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Patents

  1. Advanced Patent Search
Publication numberEP0823912 A1
Publication typeApplication
Application numberEP19960913576
PCT numberPCT/FR1996/000555
Publication date18 Feb 1998
Filing date12 Apr 1996
Priority date3 May 1995
Also published asCA2220015A1, US5869518, WO1996034870A1
Publication number1996913576, 96913576, 96913576.3, EP 0823912 A1, EP 0823912A1, EP-A1-0823912, EP0823912 A1, EP0823912A1, EP19960913576, EP96913576, PCT/1996/555, PCT/FR/1996/000555, PCT/FR/1996/00555, PCT/FR/96/000555, PCT/FR/96/00555, PCT/FR1996/000555, PCT/FR1996/00555, PCT/FR1996000555, PCT/FR199600555, PCT/FR96/000555, PCT/FR96/00555, PCT/FR96000555, PCT/FR9600555
InventorsZurita Manuel Bedoya, Sol Moreno Gregorio Del, Martin Juan Antonio Diaz, Bargueno Maria Dolores Jimenez, Escudero Perez Ulpiano Martin, Ferrer Magali Romanach
ApplicantSynthelabo
Export CitationBiBTeX, EndNote, RefMan
External Links: Espacenet, EP Register
Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy
EP 0823912 A1 (text from WO1996034870A1) 
Abstract  
Azacycloalcane derivatives having general formula (I) wherein R1 and R2 represent a hydrogen atom, an alkyl group or a phenyl group, or R1 and R2 form together an oxo group, R3 is a hydrogen atom or an alkyl group, or R3 forms a methylene group, R4 is an aromatic group or, when R3 forms a methylene group, R4 is a phenylene group of which a carbon atom is bound to Y and another carbon atom adjacent to the former carbon atom is bound to said methylene group, R5 is either a group OR7 where R7 is a hydrogen atom or a benzyl group, or a group N4-methyl-piperazinyl, or else a group NHR8 wherein R8 is a hydroxyl, pyridinylmethyl or phenylmethyl group, A is an optionally substituted aromatic cycle, n is 1 or 2, X is CH, O or N, and Y is CH2, O or S, their preparation process and their applications in therapy.
Claims  translated from French  (OCR text may contain errors)
REVENDICATIONS CLAIMS
l. l. Dérivés d'azacycloalcanes de formule générale (I) Derivatives of azacycloalkanes of the general formula (I)
Figure imgf000034_0001
dans laquelle: wherein:
* R 1 et R 2 ,identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogène, un groupe COOR 6 , R 6 étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R λ et R 2 ensemble, forment un groupe oxo, * R 1 and R 2, identical or different, each represent a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic, containing from 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted by an alkyl group, linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms, by one or two halogen atoms, COOR 6, R 6 being a hydrogen atom or a linear, or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms, or R and R λ 2 together form an oxo group,
* R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R 3 forme un groupe méthylène , * R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl, linear or branched alkyl group comprising 1 to 4 carbon atoms, or R 3 form a methylene group,
* R 4 représente un groupe aromatique choisi parmi un groupe phényle, naphtyle ou pyridinyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogène, par un groupe nitro, ou par un groupe COOR 6 , R 6 étant tel que défini ci-dessus, ou, quand R 3 forme un groupe méthylène, alors R 4 représente un groupe phénylène dont un atome de carbone est lié à Y et un autre atome de carbone, adjacent au précédent, est lié audit groupe méthylène, * R 5 est soit un groupe OR 7 , où R 7 est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, soit un groupe N 4 -méthy1-pipérazinyle, soit encore un groupe NHR 8 où R 8 est un groupe hydroxyle, pyridinylméthyle ou phénylméthyle, * R 4 represents an aromatic group selected from phenyl, naphthyl or pyridinyl, optionally substituted by a linear, or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms, by one or two halogen atoms, a nitro group , or COOR 6, R 6 being as defined above, or, when R 3 form a methylene group, then R 4 represents a phenylene group in which one carbon atom is linked to Y and another carbon atom adjacent to the previous one, is bonded to said methylene group, * R 5 is either OR 7, wherein R 7 is a hydrogen atom or a benzyl group, or a group N-piperazinyl -méthy1 4, or else a group NHR 8 where R 8 is hydroxyl, phenylmethyl or pyridinylmethyl,
* n est égal à 1 ou 2, * N is 1 or 2,
* A est un cycle aromatique, éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, un ou deux groupes alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, par un groupe nitro, par un groupe COOR 6 , R 6 étant tel que défini ci-dessus, par un ou deux groupes alkoxy, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou par un groupe méthylènedioxy, * A is an aromatic ring, optionally substituted by one or two halogen atoms, one or two alkyl, linear or branched groups containing from 1 to 4 carbon atoms, a nitro group, a group COOR 6, R 6 being as defined above, with one or two alkoxy, linear or branched groups containing from 1 to 6 carbon atoms or by a methylenedioxy group,
* X est CH, O ou N, et * X is CH, O or N, and
* Y est CH 2 , O ou S, * Y is CH 2, O or S,
sous forme d'énantiomères purs ou des mélanges d'énantiomères, y compris de mélanges racemiques, et leurs sels d'addition à des acides et à des bases pharmaceutiquement acceptables. in the form of pure enantiomers or mixtures of enantiomers, including racemic mixtures, and their addition salts with acids and pharmaceutically acceptable bases.
2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est un cycle aromatique, subtitué ou non, choisi dans le groupe constitué par le thiophène, le benzène, le furanne et le naphtalène. 2. Derivatives according to Claim 1, characterized in that A is an aromatic ring, subtitué or not, selected from the group consisting of thiophene, benzene, furan and naphthalene.
3. Dérivés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que n est égal à l et R 5 est un groupe hydroxyle . 3. Derivatives according to one of claims 1 and 2, characterized in that n is equal to 5 and R is a hydroxyl group.
4. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'ils consistent en les dérivés de formule II 4. Derivatives according to any one of claims 1 to 3, characterized in that they consist of the derivatives of formula II
Figure imgf000036_0001
dans laquelle R5 est tel que défini dans la revendication 1 et R 9 et R 10 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. wherein R5 is as defined in claim 1 and R 9 and R 10, identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or a linear, or branched, containing from 1 to 4 carbon carbon.
5. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme d'un sel de sodium ou de calcium, de sorte que R7 représente un atome de sodium ou de calcium. 5. Derivatives according to one of claims 1 to 4, characterized in that they are in the form of a salt of sodium or calcium, such that R7 represents a sodium atom or calcium.
6. L'acide γ-oxo- (S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-lH-isoindole- 2-butanoïque. 6. γ-oxo- (S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-isoindole-2-butanoic acid.
7. L'acide γ-oxo-α(R)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-lH-isoindole- 2-butanoïque. 7. acid γ-oxo-α (R) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-isoindole-2-butanoic acid.
8. L'acide γ-oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-lH- isoindole-2-butanoïque. 8. The acidic γ-oxo-α (R, S) - (phenylmethyl) isoindole-2-butanoic acid -2,3-dihydro-LH.
9. L'acide 5-fluoro-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-lH- isoindole-2-butanoïque. 9. acid 5-fluoro-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-isoindole-2 LH-butanoic acid.
10. L'acide 4-fluoro-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-lH- isoindole-2-butanoïque. Acid 10. 4-fluoro-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-isoindole-2 LH-butanoic acid.
11. L'acide γ-oxo- (S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-furo[3,4- c]pyrrole-5-butanoïque. 11. The γ-oxo- (S) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-furo [3,4-c] pyrrole-5-butanoic acid.
12. L'acide γ-oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H- furo[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque. 12. The acidic γ-oxo-α (R, S) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-furo [3,4-c] pyrrole-5-butanoic acid. 13. L'acide γ-oxo-α (S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4#-thiéno [3,4-c]pyrrole-5-butanoïque. 13. The acidic γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4 # thieno [3,4-c] pyrrole-5-butanoic acid.
14. L'acide γ-oxo-α(J?)-(phén lméthyl)-5,6-dihydro-4tf-thiéno [3,4-c]pyrrole-5-butanoïque. 14. The acidic γ-oxo-α (J?) - (Phen ylmethyl) -5,6-dihydro-4Tf-thieno [3,4-c] pyrrole-5-butanoic acid.
15. L'acide γ-oxo-α (R,S) -(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4ff- thiéno[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque. 15. The acidic γ-oxo-α (R, S) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4ff- thieno [3,4-c] pyrrole-5-butanoic acid.
16. Le γ-oxo-α (S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4tf-thiéno[3,4- c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle. 16. The γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4Tf-thieno [3,4-c] pyrrole-5-butanoate phenylmethyl.
17. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: 17. Process for preparing the compounds according to one of claims 1 to 16, characterized in that it comprises the following steps:
i) on fait réagir un composé de formule (III) i) reacting a compound of formula (III)
Figure imgf000037_0001
dans laquelle R lf R 2 , A et n sont tels que définis dans la revendication 1, avec un composé de formule (IV) wherein R lf R 2, A and n are as defined in claim 1, with a compound of formula (IV)
Figure imgf000037_0002
dans laquelle R 3 , R , X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, Ru représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle et R 12 est un groupe alkoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un groupe phenylalkoxy, dont la partie alkoxy comprend de l à 4 atomes de carbone, tel le groupe benzyloxy, de sorte à obtenir un composé de formule (la) wherein R 3, R, X and Y are as defined in claim 1, R represents a halogen atom or a hydroxyl group and R 12 is an alkoxy group comprising 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, or a phenylalkoxy group whose alkoxy moiety contains from l to 4 carbon atoms, such as benzyloxy group, so obtaining a compound of formula (Ia)
Figure imgf000038_0001
dans laquelle R lt R 2 , R 3 , R , R_ 2 , A, n, X et Y ont les significations mentionnées plus haut, wherein R lt R 2, R 3, R, R f 2, A, n, X and Y have the abovementioned meanings,
ii) le cas échéant, on hydrogènolyse ou on hydrolyse le groupe R 12 du composé de formule (la) pour préparer les composés de formule (I) où R 5 représente un groupe hydroxyle, ii) optionally, one or hydrogenolysis hydrolyzing the R 12 group of the compound of formula (Ia) to prepare compounds of formula (I) wherein R 5 represents a hydroxyl group,
iii) puis, le cas échéant, on prépare les composés de formule (I) où R 5 est soit un groupe N 4 -méthyl-pipérazinyle, soit un groupe NHR 8 où R 8 est un groupe hydroxyle, pyridinylméthyle ou phénylméthyle, en faisant réagir les composés de formule (I) où R 5 est un groupe hydroxyle, avec une aminé de formule HZ dans laquelle Z représente un groupe N 4 -méthy1-pipérazinyle ou un groupe NHR 8 tel que défini précédemment, en présence de carbonyldiimidazole. iii) then, if appropriate, the compounds of formula (I) wherein R 5 is either an N-4-methyl piperazinyl group or NHR 8 where R 8 is hydroxyl, phenylmethyl or pyridinylmethyl is prepared by reacting the compounds of formula (I) wherein R 5 is a hydroxyl group, with an amine of formula HZ in which Z represents a piperazinyl group -méthy1 N-NHR 4 or 8 as defined above, in the presence of carbonyldiimidazole.
18. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend au moins un dérivé d'azacycloalcane selon l'une des revendications l à 16. 18. Medicament, characterized in that it comprises at least one of the azacycloalkane derivative according to one of claims l to 16.
19. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé d'azacycloalcane selon l'une des revendications l à 16, en association avec tout excipient approprié. 19. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises at least one of the azacycloalkane derivative according to one of claims l to 16, in combination with any suitable excipient.
20. Utilisation d'un dérivé d'azacycloalcane selon l'une des revendications l à 16, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète, de l'hyperglycémie ou de l'obésité. 20. Use of an azacycloalkane derivative according to one of claims l to 16 for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes, hyperglycemia or obesity.
Description  translated from French  (OCR text may contain errors)

DÉRIVÉS D'AZACYCLOALCANES, LEUR PRÉPARATION ET LEURS APPLICATIONS EN THÉRAPEUTIQUE Azacycloalkanes DERIVATIVES, PREPARATION AND THERAPEUTIC APPLICATIONS

La présente invention a pour objet des dérivés d'azacycloalcanes, leur préparation et leurs applications en thérapeutique, notamment dans le traitement du diabète, de l'obésité et de l'hyperglycémie. The present invention relates to azacycloalkanes derivatives, their preparation and their therapeutic applications, particularly in the treatment of diabetes, obesity and hyperglycemia.

Les dérivés d'azacycloalcanes de 1*invention répondent à la formule générale (I) The azacycloalkane derivatives * 1 invention correspond to the general formula (I)

Figure imgf000003_0001

dans laquelle: wherein:

* Ri et R 2 ,identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogène ou par un groupe COOR 6 , R 6 étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou R x et R 2 ensemble, forment un groupe oxo, * Ri and R 2, identical or different, each represent a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic, containing from 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted by a linear alkyl group, or branched, comprising 1 to 6 carbon atoms, by one or two halogen atoms or by a group COOR 6, R 6 being a hydrogen atom or an alkyl, linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms, or R x and R 2 together form an oxo group,

* R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R 3 forme un groupe méthylène, * R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl, linear or branched alkyl group comprising 1 to 4 carbon atoms, or R 3 form a methylene group,

* R 4 représente un groupe aromatique choisi parmi un groupe phényle, naphtyle ou pyridinyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogène, par un groupe nitro, ou par un groupe COOR 6 , R 6 étant tel que défini ci-dessus, ou, quand R 3 forme un groupe méthylène, alors R 4 représente un groupe phénylène dont un atome de carbone est lié à Y et un autre atome de carbone, adjacent au précédent, est lié audit groupe méthylène, * R 4 represents an aromatic group selected from phenyl, naphthyl or pyridinyl, optionally substituted by a linear, or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms, by one or two halogen atoms, a nitro group , or COOR 6, R 6 being as defined above, or, when R 3 form a methylene group, then R 4 represents a phenylene group in which one carbon atom is linked to Y and another carbon atom adjacent to the previous one, is bound to said methylene group,

* R 5 est soit un groupe 0R 7 , où R 7 est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, soit un groupe N 4 -_éthyl-pipérazinyle, soit encore un groupe NHR 8 où R 8 est un groupe hydroxyle, pyridinyl éthyle ou phénylméthyle. * R 5 is either a group 0R 7, wherein R 7 is a hydrogen atom or a benzyl group, a N-4 piperazinyl -_éthyl or even NHR 8 wherein R 8 is hydroxyl, ethyl pyridinyl or phenylmethyl.

n est égal à 1 ou 2, n is 1 or 2,

* A est un cycle aromatique, éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, un ou deux groupes alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, par un groupe nitro, par un groupe COOR 6 , R 6 étant tel que défini ci-dessus, par un ou deux groupes alkoxy, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou par un groupe éthylènedioxy, * A is an aromatic ring, optionally substituted by one or two halogen atoms, one or two alkyl, linear or branched groups containing from 1 to 4 carbon atoms, a nitro group, a group COOR 6, R 6 being as defined above, with one or two alkoxy, linear or branched groups containing from 1 to 6 carbon atoms or by an ethylenedioxy group,

* X est CH, O ou N, et * X is CH, O or N, and

* Y est CH 2 , O ou S. * Y is CH 2, O or S.

Les composés de formule (I) forment avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables des sels qui font partie de l'invention. The compounds of formula (I) formed with pharmaceutically acceptable acids and bases, which salts form part of the invention. Selon la présente invention, les sels préférés sont les sels de sodium et de calcium, qui sont tels que R 7 représente un atome de sodium ou de calcium. According to the present invention, preferred salts are the sodium and calcium, which are such that R 7 represents an atom of sodium or calcium.

Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. The compounds of formula (I) contain an asymmetric carbon. Ils peuvent donc exister sous forme d•énantiomères. They can therefore exist as enantiomers •. Ces énantiomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. These enantiomers and mixtures thereof, including racemic mixtures, form part of the invention.

Dans le cadre de la présente invention, les termes ci-après ont les significations suivantes: In the context of the present invention, the following terms have the following meanings:

* un groupe oxo représente un groupe =0. * Oxo is = 0.

* un groupe aromatique consiste en un cycle insaturé comprenant de 3 à 14 atomes de carbone, ainsi, qu'éventuellement, un hétéroatome choisi dans le groupe constitué par le soufre, l'oxygène et l'azote, ledit cycle présentant un nombre maximum d'insaturations, compte tenu de ses éventuels substituants. * An aromatic group consists of an unsaturated ring comprising from 3 to 14 carbon atoms, and, optionally, a heteroatom selected from the group consisting of sulfur, oxygen and nitrogen, said ring having a maximum number of unsaturations, considering its optional substituents.

Par ailleurs, on peut noter que lorsque n est égal à 1 ou 2, cela signifie que le nombre d'atomes de carbone compris dans la parenthèse est égal à 1 ou 2. Lorsque n est égal à l, le dérivé azacycloalcane selon l'invention est un dérivé dihydro-lH- pyrrole. Furthermore, it can be noted that when n is 1 or 2, this means that the number of carbon atoms included in the brackets is 1 or 2. When n is equal to l, the azacycloalkane derivative according to invention is a derivative dihydro-pyrrole LH. Quand n est égal à 2, le dérivé azacycloalcane selon l'invention est un dérivé tétrahydropyridine. When n is equal to 2, the azacycloalkane derivative according to the invention is a tetrahydropyridine derivative.

Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, A est choisi dans le groupe constitué par le thiophène, le benzène, le furanne et le naphtalène, ces groupes aromatiques étant ou non substitué comme indiqué plus haut. According to a preferred embodiment of the invention, A is selected from the group consisting of thiophene, benzene, furan and naphthalene, these substituted as indicated above or not being aromatic groups.

Selon un autre aspect avantageux de l'invention, n est égal à 1 et R 5 est un groupe hydroxyle. According to another advantageous aspect of the invention, n is 1 and R 5 is a hydroxyl group. Par ailleurs, R 4 est de préférence un groupe phényle non substitué. Furthermore, R 4 is preferably unsubstituted phenyl. A titre de sous-groupe de composés selon l'invention, on peut notamment citer celui constitué par les dérivés de l'acide y- oxo-α-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5- butanoïque de formule II As a sub-group of compounds according to the invention, mention may be made that constituted by acid derivatives y-oxo-α- (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-thieno [3,4- c] pyrrole-5- butanoic acid of formula II

Figure imgf000006_0001

dans laquelle R 5 est tel que défini pour la formule (I) et R 9 et R 10 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. wherein R 5 is as defined for formula (I) and R 9 and R 10, identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl, linear or branched alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms. Les énantiomères purs, les mélanges d'énantiomères, y compris les mélanges racémiques , ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (II) , font partie de l'invention. The pure enantiomers, mixtures of enantiomers, including racemic mixtures, as well as pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (II), are part of the invention.

Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 1 en Annexe 1. Selon ce procédé, on fait réagir un composé de formule (III) The compounds of formula (I) may be prepared according to the process shown in Scheme 1 in Appendix 1. In this method, reacting a compound of formula (III)

Figure imgf000006_0002

dans laquelle R : , R 2 , A et n sont définis comme dans la formule (I) , avec un composé de formule générale (IV) R wherein: R 2, A and n are as defined in formula (I), with a compound of general formula (IV)

Figure imgf000006_0003
dans laquelle R 3 , R 4 , X et Y sont définis comme dans la formule (I), R 1X représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle et R_ 2 est un groupe alkoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un groupe phenylalkoxy, dont la partie alkoxy comprend de 1 à 4 atomes de carbone, tel le groupe benzyloxy. wherein R 3, R 4, X and Y are as defined in formula (I), R 1X is a halogen atom or a hydroxyl group and R 2 is an alkoxy group comprising 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, or a phenylalkoxy group whose alkoxy moiety contains 1 to 4 carbon atoms, such as benzyloxy.

On peut réaliser cette réaction dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence de triéthylamine et /ou d'un agent activateur de la fonction acide comme le chloroformiate d'isobutyle ou le carbonyldiimidazole (CDI) . This reaction can be carried out in a solvent such as dichloromethane, in the presence of triethylamine and / or an activator of the acid function as isobutyl chloroformate or carbonyldiimidazole (CDI) agent. On prépare ainsi des composés de formule (la) dans laquelle R λ , R 2 , R 3 , R 4 , R 1 A, n, X et Y ont les significations mentionnées plus haut. And compounds of formula (Ia) wherein R λ, R 2, R 3, R 4, R 1A, n, X and Y have the meanings mentioned above is prepared. Les composés de formule (I) pour lesquels R 5 est un groupe benzyloxy peuvent ainsi être directement obtenus en choisissant R 12 comme étant un groupe benzyloxy. The compounds of formula (I) wherein R 5 is a benzyloxy group can thus be directly obtained by selecting R 12 as a benzyloxy group.

Les composés de l'invention de formule (Ib) , pour lesquels R 5 est un groupe hydroxyle, peuvent être obtenus par hydrogènolyse ou hydrolyse des composés de formule (la) , au moyen par exemple de soude ou d'acide chlorhydrique. The compounds of the invention of formula (Ib), wherein R 5 is hydroxyl, may be obtained by hydrolysis or hydrogenolysis of compounds of formula (Ia), for example by means of sodium hydroxide or hydrochloric acid.

Les composés de l'invention de formule (I) où R 5 est soit un groupe N 4 -méthyl-pipérazinyle, soit un groupe NHR 8 où R 8 est un groupe hydroxyle, pyridinylméthyle ou phénylméthyle, peuvent être préparés en faisant réagir les composés de formule (la) avec une aminé de formule HZ dans laquelle Z représente un groupe N 4 -méthyl-pipérazinyle ou un groupe NHR 8 tel que défini précédemment, en présence de carbonyldiimidazole. The compounds of the invention of formula (I) wherein R 5 is either an N-4-methyl piperazinyl group or NHR 8 where R 8 is hydroxyl, phenylmethyl or pyridinylmethyl, can be prepared by reacting the compounds of formula (Ia) with an amine of formula HZ in which Z represents an N-methyl-piperazinyl or 4 NHR 8 as defined above, in the presence of carbonyldiimidazole.

Les composés de formule (III) peuvent être préparés selon des procédés bien connus de l'homme du métier, notamment selon les procédés décrits dans la demande de brevet français nδ 93 07538, ou selon des procédés décrits dans la littérature, comme par exemple dans Tetrahedron Letters, 36, 5877-5880 (1995) . The compounds of formula (III) may be prepared according to methods well known to those skilled in the art, especially according to the methods described in the French patent application 93 07538 nδ, or according to methods described in the literature, for example in Tetrahedron Letters, 36, 5877-5880 (1995).

Plus particulièrement, les composés de formule (III) , dans lesquels A est un groupe benzène éventuellement substitué, n est égal à 1, R 1 et R 2 représentent chacun un atome d'hydrogène,peuvent notamment être préparés selon les deux procédés représentés dans les schémas -2 et 3 de l'Annexe 2. More particularly, the compounds of formula (III), wherein A is a benzene group optionally substituted, n is 1, R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, can especially be prepared according to the two processes represented in -2 and 3 diagrams in Appendix 2.

Selon le procédé du schéma 2, on fait réagir un composé de formule (V), dans laquelle R 13 représente un atome d'halogène, un groupe N0 , alkyle linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec de l'urée pour préparer un composé imide de formule (VI) où R 13 a la signification indiquée ci- dessus. According to the method of Scheme 2, reacting a compound of formula (V), wherein R 13 represents a halogen atom, an N0 group, linear or branched alkyl comprising 1 to 4 carbon atoms, with the urea to prepare an imide compound of formula (VI) wherein R 13 is as defined above. On réduit alors la fonction imide du composé de formule (VI) à l'aide du borohydrure de sodium, en présence de trifluoroéthérate de bore, pour obtenir les composés de formule (Illa) où R 13 a la signification indiquée ci-dessus. Is then reduced according to the imide compound of formula (VI) with sodium borohydride in the presence of boron trifluoroéthérate, to obtain the compounds of formula (IIIa) wherein R 13 is as defined above.

Selon le schéma 3, on fait réagir successivement un composé de formule (VII) , dans laquelle R14 représente un atome d'halogène, avec une base forte telle le n-butyllithium dans un solvant comme le tétrahydrofurane, puis avec du N,N- diméthylformamide, puis avec du borohydrure de sodium, puis enfin, avec de l'acide chlorhydrique pour obtenir un composé de formule (VIII). According to Scheme 3, is reacted in succession a compound of formula (VII) wherein R14 represents a halogen atom, with a strong base such as n-butyllithium in a solvent such as tetrahydrofuran, then with N, N- dimethylformamide, then with sodium borohydride, and then finally with hydrochloric acid to obtain a compound of formula (VIII). Celui-ci est soumis à l'action de l'hydrure de sodium, puis à celle du tertiobutylate de potassium en présence d'eau pour obtenir les composés de formule (Ilb) où R14 représente un atome d'halogène. It is subjected to the action of sodium hydride, and then to that of potassium tert-butoxide in the presence of water to obtain the compounds of formula (IIb) wherein R14 represents a halogen atom.

Les composés de fomule (IV) peuvent être préparés selon des procédés décrits dans la littérature, comme par exemple dans J. Am. Che . Fomule compounds (IV) may be prepared according to methods described in the literature, for example in J. Am. Che. Soc, 90, 3495-3502 (1968) ou dans J. Med. Soc, 90, 3495-3502 (1968) or in J. Med. Chem. Chem. , 36, 2788-2797 (1993). , 36, 2788-2797 (1993).

Les exemples suivants illustrent l'invention. The following examples illustrate the invention.

Les analyses confirment la structure des composés. Analyses confirm the structure of the compounds.

Exemple 1. Acide v-oxo-αfR.S)-(phénylméthyl)-5.6-dihydro-4H- furor3.4-clpvrrole-5-butanoïque. Example 1. Acid-oxo-αfR.S v) - (phenylmethyl) furor3.4-5-butanoic clpvrrole -5.6-dihydro-4H.

1.1.- Furanne-3,4-diméthanol. 1.1.- Furan-3,4-dimethanol. A 95 ml (95 mmoles) d'une solution 1 M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofuranne, on ajoute à 0°C, une solution de 7,2 g (39 mmoles) de furanne-3,4-dicarboxylate de diéthyle dans 95 ml de tétrahydrofuranne. A 95 ml (95 mmol) of a 1M solution of lithium and aluminum in tetrahydrofuran was added at 0 ° C, a solution of 7.2 g (39 mmol) furan-3,4 diethyl -dicarboxylate in 95 ml of tetrahydrofuran. On agite à température ambiante pendant 16 h puis on ajoute à 0°C, 3,8 ml d'eau et 3,8 ml d'une solution de soude à 15%. Was stirred at room temperature for 16 h and then added at 0 ° C, 3.8 ml of water and 3.8 ml of a solution of 15% sodium hydroxide. Le précipité formé est filtré, lavé avec trois fois 100 ml de tétrahydrofuranne, puis les phases organiques réunies.sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et évaporées à siccité. The precipitate formed is filtered, washed three times with 100 ml of tetrahydrofuran, and the organic phases réunies.sont washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. On obtient 4,26 g d'un produit huileux. 4.26 g of an oily product. Rendement 85%. 85% yield.

1.2.- 3,4-Bis(chlorométhyl)furanne. 1.2.- 3,4-Bis (chloromethyl) furan.

A une solution de 5,3 g (41,36 mmoles) de furanne-3,4- diméthanol dans 30 ml de chloroforme, on ajoute à 0°C, une solution de 7,5 ml (105,3 mmoles) de chlorure de thionyle dans 30 ml de chloroforme. To a solution of 5.3 g (41.36 mmol) furan-3,4-dimethanol in 30 ml of chloroform was added at 0 ° C, a solution of 7.5 ml (105.3 mmol) of Thionyl in 30 ml of chloroform. On agite pendant 2 h à température ambiante puis le mélange est versé dans 100 ml d'eau glacée. Stirred for 2 h at room temperature and then the mixture is poured into 100 ml of ice water. La phase organique est décantée, lavée avec deux fois 50 ml d'eau froide, séchée sur du sulfate de sodium puis évaporée à sec. The organic phase is decanted, washed twice with 50 ml of cold water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. On obtient 3,97 g d'un produit huileux. 3.97 g of an oily product. Rendement 58%. Yield 58%.

1.3.- 5-Benzoy1-5,6-dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole. 1.3.- Benzoy1-5,6 5-dihydro-4H-furo [3,4-c] pyrrole.

A une solution de 0,75 g (6 mmoles) de benzamide dans 20 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute à 0°C, 0,72 g (18 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium dans de l'huile; To a solution of 0.75 g (6 mmol) of benzamide in 20 ml of N, N-dimethylformamide was added at 0 ° C, 0.72 g (18 mmol) of sodium hydride dispersion in oil; on agite à température ambiante pendant 90 min. was stirred at room temperature for 90 min. , puis on ajoute une solution de 1 g (6 mmoles) de 3,4-bis(chlorométhyl)furanne dans 20 ml de N,N-diméthylformamide. Then added a solution of 1 g (6 mmol) of 3,4-bis (chloromethyl) furan in 20 ml of N, N-dimethylformamide. On agite pendant 2,5 h, on refroidit à 0°C, on ajoute 50 ml d'eau et l'on extrait avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle; Stirred for 2.5 h, cooled to 0 ° C, 50 ml of water was added and 50 ml of ethyl acetate was extracted with three times; les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium puis évaporées à sec. The combined organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexanne 1/4. The residue is purified by chromatography on silica gel using the eluent ethyl acetate / hexanne 1/4. On obtient 0,42 g d'un solide blanc. 0.42 g of a white solid. Rendement 32%. 32% yield.

Point de fusion : 84,5-85,5°C. Melting point: 84.5 to 85.5 ° C.

1.4.- 5,6-Dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole. 1.4.- 5,6-Dihydro-4H-furo [3,4-c] pyrrole.

A une solution de 2,7 g (12,6 mmoles) de 5-benzoyl-5,6-dihydro- 4H-furo[3,4-c]pyrrole dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 30 ml (67,5 mmoles) d'une solution aqueuse 2,5 M d'hydroxyde de sodium. To a solution of 2.7 g (12.6 mmol) of 5-benzoyl-5,6-dihydro-4H-furo [3,4-c] pyrrole in 20 ml of ethanol was added 30 ml (67 5 mmol) of a 2.5 M aqueous sodium hydroxide solution. Le mélange est agité au reflux pendant 6,5 h; The mixture was stirred at reflux for 6.5 h; on distille l'éthanol puis on extrait avec trois fois 30 ml de diclorométhane. distilled ethanol and then extracted three times with 30 ml of diclorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées à siccité. The combined organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. On obtient 1,25 g d'un produit huileux qui est utilisé tel quel pour la réaction suivante. 1.25 g of an oily product which is used as such for the next reaction.

1.5.- γ-θxo- (R,S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-furo[3,4- c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle. 1.5.- θxo--γ (R, S) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-furo [3,4-c] pyrrole-5-butanoate phenylmethyl.

A une solution de 2,5 g (8,3 mmoles) de 3-carboxy-2(R,S)- (phénylméthyl)-1-propanoate de phénylméthyle dans 40 ml de tétrahydrofuranne on ajoute à 0 β c, 1,48 g (9 mmoles) de carbonyldiimidazole; To a solution of 2.5 g (8.3 mmol) of 3-carboxy-2 (R, S) - (phenylmethyl) -1-propanoate phenylmethyl in 40 ml of tetrahydrofuran is added at 0 β c, 1.48 g (9 mmol) of carbonyldiimidazole; on agite pendant 90 min. stirred for 90 min. à température ambiante puis on ajoute une solution de 1 g (9 mmoles) de 5,6- dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole dans 40 ml de tétrahydrofuranne; at room temperature and then a solution of 1 g (9 mmol) of 5,6-dihydro-4H-furo [3,4-c] pyrrole in 40 ml of tetrahydrofuran; après 2 h on verse le mélange dans de l'eau glacée et l'on agite durant 30 min.. On filtre le précipité formé, on le lave avec deux fois 20 ml d'eau et on le sèche sous vide. after 2 h the mixture was poured into ice water and stirred for 30 min .. The precipitate formed is filtered, washed twice with 20 ml of water and dried in vacuo. On obtient 2,85 g d'un solide blanc. 2.85 g of a white solid. Rendement 88%. 88% yield. Point de fusion : 101-102 β C. Mp 101-102 C. β

1.6.- Acide γ-oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H- furo[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque. 1.6.- acid γ-oxo-α (R, S) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-furo [3,4-c] pyrrole-5-butanoic acid.

A une solution de 1 g (2,56 mmoles) de γ-oxo-α(R,S)- To a solution of 1 g (2.56 mmol) of γ-oxo-α (R, S) -

(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne on ajoute 10 ml d'éthanol, puis, à 0 β C, une solution de 0,308 g (7,7 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau. (Phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-furo [3,4-c] pyrrole-5-phenylmethyl butanoate in 10 ml of tetrahydrofuran was added 10 ml of ethanol and then, β 0 C, a solution of 0.308 g (7.7 mmol) of sodium hydroxide in 10 ml water. On agite le mélange pendant 2 h à 0°C, puis pendant 2 h à température ambiante. The mixture was stirred for 2 h at 0 ° C, then for 2 h at room temperature. On concentre la solution obtenue, on ajoute 30 ml d'eau et l'on lave avec deux fois 35 ml d'ether diéthylique. The solution obtained is concentrated, 30 ml of water and 35 ml of diethyl ether washed with twice. On refroidit la phase aqueuse, puis on ajoute une solution 2 M d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2. On filtre le précipité formé, on le lave avec deux fois 20 ml d'eau et on le sèche sous vide. The aqueous phase was cooled, then a solution of 2 M hydrochloric the precipitate washed with 20 ml water to pH 2. The mixture is filtered, with twice and dried in vacuo acid. On obtient 0,47 g d'un solide blanc. 0.47 g of a white solid. Rendement 61%. 61% yield. Point de fusion : 135-137°C. Melting point: 135-137 ° C.

Exemple 2. Acide 5-fluoro-v-oxo- f S) - tphénylméthyl )-2.3- dihydrp-lH-is__n___.-2-b__an__q_e. Example 2. 5-Fluoro-oxo-v f S) - tphénylméthyl) -2.3- dihydrp-lH-2-is__n ___.- b__an__q_e.

2.1.- N-[ (4-Fluoro-2-formylphényl)méthyl]-2,2- diméthylpropanamide. 2.1.- N- [(4-Fluoro-2-formylphenyl) methyl] -2,2-dimethylpropanamide.

A une solution de 5 g (23,9 mmoles) de N-[(4- fluorophényl)méthyl]-2,2-diméthylpropanamide dans 60 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à -78 β C, 22,9 ml (57,3 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5 M dans de l'hexane. To a solution of 5 g (23.9 mmol) of N - [(4-fluorophenyl) methyl] -2,2-dimethylpropanamide in 60 ml of tetrahydrofuran is added at -78 β C, 22.9 ml (57 3 mmol) of a solution of 2.5 M n-butyllithium in hexane. On agite lh à 0 β C, on refroidit à -78 β C puis on ajoute 2 ml de N,N-diméthylformamide et on agite pendant 2 h à 0°C. Stirred lh at 0 C β, β cooled to -78 C and then 2 ml of N, N-dimethylformamide and stirred for 2 h at 0 ° C. On ajoute 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite 30 min à température ambiante puis on ajoute 50 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. Was added 20 ml of saturated ammonium chloride solution, stirred for 30 min at room temperature and then 50 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. On lave la phase organique avec de la saumure, on la sèche sur du sulfate de sodium puis on l'évaporé à siccité. The organic phase was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Le résidu cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane. The residue crystallized from ethyl acetate / hexane. On obtient 3 g d'un solide blanc. 3 g of a white solid. Rendement 53%. 53% yield. Point de fusion : 62-64°C. Melting point: 62-64 ° C.

2.2.- N-[[4-Fluoro-2-(hydroxyméthyl)phényl]méthyl]-2,2- diméthylpropanamide. 2.2.- N - [[4-Fluoro-2- (hydroxymethyl) phenyl] methyl] -2,2-dimethylpropanamide.

A une solution de 0,5 g (2,1 mmoles) de N-[ (4-fluoro-2- formylphényl)méthyl]-2,2-diméthylpropanamide dans 15 ml de méthanol, on ajoute à 0 β C, 0,08 g (2,1 mmoles) de borohydrure de sodium. To a solution of 0.5 g (2.1 mmol) of N- [(4-fluoro-2-formylphenyl) methyl] -2,2-dimethylpropanamide in 15 ml of methanol was added at 0 C β, 0, 08 g (2.1 mmol) of sodium borohydride. On agite pendant 4 h à température ambiante, puis on élimine le solvant. Stirred for 4 h at room temperature, then the solvent was removed. On ajoute 20 ml d'une solution saturée d hydrogènocarbonate de sodium et l'on extrait avec deux fois 30 ml de dichlorométhane. 20 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution is added and extracted twice with 30 ml of dichloromethane. On lave les phases organiques réunies avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore à siccité. The combined organic layers with brine washed, dried over sodium sulfate, and evaporated to dryness. Le produit cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane sous forme d'un solide blanc. The product crystallized from ethyl acetate / hexane as a white solid. On obtient 0,27 g. 0.27 g. Rendement 54%. 54% yield. Point de fusion : 102-103 P C. Mp 102-103 C. P

2.3.- N-[[2-Chlorométhyl)-4-fluorophényl]méthyl]-2,2- diméthyIpropanamide. 2.3.- N - [[2-Chloromethyl) -4-fluorophenyl] methyl] -2,2 diméthyIpropanamide.

On chauffe à 60°C un mélange de 2,77 g (11,57 mmoles) de N-[[4- fluoro-2-(hydroxyméthy1)phény1]méthy1]-2,2-diméthyIpropanamide et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré durant 20 h; Heat at 60 ° C a mixture of 2.77 g (11.57 mmol) of N - [[4- fluoro-2- (hydroxyméthy1) phény1] méthy1] -2,2-diméthyIpropanamide and 20 ml acid concentrated hydrochloric acid for 20 hours; on élimine le solvant et l'on obtient 3 g d'un solide blanc. the solvent is removed and 3 g are obtained of a white solid.

Rendement quantitatif. Quantitative yield.

Point de fusion : 99-103°C. Mp 99-103 ° C.

2.4.- 2-(2,2-Diméthyl-l-oxopropyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-lH- isoindole. 2.4.- 2- (2,2-Dimethyl-l-oxopropyl) -5-fluoro-2,3-dihydro-isoindole LH.

A une solution de 2,9 g (11,25 mmoles) de N-[ [2-chlorométhyl)- 4-fluorophényl]méthy1]-2,2-diméthyIpropanamide dans 70 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute à 0°C, 0,49 g (12,3 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile. To a solution of 2.9 g (11.25 mmol) of N- [[2-chloromethyl) - 4-fluorophenyl] méthy1] -2,2-diméthyIpropanamide in 70 ml of N, N-dimethylformamide was added at 0 ° C, 0.49 g (12.3 mmol) of a sodium hydride dispersion 60% in oil. On agite à 0 β C durant 1 h, puis on ajoute 2ml d'acide chlorhydrique 6 N. On élimine le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 1/9. Β was stirred at 0 C for 1 h, then 2 ml of hydrochloric acid 6N was added the solvent was removed and the residue by column chromatography on silica gel was purified using the eluent mixture ethyl acetate / hexane 1/9. On obtient 2,1 g d'un solide blanc. 2.1 g of a white solid. Rendement 85%. 85% yield. Point de fusion : 80-82°C. Melting point: 80-82 ° C.

2.5.- 5-Fluoro-2,3-dihydro-lH-isoindole. 2.5.- 5-Fluoro-2,3-dihydro-lH-isoindole.

A une suspension de 6,6 g (54 mmoles) de tertiobutylate de potassium dans 140 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,3 ml (16,7 mmoles) d'eau, on agite pendant 5 min, puis on ajoute 1,8 g (8,13 mmoles) de 2-(2,2-diméthyl-l-oxopropyl)-5-fluoro-2,3- dihydro-lH-isoindole. To a suspension of 6.6 g (54 mmol) of potassium tert-butoxide in 140 ml of tetrahydrofuran was added 0.3 ml (16.7 mmol) of water, stirred for 5 min, then was added 1.8 g (8.13 mmol) of 2- (2,2-dimethyl-l-oxopropyl) -5-fluoro-2,3-dihydro-lH-isoindole. On agite à 70°C pendant 48 h, on filtre sur de la célite, on lave avec deux fois 50 ml de tétrahydrofuranne, puis on évapore les filtrats à sec. Was stirred at 70 ° C for 48 h, filtered through celite, washed twice with 50 ml of tetrahydrofuran and the filtrates evaporated to dryness. On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 6 N, on lave la solution obtenue avec deux fois 20 ml d'acétate d'éthyle, puis-on alcalinise la phase aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 6 N jusqu'à pH 14 et l'on extrait avec trois fois 30 ml d'acétate d'éthyle. 20 ml of 6N hydrochloric acid was added, the resulting solution was washed twice with 20 ml of ethyl acetate and the aqueous phase are-basified with 6N sodium hydroxide to pH 14 and was extracted three times with 30 ml of ethyl acetate. On lave les phases organiques réunies avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore à sec. The combined organic phases were washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. On obtient 0,69 g d'un produit huileux. 0.69 g of an oily product. Rendement 61%. 61% yield.

2.6.- 5-Fluoro-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-lH- isoindole-2-butanoate de phénylméthyle. 2.6.- 5-fluoro-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) isoindole-2-butanoate -2,3-dihydro-LH-phenylmethyl.

Ce composé a été obtenu sous forme d'une huile, selon le procédé décrit dans l'étape 1.5 de l'exemple l, à partir du 3- carboxy-2(S)-(phénylméthyl)-1-propanoate de phénylméthyle et du 5-fluoro-2,3-dihydro-lH-isoindole. This compound was obtained as an oil, according to the method described in step 1.5 of Example l, starting from 3-carboxy-2 (S) - (phenylmethyl) -1-propanoate and phenylmethyl 5-fluoro-2,3-dihydro-lH-isoindole.

2.7.- Acide 5-fluoro-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-lH- isoindole-2-butanoïque. 2.7.- acid 5-fluoro-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) isoindole-2-butanoic acid -2,3-dihydro-LH.

A une solution de 1,18 g (2,83 mmoles) de 5-fluoro-γ-oxo-α(S)- (phénylméthyl)-2,3-dihydro-lH-isoindole-2-butanoate de phénylméthyle dans 5 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 150 mg de charbon palladié à 10% et on hydrogène à la pression de 20 psi (137 921 Pa) pendant 2,5 h. To a solution of 1.18 g (2.83 mmol) of 5-fluoro-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-isoindole-2-butanoate in 5 ml of phenylmethyl of ethyl acetate was added 150 mg of 10% palladium on carbon and hydrogenated at 20 psi (137 921 Pa) for 2.5 h. Après filtration sur de la célite puis évaporation du solvant, on cristallise le produit dans l'éther diéthylique. After filtration through celite and evaporation of the solvent, the product was crystallized from diethyl ether. On obtient 0,6 g d'un solide blanc. 0.6 g of a white solid. Rendement 65%. 65% yield.

Point de fusion: 136-138°C. Melting point: 136-138 ° C.

Exemple 3. Acide 5-méthyl-v-oxo-αfS)-(phénylméthyl)-2 ,3- dihvdro-l H-isoindole-S-butanoïcrue . Example 3. Acid-methyl-5-oxo-αfS v) - (phenylmethyl) -2, 3- dihydro-l H-isoindole-S-butanoïcrue.

3.1.- 5-Méthyl-lH-isoindole-l,3-(2H)-dione. 3.1.- 5-Methyl-lH-isoindole-l, 3- (2H) -dione.

On chauffe un mélange de 8,1 g (50 mmoles) de 5- méthylisobenzofuranne-l,3-dione et de 6 g (100 mmoles) d'urée à 170°C pendant 45 min. A mixture of 8.1 g (50 mmol) of 5- méthylisobenzofuranne-l, 3-dione and 6 g (100 mmol) of urea at 170 ° C for 45 minutes is heated. On verse le mélange fondu sur de l'eau, on filtre le précipité formé, on le dissous dans 250 ml de dichlorométhane puis on lave successivement avec une solution saturée d•hydrogènocarbonate de sodium, avec de l'eau et avec de la saumure. The molten mixture into water was poured, the formed precipitate was filtered the dissolved in 250 ml of dichloromethane and then washed successively with a saturated sodium hydrogen carbonate solution •, with water and with brine. Finalement on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité. Finally dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. On obtient 5,7 g d'un solide légèrement jaune. 5.7 g of a slightly yellow solid. Rendement 71%. 71% yield. Point de fusion : 196-197 β C. Mp 196-197 C. β

3.2.- 5-Méthyl-2,3-dihydro-lH-isoindole. 3.2.- 5-Methyl-2,3-dihydro-lH-isoindole.

A une suspension de 2 g (12,4 mmoles) de 5-méthyl-lH-isoindole- 1,3-(2H)-dione dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,87g (49,6 mmoles) de borohydrure de sodium. To a suspension of 2 g (12.4 mmol) of 5-methyl-lH-isoindole-1,3 (2H) -dione in 50 ml of tetrahydrofuran was added 1,87g (49.6 mmol) of borohydride sodium. On refroidit le mélange à 0 β C et on ajoute une solution de 6,25 ml (49,6 mmoles) de trifluorure de bore éthérate dans 15 ml de tétrahydrofuranne. The mixture was cooled to 0 C and β is added a solution of 6.25 ml (49.6 mmol) of boron trifluoride etherate in 15 ml of tetrahydrofuran. On chauffe à reflux pendant 5 h, on refroidit, on ajoute 25 ml de méthanol, on agite pendant 1 h à température ambiante, puis on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique 6 N et l'on chauffe au reflux pendant 1 h. Was heated at reflux for 5 h, cooled, 25 ml of methanol, stirred for 1 h at room temperature, then 25 ml of 6N hydrochloric acid and heated at reflux for 1 h. On filtre le mélange, on concentre le filtrat, on le lave avec deux fois 40 ml d'éther diéthylique et on l'évaporé à siccité. The mixture was filtered, the filtrate was concentrated, washed twice with 40 ml of diethyl ether and evaporated to dryness. On ajoute 20 ml d'une solution de soude 5 N et on extrait avec deux fois 100 ml de dichlorométhane. 20 ml of a 5 N sodium hydroxide solution was added and extracted twice with 100 ml of dichloromethane. On lave les phases organiques avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium puis on les évapore à siccité. The organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. On obtient 0,65 g d'un produit huileux. 0.65 g of an oily product.

3.3.- 5-Méthyl-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-lH- isoindole-2-butanoate de phénylméthyle. 3.3.- 5-Methyl-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) isoindole-2-butanoic acid phenylmethyl -2,3-dihydro-LH.

Ce composé a été obtenu sous forme d'une huile, selon le procédé décrit à l'étape 1.5 de l'exemple 1, à partir du 3- carboxy-2(S)-(phénylméthyl)-1-propanoate de phénylméthyle et du 5-méthy1-2,3-dihydro-lH-isoindole. This compound was obtained as an oil, according to the method described in step 1.5 of Example 1, starting from 3-carboxy-2 (S) - (phenylmethyl) -1-propanoate and phenylmethyl méthy1-2,3-5-dihydro-isoindole.

3.4.- Acide 5-méthyl-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-lH- isoindole-2-butanoïque. 3.4.- acid 5-methyl-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) isoindole-2-butanoic acid -2,3-dihydro-LH.

Ce composé a été obtenu sous forme d'une huile, selon le procédé décrit dans l'étape 2.7 de l'exemple 2, à partir du 5- méthyl-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-lH-isoindole-2- butanoate de phénylméthyle. This compound was obtained as an oil, according to the method described in step 2.7 of Example 2, from 5-methyl-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2,3 dihydro-lH-isoindole-2- butanoate phenylmethyl.

Le sel de sodium de ce composé présente un point de fusion supérieur à 250 β C. The sodium salt of this compound has a melting point above 250 C. β

En reproduisant cet exemple en utilisant comme produit de départ de la lH-isoindole-1,3(2H)-dione, on a pu préparer By replicating this example using as starting the H-isoindole-1,3 (2H) -dione, we could prepare

1'acide γ-oxo- (S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-lH-isoindole-2- butanoïque, l'acide γ-oxo-α(R)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-lH- isoindole-2-butanoïque et l'acide γ-oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)- 1'acide γ-oxo- (S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-isoindole-2-butanoic acid, γ-oxo-α (R) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro -lH- isoindole-2-butanoic acid and γ-oxo-α (R, S) - (phenylmethyl) -

2,3-dihydro-lH-isoindole-2-butanoïque. 2,3-dihydro-isoindole-2-butanoic acid.

Exemple 4. Acide α(RS)-rf (2 .3-dihydro-lH-isoindol-2- vl)carbonvl aminolbenzenepropanoïσue. Example 4. Acid α (RS) rf (2 .3-dihydro-2--isoindol yl) carbonyl aminolbenzenepropanoïσue.

4.1.- α(R,S)-[[ (2,3-Dihydro-lH-isoindol-2- yl)carbonyl]amino]benzenepropanoate de phénylméthyle. 4.1.- α (R, S) - [[(2,3-Dihydro-lH-isoindol-2-yl) carbonyl] amino] benzenepropanoate phenylmethyl.

A une solution de 0,71 g (4,39 mmoles) de carbonyldiimidazole dans 10 ml de tétrahydrofuranne on ajoute une solution de 1,09 g (4,26 mmoles) d' -amino-benzenepropanoate de phénylméthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. To a solution of 0.71 g (4.39 mmol) of carbonyldiimidazole in 10 ml of tetrahydrofuran was added a solution of 1.09 g (4.26 mmol) of phenylmethyl benzenepropanoate -amino-of in 10 ml of tetrahydrofuran. Après 30 min., on ajoute une solution de 0,45 g (3,76 mmoles) de 2,3-dihydro-isoindole dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 16 h à 60°C. After 30 min., A solution of 0.45 g (3.76 mmol) of 2,3-dihydro-isoindole in 5 ml of tetrahydrofuran and stirred for 16 h at 60 ° C. On élimine le solvant, on dissous le résidu dans 100 ml de dichlorométhane, on lave avec de l'acide chlorhydrique 2 N, on sèche sur du sulfate de sodium puis on évapore à siccité. The solvent was removed, the residue was dissolved in 100 ml of dichloromethane, washed with 2N hydrochloric acid, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane : 1/4. The residue was purified by column chromatography on silica gel using the eluent ethyl acetate / hexane: 1/4. On obtient 1,25 g d'un composé huileux. 1.25 g of an oily compound. Rendement: 83%. Yield: 83%. 4.2.- Acide α(R,S)-[ [ (2,3-dihydro-lH-isoindol-2- yl)carbonyl]amino]benzenepropanoïque. 4.2.- acid α (R, S) - [[(2,3-dihydro-isoindol-2-yl) carbonyl] amino] benzenepropanoic acid.

Ce composé a été obtenu sous forme d'un solide blanc, selon le procédé décrit dans l'étape 2.7 de l'exemple 2, à partir du α(R,S)-[[ (2,3-dihydro-lH-isoindol-2- yl)carbonyl]amino]benzenepropanoate de phénylméthyle. This compound was obtained as a white solid, according to the method described in step 2.7 of Example 2, from α (R, S) - [[(2,3-dihydro-isoindol -2-yl) carbonyl] amino] benzenepropanoate phenylmethyl. Point de fusion : 185-I87 β c. Mp 185-I87 β c.

Exemple 5. Acide trans-3-[ (2 .3-dihvdro-lH-isoindol-2- yl)carbonyl]-1. Acid Example 5. trans-3- [(2 .3-dihydro-lH-isoindol-2-yl) carbonyl] -1. .3. .3. -tétrahvdronaphtalène-2-carboxvliσue. -tétrahvdronaphtalène-2-carboxvliσue.

5.1.- trans-1,2,3,4-Tétrahydronaphtalène-2,3-dicarboxylate d'éthyle et de phénylméthyle. 5.1.- trans-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,3-dicarboxylate and phenylmethyl.

A une suspension de 1,84 g (45 mmoles) de chlorure de chrome dans un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne et de 20 ml de hexaméthylphosphoramide, on ajoute pendant 1 h, une solution de 1,32 g (5 mmoles) de l,2-bis(bromométhyl)benzène et de 3,42 g (15 mmoles) de E-but-2-énedioate d'éthyle et de phénylméthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne. To a suspension of 1.84 g (45 mmol) of chromium chloride in a mixture of 20 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of hexamethylphosphoramide was added during 1 h, a solution of 1.32 g (5 mmol) of , 2-bis (bromomethyl) benzene and 3.42 g (15 mmol) of ethyl E-but-2-phenylmethyl énedioate and in 20 ml of tetrahydrofuran. On agite pendant 48 h puis on verse le mélange dans 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N et l'on extrait avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. Stirred for 48 h then the mixture was poured into 100 ml of 1 N hydrochloric acid and 50 ml of ethyl acetate was extracted with four times. On lave les phases organiques réunies successivement avec 100 ml d'eau, 100 ml d'une solution 5 N de chlorure de lithium, 100 ml d'eau et finalement avec de la saumure. The combined organic phases successively with 100 ml of water washed, 100 ml of a 5 N solution of lithium chloride, 100 ml of water and finally with brine. On sèche sur du sulfate de sodium, on évapore à sec et le résidu est chro atographié sur colonne de gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane: 5/95. Dried over sodium sulfate, evaporated to dryness and the residue is chro atographié column of silica gel using the eluent ethyl acetate / hexane: 5/95. On obtient 0,91 g d'un produit huileux. 0.91 g of an oily product. Rendement 47%. 47% yield.

5.2.- trans-l,2,3,4-Tétrahydronaphtalène-2,3-dicarboxylate de 2-éthyle. 5.2.- trans-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,3-dicarboxylic acid 2-ethyl.

On hydrogène une solution de 0,9 g (2,7 mmoles) de trans- l,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2,3-dicarboxylate d'éthyle et de phénylméthyle, en présence de 0,4 g de charbon palladié à 10%, à une pression de 20 psi (137 921 Pa) pendant 5 h. Hydrogenating a solution of 0.9 g (2.7 mmol) of trans-l, 2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,3-dicarboxylate and phenylmethyl, in the presence of 0.4 g of palladium on charcoal to 10% at a pressure of 20 psi (137 921 Pa) for 5 h. On filtre le mélange sur de la célite et on évapore à sec. The mixture was filtered through celite and evaporated to dryness. On obtient 0,65 g d'un solide blanc. 0.65 g of a white solid. Rendement 97%. 97% yield. Point de fusion : 100-103 β C. Mp 100-103 C. β

5.3.- trans-3-[ (2,3-Dihydro-lH-isoindol-2-yl)carbonyl]-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène-2-carboxylate d•éthyle. 5.3.- trans-3- [(2,3-Dihydro-lH-isoindol-2-yl) carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate • ethyl.

A une solution de 0,65 g (2,6 mmoles) de trans-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène-2,3-dicarboxylate de 2-éthyle dans 10 ml de dichlorométane on ajoute à 0°C 0,38 ml (5,2 mmoles) de chlorure de thionyle. To a solution of 0.65 g (2.6 mmol) of trans-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,3-dicarboxylic acid 2-ethyl ester in 10 ml of dichlorométane is added at 0 ° C 0.38 ml (5.2 mmol) of thionyl chloride. On agite à température ambiante pendant 2 h et on évapore à siccité. Was stirred at room temperature for 2 h and evaporated to dryness. On dissous le résidu dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute la solution obtenue dans une solution de 0,31 g (2,6 mmoles) de 2,3-dihydro-lH-isoindole dans 10 ml de dichlorométhane et de 0,72 ml (5,2 mmoles) de triéthylamine, refroidie à 0°C. The residue was dissolved in 10 ml of dichloromethane and the resulting solution was added a solution of 0.31 g (2.6 mmol) of 2,3-dihydro-lH-isoindole in 10 ml of dichloromethane and 0.72 ml (5.2 mmol) of triethylamine, cooled to 0 ° C. On agite le mélange pendant 4 h à température ambiante, on ajoute 10 ml d'eau, on décante la phase organique, on lave avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de sodium puis on évapore à siccité. The mixture was stirred for 4 h at room temperature, 10 ml of water are added, the organic phase is decanted, washed with brine, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 1/4. The residue is purified by chromatography on silica gel using the eluent ethyl acetate / hexane 1/4. On obtient 0,55 g d'un solide blanc. 0.55 g of a white solid. Rendement 61%. 61% yield. Point de fusion : 119-121 β C. Mp 119-121 C. β

5.4.- Acide trans-3-[ (2,3-dihydro-lH-isoindol-2-yl)carbonyl]- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2-carboxylique. 5.4.- acid trans-3- [(2,3-dihydro-isoindol-2-yl) carbonyl] - 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid.

Ce composé est obtenu sous forme d'un solide blanc, selon le procédé décrit dans l'étape 1.6 de l'exemple 1, à partir du trans-3-[ (2,3-dihydro-lH-isoindol-2-yl)carbonyl]-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène-2-carboxylate d'éthyle. This compound was obtained as a white solid, according to the method described in step 1.6 of Example 1 from trans-3- [(2,3-dihydro-isoindol-2-yl) carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylate.

Point de fusion : 224-226°C (ce composé est répertorié dans le Tableau ci-après, sous le N°23) . Mp 224-226 ° C (this compound is listed in the table below, under No. 23).

Exemple 6 : v-oxo- -(phénylméthyl)-5.6-dihydro-4rι * -thiénor3.4- clpyrrole-5-butanoate dp. Example 6: v-oxo - (phenylmethyl) -5.6-dihydro-4rι * -thiénor3.4- clpyrrole dp-5-butanoate. phénylméthyle phenylmethyl

6.1. 6.1. 2-(Phénylméthyl)-1,4-butanedioate de phénylméthyle et de 1,1 diméthyléthyle 2- (Phenylmethyl) -1,4-butanedioate and phenylmethyl 1,1-dimethylethyl

A une solution de 1,66 ml (12 mmoles) de diisopropylamine dans 1 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute à - 5 C C, 5 ml (12 mmoles) d'une solution 2,5 M de butyllithium dans l'hexane. To a solution of 1.66 ml (12 mmol) of diisopropylamine in 1 ml of dry tetrahydrofuran was added at - 5 C C, 5 ml (12 mmol) of a 2.5M solution of butyllithium in hexane. Après 30 min. After 30 min. à cette température, on refroidit à - 70 C C puis on ajoute une solution de 2,40 g (10 mmoles) de 3-phénylpropionate de phénylméthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne. at this temperature, cooled to - 70 C C and then a solution of 2.40 g (10 mmol) of phenylmethyl 3-phenylpropionate in 15 ml of tetrahydrofuran. Après 30 min., on ajoute 2,26 ml (14 mmoles) de bromoacétate de 1,1-diméthyléthyle puis on agite le mélange à O c C pendant 2 h et on le verse dans 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. After 30 min., Was added 2.26 ml (14 mmol) of 1,1-dimethylethyl bromoacetate and the mixture was stirred at O c C for 2 h and poured into 10 ml of a saturated solution of chloride ammonium. On décante la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium puis on l'évaporé à sec. The organic phase is decanted, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 1/10. The residue is chromatographed on a silica column using the eluent mixture ethyl acetate / hexane 1/10. On obtient 2 g d'un produit huileux. 2 g of an oily product.

6.2. 6.2. 3-Carboxy-2-(phénylméthyl)-1-propanoate de phénylméthyle 3-Carboxy-2- (phenylmethyl) -1-propanoate phenylmethyl

A une solution de 2 g (5,6 mmoles) de 2-(phénylméthyl)-1,4- butanedioate de phénylméthyle et de 1,1-diméthyléthyle dans 16 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C C, 8 ml d'acide trifluoroacétique. To a solution of 2 g (5.6 mmol) of 2- (phenylmethyl) -1,4-butanedioate phenylmethyl 1,1-dimethylethyl and in 16 ml of dichloromethane was added at 0 C C, 8 ml of trifluoroacetic acid. Après 7 h à température ambiante, on évapore à sec puis on cristallise dans du cyclohexane. After 7 h at room temperature, evaporated to dryness and then crystallized from cyclohexane. On obtient 1,05 g d'un produit blanc. 1.05 g of a white product. Point de fusion : 86-87°C. Melting point: 86-87 ° C.

6.3. 6.3. γ-θxo-α-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5 butanoate de phénylméthyle θxo-γ-α- (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-thieno [3,4-c] pyrrole-5 butanoate phenylmethyl

A une solution de 1,01 g (3,4 mmoles) de 3-carboxy-2-(phényl¬ méthyl)-l-propanoate de phénylméthyle dans 15 ml de dichloro¬ méthane, on ajoute à 0°C, 0,49 ml (6,8 mmoles) de chlorure de thionyle puis deux gouttes de N,N-diméthylformamide. To a solution of 1.01 g (3.4 mmol) of 3-carboxy-2- (phényl¬ methyl) -l-phenylmethyl propanoate in 15 mL of dichloro¬ methane was added at 0 ° C, 0.49 ml (6.8 mmol) of thionyl chloride and two drops of N, N-dimethylformamide. Après 2 h à température ambiante, on évapore à sec et on dissout le résidu dans 25 ml de dichlorométhane. After 2 h at room temperature, evaporated to dryness and dissolved in 25 ml of dichloromethane was dissolved the residue. On refroidit la solution à 0°C puis on ajoute une solution de 0,81 g (3,4 mmoles) de trifluoroacétate de 5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole et de 1,4 ml (10,2 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de dichlorométhane. The solution was cooled to 0 ° C and then a solution of 0.81 g (3.4 mmol) of trifluoroacetate 5,6-dihydro-4H-thieno [3,4-c] pyrrole and 1.4 ml (10.2 mmol) of triethylamine in 25 ml of dichloromethane. Après 16 h à température ambiante, on ajoute 25 ml d'eau, on décante la phase organique, on la lave avec une solution saturé de chlorure de sodium puis on la sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec. After 16 h at room temperature, 25 ml of water, the organic phase is decanted, washed with a saturated solution of sodium chloride and then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Le résidu est chromatographié sur gel de silice l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 3/7. The residue is chromatographed on silica gel using the eluent ethyl acetate / hexane 3/7. On obtien 0,52 g d'un solide blanc. Obtien 0.52 g of a white solid. Point de fusion : 122-12 °C. Mp 122-12 ° C.

Exemple 7 : acide v-oxo-α-(phénylméthyl)-5.6-dihvdro-4ff- thiénor3.4-σ pγrrole-5-butanoïσue Example 7: acid v-oxo-α- (phenylmethyl) -5.6-dihydro-4ff- thiénor3.4 pγrrole-σ-5-butanoïσue

A une solution de 1,22 g (3 mmoles) de γ-oxo- -(phény1 méthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 15 ml d'éthanol puis, à 0°C, une solution de 0,36 g To a solution of 1.22 g (3 mmol) of γ-oxo- - (phény1 methyl) -5,6-dihydro-4H-thieno [3,4-c] pyrrole-5-butanoate in 15 ml of phenylmethyl tetrahydrofuran, 15 ml of ethanol are added then, at 0 ° C, a solution of 0.36 g

(9 mmoles) d'hydroxyde de sodium. (9 mmol) sodium hydroxide. Après 1 h à température ambiante, on concentre le milieu jusqu'à environ 15 ml, on ajout 15 ml d'eau puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 2 et on extrait avec 3 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. After 1 h at room temperature, the mixture was concentrated to about 15 ml, 15 ml of water was added and then acidified with 2N hydrochloric acid to pH 2 and extracted 3 times with 25 ml of ethyl acetate. On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodiu et on évapore à sec. The organic phases were combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodiu sulfate and evaporated to dryness. Le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique pour fournir 0,71 g d'un solide blanc. The residue was triturated with diethyl ether to provide 0.71 g of a white solid. Point de fusion : 161-163°C. Melting point: 161-163 ° C.

E emple fi : 5-[4- t 4-méthylpipérazin-l-vl 1 -l.4-dioxo-3- rphénylτnéthynbutyn-5.6-dihvdro-4/-thiénor3.4-σlpyrrole Fi Emple E: 5- [4-t 4-methylpiperazin-1-yl-3- -l.4 rphénylτnéthynbutyn-dioxo-5,6-dihydro-4 / -thiénor3.4-σlpyrrole

A une solution de 1 g (3,17 mmoles) d'acide γ-oxo-α- (phénylméthyl)-5,6-dihydro-4ϋf-thiéno[3,4-σ]pyrrole-5-butanoïque dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 0,55 g (3,39 mmoles) de carbonyldiimidazole. To a solution of 1 g (3.17 mmol) of γ-oxo-α- (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4ϋf-thieno [3,4-σ] pyrrole-5-butanoic acid in 15 ml of dry tetrahydrofuran was added 0.55 g (3.39 mmol) of carbonyldiimidazole. On agite à température ambiante pendant 1 h puis on ajoute 0,42 ml (3,8 mmoles) de 4- méthylpipérazine et on agite à température ambiante pendant 20 h Le mélange est évaporé à sec, le résidu est dissous dans 50 ml d dichlorométhane, puis la solution obtenue est lavée successiveme avec 2 fois 50 ml d'une solution saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Was stirred at room temperature for 1 h and then 0.42 ml (3.8 mmol) of 4- methylpiperazine and stirred at room temperature for 20 h The mixture was evaporated to dryness, the residue is dissolved in 50 ml of dichloromethane then the solution obtained is washed with 2 times 50 successiveme ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and 20 ml of saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. Après cristallisation dans l'ethanol, on obtient 1 g d'un solide blanc. After crystallization in ethanol there is obtained 1 g of a white solid. Point de fusion : 156-158°C. Melting point: 156-158 ° C.

Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques. The compounds of the invention are shown in the following table with their physical characteristics. Ils ont pu être préparés selon les procédés décrits ci-dessus. They could be prepared by the methods described above.

Figure imgf000021_0001

Tableau Table

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Dans ce Tableau: * d = décomposition In this Table: * d = decomposition

* le symbole " | " représente la position d'une liaison carbone/carbone. * The symbol "|" represents the position of a carbon / carbon bond.

Figure imgf000030_0001

Les composés de 1•invention ont été testés dans différents essais biologiques. The compounds of the invention • 1 were tested in various biological tests.

Ils ont en particulier été soumis à un test d'activité hypoglycémiante chez le rat. In particular, they were tested for hypoglycemic activity in rats.

Cet essai est effectué sur des rats maintenus à jeun pendant 20 h. This test is conducted in rats fasted for 20 hours. Les produits à tester sont administrés par voie orale. The test products are administered orally. Des prélèvements de sang sont effectués à la queue 0,5, 1, 2, 3, 5 et 7 h après administration du produit , selon la méthode décrite par H. OHNOTA dans The Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, 269, n 2, 489-495 (1994). Blood samples are made at the tail 0.5, 1, 2, 3, 5 and 7 h after administration of the product, according to the method described by H. OHNOTA in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, n 2, 489-495 (1994).

Les composés de l'invention réduisent de 30 à 40 % la glycémie basale à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg. The compounds of the invention reduce by 30 to 40% the basal glycaemia at doses of between 1 and 10 mg / kg.

Les résultats montrent que les composés de 1•invention présentent "in vivo" des propriétés hypoglycémiantes. The results show that the compounds of the invention have one • "in vivo" hypoglycemic properties. Ils peuvent donc être utilisés comme médicament dans le traitement de l'hyperglycémie, du diabète et de l'obésité. They can therefore be used as a medicament in the treatment of hyperglycaemia, diabetes and obesity.

Les composés de 1'invention peuvent être présentés, en association avec tout excipient approprié, sous toute forme ou composition pharmaceutique convenant à une administration par voie orale ou parentérale, par exemple,sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, ou de solutions buvables ou injectables. 1'invention compounds may be presented in association with any suitable excipient, in any form or pharmaceutical composition suitable for administration by oral or parenteral route, for example, as tablets, capsules, dragees, solutions or oral or injectable.

Les composés de 1•invention peuvent être administrés à des doses quotidiennes comprises entre environ 5 et 100 mg chez l'adulte par voie orale, ou entre environ 1 et 100 mg par voie parentérale. • the compounds of one invention can be administered at daily doses of between about 5 and 100 mg in adults orally, or between about 1 and 100 mg parenterally. Annexe 1 Appendix 1

Schéma 1 Scheme 1

Figure imgf000032_0001

Figure imgf000032_0002

R. R.

(la) (The)

Figure imgf000032_0003

(Ib) Annexe 2 (Ib) Annex 2

Figure imgf000033_0001

NaBH4 / BF30E.2 NaBH4 / BF30E.2

Figure imgf000033_0002

(Illa) (IIIa)

Schéma 3 Figure 3

DMF DMF

Figure imgf000033_0003

NaH KOtBu / H20 NaH KOtBu / H20

Figure imgf000033_0004

(Illb) (IIIb)

Non-Patent Citations
Reference
1 *See references of WO9634870A1
Classifications
International ClassificationC07D491/048, C07D209/42, C07D491/04, A61K31/404, C07D217/06, A61K31/403, C07D209/44, A61P3/10, A61K31/40, C07D495/04, A61K31/4035, C07D491/056, A61P3/08, A61K31/405
Cooperative ClassificationC07D209/44, C07D491/04, C07D217/06, C07D495/04
European ClassificationC07D209/44, C07D217/06, C07D491/04, C07D495/04
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1 Dec 199918DDeemed to be withdrawn
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27 Jan 199917QFirst examination report
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