EP0823912A1 - Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy - Google Patents

Azacycloalcane derivatives, preparation thereof and their applications in therapy

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Publication number
EP0823912A1
EP0823912A1 EP96913576A EP96913576A EP0823912A1 EP 0823912 A1 EP0823912 A1 EP 0823912A1 EP 96913576 A EP96913576 A EP 96913576A EP 96913576 A EP96913576 A EP 96913576A EP 0823912 A1 EP0823912 A1 EP 0823912A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
phenylmethyl
dihydro
oxo
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP96913576A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Manuel Bedoya Zurita
Juan Antonio Diaz Martin
Gregorio Del Sol Moreno
Ulpiano Martin Escudero Perez
Maria Dolores Jimenez Bargueno
Magali Romanach Ferrer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthelabo SA
Original Assignee
Synthelabo SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo SA filed Critical Synthelabo SA
Publication of EP0823912A1 publication Critical patent/EP0823912A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to derivatives
  • R 1 and R 2 identical or different, each represent a hydrogen atom, an alkyl group, linear, branched or cyclic, comprising from 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted by an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, by one or two halogen atoms or by a COOR 6 group, R 6 being a hydrogen atom or an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 atoms of carbon,
  • R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms, or else R 3 forms a methylene group,
  • R 4 represents an aromatic group chosen from a phenyl, naphthyl or pyridinyl group, optionally substituted by an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, by one or two halogen atoms, by a nitro group , or by a COOR 6 group, R 6 being as defined above,
  • R 4 represents a phenylene group in which a carbon atom is linked to Y and another carbon atom, adjacent to the preceding one, is linked to said methylene group
  • R 5 is either an OR 7 group, where R 7 is a hydrogen atom or a benzyl group, or an N 4 - ethyl-piperazinyl group, or also an NHR 8 group where R 8 is a hydroxyl group,
  • n 1 or 2
  • A is an aromatic ring, optionally substituted by one or two halogen atoms, one or two alkyl groups, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms, by a nitro group, by a COOR 6 , R 6 group being as defined above, by one or two alkoxy groups, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms or by a methylenedioxy group,
  • * X is CH, O or N, and * Y is CH 2 , O or S.
  • the compounds of formula (I) form with the pharmaceutically acceptable acids and bases salts which form part of the invention.
  • the preferred salts are the sodium and calcium salts, which are such that R 7 represents a sodium or calcium atom.
  • the compounds of formula (I) have an asymmetric carbon atom. They can therefore exist in the form enantiomers. These enantiomers and their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • an aromatic group consists of an unsaturated ring comprising from 3 to 14 carbon atoms, as well as, optionally, a heteroatom chosen from the group consisting of sulfur, oxygen and nitrogen, said cycle having a maximum number of 'unsaturations, taking into account its possible substitutes.
  • n is equal to 1 or 2
  • the azacycloalkane derivative according to the invention is a dihydro-1H-pyrrole derivative.
  • the azacycloalkane derivative according to the invention is a tetrahydropyridine derivative.
  • A is chosen from the group consisting of thiophene, benzene, furan and naphthalene, these aromatic groups being or not substituted as indicated above.
  • n is equal to 1 and R 5 is a hydroxyl group. Furthermore, R 4 is
  • R 5 is as defined for formula (I) and R 9 and R 10 , identical or different, represent an atom
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to the process represented in scheme 1 in Annex 1. According to this process, a compound of formula (III) is reacted
  • R 11 represents a halogen atom or a hydroxyl group
  • R 12 is an alkoxy group comprising from 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, or a phenylalkoxy group, the alkoxy part of which comprises from 1 to 4 carbon atoms, such as the benzyloxy group.
  • This reaction can be carried out in a solvent such as dichloromethane, in the presence of triethylamine and / or an agent activating the acid function such as chloroformate.
  • the compounds of the invention of formula (Ib), for which R 5 is a hydroxyl group can be obtained by hydrogenolysis or hydrolysis of the compounds of formula (la), using for example sodium hydroxide or hydrochloric acid.
  • the compounds of the invention of formula (I) where R 5 is either an N 4 -methyl-piperazinyl group or an NHR 8 group where R 8 is a hydroxyl, pyridinylmethyl or phenylmethyl group can be prepared by reacting the compounds of formula (la) with an amine of formula HZ in which Z represents an N 4 -methyl-piperazinyl group or an NHR 8 group as defined above, in the presence of carbonyldiimidazole.
  • the compounds of formula (III) can be prepared according to methods well known to those skilled in the art, in particular according to the methods described in the French patent application.
  • the compounds of formula (III), in which A is an optionally substituted benzene group, n is equal to 1, R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom can in particular be prepared according to the two methods represented in diagrams 2 and 3 of Annex 2.
  • a compound of formula (V), in which R 13 represents a halogen atom, an NO 2 group, linear or branched alkyl, comprising from 1 to 4 carbon atoms with urea to prepare an imide compound of formula ( VI) where R 13 has the meaning indicated above.
  • the imide function of the compound of formula (VI) is then reduced using sodium borohydride, in the presence of
  • the compounds of formula (IV) can be prepared according to methods described in the literature, as for example in J. Am. Chem. Soc, 90, 3495-3502 (1968) or in J. Med. Chem., 36, 2788-2797 (1993).
  • the analyzes confirm the structure of the compounds.
  • This compound was obtained in the form of an oil, according to the process described in step 1.5 of Example 1, from phenylmethyl-3-carboxy-2 (S) - (phenylmethyl) -1-propanoate and 5-fluoro-2,3-dihydro-1H-isoindole.
  • the mixture is refluxed for 5 h, cooled, 25 ml of methanol are added, the mixture is stirred for 1 h at room temperature, then 25 ml of 6N hydrochloric acid is added and the mixture is refluxed for 1 h.
  • the mixture is filtered, the filtrate is concentrated, washed with twice 40 ml of diethyl ether and evaporated to dryness. 20 ml of a 5N sodium hydroxide solution are added and the mixture is extracted with twice 100 ml of dichloromethane. The organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. 0.65 g of an oily product is obtained.
  • This compound was obtained in the form of an oil, according to the process described in step 1.5 of Example 1, from phenylmethyl-3-carboxy-2 (S) - (phenylmethyl) -1-propanoate and 5-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindole.
  • This compound was obtained in the form of an oil, according to the process described in step 2.7 of Example 2, from 5-methyl- ⁇ -oxo- ⁇ (S) - (phenylmethyl) -2.3 -dihydro-1H-isoindole-2-phenylmethyl butanoate.
  • the sodium salt of this compound has a melting point above 250 ° C.
  • This compound was obtained in the form of a white solid, according to the process described in step 2.7 of Example 2, from ⁇ (R, S) - [[(2,3-dihydro-1H-isoindol -2- yl) carbonyl] amino] benzenepropanoate of phenylmethyl.
  • This compound is obtained in the form of a white solid, according to the method described in step 1.6 of Example 1, from trans-3 - [(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) carbonyl] -1,2,3,4- ethyl tetrahydronaphthalene-2-carboxylate.
  • the compounds of the invention are collated in the following table with their physical characteristics. They could have been prepared according to the methods described above.
  • the compounds of the invention have been tested in various biological tests.
  • This test is carried out on rats fasted for 20 h.
  • the products to be tested are administered orally.
  • Blood samples are taken from the tail 0.5, 1, 2, 3, 5 and 7 h after administration of the product, according to the method described by H. OHNOTA in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, n ⁇ 2, 489-495 (1994).
  • the compounds of the invention reduce the basal blood sugar by 30 to 40% at doses between 1 and 10 mg / kg.
  • any suitable excipient in any pharmaceutical form or composition suitable for oral or parenteral administration, for example, in the form of tablets, capsules, dragees, or oral solutions or
  • the compounds of the invention can be administered in daily doses of between approximately 5 and 100 mg in adults by the oral route, or between approximately 1 and 100 mg by the parenteral route.

Abstract

Azacycloalcane derivatives having general formula (I) wherein R1 and R2 represent a hydrogen atom, an alkyl group or a phenyl group, or R1 and R2 form together an oxo group, R3 is a hydrogen atom or an alkyl group, or R3 forms a methylene group, R4 is an aromatic group or, when R3 forms a methylene group, R4 is a phenylene group of which a carbon atom is bound to Y and another carbon atom adjacent to the former carbon atom is bound to said methylene group, R5 is either a group OR7 where R7 is a hydrogen atom or a benzyl group, or a group N4-methyl-piperazinyl, or else a group NHR8 wherein R8 is a hydroxyl, pyridinylmethyl or phenylmethyl group, A is an optionally substituted aromatic cycle, n is 1 or 2, X is CH, O or N, and Y is CH2, O or S, their preparation process and their applications in therapy.

Description

DÉRIVÉS D'AZACYCLOALCANES, LEUR PRÉPARATION ET LEURS  AZACYCLOALCAN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR
APPLICATIONS EN THÉRAPEUTIQUE  THERAPEUTIC APPLICATIONS
La présente invention a pour objet des dérivés The present invention relates to derivatives
d'azacycloalcanes, leur préparation et leurs applications en thérapeutique, notamment dans le traitement du diabète, de l'obésité et de l'hyperglycémie. of azacycloalkanes, their preparation and their therapeutic applications, in particular in the treatment of diabetes, obesity and hyperglycemia.
Les dérivés d'azacycloalcanes de l'invention répondent à la formule générale (I) The azacycloalkane derivatives of the invention correspond to the general formula (I)
dans laquelle: in which:
* R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogène ou par un groupe COOR6, R6 étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, * R 1 and R 2 , identical or different, each represent a hydrogen atom, an alkyl group, linear, branched or cyclic, comprising from 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted by an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, by one or two halogen atoms or by a COOR 6 group, R 6 being a hydrogen atom or an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 atoms of carbon,
ou R1 et R2 ensemble, forment un groupe oxo, or R 1 and R 2 together form an oxo group,
* R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 forme un groupe méthylène, * R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms, or else R 3 forms a methylene group,
* R4 représente un groupe aromatique choisi parmi un groupe phényle, naphtyle ou pyridinyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogène, par un groupe nitro, ou par un groupe COOR6, R6 étant tel que défini ci-dessus, * R 4 represents an aromatic group chosen from a phenyl, naphthyl or pyridinyl group, optionally substituted by an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, by one or two halogen atoms, by a nitro group , or by a COOR 6 group, R 6 being as defined above,
ou, quand R3 forme un groupe méthylène, alors R4 représente un groupe phénylène dont un atome de carbone est lié à Y et un autre atome de carbone, adjacent au précédent, est lié audit groupe méthylène, or, when R 3 forms a methylene group, then R 4 represents a phenylene group in which a carbon atom is linked to Y and another carbon atom, adjacent to the preceding one, is linked to said methylene group,
* R5 est soit un groupe OR7, où R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, soit un groupe N4- éthyl-pipérazinyle, soit encore un groupe NHR8 où R8 est un groupe hydroxyle, * R 5 is either an OR 7 group, where R 7 is a hydrogen atom or a benzyl group, or an N 4 - ethyl-piperazinyl group, or also an NHR 8 group where R 8 is a hydroxyl group,
pyridinylméthyle ou phénylméthyle. n est égal à 1 ou 2 , pyridinylmethyl or phenylmethyl. n is 1 or 2,
* A est un cycle aromatique, éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, un ou deux groupes alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, par un groupe nitro, par un groupe COOR6, R6 étant tel que défini ci-dessus, par un ou deux groupes alkoxy, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou par un groupe méthylènedioxy, * A is an aromatic ring, optionally substituted by one or two halogen atoms, one or two alkyl groups, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms, by a nitro group, by a COOR 6 , R 6 group being as defined above, by one or two alkoxy groups, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms or by a methylenedioxy group,
* X est CH, O ou N, et * Y est CH2, O ou S. * X is CH, O or N, and * Y is CH 2 , O or S.
Les composés de formule (I) forment avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables des sels qui font partie de l'invention. Selon la présente invention, les sels préférés sont les sels de sodium et de calcium, qui sont tels que R7 représente un atome de sodium ou de calcium. The compounds of formula (I) form with the pharmaceutically acceptable acids and bases salts which form part of the invention. According to the present invention, the preferred salts are the sodium and calcium salts, which are such that R 7 represents a sodium or calcium atom.
Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères. Ces énantiomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. The compounds of formula (I) have an asymmetric carbon atom. They can therefore exist in the form enantiomers. These enantiomers and their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
Dans le cadre de la présente invention, les termes ci-après ont les significations suivantes: In the context of the present invention, the following terms have the following meanings:
* un groupe oxo représente un groupe =O. * an oxo group represents a group = O.
* un groupe aromatique consiste en un cycle insaturé comprenant de 3 à 14 atomes de carbone, ainsi, qu'éventuellement, un hétéroatome choisi dans le groupe constitué par le soufre, l'oxygène et l'azote, ledit cycle présentant un nombre maximum d' insaturations, compte tenu de ses éventuels substituants. Par ailleurs, on peut noter que lorsque n est égal à 1 ou 2, cela signifie que le nombre d'atomes de carbone compris dans la parenthèse est égal à 1 ou 2. Lorsque n est égal à 1, le dérivé azacycloalcane selon l'invention est un dérivé dihydro-1H- pyrrole. Quand n est égal à 2, le dérivé azacycloalcane selon l'invention est un dérivé tétrahydropyridine. * an aromatic group consists of an unsaturated ring comprising from 3 to 14 carbon atoms, as well as, optionally, a heteroatom chosen from the group consisting of sulfur, oxygen and nitrogen, said cycle having a maximum number of 'unsaturations, taking into account its possible substitutes. Furthermore, it can be noted that when n is equal to 1 or 2, this means that the number of carbon atoms included in the parenthesis is equal to 1 or 2. When n is equal to 1, the azacycloalkane derivative according to the invention is a dihydro-1H-pyrrole derivative. When n is equal to 2, the azacycloalkane derivative according to the invention is a tetrahydropyridine derivative.
Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, A est choisi dans le groupe constitué par le thiophène, le benzène, le furanne et le naphtalène, ces groupes aromatiques étant ou non substitué comme indiqué plus haut. According to a preferred embodiment of the invention, A is chosen from the group consisting of thiophene, benzene, furan and naphthalene, these aromatic groups being or not substituted as indicated above.
Selon un autre aspect avantageux de l'invention, n est égal à 1 et R5 est un groupe hydroxyle. Par ailleurs, R4 est de According to another advantageous aspect of the invention, n is equal to 1 and R 5 is a hydroxyl group. Furthermore, R 4 is
préférence un groupe phényle non substitué. preferably an unsubstituted phenyl group.
A titre de sous-groupe de composés selon l'invention, on peut notamment citer celui constitué par les dérivés de l'acide y- oxo-α-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5- butanoïque de formule II As a subgroup of compounds according to the invention, mention may in particular be made of the derivatives of y-oxo-α- (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-thieno acid [3,4- c] pyrrole-5-butanoic formula II
dans laquelle R5 est tel que défini pour la formule (I) et R9 et R10, identiques ou différents, représentent un atome in which R 5 is as defined for formula (I) and R 9 and R 10 , identical or different, represent an atom
d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. hydrogen, a halogen atom or an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms.
Les énantiomères purs, les mélanges d'énantiomères, y compris les mélanges racémiques , ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (II), font partie de l'invention. Pure enantiomers, mixtures of enantiomers, including racemic mixtures, as well as the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (II), form part of the invention.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 1 en Annexe 1. Selon ce procédé, on fait réagir un composé de formule (III) The compounds of formula (I) can be prepared according to the process represented in scheme 1 in Annex 1. According to this process, a compound of formula (III) is reacted
dans laquelle R1, R2, A et n sont définis comme dans la formule (I), avec un composé de formule générale (IV) in which R 1 , R 2 , A and n are defined as in formula (I), with a compound of general formula (IV)
dans laquelle R3, R4, X et Y sont définis comme dans la formule (I), R11 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle et R12 est un groupe alkoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un groupe phenylalkoxy, dont la partie alkoxy comprend de 1 à 4 atomes de carbone, tel le groupe benzyloxy. in which R 3 , R 4 , X and Y are defined as in formula (I), R 11 represents a halogen atom or a hydroxyl group and R 12 is an alkoxy group comprising from 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, or a phenylalkoxy group, the alkoxy part of which comprises from 1 to 4 carbon atoms, such as the benzyloxy group.
On peut réaliser cette réaction dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence de triéthylamine et /ou d'un agent activateur de la fonction acide comme le chloroformiate  This reaction can be carried out in a solvent such as dichloromethane, in the presence of triethylamine and / or an agent activating the acid function such as chloroformate.
d'isobutyle ou le carbonyldiimidazole (CDI). On prépare ainsi des composés de formule (la) dans laquelle R1 , R2 , R3, R4, R12 A, n, X et Y ont les significations mentionnées plus haut. isobutyl or carbonyldiimidazole (CDI). Compounds of formula (la) are thus prepared in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 12 A, n, X and Y have the meanings mentioned above.
Les composés de formule (I) pour lesquels R5 est un groupe benzyloxy peuvent ainsi être directement obtenus en choisissant R12 comme étant un groupe benzyloxy. The compounds of formula (I) for which R 5 is a benzyloxy group can thus be directly obtained by choosing R 12 as being a benzyloxy group.
Les composés de l'invention de formule (Ib), pour lesquels R5 est un groupe hydroxyle, peuvent être obtenus par hydrogènolyse ou hydrolyse des composés de formule (la), au moyen par exemple de soude ou d'acide chlorhydrique. The compounds of the invention of formula (Ib), for which R 5 is a hydroxyl group, can be obtained by hydrogenolysis or hydrolysis of the compounds of formula (la), using for example sodium hydroxide or hydrochloric acid.
Les composés de l'invention de formule (I) où R5 est soit un groupe N4-méthyl-pipérazinyle, soit un groupe NHR8 où R8 est un groupe hydroxyle, pyridinylméthyle ou phénylméthyle, peuvent être préparés en faisant réagir les composés de formule (la) avec une aminé de formule HZ dans laquelle Z représente un groupe N4-méthyl-pipérazinyle ou un groupe NHR8 tel que défini précédemment, en présence de carbonyldiimidazole. The compounds of the invention of formula (I) where R 5 is either an N 4 -methyl-piperazinyl group or an NHR 8 group where R 8 is a hydroxyl, pyridinylmethyl or phenylmethyl group, can be prepared by reacting the compounds of formula (la) with an amine of formula HZ in which Z represents an N 4 -methyl-piperazinyl group or an NHR 8 group as defined above, in the presence of carbonyldiimidazole.
Les composés de formule (III) peuvent être préparés selon des procédés bien connus de l'homme du métier, notamment selon les procédés décrits dans la demande de brevet français The compounds of formula (III) can be prepared according to methods well known to those skilled in the art, in particular according to the methods described in the French patent application.
93 07538, ou selon des procédés décrits dans la littérature, comme par exemple dans Tetrahedron Letters, 36, 5877-5880  93 07538, or according to methods described in the literature, such as for example in Tetrahedron Letters, 36, 5877-5880
(1995). (1995).
Plus particulièrement, les composés de formule (III), dans lesquels A est un groupe benzène éventuellement substitué, n est égal à 1, R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène,peuvent notamment être préparés selon les deux procédés représentés dans les schémas 2 et 3 de l'Annexe 2. Selon le procédé du schéma 2, on fait réagir un composé de formule (V), dans laquelle R13 représente un atome d'halogène, un groupe NO2, alkyle linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, avec de l'urée pour préparer un composé imide de formule (VI) où R13 a la signification indiquée ci- dessus. On réduit alors la fonction imide du composé de formule (VI) à l'aide du borohydrure de sodium, en présence de More particularly, the compounds of formula (III), in which A is an optionally substituted benzene group, n is equal to 1, R 1 and R 2 each represent a hydrogen atom, can in particular be prepared according to the two methods represented in diagrams 2 and 3 of Annex 2. According to the method of diagram 2, a compound of formula (V), in which R 13 represents a halogen atom, an NO 2 group, linear or branched alkyl, comprising from 1 to 4 carbon atoms, with urea to prepare an imide compound of formula ( VI) where R 13 has the meaning indicated above. The imide function of the compound of formula (VI) is then reduced using sodium borohydride, in the presence of
trifluoroéthérate de bore, pour obtenir les composés de formule (Illa) où R13 a la signification indiquée ci-dessus. Selon le schéma 3, on fait réagir successivement un composé de formule (VII), dans laquelle R14 représente un atome boron trifluoroetherate, to obtain the compounds of formula (IIIa) where R 13 has the meaning indicated above. According to scheme 3, a compound of formula (VII) is reacted successively, in which R14 represents an atom
d'halogène, avec une base forte telle le n-butyllithium dans un solvant comme le tétrahydrofurane, puis avec du N,N- diméthylformamide, puis avec du borohydrure de sodium, puis enfin, avec de l'acide chlorhydrique pour obtenir un composé de formule (VIII). Celui-ci est soumis à l'action de l'hydrure de sodium, puis à celle du tertiobutylate de potassium en présence d'eau pour obtenir les composés de formule (Ilb) où R14 halogen, with a strong base such as n-butyllithium in a solvent such as tetrahydrofuran, then with N, N-dimethylformamide, then with sodium borohydride, then finally with hydrochloric acid to obtain a compound of formula (VIII). This is subjected to the action of sodium hydride, then to that of potassium tert-butoxide in the presence of water to obtain the compounds of formula (Ilb) where R14
représente un atome d'halogène. represents a halogen atom.
Les composés de fomule (IV) peuvent être préparés selon des procédés décrits dans la littérature, comme par exemple dans J. Am. Chem. Soc, 90, 3495-3502 (1968) ou dans J. Med. Chem., 36, 2788-2797 (1993). The compounds of formula (IV) can be prepared according to methods described in the literature, as for example in J. Am. Chem. Soc, 90, 3495-3502 (1968) or in J. Med. Chem., 36, 2788-2797 (1993).
Les exemples suivants illustrent l'invention. The following examples illustrate the invention.
Les analyses confirment la structure des composés.  The analyzes confirm the structure of the compounds.
Exemple 1. Acide γ-oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H- furo[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque. Example 1. γ-oxo-α (R, S) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H- furo [3,4-c] pyrrole-5-butanoic acid.
1.1.- Furanne-3,4-diméthanol. A 95 ml (95 mmoles) d'une solution 1 M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofuranne, on ajoute à 0°C, une solution de 7,2 g (39 mmoles) de furanne-3,4-dicarboxylate de diéthyle dans 95 ml de tétrahydrofuranne. On agite à 1.1.- Furan-3,4-dimethanol. To 95 ml (95 mmol) of a 1 M solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran, a solution of 7.2 g (39 mmol) of furan-3,4 is added at 0 ° C. -diethyl dicarboxylate in 95 ml of tetrahydrofuran. We stir at
température ambiante pendant 16 h puis on ajoute à 0°C, 3 , 8 ml d'eau et 3,8 ml d'une solution de soude à 15%. Le précipité formé est filtré, lavé avec trois fois 100 ml de room temperature for 16 h then added at 0 ° C, 3.8 ml of water and 3.8 ml of a 15% sodium hydroxide solution. The precipitate formed is filtered, washed with three times 100 ml of
tétrahydrofuranne, puis les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et évaporées à siccité. On obtient 4,26 g d'un produit huileux. Rendement 85%. tetrahydrofuran, then the combined organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness. 4.26 g of an oily product are obtained. 85% yield.
1.2.- 3,4-Bis(chlorométhyl) furanne. 1.2.- 3,4-Bis (chloromethyl) furan.
A une solution de 5,3 g (41,36 mmoles) de furanne-3,4- diméthanol dans 30 ml de chloroforme, on ajoute à 0°C, une solution de 7,5 ml (105,3 mmoles) de chlorure de thionyle dans 30 ml de chloroforme. On agite pendant 2 h à température ambiante puis le mélange est versé dans 100 ml d'eau glacée. La phase organique est décantée, lavée avec deux fois 50 ml d'eau froide, séchée sur du sulfate de sodium puis évaporée à sec. On obtient 3,97 g d'un produit huileux. Rendement 58%. To a solution of 5.3 g (41.36 mmol) of furan-3,4-dimethanol in 30 ml of chloroform, a solution of 7.5 ml (105.3 mmol) of chloride is added at 0 ° C. of thionyl in 30 ml of chloroform. The mixture is stirred for 2 h at room temperature then the mixture is poured into 100 ml of ice water. The organic phase is decanted, washed with twice 50 ml of cold water, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. 3.97 g of an oily product are obtained. Yield 58%.
1.3.- 5-Benzoyl-5,6-dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole. 1.3.- 5-Benzoyl-5,6-dihydro-4H-furo [3,4-c] pyrrole.
A une solution de 0,75 g (6 mmoles) de benzamide dans 20 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute à 0°C, 0,72 g (18 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium dans de l'huile; on agite à température ambiante pendant 90 min., puis on ajoute une solution de 1 g (6 mmoles) de 3,4-bis(chlorométhyl) furanne dans 20 ml de N,N-diméthylformamide. On agite pendant 2,5 h, on refroidit à 0°C, on ajoute 50 ml d'eau et l'on extrait avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle; les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium puis évaporées à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexanne 1/4. On obtient 0,42 g d'un solide blanc. Rendement 32%. To a solution of 0.75 g (6 mmol) of benzamide in 20 ml of N, N-dimethylformamide, 0.72 g (18 mmol) of a dispersion of sodium hydride in water is added at 0 ° C. oil; stirred at room temperature for 90 min., then a solution of 1 g (6 mmol) of 3,4-bis (chloromethyl) furan in 20 ml of N, N-dimethylformamide is added. The mixture is stirred for 2.5 h, cooled to 0 ° C., 50 ml of water are added and the mixture is extracted with three times 50 ml of ethyl acetate; the combined organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel using the eluent mixture ethyl acetate / hexane 1/4. 0.42 g of a solid is obtained White. Yield 32%.
Point de fusion : 84,5-85,5°C.  Melting point: 84.5-85.5 ° C.
1.4.- 5,6-Dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole. A une solution de 2,7 g (12,6 mmoles) de 5-benzoyl-5,6-dihydro- 4H-furo[3,4-c]pyrrole dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 30 ml (67,5 mmoles) d'une solution aqueuse 2,5 M d'hydroxyde de sodium. Le mélange est agité au reflux pendant 6,5 h; on distille l'éthanol puis on extrait avec trois fois 30 ml de diclorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées avec de la saumure, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées à siccité. On obtient 1,25 g d'un produit huileux qui est utilisé tel quel pour la réaction suivante.  1.4.- 5,6-Dihydro-4H-furo [3,4-c] pyrrole. To a solution of 2.7 g (12.6 mmol) of 5-benzoyl-5,6-dihydro-4H-furo [3,4-c] pyrrole in 20 ml of ethanol, 30 ml is added (67, 5 mmol) of a 2.5 M aqueous solution of sodium hydroxide. The mixture is stirred at reflux for 6.5 h; the ethanol is distilled and then extracted with three times 30 ml of dicloromethane. The combined organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 1.25 g of an oily product are obtained, which is used as it is for the following reaction.
1.5.- γ-Oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-furo[3,4- c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle. 1.5.- Phenylmethyl γ-Oxo-α (R, S) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-furo [3,4- c] pyrrole-5-butanoate.
A une solution de 2,5 g (8,3 mmoles) de 3-carboxy-2(R,S)- (phénylméthyl)-1-propanoate de phénylméthyle dans 40 ml de tétrahydrofuranne on ajoute à 0°C, 1,48 g (9 mmoles) de To a solution of 2.5 g (8.3 mmol) of 3-carboxy-2 (R, S) - (phenylmethyl) -1-phenylmethyl propanoate in 40 ml of tetrahydrofuran is added at 0 ° C, 1.48 g (9 mmol) of
carbonyldiimidazole; on agite pendant 90 min. à température ambiante puis on ajoute une solution de 1 g (9 mmoles) de 5,6- dihydro-4H-furo[3, 4-c]pyrrole dans 40 ml de tétrahydrofuranne; après 2 h on verse le mélange dans de l'eau glacée et l'on agite durant 30 min.. On filtre le précipité formé, on le lave avec deux fois 20 ml d'eau et on le sèche sous vide. On obtient 2,85 g d'un solide blanc. Rendement 88%. carbonyldiimidazole; stirred for 90 min. at room temperature then a solution of 1 g (9 mmol) of 5,6-dihydro-4H-furo [3, 4-c] pyrrole in 40 ml of tetrahydrofuran is added; after 2 h the mixture is poured into ice water and stirred for 30 min. The precipitate formed is filtered, washed with twice 20 ml of water and dried under vacuum. 2.85 g of a white solid are obtained. Yield 88%.
Point de fusion : 101-102°C. Melting point: 101-102 ° C.
1.6.- Acide γ-oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H- furo[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque. A une solution de 1 g (2,56 mmoles) de γ-oxo-α(R,S)-1.6.- γ-oxo-α (R, S) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H- furo [3,4-c] pyrrole-5-butanoic acid. To a solution of 1 g (2.56 mmol) of γ-oxo-α (R, S) -
(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-furo[3,4-c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne on ajoute 10 ml d'éthanol, puis, à 0°C, une solution de 0,308 g (7,7 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau. On agite le mélange pendant 2 h à 0°C, puis pendant 2 h à température ambiante. On concentre la solution obtenue, on ajoute 30 ml d'eau et l'on lave avec deux fois 35 ml d'ether diéthylique. On refroidit la phase aqueuse, puis on ajoute une solution 2 M d'acide (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-furo [3,4-c] phenylmethyl pyrrole-5-butanoate in 10 ml of tetrahydrofuran is added 10 ml of ethanol, then, at 0 ° C, a solution of 0.308 g (7.7 mmol) of sodium hydroxide in 10 ml of water. We stir the mixture for 2 h at 0 ° C, then for 2 h at room temperature. The solution obtained is concentrated, 30 ml of water are added and the mixture is washed with twice 35 ml of diethyl ether. The aqueous phase is cooled, then a 2 M acid solution is added
chlorhydrique jusqu'à pH 2. On filtre le précipité formé, on le lave avec deux fois 20 ml d'eau et on le sèche sous vide. On obtient 0,47 g d'un solide blanc. Rendement 61%. hydrochloric until pH 2. The precipitate formed is filtered, washed with twice 20 ml of water and dried under vacuum. 0.47 g of a white solid is obtained. Yield 61%.
Point de fusion : 135-137°C. Melting point: 135-137 ° C.
Exemple 2. Acide 5-fluoro-γ-oxo-α (S) - (phénylméthyl )-2,3- dihydro-1H-isoindole-2-butanoïque. Example 2. 5-Fluoro-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-1H-isoindole-2-butanoic acid.
2.1.- N-[(4-Fluoro-2-formylphényl)méthyl]-2,2- diméthylpropanamide. 2.1.- N - [(4-Fluoro-2-formylphenyl) methyl] -2,2- dimethylpropanamide.
A une solution de 5 g (23,9 mmoles) de N-[(4- fluorophényl)méthyl]-2,2-diméthylpropanamide dans 60 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à -78°C, 22,9 ml (57,3 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5 M dans de l'hexane. On agite 1 h à 0°C, on refroidit à -78°C puis on ajoute 2 ml de N,N-diméthylformamide et on agite pendant 2 h à 0°C. On ajoute 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on agite 30 min à température ambiante puis on ajoute 50 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de la saumure, on la sèche sur du sulfate de sodium puis on l'évaporé à siccité. Le résidu cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane. On obtient 3 g d'un solide blanc. Rendement 53%. To a solution of 5 g (23.9 mmol) of N - [(4-fluorophenyl) methyl] -2,2-dimethylpropanamide in 60 ml of tetrahydrofuran, 22.9 ml (57, 3 mmol) of a solution of 2.5 M n-butyllithium in hexane. Stirred 1 h at 0 ° C, cooled to -78 ° C and then added 2 ml of N, N-dimethylformamide and stirred for 2 h at 0 ° C. 20 ml of a saturated ammonium chloride solution are added, the mixture is stirred for 30 min at room temperature and then 50 ml of water and 100 ml of ethyl acetate are added. The organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. The residue crystallizes from an ethyl acetate / hexane mixture. 3 g of a white solid are obtained. Yield 53%.
Point de fusion : 62-64°C. Melting point: 62-64 ° C.
2.2.- N-[[4-Fluoro-2-(hydroxyméthyl)phényl]méthyl]-2,2- diméthylpropanamide. 2.2.- N - [[4-Fluoro-2- (hydroxymethyl) phenyl] methyl] -2,2- dimethylpropanamide.
A une solution de 0,5 g (2,1 mmoles) de N-[(4-fluoro-2- formylphényl)méthyl]-2,2-diméthylpropanamide dans 15 ml de méthanol, on ajoute à 0°C, 0,08 g (2,1 mmoles) de borohydrure de sodium. On agite pendant 4 h à température ambiante, puis on élimine le solvant. On ajoute 20 ml d'une solution saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et l'on extrait avec deux fois 30 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques réunies avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium, puis on les évapore à siccité. Le produit cristallise dans un mélange acétate d'éthyle/hexane sous forme d'un solide blanc. On obtient 0,27 g. Rendement 54%. To a solution of 0.5 g (2.1 mmol) of N - [(4-fluoro-2-formylphenyl) methyl] -2,2-dimethylpropanamide in 15 ml of methanol, the following is added at 0 ° C, 0, 08 g (2.1 mmol) sodium borohydride. Stir for 4 h at room temperature, then removes the solvent. 20 ml of a saturated sodium hydrogencarbonate solution are added and the mixture is extracted with twice 30 ml of dichloromethane. The combined organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate, then evaporated to dryness. The product crystallizes from an ethyl acetate / hexane mixture in the form of a white solid. 0.27 g is obtained. Yield 54%.
Point de fusion : 102-103°C. Melting point: 102-103 ° C.
2.3.- N-[[2-Chlorométhyl)-4-fluorophényl]méthyl]-2,2- diméthyIpropanamide. 2.3.- N - [[2-Chloromethyl) -4-fluorophenyl] methyl] -2,2- dimethylpropanamide.
On chauffe à 60°C un mélange de 2,77 g (11,57 mmoles) de N-[[4- fluoro-2-(hydroxyméthyl)phényl]méthyl]-2,2-diméthyIpropanamide et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré durant 20 h; on élimine le solvant et l'on obtient 3 g d'un solide blanc. A mixture of 2.77 g (11.57 mmol) of N - [[4-fluoro-2- (hydroxymethyl) phenyl] methyl] -2,2-dimethylpropanamide and 20 ml of acid is heated to 60 ° C. concentrated hydrochloric acid for 20 h; the solvent is removed and 3 g of a white solid are obtained.
Rendement quantitatif.  Quantitative yield.
Point de fusion : 99-103°C.  Melting point: 99-103 ° C.
2.4.- 2-(2,2-Diméthyl-1-oxopropyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1H- isoindole. A une solution de 2,9 g (11,25 mmoles) de N-[[2-chlorométhyl)- 4-fluorophényl]méthyl]-2,2-diméthyIpropanamide dans 70 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute à 0°C, 0,49 g (12,3 mmoles) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile. On agite à 0°C durant 1 h, puis on ajoute 2ml d'acide 2.4.- 2- (2,2-Dimethyl-1-oxopropyl) -5-fluoro-2,3-dihydro-1H- isoindole. To a solution of 2.9 g (11.25 mmol) of N - [[2-chloromethyl) - 4-fluorophenyl] methyl] -2,2-dimethylpropanamide in 70 ml of N, N-dimethylformamide, the following is added to 0 ° C, 0.49 g (12.3 mmol) of a 60% dispersion of sodium hydride in oil. Stir at 0 ° C for 1 h, then add 2ml of acid
chlorhydrique 6 N. On élimine le solvant et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 1/9. On obtient 2,1 g d'un solide blanc. Rendement 85%. hydrochloric 6N. The solvent is eliminated and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel using the eluent mixture ethyl acetate / hexane 1/9. 2.1 g of a white solid are obtained. 85% yield.
Point de fusion : 80-82°C. Melting point: 80-82 ° C.
2.5.- 5-Fluoro-2,3-dihydro-1H-isoindole. 2.5.- 5-Fluoro-2,3-dihydro-1H-isoindole.
A une suspension de 6,6 g (54 mmoles) de tertiobutylate de potassium dans 140 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,3 ml (16,7 mmoles) d'eau, on agite pendant 5 min, puis on ajoute 1,8 g (8,13 mmoles) de 2-(2,2-diméthyl-1-oxopropyl)-5-fluoro-2,3- dihydro-1H-isoindole. On agite à 70°C pendant 48 h, on filtre sur de la célite, on lave avec deux fois 50 ml de To a suspension of 6.6 g (54 mmol) of tert-butylate potassium in 140 ml of tetrahydrofuran, 0.3 ml (16.7 mmol) of water is added, the mixture is stirred for 5 min, then 1.8 g (8.13 mmol) of 2- (2.2-) are added dimethyl-1-oxopropyl) -5-fluoro-2,3-dihydro-1H-isoindole. The mixture is stirred at 70 ° C. for 48 h, filtered through celite, washed with twice 50 ml of
tétrahydrofuranne, puis on évapore les filtrats à sec. On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique 6 N, on lave la solution obtenue avec deux fois 20 ml d'acétate d'éthyle, puis-on alcalinise la phase aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium 6 N jusqu'à pH 14 et l'on extrait avec trois fois 30 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore à sec. On obtient 0,69 g d'un produit huileux. tetrahydrofuran, then the filtrates are evaporated to dryness. 20 ml of 6N hydrochloric acid are added, the solution obtained is washed with twice 20 ml of ethyl acetate, then the aqueous phase is basified with 6N sodium hydroxide until pH 14 and it is extracted with three times 30 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 0.69 g of an oily product is obtained.
Rendement 61%. Yield 61%.
2.6.- 5-Fluoro-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoate de phénylméthyle. 2.6.- 5-Fluoro-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-1H- phenylmethyl isoindole-2-butanoate.
Ce composé a été obtenu sous forme d'une huile, selon le procédé décrit dans l'étape 1.5 de l'exemple 1, à partir du 3- carboxy-2(S)-(phénylméthyl)-1-propanoate de phénylméthyle et du 5-fluoro-2,3-dihydro-1H-isoindole. This compound was obtained in the form of an oil, according to the process described in step 1.5 of Example 1, from phenylmethyl-3-carboxy-2 (S) - (phenylmethyl) -1-propanoate and 5-fluoro-2,3-dihydro-1H-isoindole.
2.7.- Acide 5-fluoro-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoïque. 2.7.- 5-Fluoro-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoic acid.
A une solution de 1,18 g (2,83 mmoles) de 5-fluoro-γ-oxo-α(S)- (phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-2-butanoate de To a solution of 1.18 g (2.83 mmol) of 5-fluoro-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-1H-isoindole-2-butanoate
phénylméthyle dans 5 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 150 mg de charbon palladié à 10% et on hydrogène à la pression de 20 psi (137 921 Pa) pendant 2,5 h. Après filtration sur de la célite puis évaporation du solvant, on cristallise le produit dans l'éther diéthylique. On obtient 0,6 g d'un solide blanc. phenylmethyl in 5 ml of ethyl acetate, 150 mg of 10% palladium on carbon are added and hydrogenation is carried out at a pressure of 20 psi (137,921 Pa) for 2.5 h. After filtration on celite and then evaporation of the solvent, the product is crystallized from diethyl ether. 0.6 g of a white solid is obtained.
Rendement 65%. Yield 65%.
Point de fusion: 136-138°C.  Melting point: 136-138 ° C.
Exemple 3. Acide 5-méthyl-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3- dihydro-1 H-isoindole-2-butanoïque . Example 3 5-methyl-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2,3- acid dihydro-1 H-isoindole-2-butanoic.
3.1.- 5-Méthyl-1H-isoindole-1,3-(2H)-dione. On chauffe un mélange de 8,1 g (50 mmoles) de 5- méthylisobenzofuranne-1,3-dione et de 6 g (100 mmoles) d'urée à 170°C pendant 45 min. On verse le mélange fondu sur de l'eau, on filtre le précipité formé, on le dissous dans 250 ml de dichlorométhane puis on lave successivement avec une solution saturée d'hydrogènocarbonate de sodium, avec de l'eau et avec de la saumure. Finalement on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore à siccité. On obtient 5,7 g d'un solide légèrement jaune. Rendement 71%. 3.1.- 5-Methyl-1H-isoindole-1,3- (2H) -dione. A mixture of 8.1 g (50 mmol) of 5-methylisobenzofuran-1,3-dione and 6 g (100 mmol) of urea is heated at 170 ° C for 45 min. The molten mixture is poured onto water, the precipitate formed is filtered, dissolved in 250 ml of dichloromethane and then washed successively with a saturated solution of sodium hydrogen carbonate, with water and with brine. Finally, it is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 5.7 g of a slightly yellow solid are obtained. Yield 71%.
Point de fusion : 196-197°C. Melting point: 196-197 ° C.
3.2.- 5-Méthyl-2,3-dihydro-1H-isoindole. 3.2.- 5-Methyl-2,3-dihydro-1H-isoindole.
A une suspension de 2 g (12,4 mmoles) de 5-méthyl-1H-isoindole- 1,3-(2H)-dione dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 1,87g (49,6 mmoles) de borohydrure de sodium. On refroidit le mélange à 0°C et on ajoute une solution de 6,25 ml (49,6 mmoles) de trifluorure de bore éthérate dans 15 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe à reflux pendant 5 h, on refroidit, on ajoute 25 ml de méthanol, on agite pendant 1 h à température ambiante, puis on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique 6 N et l'on chauffe au reflux pendant 1 h. On filtre le mélange, on concentre le filtrat, on le lave avec deux fois 40 ml d'éther diéthylique et on l'évaporé à siccité. On ajoute 20 ml d'une solution de soude 5 N et on extrait avec deux fois 100 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques avec de la saumure, on les sèche sur du sulfate de sodium puis on les évapore à siccité. On obtient 0,65 g d'un produit huileux. To a suspension of 2 g (12.4 mmol) of 5-methyl-1H-isoindole-1,3- (2H) -dione in 50 ml of tetrahydrofuran, 1.87 g (49.6 mmol) of borohydride are added. sodium. The mixture is cooled to 0 ° C and a solution of 6.25 ml (49.6 mmol) of boron trifluoride etherate in 15 ml of tetrahydrofuran is added. The mixture is refluxed for 5 h, cooled, 25 ml of methanol are added, the mixture is stirred for 1 h at room temperature, then 25 ml of 6N hydrochloric acid is added and the mixture is refluxed for 1 h. The mixture is filtered, the filtrate is concentrated, washed with twice 40 ml of diethyl ether and evaporated to dryness. 20 ml of a 5N sodium hydroxide solution are added and the mixture is extracted with twice 100 ml of dichloromethane. The organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. 0.65 g of an oily product is obtained.
3.3.- 5-Méthyl-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoate de phénylméthyle. 3.3.- 5-Methyl-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-1H- phenylmethyl isoindole-2-butanoate.
Ce composé a été obtenu sous forme d'une huile, selon le procédé décrit à l'étape 1.5 de l'exemple 1, à partir du 3- carboxy-2(S)-(phénylméthyl)-1-propanoate de phénylméthyle et du 5-méthyl-2,3-dihydro-1H-isoindole. This compound was obtained in the form of an oil, according to the process described in step 1.5 of Example 1, from phenylmethyl-3-carboxy-2 (S) - (phenylmethyl) -1-propanoate and 5-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindole.
3.4.- Acide 5-méthyl-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoïque. 3.4.- 5-methyl-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoic acid.
Ce composé a été obtenu sous forme d'une huile, selon le procédé décrit dans l'étape 2.7 de l'exemple 2, à partir du 5- méthyl-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- butanoate de phénylméthyle. This compound was obtained in the form of an oil, according to the process described in step 2.7 of Example 2, from 5-methyl-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2.3 -dihydro-1H-isoindole-2-phenylmethyl butanoate.
Le sel de sodium de ce composé présente un point de fusion supérieur à 250°C.  The sodium salt of this compound has a melting point above 250 ° C.
En reproduisant cet exemple en utilisant comme produit de départ de la 1H-isoindole-1,3(2H)-dione, on a pu préparer l'acide γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole-2- butanoïque, l'acide γ-oxo-α(R)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoïque et l'acide γ-oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)-By reproducing this example using as starting material 1H-isoindole-1,3 (2H) -dione, it was possible to prepare the acid γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro -1H-isoindole-2- butanoic, γ-oxo-α (R) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoic and γ-oxo-α (R, S) - (phenylmethyl) -
2,3-dihydro-1H-isoindole-2-butanoïque. 2,3-dihydro-1H-isoindole-2-butanoic.
Exemple 4. Acide α(R,S)-[[(2 ,3-dihydro-1H-isoindol-2- yl)carbonyl]aminolbenzenepropanoïque. Example 4. α (R, S) - [[(2, 3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) carbonyl] aminolbenzenepropanoic acid.
4.1.- α(R,S)-[[(2,3-Dihydro-1H-isoindol-2- yl)carbonyl]amino]benzenepropanoate de phénylméthyle. 4.1.- α (R, S) - [[(2,3-Dihydro-1H-isoindol-2-yl) carbonyl] amino] phenylmethyl benzenepropanoate.
A une solution de 0,71 g (4,39 mmoles) de carbonyldiimidazole dans 10 ml de tétrahydrofuranne on ajoute une solution de 1,09 g (4,26 mmoles) d'α-amino-benzenepropanoate de phénylméthyle dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 min., on ajoute une solution de 0,45 g (3,76 mmoles) de 2,3-dihydro-isoindole dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on agite pendant 16 h à 60°C. On élimine le solvant, on dissous le résidu dans 100 ml de dichlorométhane, on lave avec de l'acide chlorhydrique 2 N, on sèche sur du sulfate de sodium puis on évapore à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane : 1/4. On obtient 1,25 g d'un composé huileux. Rendement: 83%. 4.2.- Acide α(R,S)-[[(2,3-dihydro-1H-isoindol-2- yl)carbonyl]amino]benzenepropanoïque. To a solution of 0.71 g (4.39 mmol) of carbonyldiimidazole in 10 ml of tetrahydrofuran is added a solution of 1.09 g (4.26 mmol) of phenylmethyl α-amino-benzenepropanoate in 10 ml of tetrahydrofuran . After 30 min, a solution of 0.45 g (3.76 mmol) of 2,3-dihydro-isoindole in 5 ml of tetrahydrofuran is added and the mixture is stirred for 16 h at 60 ° C. The solvent is removed, the residue is dissolved in 100 ml of dichloromethane, washed with 2N hydrochloric acid, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on a silica gel column using the eluent mixture of ethyl acetate / hexane: 1/4. 1.25 g of an oily compound are obtained. Yield: 83%. 4.2.- α (R, S) acid - [[(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) carbonyl] amino] benzenepropanoic acid.
Ce composé a été obtenu sous forme d'un solide blanc, selon le procédé décrit dans l'étape 2.7 de l'exemple 2, à partir du α(R,S)-[[(2,3-dihydro-1H-isoindol-2- yl) carbonyl]amino]benzenepropanoate de phénylméthyle. This compound was obtained in the form of a white solid, according to the process described in step 2.7 of Example 2, from α (R, S) - [[(2,3-dihydro-1H-isoindol -2- yl) carbonyl] amino] benzenepropanoate of phenylmethyl.
Point de fusion : 185-I87°C. Melting point: 185-187 ° C.
Exemple 5. Acide trans-3-[(2 ,3-dihvdro-1H-isoindol-2- yl)carbonyl]-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2-carboxylique. Example 5. Trans-3 - [(2,3-dihvdro-1H-isoindol-2-yl) carbonyl] -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid.
5.1.- trans-1,2,3,4-Tétrahydronaphtalène-2,3-dicarboxylate d'éthyle et de phénylméthyle. 5.1.- ethyl and phenylmethyl trans-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene-2,3-dicarboxylate.
A une suspension de 1,84 g (45 mmoles) de chlorure de chrome dans un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne et de 20 ml de hexaméthylphosphoramide, on ajoute pendant 1 h, une solution de 1,32 g (5 mmoles) de 1,2-bis(bromométhyl) benzène et de 3,42 g (15 mmoles) de E-but-2-énedioate d'éthyle et de phénylméthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On agite pendant 48 h puis on verse le mélange dans 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N et l'on extrait avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies successivement avec 100 ml d'eau, 100 ml d'une solution 5 N de chlorure de lithium, 100 ml d'eau et finalement avec de la saumure. On sèche sur du sulfate de sodium, on évapore à sec et le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane: 5/95. On obtient 0,91 g d'un produit huileux. Rendement 47%. To a suspension of 1.84 g (45 mmol) of chromium chloride in a mixture of 20 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of hexamethylphosphoramide, a solution of 1.32 g (5 mmol) of 1 is added for 1 h , 2-bis (bromomethyl) benzene and 3.42 g (15 mmol) of ethyl phenylmethyl E-but-2-enedioate in 20 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 48 h and then the mixture is poured into 100 ml of 1N hydrochloric acid and extracted with four times 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed successively with 100 ml of water, 100 ml of a 5N solution of lithium chloride, 100 ml of water and finally with brine. Dried over sodium sulfate, evaporated to dryness and the residue is chromatographed on a column of silica gel using the eluent mixture ethyl acetate / hexane: 5/95. 0.91 g of an oily product is obtained. Yield 47%.
5.2.- trans-1,2,3,4-Tétrahydronaphtalène-2,3-dicarboxylate de 2-éthyle. 5.2.- 2-ethyl-1,2,3,4-Tetrahydronaphthalene-2,3-dicarboxylate.
On hydrogène une solution de 0,9 g (2,7 mmoles) de trans- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2,3-dicarboxylate d'éthyle et de phénylméthyle, en présence de 0,4 g de charbon palladié à 10%, à une pression de 20 psi (137 921 Pa) pendant 5 h. On filtre le mélange sur de la célite et on évapore à sec. On obtient 0,65 g d'un solide blanc. Rendement 97%. A solution of 0.9 g (2.7 mmol) of ethyl phenylmethyl trans-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,3-dicarboxylate is hydrogenated in the presence of 0.4 g of palladium on carbon at 10%, at a pressure of 20 psi (137,921 Pa) for 5 h. We filter the mix on celite and evaporate to dryness. 0.65 g of a white solid is obtained. Yield 97%.
Point de fusion : 100-103 °C. Melting point: 100-103 ° C.
5.3.- trans-3-[(2,3-Dihydro-1H-isoindol-2-yl)carbonyl]-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène-2-carboxylate d'éthyle. 5.3.- ethyl trans-3 - [(2,3-Dihydro-1H-isoindol-2-yl) carbonyl] -1,2,3,4- tetrahydronaphthalene-2-carboxylate.
A une solution de 0,65 g (2,6 mmoles) de trans-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène-2,3-dicarboxylate de 2-éthyle dans 10 ml de dichlorométane on ajoute à 0°C 0,38 ml (5,2 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite à température ambiante pendant 2 h et on évapore à siccité. On dissous le résidu dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute la solution obtenue dans une solution de 0,31 g (2,6 mmoles) de 2, 3-dihydro-1H-isoindole dans 10 ml de dichlorométhane et de 0,72 ml (5,2 mmoles) de triéthylamine, refroidie à 0°C. On agite le mélange pendant 4 h à température ambiante, on ajoute 10 ml d'eau, on décante la phase organique, on lave avec de la saumure, on sèche sur du sulfate de sodium puis on évapore à siccité. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 1/4. On obtient 0,55 g d'un solide blanc. Rendement 61%. To a solution of 0.65 g (2.6 mmol) of trans-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,3-dicarboxylate in 10 ml of dichlorometane is added at 0 ° C 0.38 ml (5.2 mmol) of thionyl chloride. Stirred at room temperature for 2 h and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 10 ml of dichloromethane and the solution obtained is added to a solution of 0.31 g (2.6 mmol) of 2, 3-dihydro-1H-isoindole in 10 ml of dichloromethane and 0.72 ml (5.2 mmol) of triethylamine, cooled to 0 ° C. The mixture is stirred for 4 h at room temperature, 10 ml of water are added, the organic phase is decanted, washed with brine, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. The residue is purified by chromatography on silica gel using the eluent mixture ethyl acetate / hexane 1/4. 0.55 g of a white solid is obtained. Yield 61%.
Point de fusion : 119-121°C. Melting point: 119-121 ° C.
5.4.- Acide trans-3-[(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)carbonyl]- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène-2-carboxylique. 5.4.- Trans-3 - [(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) carbonyl] - 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid.
Ce composé est obtenu sous forme d'un solide blanc, selon le procédé décrit dans l'étape 1.6 de l'exemple 1, à partir du trans-3-[(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl)carbonyl]-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène-2-carboxylate d'éthyle. This compound is obtained in the form of a white solid, according to the method described in step 1.6 of Example 1, from trans-3 - [(2,3-dihydro-1H-isoindol-2-yl) carbonyl] -1,2,3,4- ethyl tetrahydronaphthalene-2-carboxylate.
Point de fusion : 224-226°C (ce composé est répertorié dans le Tableau ci-après, sous le N°23).  Melting point: 224-226 ° C (this compound is listed in the Table below, under No. 23).
Exemple 6 : γ-oxo-α-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3.4- c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle Example 6: phenylmethyl γ-oxo-α- (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-thieno [3.4- c] pyrrole-5-butanoate
6.1. 2-(Phénylméthyl)-1,4-butanedioate de phénylméthyle et de 1,1 diméthyléthyle 6.1. 2- (Phenylmethyl) -1,4-butanedioate of phenylmethyl and 1,1 dimethylethyl
A une solution de 1,66 ml (12 mmoles) de diisopropylamine dans 1 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute à - 5°C, 5 ml (12 mmoles) d'une solution 2,5 M de butyllithium dans l'hexane. Après 30 min. à cette température, on refroidit à - 70°C puis on ajoute une solution de 2,40 g (10 mmoles) de 3-phénylpropionate de To a solution of 1.66 ml (12 mmol) of diisopropylamine in 1 ml of dry tetrahydrofuran, 5 ml (12 mmol) of a 2.5 M solution of butyllithium in hexane are added at -5 ° C. After 30 min. at this temperature, it is cooled to -70 ° C. and then a solution of 2.40 g (10 mmol) of 3-phenylpropionate is added
phénylméthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 min., on ajoute 2,26 ml (14 mmoles) de bromoacétate de 1,1-diméthyléthyle puis on agite le mélange à O°C pendant 2 h et on le verse dans 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On décante la phase organique, on la lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium puis on l'évaporé à sec. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice à l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 1/10. On obtient 2 g d'un produit huileux. phenylmethyl in 15 ml of tetrahydrofuran. After 30 minutes, 2.26 ml (14 mmol) of 1,1-dimethylethyl bromoacetate are added, then the mixture is stirred at O ° C for 2 h and poured into 10 ml of a saturated chloride solution. 'ammonium. The organic phase is decanted, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. The residue is chromatographed on a silica column using the eluent mixture ethyl acetate / hexane 1/10. 2 g of an oily product are obtained.
6.2. 3-Carboxy-2-(phénylméthyl)-1-propanoate de phénylméthyle A une solution de 2 g (5,6 mmoles) de 2-(phénylméthyl)-1,4- butanedioate de phénylméthyle et de 1,1-diméthyléthyle dans 6.2. Phenylmethyl 3-Carboxy-2- (phenylmethyl) -1-propanoate To a solution of 2 g (5.6 mmol) of phenylmethyl and 1,1-dimethylethyl 2- (phenylmethyl) -1,4-butanedioate in
16 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0°C, 8 ml d'acide 16 ml of dichloromethane, 8 ml of acid are added at 0 ° C.
trifluoroacétique. Après 7 h à température ambiante, on évapore à sec puis on cristallise dans du cyclohexane. trifluoroacetic. After 7 h at room temperature, evaporated to dryness and then crystallized from cyclohexane.
On obtient 1,05 g d'un produit blanc. 1.05 g of a white product are obtained.
Point de fusion : 86-87°C. Melting point: 86-87 ° C.
6.3. γ-Oxo-α-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5 butanoate de phénylméthyle 6.3. γ-Oxo-α- (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-thieno [3,4-c] pyrrole-5 butylate phenylmethyl
A une solution de 1,01 g (3,4 mmoles) de 3-carboxy-2-(phénylméthyl)-1-propanoate de phénylméthyle dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0°C, 0,49 ml (6,8 mmoles) de chlorure de thionyle puis deux gouttes de N,N-diméthylformamide. Après To a solution of 1.01 g (3.4 mmol) of phenylmethyl 3-carboxy-2- (phenylmethyl) -1-propanoate in 15 ml of dichloromethane, 0.49 ml is added at 0 ° C. 8 mmol) of thionyl chloride then two drops of N, N-dimethylformamide. After
2 h à température ambiante, on évapore à sec et on dissout le résidu dans 25 ml de dichlorométhane. On refroidit la solution à 0°C puis on ajoute une solution de 0,81 g (3,4 mmoles) de 2 h at room temperature, evaporated to dryness and the residue is dissolved in 25 ml of dichloromethane. The solution is cooled to 0 ° C. and then a solution of 0.81 g (3.4 mmol) of
trifluoroacétate de 5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole et de 1,4 ml (10,2 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de dichlorométhane. Après 16 h à température ambiante, on ajoute 25 ml d'eau, on décante la phase organique, on la lave avec une solution saturé de chlorure de sodium puis on la sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice l'aide du mélange éluant acétate d'éthyle/hexane 3/7. On obtien 0,52 g d'un solide blanc. 5,6-dihydro-4H-thieno [3,4-c] pyrrole trifluoroacetate and 1.4 ml (10.2 mmol) of triethylamine in 25 ml of dichloromethane. After 16 h at room temperature, 25 ml of water are added, the organic phase is decanted, washed with a saturated solution of sodium chloride and then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel using the eluent mixture ethyl acetate / hexane 3/7. 0.52 g of a white solid is obtained.
Point de fusion : 122-124°C. Melting point: 122-124 ° C.
Exemple 7 : acide γ-oxo-α-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H- thiéno[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque Example 7: γ-oxo-α- (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H- thieno [3,4-c] pyrrole-5-butanoic acid
A une solution de 1,22 g (3 mmoles) de γ-oxo-α-(phényl To a solution of 1.22 g (3 mmol) of γ-oxo-α- (phenyl
méthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle dans 15 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute methyl) -5,6-dihydro-4H-thieno [3,4-c] pyrrole-5-butanoate of phenylmethyl in 15 ml of tetrahydrofuran, we add
15 ml d'éthanol puis, à 0°C, une solution de 0,36 g 15 ml of ethanol then, at 0 ° C, a solution of 0.36 g
(9 mmoles) d'hydroxyde de sodium. Après 1 h à température ambiante, on concentre le milieu jusqu'à environ 15 ml, on ajout 15 ml d'eau puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 2 et on extrait avec 3 fois 25 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodiu et on évapore à sec. Le résidu est trituré avec de l'éther diéthylique pour fournir 0,71 g d'un solide blanc.  (9 mmol) sodium hydroxide. After 1 h at room temperature, the medium is concentrated to about 15 ml, 15 ml of water are added, then acidified with 2N hydrochloric acid to pH 2 and extracted with 3 times 25 ml of ethyl acetate. The organic phases are combined, washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. The residue is triturated with diethyl ether to provide 0.71 g of a white solid.
Point de fusion : 161-163°C. Melting point: 161-163 ° C.
Exemple 8 : 5-[4-( 4-méthylpipérazin-1-yl ] -1,4-dioxo-3- (phénylméthyl)butyl]-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole Example 8: 5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl] -1,4-dioxo-3- (phenylmethyl) butyl] -5,6-dihydro-4H-thieno [3,4-c] pyrrole
A une solution de 1 g (3,17 mmoles) d'acide γ-oxo-α- (phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 0,55 g (3,39 mmoles) de carbonyldiimidazole. On agite à température ambiante pendant 1 h puis on ajoute 0,42 ml (3,8 mmoles) de 4- méthylpipérazine et on agite à température ambiante pendant 20 h Le mélange est évaporé à sec, le résidu est dissous dans 50 ml d dichlorométhane, puis la solution obtenue est lavée successiveme avec 2 fois 50 ml d'une solution saturée d'hydrogènocarbonate de sodium et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. Après cristallisation dans l'ethanol, on obtient 1 g d'un solide blanc. Point de fusion : 156-158°C. To a solution of 1 g (3.17 mmol) of γ-oxo-α- (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-thieno [3,4-c] pyrrole-5-butanoic acid in 15 ml of dry tetrahydrofuran, 0.55 g (3.39 mmol) of carbonyldiimidazole is added. The mixture is stirred at room temperature for 1 h and then 0.42 ml (3.8 mmol) of 4-methylpiperazine is added and the mixture is stirred at room temperature for 20 h The mixture is evaporated to dryness, the residue is dissolved in 50 ml of dichloromethane , then the solution obtained is washed successively with 2 times 50 ml of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and 20 ml of a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and then evaporated to dryness. After crystallization from ethanol, 1 g of a white solid is obtained. Melting point: 156-158 ° C.
Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques. Ils ont pu être préparés selon les procédés décrits ci-dessus. The compounds of the invention are collated in the following table with their physical characteristics. They could have been prepared according to the methods described above.
Les composés de l'invention ont été testés dans différents essais biologiques. The compounds of the invention have been tested in various biological tests.
Ils ont en particulier été soumis à un test d'activité In particular, they were subjected to an activity test
hypoglycémiante chez le rat. hypoglycemic in rats.
Cet essai est effectué sur des rats maintenus à jeun pendant 20 h. Les produits à tester sont administrés par voie orale. Des prélèvements de sang sont effectués à la queue 0,5, 1, 2, 3, 5 et 7 h après administration du produit , selon la méthode décrite par H. OHNOTA dans The Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, 269, nδ 2, 489-495 (1994).  This test is carried out on rats fasted for 20 h. The products to be tested are administered orally. Blood samples are taken from the tail 0.5, 1, 2, 3, 5 and 7 h after administration of the product, according to the method described by H. OHNOTA in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 269, nδ 2, 489-495 (1994).
Les composés de l'invention réduisent de 30 à 40 % la glycémie basale à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg. The compounds of the invention reduce the basal blood sugar by 30 to 40% at doses between 1 and 10 mg / kg.
Les résultats montrent que les composés de l'invention The results show that the compounds of the invention
présentent "in vivo" des propriétés hypoglycémiantes. Ils peuvent donc être utilisés comme médicament dans le traitement de l'hyperglycémie, du diabète et de l'obésité. exhibit "in vivo" hypoglycemic properties. They can therefore be used as a medicine in the treatment of hyperglycemia, diabetes and obesity.
Les composés de l'invention peuvent être présentés, en The compounds of the invention can be presented, in
association avec tout excipient approprié, sous toute forme ou composition pharmaceutique convenant à une administration par voie orale ou parentérale, par exemple, sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, ou de solutions buvables ou combination with any suitable excipient, in any pharmaceutical form or composition suitable for oral or parenteral administration, for example, in the form of tablets, capsules, dragees, or oral solutions or
injectables. injectables.
Les composés de l'invention peuvent être administrés à des doses quotidiennes comprises entre environ 5 et 100 mg chez l'adulte par voie orale, ou entre environ 1 et 100 mg par voie parentérale. The compounds of the invention can be administered in daily doses of between approximately 5 and 100 mg in adults by the oral route, or between approximately 1 and 100 mg by the parenteral route.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés d'azacycloalcanes de formule générale (I) 1. Azacycloalkane derivatives of general formula (I)
dans laquelle: in which:
* R1 et R2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogène, un groupe COOR6, R6 étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, * R 1 and R 2 , identical or different, each represent a hydrogen atom, an alkyl group, linear, branched or cyclic, comprising from 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group optionally substituted by an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, by one or two halogen atoms, a COOR 6 group, R 6 being a hydrogen atom or an alkyl group, linear or branched,
comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, comprising from 1 to 6 carbon atoms,
ou R1 et R2 ensemble, forment un groupe oxo, or R 1 and R 2 together form an oxo group,
* R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R3 forme un groupe méthylène , * R4 représente un groupe aromatique choisi parmi un groupe phényle, naphtyle ou pyridinyle, éventuellement substitué par un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, par un ou deux atomes d'halogène, par un groupe nitro, ou par un groupe COOR6, R6 étant tel que défini ci-dessus, * R 3 represents a hydrogen atom or an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms, or else R 3 forms a methylene group, * R 4 represents an aromatic group chosen from a phenyl or naphthyl group or pyridinyl, optionally substituted by an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms, by one or two halogen atoms, by a nitro group, or by a COOR 6 group, R 6 being as defined above,
ou, quand R3 forme un groupe méthylène, alors R4 représente un groupe phénylène dont un atome de carbone est lié à Y et un autre atome de carbone, adjacent au précédent, est lié audit groupe méthylène, * R5 est soit un groupe OR7, où R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle, soit un groupe N4-méthyl-pipérazinyle, soit encore un groupe NHR8 où R8 est un groupe hydroxyle, or, when R 3 forms a methylene group, then R 4 represents a phenylene group in which a carbon atom is linked to Y and another carbon atom, adjacent to the preceding one, is linked to said methylene group, * R 5 is either an OR 7 group, where R 7 is a hydrogen atom or a benzyl group, or an N 4 -methyl-piperazinyl group, or also an NHR 8 group where R 8 is a hydroxyl group,
pyridinylméthyle ou phénylméthyle, pyridinylmethyl or phenylmethyl,
* n est égal à 1 ou 2, * n is equal to 1 or 2,
* A est un cycle aromatique, éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, un ou deux groupes alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, par un groupe nitro, par un groupe COOR6, R6 étant tel que défini ci-dessus, par un ou deux groupes alkoxy, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone ou par un groupe méthylènedioxy, * X est CH, O ou N, et * A is an aromatic ring, optionally substituted by one or two halogen atoms, one or two alkyl groups, linear or branched, comprising from 1 to 4 carbon atoms, by a nitro group, by a COOR 6 , R 6 group being as defined above, by one or two alkoxy groups, linear or branched, comprising from 1 to 6 carbon atoms or by a methylenedioxy group, * X is CH, O or N, and
* Y est CH2, O ou S, sous forme d' énantiomères purs ou des mélanges d'énantiomères, y compris de mélanges racemiques, et leurs sels d'addition à des acides et à des bases pharmaceutiquement acceptables. * Y is CH 2 , O or S, in the form of pure enantiomers or mixtures of enantiomers, including racemic mixtures, and their addition salts with acids and with pharmaceutically acceptable bases.
2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est un cycle aromatique, subtitué ou non, choisi dans le groupe constitué par le thiophène, le benzène, le furanne et le naphtalène. 2. Derivatives according to claim 1, characterized in that A is an aromatic ring, whether or not substituted, chosen from the group consisting of thiophene, benzene, furan and naphthalene.
3. Dérivés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que n est égal à 1 et R5 est un groupe hydroxyle . 3. Derivatives according to one of claims 1 and 2, characterized in that n is equal to 1 and R 5 is a hydroxyl group.
4. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'ils consistent en les dérivés de formule II dans laquelle R5 est tel que défini dans la revendication 1 et R9 et R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. 4. Derivatives according to one of claims 1 to 3, characterized in that they consist of the derivatives of formula II wherein R5 is as defined in claim 1 and R 9 and R 10 , identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, linear or branched, comprising from 1 to 4 atoms carbon.
5. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous la forme d'un sel de sodium ou de calcium, de sorte que R7 représente un atome de sodium ou de calcium. 5. Derivatives according to one of claims 1 to 4, characterized in that they are in the form of a sodium or calcium salt, so that R7 represents a sodium or calcium atom.
6. L'acide γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole- 2-butanoïque. 6. γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-1H-isoindole-2-butanoic acid.
7. L'acide γ-oxo-α(R)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H-isoindole- 2-butanoïque. 7. γ-oxo-α (R) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-1H-isoindole-2-butanoic acid.
8. L'acide γ-oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoïque. 8. γ-oxo-α (R, S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoic acid.
9. L'acide 5-fluoro-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoïque. 9. 5-Fluoro-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoic acid.
10. L'acide 4-fluoro-γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoïque. 10. 4-Fluoro-γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -2,3-dihydro-1H- isoindole-2-butanoic acid.
11. L'acide γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-furo[3,4- c]pyrrole-5-butanoïque. 11. γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-furo [3,4- c] pyrrole-5-butanoic acid.
12. L'acide γ-oxo-α(R,S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H- furo [3,4-c]pyrrole-5-butanoïque. 12. γ-oxo-α (R, S) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H- furo [3,4-c] pyrrole-5-butanoic acid.
13. L'acide γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno [3,4-c]pyrrole-5-butanoïque. 13. γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-thieno [3,4-c] pyrrole-5-butanoic acid.
14. L'acide γ-oxo-α(R)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H-thiéno [3,4-c]pyrrole-5-butanoïque. 14. γ-oxo-α (R) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H-thieno [3,4-c] pyrrole-5-butanoic acid.
15. L'acide γ-oxo-α(R,S) -(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4H- thiéno[3,4-c]pyrrole-5-butanoïque. 15. γ-oxo-α (R, S) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4H- thieno [3,4-c] pyrrole-5-butanoic acid.
16. Le γ-oxo-α(S)-(phénylméthyl)-5,6-dihydro-4tf-thiéno[3,4- c]pyrrole-5-butanoate de phénylméthyle. 16. Phenylmethyl γ-oxo-α (S) - (phenylmethyl) -5,6-dihydro-4tf-thieno [3,4- c] pyrrole-5-butanoate.
17. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: i) on fait réagir un composé de formule (III) 17. Process for preparing the compounds according to one of claims 1 to 16, characterized in that it comprises the following steps: i) reacting a compound of formula (III)
dans laquelle R1 , R2, A et n sont tels que définis dans la revendication 1, in which R 1 , R 2 , A and n are as defined in claim 1,
avec un composé de formule (IV) with a compound of formula (IV)
dans laquelle R3, R4, X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, R11 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle et R12 est un groupe alkoxy comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un groupe wherein R 3 , R 4 , X and Y are as defined in claim 1, R 11 represents a halogen atom or a hydroxyl group and R 12 is an alkoxy group comprising from 1 to 4 carbon atoms, linear or branched, or a group
phenylalkoxy, dont la partie alkoxy comprend de 1 à 4 atomes de carbone, tel le groupe benzyloxy, phenylalkoxy, of which the alkoxy part comprises from 1 to 4 atoms of carbon, such as the benzyloxy group,
de sorte à obtenir un composé de formule (la) so as to obtain a compound of formula (la)
dans laquelle R1 , R2, R3, R4, R12, A, n, X et Y ont les in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 12 , A, n, X and Y have the
significations mentionnées plus haut, ii) le cas échéant, on hydrogènolyse ou on hydrolyse le groupe R12 du composé de formule (la) pour préparer les composés de formule (I) où R5 représente un groupe hydroxyle, iii) puis, le cas échéant, on prépare les composés de formule (I) où R5 est soit un groupe N4-méthyl-pipérazinyle, soit un groupe NHR8 où R8 est un groupe hydroxyle, pyridinylméthyle ou phénylméthyle, en faisant réagir les composés de formule (I) où R5 est un groupe hydroxyle, avec une aminé de formule HZ dans laquelle Z représente un groupe N4-méthyl-pipérazinyle ou un groupe NHR8 tel que défini précédemment, en présence de meanings mentioned above, ii) where appropriate, hydrogenolysis or hydrolysis of the group R 12 of the compound of formula (la) to prepare the compounds of formula (I) in which R 5 represents a hydroxyl group, iii) then, as the case may be where appropriate, the compounds of formula (I) are prepared where R 5 is either an N 4 -methyl-piperazinyl group or an NHR 8 group where R 8 is a hydroxyl, pyridinylmethyl or phenylmethyl group, by reacting the compounds of formula ( I) where R 5 is a hydroxyl group, with an amine of formula HZ in which Z represents an N 4 -methyl-piperazinyl group or an NHR 8 group as defined above, in the presence of
carbonyldiimidazole. carbonyldiimidazole.
18. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend au moins un dérivé d' azacycloalcane selon l'une des revendications 1 à 16. 18. Medicament characterized in that it comprises at least one azacycloalkane derivative according to one of claims 1 to 16.
19. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé d' azacycloalcane selon l'une des revendications 1 à 16, en association avec tout excipient approprié. 19. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises at least one azacycloalkane derivative according to one of claims 1 to 16, in combination with any suitable excipient.
20. Utilisation d'un dérivé d' azacycloalcane selon l'une des revendications 1 àà 16, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du diabète, de l'hyperglycémie ou de l'obésité. 20. Use of an azacycloalkane derivative according to one of claims 1 to 16, for the preparation of a medicament intended for the treatment of diabetes, hyperglycemia or obesity.
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