bevorzugte Substituenten der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d-4-Alkyl, d-4-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-,
Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-d-3-alkyl-, d-3-Alkylamino-Cι-3-a!kyl- und Di-(d-3-Alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Rests R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, d-4-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3-5-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3- alkyl-, ω-(C1.4-Alkoxy)-C2.3-alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei in den genannten Resten (mit Ausnahme von H) ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, Cι-3-Alkyl oder Hydroxy-d-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugte Reste R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)-methyl, 2- Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, Benzyl und Pyridyl.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform bilden die Reste R1, R2 zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen Dihydroxy-(cyclo-C4.7-alkylen-imino), (Hydroxy-d-4-alkyl)-hydroxy-cyclo-C3- -alkylen-imino, (Hydroxy-d-3-aikyl)-cyclo-C3.7-alkylen-imino, wobei in der letzten Bedeutung die C1-3- alkyl-Gruppe durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene C^-Alkyl- Gruppen substituiert sein kann, wovon 2 Alkylgruppen unter Ausbildung einer C3-7-Cyloalkyl-Gruppe verbunden sein können; wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, d-4-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, d- Cycloalkyl-d-s-alkyl, d- - Alkoxy-C^-Alkyl, d-4-Alkoxy, C^-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Amino, d-4-Alkyl-amino und Di-(C1-4- Alkyl)-amino, wobei in den genannten Substiuenten vorkommende Alkyl-, Alkoxy- oder Cycloalkyl-Gruppen ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in den genannten Substiuenten vorkommende Alkyl-, Alkoxy- oder Cylcoalkyl-Gruppen ein oder mehrere C-Atome einfach mit Chlor, Brom oder Hydroxy substituiert sein können.,
Gemäß dieser zweiten Ausführungsform bevorzugte heterocyclische Gruppen sind 3,4- Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxy-d-3-alkyl)- hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-d-3-alkyl)-hydroxy-piperidinyl, (Hydroxy-C3.6-cycloalkyl)- hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-hydroxy-piperidinyl, (d-s-Alkyl-hydroxy-methyl)- pyrrolidinyl, (d-s-Alkyl-hydroxy-methy -piperidϊnyl, (Di-d-s-alkyl-hydroxy-methy -pyrrolidinyl, (Di-Ci-s-alkyl-hydroxy-methylJ-piperidinyl, (1-Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-pyrrolidinyl, (1-Hydroxy- C3.6-cycloalkyl)-piperidinyl, wobei die genannten Gruppen wie zuvor angegeben substituiert sein können.
In den angegebenen heterocyclischen Gruppen können auch in einer oder zwei Hydroxy- Gruppen das H-Atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein.
Bevorzugte Substituenten der genannten heterocyclischen Gruppen sind Fluor, Chlor, Hydroxy, CF3, Cι.3-Alkyl und Hydroxy-d- alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl und CF3.
Gemäß dieser zweiten Ausführungsform besonders bevorzugte heterocyclische Gruppen sind 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1-Hydroxyethyl)- hydroxy-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxyethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 -Hydroxy- 1 -methylethyl)-hydroxy- pyrrolidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-hydroxy-piperidinyl, (l-Hydroxycyclopropyl)-hydroxy- pyrrolidinyl, (1 -Hydroxycyclopropyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 -Hydroxy-cyclopröpyl)-pyrrolidinyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)-piperidinyl, (l-Hydroxyethyl)-pyrrolidinyl, (l-HydroxyethyΙ)-piperidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-pyrrolidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-piperidinyl, wobei die angegebenen Gruppen keine weiteren Substituenten aufweisen oder ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, d-3-Alkyl, Hydroxy- C-ι-3-alkyl, CF3 aufweisen. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der heterocyclischen Gruppen sind
worin X wie zuvor und insbesondere nachfolgend definiert ist, und worin die angegebenen heterocyclischen Gruppen R1R2N- nicht weiter substituiert sind, oder
worin Methyl- oder Ethylgruppen durch Fluor ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein können, und worin ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, CN, CF3, d-3-Alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl, insbesondere d-3-Alkyl oder CF3, vorzugsweise Methyl, Ethyl, CF3 substituiert sind.
Gemäß einer ersten Ausführungsform ist die Gruppe X vorzugsweise eine C2--rAlkylen- Brücke, besonders bevorzugt Ethylen oder Propylen, wobei ein oder zwei C-Atome einfach mit Hydroxy, Hydroxy-C-ι-3-alkyl oder d.3-Alkoxy, insbesondere Hydroxy, substituiert sein können, und wobei die Alkylen-Brücke mit C2.6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3-6-Cycloalkyl oder C3. 6-CycloaIkyl-Cι-3-alkyl einfach und/oder unabhängig ein-, zwei- oder dreifach mit gleichen oder verschiedenen Cι-3-Alkyl-Gruppen substituiert sein kann, und wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl-Gruppe oder eine Alkyl-Gruppe und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können. In der Gruppe X können ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder CI, vorzugsweise F substituiert sein.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Gruppe X vorzugsweise eine C-3-^AIkylen- Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe unmittelbar benachbarte -CH2-CH2-Gruppe durch -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-O-, -CH2-S- oder -CH2-NR4- ersetzt ist, besonders bevorzugt eine -CH2-CH=CH-, -CH2-C-≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-S- oder -CH2- CH2-NR4-B"rücke, wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C2.6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl und C3- -Cycloalkyl- Cι.3-alkyl und/oder ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene d-4-Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können. In der Gruppe X können ein oder mehrere C- Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder CI, vorzugsweise F substituiert sein.
Besonders bevorzugte Bedeutungen von X sind daher Ethylen, Propylen, -CH2-CH=CH-, -CH2-C-≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-S- oder -CH2-CH2-NR4-.
Eine besonders bevorzugte Bedeutung von X ist unsubstituiertes Ethylen oder Propylen oder C-M-Alkylen, insbesondere Ethylen oder Propylen, das einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und Cι-3-Alkyl und/oder einen C2-6-Alkenyl- oder Cyclopropyl-Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer C5.6-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt ist die Alkylen-Brücke ein- oder zweifach mit gleichen • oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Ethyl und i-Propyl substituiert, wobei zwei Alkyl-Gruppen wie angegeben unter Ausbildung einer cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können.
In der Bedeutung substituiertes Propylen besonders bevorzugte Bedeutungen sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Darüber hinaus besonders bevorzugte Bedeutungen von X sind -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, - CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-S- oder -CH2-CH2-NR4-, insbesondere -CH2-CH=CH-, -CH2-CH2-O- oder -CH2-CH2-NR4-, worin R4 H oder d-4-Alkyl bedeutet, wobei die für X angegebenen Bedeutungen unsubstituiert sind oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und d-3-Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3.6- Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe den Rest R4 darstellt, unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt sind die zuvor für X genannten Bedeutungen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Ethyl und i-Propyl substituiert, wobei zwei Alkyl-Gruppen wie angegeben unter Ausbildung einer cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können.
Eine besonders bevorzugte Bedeutung von X ist unsubstituiertes -CH2-CH2-O- oder substituiertes -CH2-CH2-O- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Ebenfalls eine besonders bevorzugte Bedetung von X ist -CH2-CH2-NH- oder -CH2-CH2- NCH3- oder substituiertes -CH2-CH2-NCH3- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Weiterhin eine besonders bevorzugte Bedeutung von X ist -CH2-CH=CH- oder substituiertes -CH2-CH=CH- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Für X in der Bedeutung substituiertes Alkenylen ist vorstehend lediglich eine der beiden möglichen E/Z-Konfigurationen angegeben. Selbstverständlich ist auch die andere der beiden E/Z-Konfigurationen erfindungsgemäß jeweils mit umfasst.
Die Position der Imino-Gruppe innerhalb der Alkylenbrücke X ist vorzugsweise derart gewählt, dass zusammen mit der Aminogruppe NR1R2 oder einer anderen benachbarten Aminogruppe keine Aminalfunktion gebildet wird oder zwei N-Atome nicht miteinander benachbart sind.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R >10 sind -OH, Methoxy und Hydroxymethyl, insbesondere -OH. Gemäß einer dritten Ausführungsform ist die Gruppe X eine -CH2-Brücke, die unsubstituiert ist oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C^-Alkyl-Substituenten und/oder einem Substituenten ausgewählt aus C2.6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.6-Cycloalkyl oder C3.6- Cycloalkyl-Cι-3-alkyl substituiert ist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung eines 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können. Gemäß dieser Ausführungsform ist X in der Bedeutung -CH2- vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit Methyl substituiert, wöbe zwei Methyl-Substituenten miteinander unter Bildung einer Cyclopropyl-Gruppe verbunden sein können. Diese dritte Ausführungsform bezüglich X ist insbesondere dann bevorzugt, wenn Y eine bicyclische Gruppe ist, wobei der-. erste Ring der bicyclischen Gruppe mit X verbunden ist und der zweite Ring mit Z verbunden ist.
Die Brücke W bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, besonders bevorzugt eine Einfachbindung.
Die Brücke Z bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, das einen oder zwei Methyl-Substituenten aufweisen kann, die unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt bedeutet Z eine Einfachbindung.
Die Gruppe Y besitzt vorzugsweise eine Bedeutung, die ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Benzothienyl, oder Benzofuranyl, besonders bevorzugt Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C- Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können.
Falls die Gruppe Y eine 6-gliedrige cyclische oder heterocyclische Gruppe ist, sind die Brücken X und Z vorzugsweise in para-Stellung mit der Gruppe Y verbunden.
Besonders bevorzugt ist eine Bedeutung der Gruppe Y ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen
insbesondere weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf
ganz besonders bevorzugt weist Y eine der folgenden Bedeutungen auf
wobei die vorstehend aufgeführten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein. Falls die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten bicyclischen Gruppen
insbesondere falls Y eine der folgenden Bedeutungen aufweist
wobei die vorstehend aufgeführten bicyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein können,
bedeutet die Brücke X vorzugsweise eine -CH2-Gruppe, die gemäß der zuvor beschriebenen dritten Ausführungsform bezüglich X substituiert sein kann.
Die Gruppe Y ist vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d-4-Alkyl, C2.6-Alkenyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-Cι_3-alkyl, C|-4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, d-4-Alkoxy- carbonyl-, ω-(C1.4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, d- -Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C^-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Aminocarbonyl-, d^-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(C1- -alkyl)-amino- carbonyl-.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Cι-3-Alkyl, Cι-3-Alkoxy, d-4-
Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, im Falle eines Phenylrings auch Nitro.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe Y substituiertes Phenylen der ■ 1
Teilformel j (. /) — !- , worin L1 eine der zuvor für R20
angegebenen Bedeutungen, vorzugsweise F, CI, Br, I, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Ethinyl, CF3, OCH3, OCF3, -CO-CH3, -COOCH3, CN oder NO2, besitzt oder H bedeutet. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten L1 sind H, F, CI, Br, Methyl, Ethyl, Ethenyl, Acetyl oder Methoxy, insbesondere H oder Methyl.
Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen
Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen
insbesondere
ganz besonders bevorzugt , // V_!_
wobei die aufgeführten Gruppen, wie zuvor angegeben substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, CF3, Amino, Methoxy und C^-Alkyl.
Vorzugsweise ist die Gruppen A unsubstituiert oder mit R20, wie angegeben, monosubstituiert.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, eine Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein. Vorzugsweise ist die Gruppe B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert, insbesondere unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert. Im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in para-Position zur Gruppe A.
Bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C^-Alkyl, Hydroxy, CHF2, CHF2-O-, Hydroxy-Cι-3-alkyl, d- 4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, Carboxy, Cι-4-Alkoxycarbonyl-, ω-(C1. 4-Alkoxy)-d-3-alkyl-, C1- -Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, d-4-Alkyl-amino-, Di-(C1-4-alkyl)- amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, d- -Alkyl-amino-carbαnyl- und Di-(C1-4- alkyl)-amino-carbonyl-.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, C-ι-3-Alkyl, Cι-4-Alkoxy und Trifluormethoxy.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom und Methoxy.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Bedeutung der Gruppe B vorzugsweise ausgewählt aus d-6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5.7-Cycloalkenyl, C3.7- Cycloalkyl-d-3-aIkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-d-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkenyl-, C3.7- Cycloalkyl-d-3-alkinyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können. In den cyclischen Gruppen gemäß der zuvor angeführten Ausführungsform können ein oder mehrere C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen R20 substituiert sein.
Besonders bevorzugt sind gemäß dieser Ausführungsform die Gruppen C3.6-Alkyl, C3.6- Alkenyl, C3.6-Alkinyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl,. Cycloheptenyl, Cyclopentyl-d-3-alkyl-, Cyclopentenyl-d-3~alkyl-, Cyclohexyl-d-3-alkyl-, Cyclohexenyl-Ci-3-alkyl-, Cycloheptyl-Cι-3-alkyl-, Cycloheptenyl-Cι-3-alkyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in cyclischen Gruppen ein oder mehrere C-Atome mit gleichen oder verschiedenen R20 substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet B gemäß dieser zweiten Ausführungsform Cyclohexenyl, das unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R20, insbesondere Methyl, aufweist. Nachfolgend werden bevorzugte Definitionen weiterer erfindungsgemäßer Substituenten angegeben: R4 bedeutet vorzugsweise H, C^-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl und C3.6-Cycloalkyl-methyl, insbesondere H, Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Propyl, Cylcopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexymethyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R4 H oder Methyl. Bevorzugt weist der Substituent R13 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen auf. Besonders bevorzugt bedeutet R13 H, d-4-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, d-T-Cycloalkyl-d-s-alkyl-, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl-, ω-(Cι- -Alkoxy)-C2-3-alkyl-. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder Cι--rAlkyl. Die zuvor angegebenen Alkylgruppen können einfach mit CI oder ein- oder mehrfach mit F substituiert sein.
Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R15 sind H, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-d-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R15 H, CF3, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.
Der Substituent R16 bedeutet vorzugsweise H, d-4-Aikyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3- alkyl-, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl- oder ω-(C1-4-Alkoxy)-C2.3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R16 H, CF3, d.3-Alkyl, C3.6-Cycloalkyl oder C3.6- Cycioalkyl-d-3-alkyl-.
Vorzugsweise weist der Substituent R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen • Bedeutungen auf oder bedeutet Phenyl, Phenyl-Cι-3-alkyl, Pyridinyl oder Cι-4-Alkylcarbonyl. Besonders bevorzugt besitzt R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen.
Vorzugsweise bedeutet einer oder bedeuten beide der Substituenten R18 und R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder d-4-Alkyl, insbesondere Wasserstoff. Der Substituent R20 bedeutet vorzugsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, Cι-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2. -Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl- d-3-alkyl-, Hydroxy-d^-alkyl, R22-d-3-alkyl oder eine der für R22 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, d-4- Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, d-3-Alkylcarbonyl und d-4-Alkoxy, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R20 F, CI, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, Acetyl, iso-Propyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy.
Der Substituent R22 bedeutet vorzugsweise d-4-Alkoxy, C^-Alkylthio, Carboxy, Cι-4-Alkylcarbonyl, d- -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(d- 4-alkyl)-aminocarbonyl, C^-Alkyl-sulfonyl, d^-Alkyl-sulfinyl, d^-Alkyl-sulfonylamino-, Amino- , d^-alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, C^-Alkyl-carbonyl-amino-, Hydroxy-d-3- alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino- oder d^-Alkylaminocarbonyl-amino-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R22 sind Cι-4- Alkoxy, d-3-Alkylcarbonyl, Amino-, d^-alkylamino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, .worin ein oder mehrere H-Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R21 sind d--.-Alkyl, C1-4- Alkylsulfonyl-, -SO2-NH2, -SO2-NH-Cι-3-alkyl, -SO2-N(C1-3-alkyl)2 und Cyclo-C3.6-alkylenimino- sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R21 d-4-Alkyl oder CF3.
Cy bedeutet vorzugsweise eine C3.7-Cycloalkyl-, insbesondere eine C3.6-Cycloalkyl-Gruppe, eine C5.7-Cycloalkenyl-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl,
Thiomorpholinyl, Aryl oder Heteroaryl, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy sind C3.6-Cycioalkyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl, die wie angegeben substituiert sein können.
Der Begriff Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.
Der Begriff Heteroaryl umfasst vorzugsweise Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl und Benzoxazolyl.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen können mit einer allgemeinen Formel Ha, llb, llc, lld, lle, llf, Hg, llh, insbesondere lla, llb, He und llf,
beschrieben werden, in der
R1, R2, X und Z eine der zuvor genannten bevorzugten Bedeutungen besitzen und
L1 L2
L3, unabhängig voneinander eine der für R20 angegebenen Bedeutungen besitzen, und
m, n, p unabhängig voneinander die Werte 0, 1 oder 2, p auch den Wert 3, bedeuten. Insbesondere bedeuten in den Formeln lla, llb, llc, lld, He, llf, Hg und llh
Z eine Einfachbindung,
L1 Fluor, Chlor, Brom, Cyano, d-3-Alkyl, d-3-Alkoxy, C^-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro,
m 0 oder 1 ,
L2 Fluor, Chlor, Brom, CN, Amino, CF3, Methoxy und d-3-Alkyl,
n O odeM ,
L3 unabhängig voneinander ausgewählt aus den Bedeutungen Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d-4-Alkyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-d-3-alkyl, C^-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2-4-Alkinyl, Carboxy, C^-Alkoxycarbonyl-, ω-(d- -Alkoxy)-C1-3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, d^-Alkyl-amino-, Di- (C^-alky -amino-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, C^-Alkyl-amino- carbonyl- oder Di-(C1- -alkyl)-amino-carbonyl-, besonders bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, d-3-Alkyl, d-4-Alkoxy und Trifluormethoxy, mit der Maßgabe, dass ein Phenyl-Ring nur einfach mit Nitro substituiert sein kann, und
p 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2.
Ganz besonders bevorzugt bedeuten in den Formeln lla, llb, llc, lld, He, llf, Hg und llh
R1 Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But-2-inyl, (1-Hydroxy-C3.6-cycloalkyl)- methyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2,3-Dihydroxy-C3.5-alkyl, und
R2 H, d-4-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C|-3-alkyl-, ω-(C1- -Alkoxy)-C2.3-alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei in den genannten Resten (mit Ausnahme von H) ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, Cι-3-Alkyl oder Hydroxy-d-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C- Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, oder
R1, R2 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus 3,4- Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 - Hydroxyethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxyethyl)-hydroxy-piperidinyl, (1 - Hydroxy-1 -methylethyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxy- 1 -methylethyl)-hydroxy- piperidinyl, (l-Hydroxycyclopropyl)-hydroxy-pyrrolidinyl, (1-Hydroxycyclopropyl)- hydroxy-piperidinyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)-pyrrolidinyΙ, (1-Hydroxy-cyclopropyl)- piperidinyl, (l-Hydroxyethyl)-pyrrolidinyl, (l-Hydroxyethyl)-piperidinyl, (1-Hydroxy- 1-methylethyl)-pyrrolidinyl, (1-Hydroxy-1-methylethyl)-piperidinyl, wobei die angegebenen Gruppen keine weiteren Substituenten aufweisen oder ein oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, C1-3- Alkyl,, Hydroxy-d.3-alkyl, CF3 aufweisen,
X Ethylen oder Propylen, das unsubstituiert ist oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und Cι-3-Alkyl und/oder einen C2-6-Alkenyl- oder Cyclopropyl- Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3. e-Cycloalkyl-Gruppe oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer C5-6-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, oder
-CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-O- oder -CH2-CH2-NR4-, welche unsubstituiert sind oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und d-3-Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe den Rest R4 darstellt, ' unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können.
Die in dem experimentellen Teil aufgeführten Verbindungen, einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, sind erfindungsgemäß bevorzugt. Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI, Br und I, insbesondere F, CI und Br.
Die Bezeichnung d-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-H'exyl, iso-Hexyl, etc..
Die Bezeichnung Cι_n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1 -Methyl-ethylen (-CH(CH3)-CH2-), 1 ,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH3)2-CH2-), n-Prop-1 ,3-ylen (-CH2-CH2-CH2-), 1- Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1,3-ylen (-CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.
Der Begriff C2.n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C-
Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5- Hexenyl etc..
Der Begriff C2.n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C- Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, iso- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..
Der Begriff d-n-Alkoxy bezeichnet eine Cι-n-Alkyl-O-Gruppe, worin d-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert- Pentoxy, n-Hexoxy, iso-Hexoxy etc.. Der Begriff d-n-Alkylthio bezeichnet eine d-n-Alkyl-S-Gruppe, worin d-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso- Propylthio, n-Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..
Der Begriff d-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1.n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin d-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentylcarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert- Pentylcarbonyl, n-Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
Der Begriff C3.n-Cycloalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, BicycIo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..
Der Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..
Der Begriff C3.n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3.n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3.n- Cycloalkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl.
Der Begriff Cyclo-C3.6-alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 6 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt.
Der Begriff Cyclo-C3.6-alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten Cyclo-C3_6- alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist. Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1,3,5-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,3-Triazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl, 1 ,3,5-Triazinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-Oxadiazolyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, " insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem.
Begriffe, wie C3-7-Cycloalkyl-d-n-alkyl, Aryl-Cι-n-alkyl, Heteroaryl-C-ι-n-alkyl, etc. bezeichnen C-i-n-Alkyl, wie oben definiert, das mit einer C3.7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.
Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen. So können beispielsweise in der Gruppe Di-d-4-alkyl-amino die beiden Alkylgruppen die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H- Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann.
So kann in dem Beispiel der Substituent R im Fall s = 1 an jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; im Fall s = 2 können unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten R20 an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein.
Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine d-16-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine d-16-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- , tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Cι.6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine Cι-3-Alkylsulfonyl-C2.4-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder ReCO-O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der
Re eine Cι-8-Alkyl-, C5.7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- Cι-3-alkylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine d.3-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und Rg ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl- oder R8CO-O-(RfCRg)-O-Gruppe, in der Re bis . Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen, wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthalimidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.
Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
In den beiden nachfolgenden Reaktionsschemata A und B wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen A.5 und B.5 dargestellt, wobei R1, R2, X, Y, Z, W, A und B eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen aufweisen. Hai bedeutet Chlor, Brom oder lod, insbesondere Brom oder lod, besonders bevorzugt lod.
Gemäß Reaktionsschema A wird die Halogenverbindung A.1 mit der Alkinverbindung A.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Eine hierbei bevorzugte Menge an Kupfer(l)iodid liegt im Bereich von 1 bis 15 moI%, insbesondere von 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1. Geeignete Palladium-Katalysatoren sind beispielsweise Pd(PPh3) , Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2CI2, Pd(CH3CN)2CI2, Pd(dppf)CI2. Der Palladium-Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 15 mol%, insbesondere 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1 eingesetzt. Geeignete Basen sind insbesondere Amine, wie beispielsweise Triethylamin oder
Ethyldiisopropylamin, sowie Cs2CO3. Die Base wird vorzugsweise mindestens in equimölarer Menge bezogen auf das Edukt A.1 , im Überschuss oder auch als Lösungsmittel eingesetzt. Des weiteren sind geeignete Lösungsmittel Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetra hydrofu ran, einschließlich deren Gemische. Die Umsetzung erfolgt in einem Zeitraum von etwa 2 bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C.
Die erhaltene Alkinverbindung A.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann als solche bekannt. Vorteilhafte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen üblicherweise in einem Bereich von 0 bis 30°C.
Die das Methansulfonat-Derivat A.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat A.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR R2 zu dem Endprodukt A.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Besitzt das Amin H-NR1R2 eine weitere primäre oder sekundäre Aminfunktion, so wird diese vorteilhaft vorher mit einer Schutzgruppe versehen, die nach beendeter Reaktion unter Verwendung literaturbekannter Verfahren wieder abgespalten werden kann. Das so erhaltene Produkt kann beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in die Salzform überführt werden. Ein hierbei bevorzugtes molares Verhältnis des Derivats A.4 zur Aminverbindung liegt im Bereich von 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische. Die Umsetzung zum Produkt A.5 erfolgt vorteilhaft in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C. Reaktionsschema A:
HO-X-Y-Hal + H-C≡C-W-A-B (A.1 ) (A.2)
Cul [Pd]
HO-X-Y— C ≡C-W-A-B (A.3)
MsCI
MsO-X-Y-C ≡C-W-A-B (A.4)
r-2
R'R N— X-Y-C≡C-W-A-B (A.5)
Gemäß Reaktionsschema B wird die Halogenverbindung B.2 mit der Alkinverbindung B.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden.
Die erhaltene Alkinverbindung B.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind wiederum dem zu Schema A Gesagtem zu entnehmen. Die das Methansulfonat-Derivat B.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat B.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Auch hier finden die Ausführungen zu Schema A Anwendung.
Reaktionschema B:
HO-X-Y-Z- C≡C-H + Hal-A-B
(B.1 ) (B-2)
Cul [Pd]
HO-X-Y-Z- C≡C-A-B (B.3)
MsO-X-Y-Z- C≡C-A-B (B.4)
-1 ---2 R R'N — X-Y-Z- C≡ C -A-B (B.5)
Gemäß dem weiteren Reaktionsschema C wird die Halogenverbindung C.1 mit der Alkinverbindung C.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt C.3 umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden. Reaktionsschema C:
R1R2N— X-Y-Hal + H-C≡C-W-A-B (C.1 ) (C.2)
Cul [Pd]
r-,2 R'R'N— X-Y-C≡C-W-A-B (C.3)
Eine hierzu alternative Synthese ist in dem Reaktionsschema D dargestellt. Hiernach wird die Halogenverbindung D.2 mit der Alkinverbindung D.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium- Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt D.3 umgesetzt. Auch hier sind die Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, den Erläuterungen zu Reaktionsschema A zu entnehmen.
Reaktionsschema D:
R1R2N— X-Y-Z- C≡C-H + Hal-A-B
(D.1 ) (D.2)
Cul [Pd]
R .I 1 R-.2 N— X-Y-Z- C≡C-A-B (D.3)
Die Umsetzungen gemäß der Schemata A, B, C und D sind besonders vorteilhaft mit den entspechenden lod-Verbindungen A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 durchzuführen. Für den Fall, dass Hai in den Verbindungen A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 Brom bedeutet, ist es vorteilhaft diese zuvor in die entsprechende lodverbindung zu überführen. Ein hierbei besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Aryl-Finkelstein-Reaktion (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L.. Copper- Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14844-14845). So kann beispielsweise die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 mit Natriumiodid in Gegenwart von Λ/,Λ/'-Dimethyl- ethylendiamin und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zur entsprechenden lodverbindung umgesetzt werden. Ein hierbei vorteilhaftes molaren Verhältnis der Halogenverbindung zu Natriumiodid ist 1 : 1 ,8 bis 1 : 2,3. Λ/,Λ/'-Dimethyl-ethylendiamin wird vorteilhaft in einem molaren Verhältnis von 10 bis 30 mol% bezogen auf die
Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 eingesetzt. Bevorzugte Mengen an Kupfer(l)iodid liegen im Bereich von 5 bis 20 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2. Ein hiebei geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise 1 ,4-Dioxan. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 20 bis 110°C. Die Umsetzung ist nach 2 bis 72 Stunden im wesentlichen beendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese hierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren kombiniert werden können.
Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzipiell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)-Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (f?)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zweier optisch aktiver, unter die allgemeine, Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch, erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)- konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Wje vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsuifonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der
Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxide und -hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für MCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben. Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Himgängigkeit, auf.
Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.
Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metabolische Störungen, wie beispielsweise Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Adipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler Adipositas, zentraler Adipositas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen.
Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis,
Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen zählen. Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes meliitus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet.
Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden.
Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.
Allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell geeignet, Abhängigkeiten, wie beispielsweise Alkohol- und/oder Nikotinabhängigkeit, und/oder Entzugssymptome, wie beispielsweise eine Gewichtszunahme bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern, vorzubeugen und/oder zu behandeln. Unter "Abhängigkeit" wird hier allgemein ein unwiderstehlicher Drang, ein Suchtmittel einzunehmen und/oder bestimmte Handlungen auszuführen, insbesondere um entweder ein Gefühl des Wohlbefindens zu erzielen oder um Missempfindungen auszuschalten, verstanden. Insbesondere wird hier unter "Abhängigkeit" eine Suchtmittel-Abhängigkeit verstanden. Unter "Entzugssymptomen" werden hier allgemein Symptome verstanden, die beim Entzug von Suchtmitteln bei von einer oder mehreren solcher Suchtmitteln abhängigen Patienten auftreten oder auftreten können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere potentiell als Wirkstoffe zur Reduzierung oder zum Beenden des Konsums von Tabak, zur Behandlung oder Vorbeugung einer Nikotin-Abhängigkeit und/oder zur Behandlung oder Vorbeugung von Nikotin Entzugssymptomen, zur Reduzierung des Verlangens nach Tabak und/oder Nikotin und allgemein als Mittel gegen das Rauchen geeignet. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein, um der bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern typischen Gewichtszunahme vorzubeugen oder diese zumindest zu reduzieren. Die Substanzen können weiterhin als Wirkstoffe geeignet sein, die das Verlangen auf und/oder einen Rückfall in eine Abhängigkeit von Suchtmitteln verhindern oder zumindest reduzieren. Unter Suchtmittel werden insbesondere aber nicht ausschließlich psycho-motorisch aktive Substanzen, wie Betäubungsmittel oder Rauschdrogen, insbesondere Alkohol, Nikotin, Kokain, Amphetamin, Opiate, Benzodiazepine und Barbiturate verstanden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.
Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH- Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes, - Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, - Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen, Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen.
Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind Insulin Sensibilisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten.
Insulin Sensibilisatoren umfassen Glitazone, insbesondere Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosiglitazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501 , GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylhamstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigem sind Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT- 608.
Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin. Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatisch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird als Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-lnsulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin-Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1 , etc.) erhalten werden. Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden. α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emiglitate.
-ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramiintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1 B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide.
Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren.
Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50Ϊ, AS-3201.
Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine.
Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.
DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541 , 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithkline).
GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).
SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson). Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711).
Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.
Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat. Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen Lipstatin.
Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektiöche Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)-lnhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, - Fenfluramine, oder ein 5-HT2C Agonist wie BVT.933 oder APD356, oder Duloxetine), ein Dopamin-Agonist (wie beispielsweise Bromocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Fettsäuresynthase (FAS) Antagonist, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein GI Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orlistat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin, AC 2993, CJC-1131 , ZP10 oder GRT0203Y, DPPIV Hemmer und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase.
Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten. Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandolapril, Manidipine (Hydrochloride).
Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine.
Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671 , NIP-121.
Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4177.
Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG-CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen. HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.
Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.
Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen z.B. Medikamente die den HDL Speigel erhöhen, wie z.B. Nikotinsäure und deren Derivate bzw. Zubereitungen, wie z.B Niaspan, sowie Agonisten des Nikotinsäurerezeptors.
Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antiinflammatory drugs), insbesondere COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen. Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.
Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nichttherapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Vorbemerkungen:
Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung, von DC- Fertigplatten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten RrWerte werden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt.
Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel.
Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3-Lösungen beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angebenen Konzentrationen.
Bei den asymmetrischen Dihydroxylierungen werden die von der Firma Aldrich vertriebenen
„AD-Mix-Alpha" (Artikelnummer: 39,275-8) und „AD-Mix-Beta" (Artikelnummer: 39,276-6) verwendet.
Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen:
Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methoden A, B, C und D)
Methode A:
Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), Bonus-RP C14; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methode E) Methode E:
Präparative Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) C18; 3.5 μm; 30 x
100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm.
Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden.
Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet.
Temperaturen werden in Grad Celsius (°C) angegeben; Zeiträume werden in der Regel in
Minuten (min), Stunden (h) oder Tage (d) angegeben.
Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet: abs. absolut
CDI Carbonyldiimidazol
Cyc Cyclohexan
DCM Dichlormethan
DIPE Diisopropylether DMF Dimethylformamid dppf 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen
EtOAc Essigsäureethylester
EtOH Ethanol i. vac. im Vakuum MeOH Methanol
MTBE Methyl-tert-butylether
PE Petrolether
RT Raumtemperatur (ca. 20°C)
TBAF Tetrabutylammoniumfluorid-hydrat THF Tetrahydrofuran verd. verdünnt
→* kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests
Amin A1 (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
A1 a 1 -Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniurnchlorid
Zu einer Lösung von 10.0 g (65.94 mmol) 4-Trifluormethyl-pyridin in 40 mL Acetonitril wird eine Lösung von 7.59 mL (65.94 mmol) Benzylchlorid in 10 mL Acetonitril zugegeben und das Gemisch 2 h bei 80 °C gerührt. Weitere 1.5 mL Benzylchlorid werden zugegeben und das
Gemisch 22 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt und mit MTBE versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit MTBE gewaschen, i. vac. getrocknet und im
Exsikkator gelagert.
Ausbeute: 14.48 g (80% d. Theorie) C13H11F3N * CI (M= 273.681 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 238 gef.: Molpeak (M+H)+: 238
A1 b 1 -Benzyl-4-trifluormethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin
Zu einer Lösung von 14.48 g (52.91 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniumchlorid in 100 mL EtOH wird unter starker Kühlung bei 0 °C portionsweise 3.0 g (79.36 mmol) NaBH4 zugegeben, anschliessend die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 14 °C gerührt. Unter Kühlung werden innerhalb von 30 min 50 mL Wasser und anschliessend 50 mL EtOH zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min gerührt, die entstandene
Suspension filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 11.12 g (92% d. Theorie)
C13H14F3N (M= 241.252) ber.: Molpeak (M+H)+: 242 gef.: Molpeak (M+H)+: 242
HPLC-MS: 3.60 min (Methode B)
A1c (3S,4R)-1-BenzyI-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
43.80 g AD-Mix-Beta werden in 3 L tert-Butanol/Wasser (1 :1) vorgelegt und 20 min bei RT gerührt. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt, 2.97 g (31.25 mmol) Methansulfonamid und 7.54 g (31.25 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin werden zugegeben, das Kühlbad entfernt und 8 d bei RT gerührt. Weitere 22 g AD-Mix-Beta und 1.5 g Methansulfonamid werden zugegeben und erneut 7 d bei RT gerührt. 11.2 g Nätriumsulfit werden zugegeben und 1 h gerührt. 200 mL halbgesättigte NaHCO3-Lösung werden zugegeben und die wässrige Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels MPLC-MS (Grom-Sil 120 ODS 4, 10 μm, Gradient 0.15% Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 90:10 → 10:90 in 10 Min.) gereinigt. Die Eluate werden vereinigt, i. vac. eingeengt und mit 100 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. -.: Ausbeute: 1.51 g (17% d. Theorie) C13H16F3NO2 (M= 275.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 276 gef.: Molpeak (M+H)+: 276 Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)
A1d (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
Ein Gemisch von 1.50 g (5.45 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol und
170 mg Pd/C (10%)ϊn 17 mL MeOH wird bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck 5 h hydriert. Der
Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.
Ausbeute: 910 mg (90% d. Theorie) C6H10F3NO2 (M= 185.144) ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3)
Amin A2
(3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin -3,4-diol
A2a (3R,4S)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A1c ausgehend von 5.8 g (24.04 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-
1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Alpha erhalten. Das Rohprodukt wird mittels HPLC-MS gereinigt.
Ausbeute: 1.09 g (16% d. Theorie)
C13H16F3NO2 (M= 275.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 276 gef.: Molpeak (M+H)+: 276
HPLC-MS: 3.70 min (Methode A) A2b (3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A1d ausgehend aus 1.09 g (3.96 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol erhalten. Ausbeute: 665 mg (91% d. Theorie) C6H10F3NO2 (M= 185.144) ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186 RrWert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3)
Amin A3 - (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol OH X>(X
A3a 1-Benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin
Das Produkt wird analog A1 b ausgehend von 10.0 g (45.5 mmol) 1-Benzyl-4-methyl- pyridiniumchlorid erhalten. Ausbeute: 7.15 g (84% d. Theorie) C13H17N (M= 187.281) ber.: Molpeak (M+H)+: 188 gef.: Molpeak (M+H)+: 188 RrWert: 0.95 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
A3b (3R,4S)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diol
Unter Stickstoffatmosphäre werden 14 g AD-Mix-Alpha in 50 mL Wasser und 50 mL tert- Butanol vorgelegt und die Mischung 20 min bei RT gerührt. Anschliessend wird auf 0°C gekühlt, 0.95 g (10.0 mmol) Methansulfonsäureamid und 1.87 g (10.0 mmol) 1-Benzyl-4- methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin zugegeben, das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 3.5 g Natriumsulfit zugegeben und 1 h nachgerührt. Man versetzt mit 200 mL DCM und 200 mL gesättigter NaHCO3-Lösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert diese mit 100 mL KHSO - Lösung. Die wässrige Phase wird mit gesättigter K2CO3-Lösung alkalisch gestellt, mit 200 mL EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird das Rohprodukt chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NHs 19:1 :0.1) gereinigt. Ausbeute: 1.23 g (56% d. Theorie) C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222 RrWert: 0.56 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1) A3c (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 1.23 g (5.57 mmol) (3R,4S)-1 -Benzyl-4-methyl- piperidin-3,4-diol erhalten. Ausbeute: 730 mg (quant. Ausbeute) C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132 HPLC-MS: 0.93 min (Methode C)
Amin A4
(3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol
A4a (3S,4R)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 5.0 g (26.7 mmol) 1-Benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten.
Ausbeute: 4.68 g (79% d. Theorie)
C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222
RrWert: 0.54 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
A4b (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol
Das Produk wird analog A1d ausgehend von 4.68 g (21.14 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4- methyl-piperidin-3,4-diol erhalten.
Ausbeute: 2.33 g (84% d. Theorie) C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H) : 132
RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
Amin A5 (3R,4S)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol
A5a 1 -Benzyl-3-methyl-pyridiniumchlorid
Das Produkt wird analog A1a ausgehend von 41.8 mL (430 mmol) 3-Methylpyridin erhalten. Ausbeute: 73.8 g (78% d. Theorie) C13H14N * CI (M= 219.710) ber.: Molpeak (M)+: 184 gef.: Molpeak (M)+: 184
A5b 1-Benzyl-5-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin
Das Produkt wird analog A1b ausgehend von 40.0 g (182 mmol) 1-Benzyl-3-methyl- pyridiniumchlorid erhalten. Ausbeute: 14.9 g (44% d. Theorie) C13H17N (M= 187.281 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 188 gef.: Molpeak (M+H)+: 188 RrWert: 0.32 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4: 1 )
A5c (3R,4S)-1-Benzyl-3-methyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 7.5 g (40.0 mmol) 1-Benzyl-5-methyl-1 , 2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Alpha erhalten.
Ausbeute: 5.73 g (65% d. Theorie)
C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222
RrWert: 0.63 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
A5d (3R,4S)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 5.73 g (25.9 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-3-methyl- piperidin-3,4-diol erhalten.
Ausbeute: 3.4 g (quant. Ausbeute) C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132
RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
Amin A6 (3S,4R)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol
A6a (3S,4R)-1-Benzyl-3-methyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 7.5 g (40.0 mmol) 1-Benzyl-5-methyl-1 , 2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. Ausbeute: 7.42 g (84% d. Theorie) C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222 RrWert: 0.63 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
A6b (3S,4R)-3-Methyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 8.86 g (40.0 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-3-methyl- piperidin-3,4-dioI erhalten. Ausbeute: 5.03 g (96% d. Theorie) C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132 RrWert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)
Amin A7 (3S,4R)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol
A7a 1-Benzyl-4-ethyl-pyridiniumchlorid
Das Produkt wird analog A1a ausgehend von 100 mL (933 mmol) 4-Ethylpyridin erhalten. Ausbeute: 143 g (66% d. Theorie) C14H16N * CI (M= 233.736) ber.: Molpeak (M+H)+: 198 gef.: Molpeak (M+H)+: 198 RrWert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
A7b 1 -Benzyl-4-ethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin
Das Produkt wird analog A1b ausgehend von 143 g (614 mmol) 1-Benzyl-4-ethyl- pyridiniumchlorid erhalten.
Ausbeute: 99 g (80% d. Theorie)
C14H19N (M= 201.307) ber.: Molpeak (M+H)+: 202 gef.: Molpeak (M+H)+: 202
RrWert: 0.91 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
A7c (3S,4R)-1-Benzyl-4-ethyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 14.37 g (71.4 mmol) 1-Benzyl-4-ethyl-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten.
Ausbeute: 11.46 g (68% d. Theorie) C14H21NO2 (M= 235.322) ber.: Molpeak (M+H)+: 236 gef.: Molpeak (M+H)+: 236 RrWert: 0.58 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
A7d (3S,4R)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt kann analog A1d ausgehend von (3S,4R)-1-Benzyl-4-ethyl-piperidin-3,4-diol erhalten werden.
Analog zur beschriebenen Sequenz kann das Enantiomer (3R,4S)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol erhalten werden.
Amin A8 cis-Pyrrolidin-3,4-diol OH H0τ3 H
A8a 1 -Benzyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrol Zu einer Lösung von 10 mL (127 mmol) 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol in 100 mL Acetonitril werden
14.6 mL (127 mmol) Benzylchlorid zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch auf 45°C erwärmt. Nach 1.5 h wird zur Suspension 300 mL MTBE gegeben, der Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel,
EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1 ) gereinigt. Ausbeute: 4.0 g (20% d. Theorie) dιH13N (M= 159.228) ber.: Molpeak (M+H)+: 160 gef.: Molpeak (M+H)+: 160
RrWert: 0.60 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1 )
A8b cis-1-Benzyl-pyrrolidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 4.0 g (25.1 mmol) 1-Benzyl-2,5-dihydro-1H- pyfrol und AD-Mix-Beta erhalten.
Ausbeute: 0.97 g (20% d. Theorie)
CnH15NO2 (M= 193.242) ber.: Molpeak (M+H)+: 194 gef.:. Molpeak (M+H)+: 194
RrWert: 0.15 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
A8c cis-Pyrrolidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 0.97 g (5.04 mmol) cis-1-Benzyl-pyrrolidin-3,4- diol erhalten.
Ausbeute: 0.52 g (quant. Ausbeute) C4H9NO2 (M= 103.120) ber.: Molpeak (M+H)+: 104 gef.: Molpeak (M+H)+: 104 RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)
Amin A9 (3R,4S)-Piperidin-3,4-diol
A9a (3R,4S)-1 -Benzyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 8.0 g (46.17 mmol) 1-Benzyl-1 ,2,3,6-tetrahydro- pyridin und AD-Mix-Alpha erhalten. Ausbeute: 6.40 g (67% d. Theorie) C12H17NO2 (M= 207.269) ber.: Molpeak (M+H)+: 208 gef.: Molpeak (M+H)+: 208 RrWert: 0.24 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
A9b (3R,4S)-Piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 6.4 g (30.86 mmol) (3R,4S)-1-Benzyl-piperidin-
3,4-diol erhalten.
Ausbeute: 3.83 g (quant. Ausbeute)
C5HιιNO2 (M= 117.146) ber.: Molpeak (M+H)+: 118 gef.: Molpeak (M+H)+: 118 RrWert: 0.13 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)
Amin A10 (3S,4R)-Piperidin-3,4-diol
A10a (3S,4R)-1-Benzyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 8.0 g (46.17 mmol) 1-Benzyl-1 ,2,3,6-tetrahydro- pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. Ausbeute: 6.13 g (64% d. Theorie) Cι2H-,7NO2 (M= 207.269) ber.: Molpeak (M+H)+: 208 gef.: Molpeak (M+H)+: 208 RrWert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
A10b (3S,4R)-Piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 6.13 g (29.56 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl- piperidin-3,4-diol erhalten.
Ausbeute: 3.75 g (quant. Ausbeute)
C5HnNO2 (M= 117.146) ber.: Molpeak (M+H)+: 118 gef.: Molpeak (M+H)+: 118
RrWert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)
Amin A11
4-Hydroxymethyl-piperidin-4-ol
A11 a 1 -Benzyl-4-hydroxymethyI-piperidin-4-ol Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 3.15 g (16.83 mmol) 1-Benzyl-4-methylen- piperidin und AD-Mix-Alpha erhalten.
Ausbeute: 2.92 g (79% d. Theorie)
C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222 RrWert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
A11 b 4-Hydroxymethyl-piperidin-4-ol
Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 2.92 g (13.21 mmol) 1-Benzyl-4-hydroxymethyl- piperidin-4-ol erhalten. Ausbeute: 1.88 g (quant. Ausbeute) C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132 RrWert: 0.06 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5) Amin A12 (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol
A12a 1 -((S)-1 -Benzyl-pyrrolidin-2-yl)-cyclopropanol Zu einer auf -15°C gekühlten Lösung von 5.0 g (21.43 mmol) N-Benzyl-L-prolinethylester in
80 mL trockenem Diethylether werden zuerst langsam 6.91 mL (23.57 mmol) Titan(IV)- isopropoxid und dann 14.3 mL (42. 9 mmol, 3 M in Diethylether) Ethylmagnesiumbromid zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt.
Anschliessend werden bei ca 10°C 5.4 mL (42.9 mmol) Bortrifluorid-Diethylether Komplex zugesetzt und weitere 75 h bei RT gerührt. Unter Kühlen wird mit 50 mL 1 M NaOH versetzt,
1 h bei RT nachgerührt, mit 100 mL Diethylether versetzt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der
Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc) gereinigt.
Ausbeute: 0.745 g (16% d. Theorie) C14H19NO (M= 217.307) ber.: Molpeak (M+H)+: 218 gef.: Molpeak (M+H)+: 218
RrWert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc)
A12b (S)-1 -Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 745 mg (3.43 mmol) 1-((S)-1-Benzyl-pyrrolidin-
2-yl)-cyclopropanol erhalten.
Ausbeute: 350 mg (80% d. Theorie)
C7H13NO (M= 127.184) ber.: Molpeak (M+H)+: 128 gef.: Molpeak (M+H)+: 128 RrWert: 0.10 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)
Amin A13 (2S,4R)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-4-ol HO,,
/ HO A13a (2S,4R)-4-Hydroxy-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-1 -carbonsäure-fe/if-butylester
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 5.0 g (21.62 mmol) (2S,4R)-4-Hydroxy-pyrrolidin-1 ,2- dicarbonsäure-1-ferf-butyIester in 25 mL trockenem THF werden 54 mL (54.0 mmol) Boran- THF-Komplex zugetropft, das Reaktionsgemisch weitere 15 min bei 0°C und anschliessend 4 h bei RT gerührt. Man versetzt unter Eiskühlung mit 60 mL MeOH, rührt weitere 62 h bei RT und engt anschliessend i.vac. ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH 19:1) gereinigt. Ausbeute: 4.53 g (96% d. Theorie) C10H19NO4 (M= 217.262) ber.: Molpeak (M+H)4": 218 gef.: Molpeak (M+H)+: 218 RrWert: 0.50 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 19:1)
A13b (2S,4R)-2-Hydroxymethyl-pyrrolidin-4-ol
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 4.53 g (20.85 mmol) (2S,4R)-4-Hydroxy-2- hydroxymethyl-pyrrolidin-1-carbonsäure-fetf-butylester in 200 mL DCM werden 16.0 mL TFA gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein und unterwirft das Produkt einer Gefriertrocknung. Das Produkt fällt als Trifluoracetat-Salz an. Ausbeute: 4.73 g (96% d. Theorie) C5H.πNO2*C2HF3θ2 (M= 231.170) ber.: Molpeak (M+H)+: 118 gef.: Molpeak (M+H)+: 1 18 RrWert: 0.68 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 9: 1 )
Beispiel 1
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
1 a 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol Unter N2-Atmosphäre werden zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 0.48 g (11 mmol) NaH in 50 mL THF 2.34 g (10 mmol) 4-lod~2-methyl-phenol portionenweise zugegeben und weitere 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann werden 0.85 mL (12 mmol) 2- Bromethanol, gelöst in 5 mL THF, zugetropft und 18 h bei RT gerührt. Man versetzt mit 5 mL DMF und erhitzt das Reaktionsgemisch für 8 h auf 70°C. Man engt i. vac. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit EtOAc und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 7:3) gereinigt. Ausbeute: 0.39 g (14% d. Theorie)
C9H11IO2 (M= 278.091) ber.: Molpeak (M+H)+: 279 gef.: Molpeak (M+H)+: 279
RrWert: 0.28 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)
1 b 2-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy)-ethanol
Zu einer entgasten Lösung von 2.23 g (8.00 mmol) 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol, 1.22 mL (8.80 mmol) Trimethylsilylacetylen, 185 mg (0.160 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan- palladium und 2.38 mL (24.00 mmol) Piperidin in 50 mL THF werden unter Argon 31 mg (0.160 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und die wässrige Phase mit EtOAc erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über
Na2SO getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1) gereinigt. Ausbeute: 1.70 g (86% d. Theorie)
C14H20O2Si (M= 248.393) ber.: Molpeak (M+H)+: 249 gef.: Molpeak (M+H)+: 249
RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2: 1 )
1c 2-(4-Ethinyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol
Zu einer Lösung von 16.8 g (67.6 mmol) 2-(2-Methyl-4-trimethylsilanylethinyl-phenoxy)- ethanol in 500 mL THF wird bei RT 20.8 g (74.4 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc gelöst. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reingung weiter umgesetzt. Ausbeute: 12.0 g (quant. Ausbeute) CnHι2O2 (M= 176.212) ber.: Molpeak (M)+: 176 gef.: Molpeak (M)+: 176 RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)
1 d 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-2-methyl-phenoxy]-ethanol
Zu einer entgasten Lösung von 11.98 g (68.0 mmol) 2-(4-Ethinyl-2-methyl-phenoxy)-ethanol,
16.11 g (68.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin, 0.96 g (1.36 mmol) Bis-triphenylphosphan- palladium(ll)-chlorid und 19.22 mL (136.0 mmol) Diisopropylamin in 500 mL THF werden 0.26 g (1.36 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und der Rückstand in 800 mL EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM/ EtOAc 90:10 → 80:20) gereinigt. Ausbeute: 13.20 g (58% d. Theorie) C16H14BrN02 (M= 332.192) ber.: Molpeak (M+H)+: 332/334 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 332/334 (Br) RrWert: 0.39 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 1 :1)
1e 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol
Zu einer Suspension von 13.20 g (39.74 mmol) 2-[4-(5-Brom-pyridin-2-ylethinyl)-2-methyl- phenoxy]-ethanol, 9.32 g (59.60 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure und 2.30 g (1.99 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan-palladium in 400 mL 1 ,4-Dioxan werden 40 mL 2 N NaHCO3- Lösung zugegeben und das Gemisch 12 h unter Rückfluss erhitzt. Weitere 4.66 g 4- Chlorphenylboronsäure und 1.14 g Tetrakis-triphenylphosphan-palladium werden zugegeben und das Gemisch erneut 8 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und der Rückstand mit EtOAc und Wasser verrührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Diethlyether gewaschen und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 10.70 g (74% d. Theorie) C22H18CINO2 (M= 363.837) ber.: Molpeak (M+H)+: 364/366 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 364/366 (CI) RrWert: 0.47 (Kieselgel, DCM/EtOAc 2:1)
1f * Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- ethylester
Zu einer Lösung von 10.70 g (29.41 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethanol und 4.08 mL (29.41 mmol) Triethylamin in 500 mL THF werden bei 0 °C 2.74 mL (35.29 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mit Diethylether und Wasser verrührt, der Niederschlag abfiltriert und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 11.00 g (85% d. Theorie) C23H20CINO4S (M= 441.928) ber.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 442/444 (CI) RrWert: 0.73 (Kieselgel, DCM/EtOAc 1 :1) 1 g (3S,4R)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- ethyl)-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
Eine Mischung von 82.6 mg (0.187 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 69.2 mg (0.374 mmol) (3S,4R)-4- Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol (Amin A1) und 0.13 mL (0.748 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1.7 mL DMF wird 40 h bei 60°C geschüttelt. Nach Filtration über einen Spritzenfilter wird das Rohprodukt via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 20 mL EtOAc und 10 mL gesättigter NaHCO3-Lösung durchgerührt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit DIPE verrührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 39.2 mg (39% d. Theorie)
C28H26CIF3N2O3 (M= 530.966) ber.: Molpeak (M+H)+: 531/533 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 531/533 (CI) HPLC-MS: 8.2 Min. (Methode A)
Analog werden folgende Beispiele ausgehend von Methansuifonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester (Beispiel 1f) und den entsprechenden Aminen hergestellt:
Beispiel 1.15
(S)-3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amino]-propan-1 ,2-diol
1.15a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin Eine Mischung von 1.00 g (2.26 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.99 mL (11.32 mmol) C-Cyclopropyl-methylamin und 1.92 mL (11.32 mmol) Ethyldiisopropylamin in 15 mL DMF wird 72 h bei 60°C gerührt. Man engt i.vac. ein und reinigt den Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1).
Ausbeute: 0.27 g (29 % d. Theorie) C26H25CIN2O (M= 416.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 417/419 (CI) RrWert: 0.39 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
1.15b (S)-3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amino]-propan-1 ,2-diol
Eine Mischung von 70 mg (0.168 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin, 56 μL (0.672 mmol) (R)-3-Chlor-propan-1 ,2- diol und 0.12 mL (0.672 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1.7 mL DMF wird 20 h bei 80°C geschüttelt. Dann erfolgt die Zugabe weiterer 100 μL (1.12 mmol) (R)-3-Chlor-propan-1 ,2-diol und man hält das Reaktionsgemisch weitere 6 Tage bei dieser Temperatur. Man engt i.vac. ein, verteilt den Rückstand zwischen 10 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung und 20 mL
EtOAc, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel,
DCM/MeOH/NH3 98:2:0.2) gereinigt.
Ausbeute: 10 mg (12 % d. Theorie)
C29H3ιCIN2O3 (M= 491.021) ber.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 19:1 :0.1)
Beispiel 1.16
(R)-3-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amino]-propan-1,2-diol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.15b ausgehend von 70 mg (0.168 mmol) (2-{4-[5-(4- Chlor-phenyl)-pyridin-2-yiethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin und 0.28 mL (3.35 mmol) (S)-3-Chlor-propan-1 ,2-diol hergestellt. Ausbeute: 29.6 mg (36% d. Theorie) C29H31CIN2θ3 (M= 491.021 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (CI) RrWert: 0.24 (Kieselgel, DCM/MeOH/NH3 19:1 :0.1)
Beispiel 1.17 (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- prop-2-inyl-amin
Zu einer Lösung von 60 mg (0.144 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2- methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin in 2 mL DMF werden 39.8 mg K2CO3 und 17 μL (0.16 mmol, 80% in Toluol) 3-Brom-propin gegeben und das Reaktionsgemisch 2 h bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein, verteilt den Rückstand zwischen 20 mL Wasser und 40 mL EtOAc, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Alox, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 46.1 mg (70% d. Theorie) C29H27CIN2O (M= 454.990) ber.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 455/457 (CI) RrWert: 0.90 (Alox, Cyc/EtOAc 2:1 )
Beispiel 1.18
Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-amin
1.18a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentyl-amin Eine Mischung von 1.33 g (3.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- yiethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 1.49 mL (15.0 mmol) Cyclopentylamin und 2.57 mL (15.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 30 mL DMF wird 36 h bei 60°C gerührt. Man engt i.vac. ein, verrührt den Rückstand mit Wasser und EtOAc, saugt ab, löst den Niederschlag in DCM, wäscht die organische Phase mit halbgesättigter K2CO3-Lösung und trocknet die organische Phase über Na2SO . Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit Diethylether verrührt, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 0.82 g (63 % d. Theorie) C27H27CIN2O (M= 430.969) ber.: Molpeak (M+H)+: 431/433 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 431/433 (CI) RrWert: 0.21 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)
1.18b Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentyl-amin
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.17 ausgehend von 86.2 mg (0.20 mmol) (2-{4-[5-(4-
Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentyl-amin und 42 μL (0.48 mmol) 3-Brom-propen hergestellt. Ausbeute: 5.1 mg (5% d. Theorie)
C30H31CIN2O (M= 471.033) ber.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 471/473 (CI) HPLC-MS: 6.4 min (Methode B)
Beispiel 1.19
Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentylmethyl- amin
1.19a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentylmethyl-amin
Eine Mischung von 1.33 g (3.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 595 mg (6.0 mmol) Cyclopentyl-methylamin und 2.57 mL (15.0 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 30 mL DMF wird 20 h bei 60°C gerührt. Man engt i.vac. ein, nimmt den Rückstand in halbkonzentrierter K2CO3-Lösung auf, trennt die organische Phase ab und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) gereinigt.
Ausbeute: 0.57 g (42 % d. Theorie) C28H29CIN2O (M= 444.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 445/447 (CI) RrWert: 0.21 (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5)
1.19b Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopentylmethyl-amin Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.17 ausgehend von 89.0 mg (0.20 mmol) (2-{4-[5-(4- Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-cyclopentylmethyl-amin und 21 μL (0.24 mmol) 3-Brom-propen hergestellt. Ausbeute: 37.4 mg (39% d. Theorie) C31H33CIN2O (M= 485.059) ber.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 485/487 (CI) HPLC-MS: 6.6 min (Methode B)
Beispiel 1.20 Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-amin
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.19a ausgehend von 400 mg (0.91 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-ph"enyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester und 0.2 mL (2.72 mmol) Allylamin hergestellt. Ausbeute: 228 mg (63% d. Theorie) C25H23CIN2O (M= 402.916) ber.: Molpeak (M+H)+: 403/405 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 403/405 (CI) HPLC-MS: 5.4 min (Methode B) Beispiel 1.21 2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylamino)-propan-1 ,3-diol
Eine Mischung aus 100 mg (0.23 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin- 2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.15 mL (0.91 mmol) Ethyldiisopropylamin und 62 mg (0.68 mmol) 2-Amino-propan-1 ,3-diol in 2.5 mL DMF werden bei 60°C 48 h geschüttelt, wobei nach 8 h mit weiteren 63 mg (0.69 mmol) 2-Amino-propan-1 ,3-diol versetzt wird. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 50 mg (51% d. Theorie) C25H25CIN2O3 (M= 436.930) ber.: Molpeak (M+H)+: 437/439 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 437/439 (CI) HPLC-MS: 6.9 min (Methode A)
Beispiel 1.22
(3R,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin- 3,4-diol
Eine Mischung aus 83 mg (0.19 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethylester, 0.13 mL (0.75 mmol) Ethyldiisopropylamin und 39 mg
(0.37 mmol) (3R,4R)-Pyrrolidin-3,4-diol in 1.7 mL DMF werden bei 60°C 20 h geschüttelt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch ohne Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt, auf ca. 10 mL i.vac. eingeengt, mit 5% NaHCO3-Lösung alkalisch gestellt und mit 20 ml heissem EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des
Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit wenig DIPE verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 26 mg (31% d. Theorie)
C26H25CIN2O3 (M= 448.941) ber.: Molpeak (M+H)+: 449/451 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 449/451 (CI) HPLC-MS: 4.6 min (Methode B)
Beispiel 2 (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-trifluormethyl- piperidin-3,4-diol
2a 2-(4-lod-phenoxy)-ethanol Eine Suspension von 11 g (50 mmol) 4-lodphenol, 3.88 mL (55 mmol) 2-Bromethanol und 8.3 g (60 mmol) K2CO3 in 60 mL Aceton wird 24 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 7:3) gereinigt. Ausbeute: 2.9 g (22 % d. Theorie) C8H9IO2 (M= 264.064) ber.: Molpeak (M)+: 264 gef.: Molpeak (M)+: 264 RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1 )
2b 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol
Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 2.9 g (11 mmol) 2-(4-lod-phenoxy)- ethanol und 2.35 g (11 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin in 50 mL Piperidin 253 mg (0.22 mmol) Tetrakis-triphenylphosphan-Palladium und 42 mg (0.22 mmol) Cul gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wird i.vac. entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit EtOAc verrührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 2.1 g (55 % d. Theorie) C21H16CINO2 (M= 349.820) ber.: Molpeak (M+H)+: 350/352 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 350/352 (CI) RrWert: 0.42 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 1:1) 2c Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy} ethylester
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1f ausgehend von 4.40 g (12.58 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol erhalten. Ausbeute: 4.50 g (84% d. Theorie) C22H18CINO4S (M= 427.901 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 428/430 (CI) RrWert: 0.88 (Kieselgel, EtOAc)
2d (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4- trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1g ausgehend von 80 mg (0.187 mmol)
Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 69.2 mg (0.374 mmol) (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol (Amin A1) hergestellt.
Ausbeute: 43.6 mg (45% d. Theorie) C27H24CIF3N2O3 (M= 516.939) ber.: Molpeak (M+H)+: 517/519 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 517/519 (CI)
HPLC-MS: 1.1 min (Methode A)
Analog werden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor- phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester (Beispiel 2c) hergestellt:
Beispiel 2.14
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-(tetrahydro- pyran-4-yl)-amin
2.14a (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.19a ausgehend von 1.71 g (4.0 mmol)
Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 2.02 mL (20.0 mmol) C-Cyclopropyl-methylamin hergestellt.
Ausbeute: 0.70 g (43% d. Theorie)
C25H23CIN2O (M= 402.916) ber.: Molpeak (M+H)+: 403/405 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 403/405 (CI)
HPLC-MS: 5.1 min (Methode B)
2.14b (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)-amin
Zu einer Lösung von 80.6 mg (0.2 mmol) (2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl-amin in 10 mL THF werden 37 μL (0.4 mmol) Tetrahydro- pyran-4-on und 1 Tropfen Eisessig zugegeben und das Reaktionsgemisch für 15 min bei RT gerührt, ehe die Zugabe von 170 mg (0.8 mmol) NaBH(OAc)3 erfolgt. Man rührt weitere 16 h bei RT, verdünnt mit Wasser, extrahiert erschöpfend mit EtOAc und trocknet über Na2SO4.
Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch
(Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) gereinigt. Ausbeute: 9 mg (9% d. Theorie)
C30H31CIN2O2 (M= 487.032) ber.: Molpeak (M+H)+: 487/489 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 487/489 (CI)
RrWert: 0.52 (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5) Beispiel 2.15 1-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.19a ausgehend von 1.71 g (4.0 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 0.54 g (4.8 mmol) 1-Aminomethyl-cyclopropanol hergestellt. Ausbeute: 0.55 g (33% d. Theorie) C25H23CIN2θ2 (M= 418.915) ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (CI) RrWert: 0.18 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
HPLC-MS: 4.9 min (Methode B)
Beispiel 2.16 1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-(tetrahydro-pyran-4-yl)- amino]-methyl}-cyclopropanol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 2.14b ausgehend von 83.8 mg (0.2 mmol) 1 -[(2-{4-[5-(4- Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol und 37 μL (0.4 mmol) Tetrahydro-pyran-4-on hergestellt. Ausbeute: 2.1 mg (2% d. Theorie) C30H31CIN2O3 (M= 503.032) ber.: Molpeak (M+H)+: 503/505 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 503/505 (CI) RrWert: 0.47 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 )
Analog werden folgende Beispiele ausgehend von 1-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol (Beispiel 2.15) hergestellt:
Beispiel 2.20
1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]- methyl}-cyclopropanol
Zu einer Lösung von 83.8 mg (0.2 mmol) 1-[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol (Beispiel 2.15) in 2 mL DMF werden 55.3 mg (0.4 mmol) K2CO3 und 36 μL (0.4 mmol) 3-Brom-1-propanol gegeben und das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt. Man gibt erneut 36 μL (0.4 mmol) 3-Brom-1-propanol zu und erwärmt das Reaktionsgemisch 8 h auf 50°C. Man engt i.vac. ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, extrahiert erschöpfend mit DCM und trocknet die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5) gereinigt. Ausbeute: 22 mg (23% d. Theorie) C28H29CIN2O3 (M= 476.994) ber.: Molpeak (M+H)+: 478/480 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 478/480 (CI) RrWert: 0.34 (Kieselgel, EtOAc/MeOH 4:1)
Beispiel 2.21
1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-propyl-amino]-methyl}- cyclopropanol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 2.20 ausgehend von 83.8 mg (0.2 mmol) 1 -[(2-{4-[5-(4-
Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-methyl]-cyclopropanol (Beispiel 2.15) und 23 μL (0.25 mmol) 1-Brom-propan hergestellt.
Ausbeute: 22 mg (24% d. Theorie)
C28H29CIN2O2 (M= 460.995) ber.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 461/463 (CI)
RrWert: 0.56 (Kieselgel, DCM/MeOH 95:5)
Beispiel 2.22 2-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylamino)-propan-1 ,3-diol
Das Produkt wird analog Beispiel 1.21 aus 100 mg (0.23 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-
(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 128 mg (1.40 mmol) 2-Amino- propan-1,3-diol erhalten.
Ausbeute: 48 mg (49% d. Theorie) C24H23CIN2O3 (M= 422.904) ber.: Molpeak (M+H)+: 423/425 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 423/425 (CI)
HPLC-MS: 6.6 min (Methode A) Beispiel 2.23 (3R,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog Beispiel 1.22 aus 80 mg (0.19 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4- chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 39 mg (0.37 mmol) (3R,4R)- Pyrrolidin-3,4-diol erhalten. Ausbeute: 34 mg (42% d. Theorie) C25H23CIN2θ3 (M= 434.915) ber.: Molpeak (M+H)+: 435/437 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 435/437 (CI) HPLC-MS: 4.4 min (Methode B)
Beispiel 3 2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyI]-phenyl}-allylamino)-propan-1 ,3-diol
3a 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyridin
Unter Argonatmosphäre wird zu einer Lösung von 49.90 g (201.0 mmol) 2,5-Dibrompyridin und 43.0 mL (225.6 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan in 500 mL trockenem THF und 120 mL Triethylamin bei -7 °C 0.80 g (4.20 mmol) Cul und 2.90 g (4.13 mmol) Bis- triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 30 mini bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 3.5 h bei RT gerührt, anschliessend filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird in 1 L EtOAc gelöst, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 59.5 g (quant. Ausbeute) C13H18BrNSi (M= 296.278) ber.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) RrWert: 0.75 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1) 3b 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Zu einer Lösung von 59.5 g (201.0 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]- pyridin und 36.5 g (233.4 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 600 mL 1 ,4-Dioxan werden 250 mL MeOH, 220 mL 2 N Na2CO3-Lösung und 1.80 g (2.46 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO3- Lösung gewaschen, über Na2SO getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1) gereinigt. Ausbeute: 38.5 g (58% d. Theorie) C19H22CINSi (M= 327.923) ber.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (CI) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1)
3c 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin Zu einer Lösung von 46.50 g (142.0 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-pyridin in 1 L DCM werden bei RT 43.66 g (156.0 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mit DIPE verrührt, der Niederschlag abfiltriert und mit PE gewaschen. Ausbeute: 26.0 g (86% d. Theorie) C13HδCIN (M= 213.662) ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4: 1 )
3d (E)-3-(4-lod-phenyl)-prop-2-en-1-ol
Unter Stickstoffatmosphäre werden zu einer Lösung von 4.26 g (20.0 mmol) (E)-3-(4-Brom- phenyl)-prop-2-en-1-ol und 762 mg (4 mmol) Cul in 20 mL 1 ,4-Dioxan 12.0 g (80.0 mmol) Nal und 0.85 mL (8.0 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin gegeben und die Reaktionsmischung 17 h bei 110°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT abgekühlt, mit 200 mL EtOAc und 100 mL halbkonzentrierter NH3-Lösung versetzt, kräftig durchgerührt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reingung weiter umgesetzt. Ausbeute: 4.69 g (90% d. Theorie) C9H9IO2 (M= 260.072) ber.: Molpeak (M+H)+: 261 gef.: Molpeak (M+H)+: 261 HPLC-MS: 7.9 min (Methode A) 3e (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-en-1-ol Eine Lösung von 3.12 g (12.0 mmol) (E)-3-(4-lod-phenyl)-prop-2-en-1-ol, 3.33 g (15.0 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 4.31 mL (24 mmol) Diisopropylamin in 120 mL trockenem THF wird dreimal evakuiert und anschliessend mit Argon begast. Dann erfolgt die Zugabe von 45 mg (0.24 mmol) Cul und 196 mg (0.24 mmol) PdCI2(dppf). Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei RT gerührt, das Lösungsmittel i.vac. eingeengt, der Rückstand mit 100 mL DCM und 50 mL halbgesättigter NaHCO3-Lösung versetzt und kräftig durchgerührt. Der Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser und wenig DCM gewaschen, in DIPE aufgeschlämmt, nochmals abgesaugt und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 4.23 g (quant. Ausbeute) C22H16CINO (M= 345.821) ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (CI) RrWert: 0.24 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)
3f 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)-phenylethinyl]-pyridin
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 6.1 g (17.64 mmol) (E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-prop-2-en-1-ol in 80 ml DCM wird eine Lösung von 2.56 mL (35.28 mmol) Thionylchlorid in 10 mL DCM langsam zugetropft und die Reaktionslösung weitere 2 h bei 0°C und 14 h bei RT gerührt. Man kühlt erneut auf 0°C ab, tropft vorsichtig 150 mL halbgesättigte NaHCO3-Lösung zu, trennt die organische Phase ab und trocknet diese über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromätographisch (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1) gereinigt. Ausbeute: 3.2 g (50% d. Theorie) C22H15CI2N (M= 364.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (2CI) -gef.: Molpeak (M+H)+: 364/366/368 (2CI) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)
3g 2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allylamino)-propan-1 ,3-diol Eine Lösung von 70 mg (0.192 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor-propenyl)- phenylethinyfj-pyridin, 70 mg (0.768 mmol) 2-Aminό-1 ,3-propandiol und 0.13 mL (0.768 mmol) N-Ethyldiisopropylamin in 1.7 mL DMF wird 3.5 h bei 60°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Spritzenfilter filtriert und direkt via HPLC gereinigt. Ausbeute: 37.6 mg (47% d. Theorie) C25H23CIN2O2 (M= 418.915) ber.: Molpeak (M+H)+: 419/421 (CI) gef.: Molpeak (M+H) : 419/421 (CI) HPLC-MS: 4.9 min (Methode B)
Beispiel 3.1
2-((E)-3-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-allylamino)-2-methyI-propan-1 ,3- diol
Hergestellt analog Beispiel 3g aus 70 mg (0.192 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-[4-((E)-3-chlor- propenyl)-phenylethinyl]-pyridin und 80.7 mg (0.768 mmol) 2-Amino-2-methyl-1 ,3-propandiol. Ausbeute: 38.2 mg (46% d. Theorie) C26H25CIN2O2 (M= 432.942) ber.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 433/435 (CI) HPLC-MS: 4.9 min (Methode B)
Gemäß dem in Beispiel 3g beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
Gemäß dem in Beispiel 2.14b beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen ausgehend von Beispiel 3 hergestellt:
Beispiel 4
(3R,4S)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ib]thiophen-2-ylmethyl}-4-methyl- piperidin-3,4-diol
4a 5-lod-benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester
Unter Argonatmophäre werden zu einer Lösung von 5.0 g (18.4 mmol) 5-Brom- benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 18 mL 1 ,4-Dioxan 0.35 g (1.84 mmol) Cul, 5.53 g (36.88 mmol) NaI und 0.39 mL (3.67 mmol) N,N'-Dimethylethylendiamin zugegeben und nach erneutem Spülen mit Argon wird das Reaktionsgemisch über Nacht auf 110°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 30% NH3-Lösung und Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit DIPE und MTBE verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 3.4 g (58% d. Theorie) C10H7IO2S (M= 318.132) ber.: Molpeak (M)+: 318 gef.: Molpeak (M)+: 318 HPLC-MS: 6.4 min (Methode B)
4b 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethyl ester Unter Argonatmophäre werden zu einer Lösung von 3.4 g (10.69 mmol) 5-lod- benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester und 2.48 g (10.69 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2- ethinyl-pyridin in 20 mL THF 3.7 mL (26.72 mmol) Triethylamin gegeben und das Reaktionsgemisch dreimal evakuiert und jeweils mit Argon begast. Dann werden 195 mg (0.267 mmol) PdCI2(dppf)*DCM-Komplex und 51 mg (0.267 mmol) Cul zugegeben und das Reaktionsgemisch 70 h bei RT gerührt. Man versetzt mit EtOAc, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht dieses mit wenig EtOAc nach und trocknet an der Luft. Ausbeute: 3.0 g (70% d. Theorie) C23H14CINO2S (M= 403.881 ) ber.: Molpeak (M+H)+: 404/406 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 404/406 (CI) HPLC-MS: 7.3 min (Methode B)
4c 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[b]thiophen-2-carbonsäure Zu einer Suspension von 3.0 g (7.43 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- benzo[ό]thiophen-2-carbonsäuremethylester in 100 mL EtOH werden 22.3 mL 1 N NaOH gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 0°C gekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 1 N HCI auf pH 6 gebracht. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit EtOH gewaschen und an der Luft getrocknet. Da das Produkt noch Edukt enthielt wird die oben beschriebene Hydrolyse wiederholt. Ausbeute: 2.7 g (93% d. Theorie) C22H12CINO2S (M= 389.855) ber.: Molpeak (M+H)+: 390/392 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 390/392 (CI) RrWert: 0.89 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)
4d {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ib]thiophen-2-yl}-methanol Zu einer Suspension von 1.9 g (4.87 mmol) 5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- benzo[/->]thiophen-2-carbonsäure in 40 mL DMF werden 2.37 g (14.62 mmol) CDI gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht auf 50°C erwärmt. Nach Abkühlen auf RT wird die Reaktionslösung so zu einer Lösung von 552 mg (14.62 mmol) NaBH4 in 5 mL Wasser zugegeben, dass die Temperatur 30°C nicht überschreitet. Man rührt 2 h bei RT nach, versetzt vorsichtig mit KHSO4-Lösung bis zur sauren Reaktion, stellt mit gesättigter Na2CO3- Lösung basisch, extrahiert erschöpfend mit DCM, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und trocknet über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit PE verrieben, abgesaugt und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 1.1 g (60% d. Theorie) C22H14CINOS (M= 375.871) ber.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (CI) HPLC-MS: 6.2 min (Methode B) 4e 2-(2-Chlormethyl-benzo[-ι]thiophen-5-ylethinyl)-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1.1 g (2.93 mmol) {5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-benzo[jb]thiophen-2-yl}-methanol in 20 mL DCM werden 1.07 mL (15 mmol) Thionylchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 70 h bei RT gerührt. Man engt i.vac. ein, versetzt den Rückstand mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung, extrahiert erschöpfend mit DCM, wäscht die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser und trocknet über MgSO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 7:3) gereinigt. Ausbeute: 0.65 g (56% d. Theorie)
10. C22H13CI2NS (M= 394.317) ber.: Molpeak (M+H)+: 394/396/398 (2CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 394/396/398 (2CI) HPLC-MS: 7.6 min (Methode B)
4f (3R,4S)-1-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-benzo[ib]thiophen-2-ylmethyl}-4-
15 methyl-piperidin-3,4-diol Zu einer Lösung von 60 mg (0.15 mmol) 2-(2-Chlormethyl-benzo[d]thiophen-5-ylethinyl)-5-(4- chlor-phenyl)-pyridin in 2 mL DMF werden 39.9 mg (0.30 mmol) (3R,4S)-4-Methyl-piperidin- 3,4-diol (Amin A3) gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei 70°C gerührt. Nach Filtration über einen Spritzenfilter wird das Reaktionsgemisch via HPLC gereinigt. 0 Ausbeute: 30 mg (40% d. Theorie) C28H25CIN2O2S (M= 489.029) ber.: Molpeak (M+H)+: 489/491 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 489/491 (CI) HPLC-MS: 5.4 min (Methode A)
25 Gemäß dem in Beispiel 4f beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 5
(3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol
5a 2,5-Dibrom-3-fluor-pyridin
Zu einer Lösung von 6.50 g (25.80 mmol) 2,5-Dibrom-pyridin-3-ylamin und 15 mL konzentrierter HCI (180.62 mmol) in 15 mL Wasser wird bei -5°C eine Lösung von 1.78 g (25.80 mmol) Natriumnitrit in 3.5 mL Wasser zugetropft und das Gemisch 30 min gerührt. Bei 0°C werden 11.41 mL (77.41 mmol) Hexafluorphosphorsäure (60% in Wasser) zugegeben und das Gemisch 1 h bei 0°C gerührt. Das gebildete Diazoniumsalz wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Exsikkator i. vac. getrocknet. PE (100-140°C) wird auf 90 °C erhitzt, das Diazoniumsalz wird portionsweise zugegeben und das Gemisch gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet werden kann. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt, mit gesättigter Na2CO3-Lösung alkalisch gestellt und die wässrige Phase mit MTBE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Na2CO3-Lösung und Wasser gewaschen, über MgSO getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird in DCM gelöst, über Kieselgel filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. - Ausbeute: 3.30 (51 % d. Theorie) C5H2Br2FN (M= 254.883) ber.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (2Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (2Br) RrWert: 0.63 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1)
5b 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3-fluor-pyridin
Unter Argonatmosphäre wird bei 15°C zu einer Lösung von 3.20 g (12.56 mmol) 2,5-Dibrom- 3-fluor-pyridin in 30 mL trockenem THF 5.22 mL (37.67 mmol) Triethylamin, 2.62 mL (13.81 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan, 59.8 mg (0.31 mmol) Cul und 220.3 mg (0.31 mmol) Bis-triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Dann werden erneut 1 mL tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wird mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung, 5% NH3-Lösung.und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 9:1 ) gereinigt. Ausbeute: 1.62 g (41 % d. Theorie) Cι3H17BrFNSi (M= 314.269) ber.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) HPLC-MS: 7.85 Min (Methode B) 5c 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin Zu einer Lösung von 1.61 g (5.14 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3- fluor-pyridin und 0.90 g (5.65 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 30 mL 1 ,4-Dioxan werden 10 mL MeOH, 10 mL 2 N Na2CO3-Lösung und 94 mg (0.13 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und das Gemisch 15 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 1 :1) gereinigt. ■.-. Ausbeute: . 1.25 g (70% d. Theorie) C19H2ιCIFNSi (M= 345.913) ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (CI) HPLC-MS: 8.83 Min (Methode B)
5d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin
Zu einer Lösung von 1.25 g (3.61 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin in 30 mL DCM werden bei RT 1.14 g (3.61 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit PE verrührt, der Niederschlag abfiltriert, mit PE gewaschen und an Luft getrocknet. Ausbeute: 0.72 g (86% d. Theorie) C13H7CIFN (M= 231.653) ber.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (CI) HPLC-MS: 5.81 Min (Methode B)
5e 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol Unter Argonatmosphäre wird zu einer Lösung von 0.82 g (3.1 - mmol) 2-(4-lod-2-methyl- phenoxy)-ethanol, 0.72 g (2.11 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin, 57 mg (0.078 mmol) PdCI2(dppf) und 0.86 mL (6.22 mmol) Triethylamin in 20 mL THF 14.8 mg (0.08 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc versetzt, der Niederschlag abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat und die organischen. Waschlösungen werden mit 5% NH3-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/EtOAc 1:1) gereinigt. (Kieselgel, Petrolether/EtOAc 1 :1) Ausbeute: 0.20 g (18% d. Theorie) C21H15CIFNO2 (M= 367.800) ber.: Molpeak (M+H)+: 368/370 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 368/370 (CI) HPLC-MS: 5.9 min (Methode B)
5f Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester Zu einer Lösung von 0.20 g (0.54 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethanol und 0.11 mL (0.82 mmol) Triethylamin in 10 mL DCM wird bei 0 °C 63 μL (0.82 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Weitere 0.11 mL (0.82 mmol) Triethylamin und 63 μL (0.82 mmol) Methansulfonsäurechlorid werden zugegeben und das Gemisch 8 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit DCM verdünnt, die organische Phase mit Wasser und verdünnter NaHCO3-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 0.24 g (99% d. Theorie) C22H17CIFNO4S (M= 445.892) ber.: Molpeak (M+H)+: 446/448 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 446/448 (CI) HPLC-MS: 6.2 min (Methode B)
5g (3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4- methyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60 mg (0.135 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 35.3 mg (0.269 mmol) (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol (Amin A3) erhalten. Ausbeute: 47 mg (73% d. Theorie) C2 H26CIFN2θ3 (M= 480.958) ber.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 481/483 (CI) HPLC-MS: 5.2 min (Methode A)
Gemäß dem in Beispiel 5g beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 5.1
1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin-2-yl]- cyclopropanol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60 mg (0.135 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 34.2 mg (0.269 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (Amin A12) erhalten. Ausbeute: 12 mg (19% d. Theorie) C28H26CIFN2O2 (M= 476.969) ber.: Molpeak (M+H)+: 477/479 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 477/479 (CI) HPLC-MS: 5.6 min (Methode A)
Beispiel 6
1-[(S)-1-(2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-pyrrolidin- 2-yl]-cyclopropanol
HO
6a 2-(2-Brom-4-iod-phenoxy)-ethanol Das Produkt wird analog Beispiel 1a aus 30.8 g (103 mmol) 2-Brom-4-iod-phenol hergestellt. Ausbeute: 18.5 g (52% d. Theorie) C8H8BrlO2 (M= 342.956) RrWert: 0.18 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1) 6b 2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol Das Produkt wird analog Beispiel 5e ausgehend von 1.5 g (4.37 mmol) 2-(2-Bom-4-iod- phenoxy)-ethanol und 1.01 g (4.37 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fiuor-pyridin hergestellt. Ausbeute: 1.60 g (82% d. Theorie) C2ιH14BrCIFNO2 (M= 446.697) ber.: Molpeak (M+H)+: 446/448/450 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 446/448/450 (BrCI) HPLC-MS: 6.4 min (Methode B)
6c Methansulfonsäure-2-{2-brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]- phenoxyj-ethylester
Das Produkt wird analog zu Beispiel 5f ausgehend von 1.6 g (3.58 mmol) 2-{2-Brom-4-[5-(4- chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol hergestellt.
Ausbeute: 1.00 g (53% d. Theorie) C22H16BrCIFNO4S (M= 524.788) ber.: Molpeak (M+H)+: 524/526/528 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 524/526/528 (BrCI) HPLC-MS: 6.6 min (Methode B)
6d 1 -[(S)-1 -(2-{2-Brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-f luor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol
Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60.0 mg (0.114 mmol) Methansulfonsäure-2-{2-brom-4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}- ethylester und 29.1 mg (0.229 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (Amin A12) erhalten. Ausbeute: 11 mg (17% d. Theorie) C28H25BrCIFN2O2 (M= 555.865) ber.: Molpeak (M+H)+: 555/557/559 (BrCI) gef.: Molpeak (M+H)+: 555/557/559 (BrCI) HPLC-MS: 5.7 min (Methode A)
Gemäß dem in Beispiel 6d beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 7
1-[(S)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol
H0
7a 2-(4-lod-2-methyl-phenoxy)-ethanol
Das Produkt wird analog Beispiel 1a ausgehend von 10 g (42.7 mmol) 4-lod-2-methyl-phenol hergestellt.
Ausbeute: 11.4 g (96% d. Theorie)
C9H11IO2 (M= 278.087)
RrWert: 0.40 (Kieselgel, PE/EtOAc 3:2)
7b 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol
Das Produkt wird analog Beispiel 5e ausgehend von 1.5 g (5.39 mmol) 2-(4-lod-2-methyl- phenoxy)-ethanol und 1.25 g (5.39 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin hergestellt.
Ausbeute: 1.40 g (68% d. Theorie) C22H17CIFNO2 (M= 381.827) ber.: Molpeak (M+H)+: 382/384 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 382/384 (CI) HPLC-MS: 6.3 min (Methode B) 7c Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl- phenoxy}-ethylester Das Produkt wird analog zu Beispiel 5f ausgehend von 1.4 g (3.67 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethanol hergestellt. Ausbeute: 0.77 g (46% d. Theorie) C23H19CIFNO4S (M= 459.918) ber.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 460/462 (CI) HPLC-MS: 6.5 min (Methode B)
7d 1 -[(S)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- pyrrolidin-2-yl]-cyclopropanol Das Produkt wird analog zu Beispiel 4f ausgehend von 60.0 mg (0.130 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}- ethylester und 33.2 mg (0.261 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol (Amin A12) erhalten. Ausbeute: 22 mg (34% d. Theorie) C29H28CIFN2O2 (M= 490.996) ber.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 491/493 (CI) HPLC-MS: , 5.8 min (Methode A)
Gemäß dem in Beispiel 7d beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 8
(3R,4S)-1-((E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-allyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol
8a (E)-3-(5-Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol
Zu einer auf -5°C gekühlten Suspension von 4.1 mL (4.1 mmol, 1 M in THF) Lithiumaluminiumhydrid-Lösung in 20 mL THF wird eine Lösung von 1.0 g (4.71 mmol) 3-(5- Brom-pyridin-2-yl)-prop-2-in-1-ol in 5 mL THF so zugetropft, dass die Temperatur 0°C nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe wird weitere 2 h bei 0°C gerührt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch vorsichtige Zugabe von 0.13 mL Wasser, 0.13 mL 15% NaOH und 0.38 mL Wasser zersetzt. Der Niederschlag wird filtriert und die organische Phase über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 0.91 g (63% d. Theorie) C8H8BrNO (M= 214.059) ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (Br) HPLC-MS: 4.2 min (Methode B)
8b (E)-3-(5-iod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol
Unter Argonatmosphäre werden zu einer Lösung von 910 mg (4.25 mmol) (E)-3-(5-Brom- pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol in 4.5 mL 1 ,4-Dioxan 81 mg (0.43 mmol) Cul, 1.27 g (8.5 mmol) NaI und 90 μL N,N'-Dimethylethylendiamin gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird mit Wasser versetzt, erschöpfend mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 870 mg (78% d. Theorie) C8H8INO (M= 261.060) ber.: Molpeak (M+H)+: 262 gef.: Molpeak (M+H)+: 262 HPLC-MS: 4.2 min (Methode B)
8c (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol
Eine Lösung von 870 mg (3.33 mmol) (E)-3-(5-lod-pyridin-2-yl)-prop-2-en-1-ol, 712 mg (3.33 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 0.97 mL (7.0 mmol) Triethylamin in 10 mL trockenem Acetonitril wird dreimal evakuiert und anschliessend mit Argon begast. Dann erfolgt die Zugabe von 70 mg (0.37 mmol) Cul und 300 mg (0.37 mmol) PdCI2(dppf). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt. Das ausgefallene Produkt wird filtriert, mit wenig Acetonitril gewaschen und bei 50°C bis zur Gewichtskonstanz im Umlufttrockenschrank getrocknet. Ausbeute: 980 mg (85% d. Theorie) C2ιH15CIN2O (M= 346.809) ber.: Molpeak (M+H)+: 347/349 (CI) gef.: Molpeak (M+H) : 347/349 (CI) HPLC-MS: 5.6 min (Methode B)
8d (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-allyl)-chlorid Zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 450 mg (1.30 mmol) (E)-3-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyl]-pyridin-2-yl}-prop-2-en-1-ol in 25 mL DCM wird eine Lösung von 160 μL Thionylchlorid in 5 mL DCM tropfenweise zugegeben. Die Reaktionslösung wird weitere 30 min bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 mL hälbgesättigter NaHCO3-Lösung versetzt, erschöpfend mit DCM extrahiert, die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 450 mg (95% d. Theorie) C21H14CI2N2 (M= 365.255) ber.: Molpeak (M+H)+: 365/367/369 (2 CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 365/367/369 (2 CI) HPLC-MS: 6.8 min (Methode B)
Gemäß dem in Beispiel 3g beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 9 (3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl-piperidin-
3,4-diol
9a 5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin
Zu einer Lösung von 8.70 g (174 mmol) 5-Brom-pyrazin-2-ylamin und 7.98 g (156 mmol) 4- Chlorphenylborpnsäure in 150 mL 1 ,4-Dioxan und 50 mL MeOH werden 50 mL 2 N Na2CO3- Lösung und 1.16 g (1.00 mmol) Pd(PPh3)4 zugegeben und das Reaktionsgemisch 2.5 h auf 110°C erhitzt. Man engt i. vac. ein, verdünnt mit EtOAc, trennt die organische Phase ab, wäscht diese mit Wasser und trocknet über Na2SO4. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, Gradient DCM zu DCM/MeOH 20:1) gereinigt. Ausbeute: 8.30 g (81% d. Theorie) C10H8CIN3 (M= 205.643) ber.: Molpeak (M+H)+: 206/208 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 206/208 (CI) HPLC-MS: 7.2 min (Methode A)
9b 2-(4-Chlor-phenyl)-5-iod-pyrazin In einem gegen Lichteinfluß geschützten Kolben werden zu einer Lösung von 4.80 g (23.5 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylamin in 100 mL Tetrachlorkohlenstoff und 50 mL DCM 4.90 mL (40.0 mmol) tert-Butylnitrit und 7.61 g (30.0 mmol) lod gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei RT gerührt und dann mit 100 mL Wasser versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, je zweimal mit je 50 mL 10% Natriumthiosulfat-Lösung und 50 mL Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Filtration über Aktiv-Kohle und Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient PE zu PE/EtOAc 8:2) gereinigt. Ausbeute: 3.40 g (46% d. Theorie) C10H6CIIN2 (M= 316.525) ber.: Molpeak (M+H)+: 317/319 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 317/319 (CI) RrWert: 0.55 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1)
9c 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethanol
Unter Argonatmosphäre werden zu einer mehrfach entgasten Lösung von 535 mg (3.30 mmol) 2-(4-Chlor-phenyl)-5-iod-pyrazin, 950 mg (3.30 mmol) 2-(4-Ethinyl-phenoxy)-ethanol und 0.59 mL (6.00 mmol) Piperidin in 50 mL THF 49 mg (0.06 mmol) PdCI2(dppf) und 11 mg (0.06 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 4 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert, der entstandene Niederschlag abfiltriert und mit wenig Acetonitril gewaschen. Die beiden Niederschläge werden vereinigt.
Ausbeute: 700 mg (67% d. Theorie) C20Hι5CIN2O2 (M= 350.798) ber.: Molpeak (M+H)+: 351/353 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 351/353 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, PE/EtOAc 1 :1)
9d Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethylester Zu einer Lösung von 700 mg (2.00 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyrazin-2-ylethinyl]- phenoxy}-ethanol und 0.65 mL (7.98 mmol) Pyridin in 20 mL DCM werden bei RT 0.62 mL (7.98 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von weiteren 0.33 mL (3.99 mmol) Pyridin und 0.32 mL (4.12 mmol) Methansulfonsäurechlorid im Ultraschallbad wird das Reaktionsgemisch weitere 2 h bei RT gerührt. Die Lösung wird mit 30 mL DCM verdünnt, die organische Phase abgetrennt, dreimal mit je 60 mL Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, DCM) gereinigt. Ausbeute: 600 mg (70% d. Theorie) C21H17CIN2O4S (M= 428.889) . ber.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 429/431 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1 )
9e (3S,4R)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyrazin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol Eine Lösung von 64 mg (0.15 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyrazin-2- ylethinyl]-phenoxy}-ethylester und 59 mg (0.45 mmol) (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol in 1.8 mL DMF wird 2 h bei 60°C und anschliessend 65 h bei 30°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wird ohne weitere Aufarbeitung via HPLC gereinigt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 33 mg (47 % d. Theorie) C26H26CIN3O3 (M= 463.956) ber.: Molpeak (M+H)+: 464/466 gef.: Molpeak (M+H)+: 464/466 HPLC-MS: 5.3 min (Methode E)
Beispiel 10
(3S,4R)-1-(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl)-4-methyl-piperidin-3,4- diol
10a 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethanol
Unter Argonatmosphäre wird zu einer mehrfach entgasten Lösung von 2.0 g (8,06 mmol) 2- (4-lod-phenyl)-ethanol, 1.74 g (8.06 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin und 2.6 mL Triethylamin in 25 mL Acetonitril 79 mg (0.10 mmol) PdCI2(dppf) und 18 mg (0.10 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 24 h bei RT gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildet. Dieser wird abfiltriert und mit wenig Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird mit DCM extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und zu obigen Niederschlag gegeben. Man engt i.vac. ein und reinigt den Rückstand mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient PE zu DCM).
Ausbeute: 1.80 g (67 % d. Theorie) C2ιH16CINO (M= 333.811) ber.: Molpeak (M+H)+: 334/336 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 334/336 (CI)
HPLC-MS: 6.0 min (Methode B)
10b Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethylester Zu einer Lösung von 167 mg (0.50 mmol) 2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}- ethanol und 81 μL (1.00 mmol) Pyridin in 5 mL DCM werden bei 0 °C 58 μL (0.75 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch anschliessend 1 h bei 0°C gerührt. Dieses wird erneut mit Pyridin (80 μL) und Methansulfonsäurechlorid (58 μL) versetzt und 1 h bei RT gerührt. Dann werden 140 μL (1.00 mmol) Triethylamin zugegeben und nach 20 min bei RT mit Eiswasser verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, über MgSO4 getrocknet, filtriert und anschliessend das Lösungsmittel i.vac. entfernt. Ausbeute: 185 mg (90% d. Theorie) C22H18CINO3S (M= 411.902) ber.: Molpeak (M+H)+: 412/414 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 412/414 (CI) HPLC-MS: 6.3 min (Methode D)
10c (3S,4R)-1 -(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenyl}-ethyl)-4-methyl- piperidin-3,4-diol Eine Lösung von 60 mg (0.15 mmol) Methansulfonsäure-2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-phenyl}-ethylester und 39 mg (0.30 mmol) (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol in 1 mL DMF wird 4 h auf 50°C erhitzt, anschliessend mit 69 mg (0.5 mmol) K2CO3 versetzt und weitere 2 h auf 50°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und der Niederschlag filtriert. Dieser wird mit wenig Wasser gewaschen und via HPLC gereinigt. Ausbeute: 24 mg (37 % d. Theorie) C27H27CIN2O2 (M= 446.968) ber.: Molpeak (M+H)+: 447/449 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 447/449 (CI) HPLC-MS: 4.5 min (Methode B)
Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Piasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupied Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird.
MCH-1 Rezeptorbindungstest
Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R t ansfizierten Zellen
Spezies: Human
Testzelle: hMCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen Resultate: IC50 Werte
Membranen aus mit humanem hMCH-1 R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM MgCI2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin, 1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt. 200 Mikroliter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei Raumtemperatur mit 100 pM 125l-tyrosyl melanine concentrating hormone (125I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem Endvolumen von 250 Mikroliter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter Benutzung eines Zellernters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfilter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt (TopCount von Packard).
Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1 Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode.
Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer Rezeptorbindungsstelle. Standard:
Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM. Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.
MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca2+ Mobilisierungstest
Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384)
Spezies: Human
Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 Zellen
Resultate: : 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10"6M) 2. Messung: pKB Wert
Reagentien: HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Puffern M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fiuo-4 (Molecular Probes) Probeneeid (Sigma) MCH (Bachern) Rinderserum-Albumin (Serva) (Protease frei) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)
Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L- Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1 % PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte.(schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo- 4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384- Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384-Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.
Datenanalyse:
1. Messung: Die zelluläre wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximaisignals der Referenz (MCH 10"6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz.
2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobilisierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis- Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve. Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt: pKB=lθg(EC50(Testsubstanz+IVICH) / EC5o(MCH) -1 ) "Og C(Testsubstanz)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendung des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10"10 bis 10"6 M, insbesondere von 10"10 bis 10"7 M, erhalten.
Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor- Bindungstests bestimmt:
Verbindung IC50-Wert gemäß Beispiel- Substanzname Nr. 2.20 1-{[(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]- 13.8 nM phenoxy}-ethyl)-(3-hydroxy-propyl)-amino]- methyl}-cyclopropanol 1.5 (3R,4S)-1-(2-{4-[5-(4-Chloro-phenyl)-pyridin-2- 10.9 nM ylethynyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-3-methyl- piperidine-3,4-diol
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff" eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff" auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel A
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mq Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mα 71.0 mg
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel B Inhalationslösung für Respimat® mit 1 mq Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren:
Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®- Kartuschen abgefüllt.
Beispiel C
Inhalationslösunq für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g
Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren: Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel D Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mq Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg Lecithin 0.1 % Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren: Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt. Beispiel E
' Nasalspray mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: Wirkstoff 1.0 mg Natriumchlorid 0.9 mg Benzalkoniumchlorid 0.025 mg Dinatriumedetat 0.05 mg Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel F Injektionslösung mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 5 mg Glucose 250 mg Human-Serum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml Herstellung:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum- Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel G
Iniektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 100 mg Monokaliumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4-2H θ 2 mg
Natriumchlorid 180 mg
Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml
Herstellung:
Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel H
Lvophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel I
Tabletten mit 20 mq Wirksubstanz .
Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Povidon K 25 18 mg
Herstellunq:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel J
Kapseln mit 20 mq Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellunq:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.
Beispiel K Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung: Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen.
Beispiel L
Iniektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml Zusammensetzung:
Wirksubstanz 10 mg
Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben;
Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

Patentansprüche
1. Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
R \' N-X-Y- -W-A-B 2/ R in der
R C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, (Hydroxy-Cs- -cycloalky -C-i-s-alkyl, Oxa-C4.7- cycloalkyl, Dihydroxy-C3.7-alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, d^-Alkyl, C3. 7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, C1-4-Alkoxy-Cι-4-Alkyl, C1.4-Alkoxy, C^-Alkenyl, C^-Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(Cι- -Alkyl)- amino, wobei die Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können; und
R2 weist unabhängig von R1 eine der zuvor für R1 angegebenen Bedeutungen auf oder R2 besitzt eine Bedeutung aus der Gruppe bestehend aus H, Cι.8-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl oder ein gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH -Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder die Reste R1, R2 bilden zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen - Dihydroxy-cyclo-C4.7-alkylen-imino, - (Hydroxy-C1-4-alkyl)-hydroxy-cyclo-C3-7-alkylen-imino, - (Hydroxy-Ct-3-alkyl)-cyclo-C3-7-alkylen-imino, wobei in der letzten Bedeutung die Ci-s-alkyl-Gruppe durch eine oder mehrere gleiche oder verschiedene C-t-s-Alkyl-Gruppen substituiert ist, die miteinander unter Ausbildung einer C3-7-Cyloalkyl-Gruppe verbunden sein können; wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C-M-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, Cs- -Cycloalkyl-C-i-s-alkyl, C^-Alkoxy- C^-Alkyl, Cι--rAlkoxy, C^-Alkenyl, C^-Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(C1-4-Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können;
X eine C^-Alkylen-Brücke, wobei in der Bedeutung C2- -Alkylen ein oder zwei C-Atome einfach mit R10 substituiert sein können, oder eine Cs^-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N- Gruppe unmittelbar benachbarte -CH2-CH2-Gruppe durch -CH=CH-, - C≡C-, -CH2-O-, -CH2-S- oder -CH2-NR4- ersetzt ist, wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C2.6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl und C3-7-Cycloalkyl-C1-3-alkyl und/oder ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene C^-Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können, und
W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine C-ι-2-Alkylen- Brücke, wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C^-Alkylen- Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι-3-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und
Y, A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein können,
B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oder
Ci-e-Alkyl, Ci-e-Alkenyl, C-ι-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3. 7-Cycloalkyl-Cι.3-alkyl-, C3-7-Cycloalkenyl-C1.3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-C.|-3- alkenyl- oder C3.7-Cycloalkyl-Cι-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C- Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als .verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (C-M-alky -imino-, Methylen-, (C^^Alky -methylen- oder Di-(Cι-4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,
R4 H, C-ι-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder Ca- -Cycloalkyl-C-i-s-alkyl,
R 0 Hydroxy, co-Hydroxy-C^-alkyl, C^-Alkoxy oder C^-Alkoxy-C-ι-3-alkyl-,
R11 Halogen, C^-Alky], C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO- O-, Cyano, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF3, C^-Alkyl, Hydroxy-Cι-3-alkyl ein- oder mehrfach substituiert sein können;
R 3 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,
R15 H, C-M-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-CycloaIkyl-Cι-3-alkyl, Phenyl, Phenyl- Ci-3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-Cι-3-alkyl,
R16 H, d-e-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C.,-3-alkyl, C4.7-Cycloalkenyl, C4.7-Cycloalkenyl-Cι-3-alkyl, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl, ω-(C1.4-Alkoxy)- C2.3-alkyl, Amino-C2-6-alkyl, C1.4-Alkyl-amino-C2-6-alkyl, Di-(C1- -alkyl)- amino-C2.6-alkyl oder Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2-6-alkyl-,
R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-C ∑s-alkyl, Pyridinyl, d-4-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-Cι-3-alkyl, C-ι-4-Alkoxycarbonyl-, Cι-4-Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl, C1-4-Alkylcarbonylamino-C2-3-alkyl, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1_4-Alkyl)-amino-C2.3-alkyl, d-4-Alkylsulfonyl, d- -Alkylsulfonylamino-C2-3-alkyl oder N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N(-C1. 4-Alkyl)-amino-C2.3-alkyl;
R18, R19 unabhängig voneinander H oder d-e-Alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, d-ε-AIkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C3.7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, Hydroxy-Cι-3-alkyl, R22-Cι-3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,
R21 C^-Alkyl, ω-Hydroxy-C2.6-alkyl, ω-d-4-Alkoxy-C2-6-alkyl, ω-Cι-4-Alkyl- amino-C2-6-alkyl, ω-Di-(C1- -alkyl)-amino-C2-6-alkyl, ω-Cyclo-C3-6- alkyIenimino-C2-6-alkyl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, d-4-Alkyl-carbonyl, d-4-Alkoxy-carbonyl, C-M-Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, d-4- Alkylaminosulfonyl, Di-C^-alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C3.6-aIkylen- imino-sulfonyl,
R22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-C1.3-alkoxy, Cyclo-C3.6-alkylenimino-Qj.4- . alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C,-4-Alkoxy-N=HC-, C-ι-4-Alkoxy, d-4- Alkylthio, Carboxy, d-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C^-Alkylaminocarbonyl, Di-(d-4-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3.6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-Cs-β-alkylenimino-C^-alkyl-aminocarbonyl, d^-Alkyl-sulfonyl, C^-AIkyl-sulfinyl, C^-Alkyl-sulfonylamino, Amino, Cι-4-Alkylamino, Di-(C1.4-alkyl)-amino, C^-Alkyl-carbonyl-amino, Cyclo- C3.6-alkylenimino, Phenyl-d-3-alkylamino, N-(C1-4-Alkyl)-phenyl-C1.3-alkyl- amino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-C2.3- alkylaminocarbonyl, (4-MorpholinyI)carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (1- Piperidinyl)carbonyI, (Hexahydro-l-azepinyl)carbonyl, (4-MethyI-1- piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder CM- Alkylaminocarbonylamino bedeuten,
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, X, Z, R4, R10, R13 und R15 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d-4-Alkyl, d -4- Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d-s-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-,
Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-d-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- und Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes
H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,
wobei folgende Verbindungen nicht umfasst sind:
(2-{4-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)-methyl-prop-2- inyl-amin,
(2-{5-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl- prop-2-inyl-amin,
{4-[6-(4-Chlor-phenyl)-chinolin-2-ylethinyl]-benzyl}-methyl-(tetrahydro-pyran-4-yl)- amin,
Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-phenoxy}-ethyl)-cyclopropylmethyl- amin, Allyl-(2-{4-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-methyl-phenoxy}-ethyl)- cyclopropylmethyl-amin,
Allyl-(2-{5-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-indol-1-yl}-ethyl)-cyclopropylmethyl- amin.
2. Alkin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 ausgewählt aus der Gruppe der Bedeutungen C3-6-Alkenyl, C3.6-Alkinyl, (Hydroxy-C3. 7-cycloalkyl)-d-3-alkyl, Oxa-C5.7-cycloalkyl, Dihydroxy-C3- -alkyl, wobei die angegenben Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, CM- Alkoxy-Cι--rAlkyl, d-4-Alkoxy, d-4-Alkenyl, C^-Alkinyl, Amino, C^-Alkyl-amino und Di-(C1-4-Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl-Gruppen unabhängig voneinander einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können, und
R2 unabhängig von R1 eine der zuvor für R angegebenen Bedeutungen aufweist oder H d.e-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-7-cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-d-3-alkyl-, Hydroxy-C2- -alkyl-, ω-NC-C2.3-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C2. -alkyl-, Hydroxy-d^-alkoxy-C^-alkyl-, d^-Alkoxy- carbonyl-d- -alkyl-, Carboxyl-C^-alkyl-, Amino-C∑^-alkyl-, d^-Alkyl-amino-C^- alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2.4-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl-, Pyrrolidin- 3-yl, N-(Cι-4-alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-C-ι-3-alkyl-, N-(C1- -Alkyl)-pyrrolidinyl-C1. s-alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C1-4-Alkyl)-piperidin-3-yl, N-(C1-4-Alkyl)- piperidin-4-yl, Piperidinyl-Cι.3-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-piperidinyl-Cι-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-C-ι-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-d-3-alkyl- bedeutet, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, d-3- Alkyl oder Hydroxy-d-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridylrest ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 und/oder einfach- mit Nitro substituiert sein kann, und die Reste R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen.
3. Alkin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxy-d.3-alkyl)- hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-d-3-alkyl)-hydroxy-piperidinyl, (Hydroxy-C3.6- cycloalkyl)-hydroxypyrrolidinyl, (Hydroxy-C3-6-cycloaIkyl)-hydroxy-piperidinyl, (d-3- Alkyl-hydroxy-methyl)-pyrrolidinyl, (d-3-Alkyl-hydroxy-methyl)-piperidinyl, (Di-d-3- alkyl-hydroxy-methyl)-pyrrolidinyl, (Di-Cι-3-alkyl-hydroxy-methyl)-piperidinyl, (1- Hydroxy-C3.6-cycloalkyl)-pyrrolidinyl, (1 -Hydroxy-C3-6-cycloalkyl)-piperidinyl, wobei die genannten heterocyclischen Gruppen ein- oder mehrfach substituiert sein können mit Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7- Cycloalkyl-d-3-alkyl, Cι-4-Alkoxy-C1-4-Alkyl, C^-Alkoxy, Cι-4-Alkenyl, d-4-Alkinyl, Amino, d-4-Alkyl-amino und D (C1-4-Alkyl)-amino, wobei Alkyl, Alkoxy, Cylcoalkyl- Gruppen unabhängig voneinander einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten ausgewählt aus Halogen und Hydroxy aufweisen können.
4. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X ausgewählt ist aus den Bedeutungen -CH2-, Ethylen, Propylen, -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-S-, -CH2-CH2-NR4- sowie
C2.4-Alkyleri, das einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und d.3-Alkyl und/oder einen C2.6-Alkenyl- oder Cyclopropyl-Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3.6-CycloalkyI-Gruppe oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer C5.6-Cycloalkenyl-Gruppe miteinander verbunden sein können, sowie
-CH2-CH=CH-, -CH2-C-≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-S- oder -CH2-CH2-NR4-, welche einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und Cι-3-Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3.6-Cycloalkyl-Gruppe oder falls eine Alkyl-Gruppe den Rest R4 darstellt, unter Ausbildung einer Pyrrolidin- oder Piperidin-Gruppe miteinander verbunden sein können, wobei R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung, vorzugsweise H oder Cι-3-Alkyl, aufweist. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der voherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Einfachbindung oder Ethylen bedeutet und W eine Einfachbindung bedeutet.
6. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Chromanyl, Chromen-4-onyl, Benzothienyl, oder Benzofuranyl, wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an ein oder mehreren N-Atomen mit R21 substituiert sein können, wobei R20 und R21 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
7. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und
R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist.
8. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe B aus der Gruppe Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl ausgewählt ist, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist.
Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
Y eine Bedeutung ausgewählt aus
A eine Bedeutung ausgewählt aus besitzt, und
B Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl, vorzugsweise Phenyl bedeutet,
wobei Y und A unsubstituiert oder einfach mit R20 substituiert sind, und B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander mit R20 substituiert ist, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann, und worin R20 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist.
10. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
R20 F, CI, Br, I, OH, Cyano, Amino, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Acetyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy bedeutet, wobei mehrfach vorkommende Substituenten R20 gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können.
11. Physiologisch verträgliche Salze der Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10.
12. Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.
13. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
14. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
15. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers.
16. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität.
17. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
18. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.
19. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
20. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligner Mastocytose, systemischer Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist.
21. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, geeignet ist.
22. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 1 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist.
23. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Arzneimittels gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 12, 13 und 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
24. Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder den Salzen gemäß Anspruch 11 ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperlipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
25. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5
R1 R2N-X-Y-C --C-W-A-B (A.5) wobei in den Formeln A.1 , A.2, A.3, A.4 und A.5 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1 HO-X-Y-Hal (A.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2 H-C - -W-A-B (A.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel A.3
HO-X-Y-CsG-W-A-B (A.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird,
MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4) das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird.
26. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel B.5 R1R2N-X-Y-Z-C--C-A-B (B.5) wobei in den Formeln B.1 , B.2, B.3, B.4 und B.5 R\ R2, X, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1
Hal-A-B (B.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel B.2
HO-X-Y-Z-C ≡C-H (B.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel B.3
HO-X-Y-Z-C-£-A-B (B.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird,
MsO-X-Y-Z-C -C-A-B (B.4) das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird.
27. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel C.3
R1 R2N-X-Y-C -C-W-A-B (C.3) wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1 R1R N-X-Y-Hal (C.1) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel C.2
H-C- -W-A-B (C.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird.
28. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel D.3
R1R2N-X-Y-Z-C--C-A-B (D.3) wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2
Hal-A-B (D.2) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel D.1
R1R2N-X-Y-Z-C--C-H (D.1 ) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird.
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