DE60001717T2

DE60001717T2 - Mikrokapseln mit verzögerter freisetzung von wirkstoffen

Info

Publication number: DE60001717T2
Application number: DE60001717T
Authority: DE
Inventors: Antonio Parente Duena; Josep Garces Garces; Angel Bonilla Munoz; David Cumillera Colome
Original assignee: Lipotec SA
Current assignee: GP Pharm SA
Priority date: 1999-12-17
Filing date: 2000-12-15
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2020-12-16
Also published as: PT1151746E; US20050123618A1; ATE234608T1; MXPA01008348A; US20020187196A1; AU2173501A; EP1151746B1; DE60001717D1; WO2001043724A1; DK1151746T3; BRPI0008197B8; US9789064B2; JP2003516960A; JP5021880B2; ES2169980A1; EP1151746A1; CA2362769A1; ES2169980B1; BR0008197A; CA2362769C

Description

Die Erfindung betrifft eine neue Art von Mikrokapseln oder Mikro-Kügelchen zur andauernden Verabreichung von Drogen und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Für Drogen, die eine Verabreichung der Droge über einen langen Zeitraum hinweg voraussetzen, wurden zahlreiche breitgefächerte Verabreichungssysteme vorgeschlagen. Die in der Literatur als die erfolgreichste beschriebene Vorgehensweise besteht in der Mikro-Verkapselung der zu verabreichenden Droge in einem biologisch abbaubaren und biokompatiblen Polymer wie beispielsweise Polylaktat-co-Glykolat (PLGA). Eine große Anzahl bibliografischer Verweise auf diese Vorgehensweise wie beispielsweise USP 5,445,832; ES 2009346; CH 661 206; CH 665 558; ES 2037621; USP 4,652,441; ES 2020890; USP 4,728,721; USP 5,330,767; USP 4,917,893; USP 4,652,441; EP 0 145 240 ; EP 02020 065 ; EP 0 190 833 sind unter anderen bekannt.
Diese Polymere weisen die Besonderheit auf, dass sie im Körper langsam abgebaut werden und die in ihrem Inneren enthaltene Droge abgeben, wobei die Abbauprodukte (Milchsäure und Glykolsäure) als Naturstoffe im Organismus enthalten sind.
Bei den in der Literatur gemäß dem Stand der Technik beschriebenen Mikrokapseln ist eine zufriedenstellende Regulierung der Abgabe der verkapselten Droge und die Vermeidung einer großen anfänglichen Drogenabgabe aufwendig, da dies, jedes Mal wenn eine Regulierung des Drogenabgabeprofils erwünscht ist, nur durch die Veränderung der Polymerzusammensetzung (das Verhältnis von Milch- und Glykolsäure oder deren Molekulargewicht) herbeigeführt werden kann, was gewöhnlich bedeutende Veränderungen des Herstellungsverfahrens der Mikrokapseln mit sich bringt.
In dem von Pitt et al. im Journal of Biomedical Materials Research, Vol. 13, S. 497-507, 1979 veröffentlichten Artikel ist beschrieben, dass Tributylcitrat die Abgabe von Drogen wie beispielsweise Progesteron in Mikrokapseln aus Polylaktatpolymeren beschleunigt.
Unsere Forschungsergebnisse ergaben überraschenderweise, dass die Zugabe geringer Mengen von Zitronensäureestern zu dem die Mirkokapseln bildenden Polymer, eine effektive Regulierung der Freisetzungscharakteristik der erhaltenen Mikrokapseln ermöglicht, ohne die Zusammensetzung der Polymers verändern zu müssen.
In der vorliegenden Beschreibung ist unter dem Passus Regulierung der Abgabe der Mikrokapseln das Herabsetzen der anfänglichen Abgabe der verkapselten Droge und ein zeitlich nahezu lineares Abgeben der besagten Droge zu verstehen. Im Hinblick auf Pitt et al. ist es sowohl überraschend als auch unerwartet, dass das Einbringen einer geringen Menge an Zitronensäureester in die Mikrokapselzubereitung des Laktat-co-Glykolat-Polymers, der das Peptid von pharmazeutischem Interesse kapselt, eine nahezu lineare Abgabe der Droge ohne eine plötzliche anfängliche Abgabe der Droge erlaubt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, pharmazeutische Mikrokapseln aus Polymeren der Milchsäure und Glykolsäure bereitzustellen, denen eine geringe Menge an Zitronensäureestern als Weichmacher beigemischt wurde und die Peptide enthalten.
Die vorliegende Erfindung umfasst darüber hinaus die Herstellung und die Verwendung der vorbezeichneten Mikrokapseln.
Die im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeigneten Zitronensäureester sind solche, die üblicherweise als Weichmacher für pharmazeutische Polymere verwendet werden, wie beispielsweise Triethylcitrat, Tributylcitrat und Acetyltribuylcitrat. Bevorzugt wird Triethylcitrat eingesetzt.
Unter Peptiden von pharmazeutischem Interesse werden

– Analoge von LHRH wie Tryptorelin, Leuprolid, Goserelin, Buserelin oder Cetrorelix,
– Analoge von Somatostatin wie Somatostatin oder Octreotid,
– Analoge von menschlichem Calcitonin wie Lachscalcitonin oder Carbocalcitonin

Die Zubereitung der Mikrokapseln kann gemäß einem der in der Literatur wie beispielsweise in der USP 3,773,919 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Zur nicht beschränkenden Erläuterung können die Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Mikrokapseln in folgende Gruppen eingeteilt werden:
a) Verfahren der Koazervation
Es wird eine Lösung des Polymers mit Triethylcitrat in einem geeigneten Lösungsmittel zubereitet. Die zu verkapselnde Droge wird in dem Polymer suspendiert und eine Lösung eines Weichmachers sowie nicht gelöster Polymer zum Erzwingen der Abscheidung des Polymers auf den Drogenkristallen zugesetzt. Beispiele dieser Verfahren ohne die Verwendung eines Weichmachers lassen sich auch in Druckschriften wie ES 2009346 oder EP 052 510 auffinden.
b) Zweifaches Emulsionsverfahren
Die zu verkapselnde Droge wird in Wasser oder in einer Lösung irgendeines anderen ergänzenden Hilfsmittels gelöst und in einer Lösung des Polymers und des Weichmachers in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan emulgiert. Die erhaltene Emulsion wird wiederum in Wasser oder in einer wässerigen Lösung eines Emulgators wie Polyvinylalkohol emulgiert. Nach dem Ansetzen der zweiten Emulsion wird das Lösungsmittel, in dem das Polymer gelöst wurde, durch Verdampfen oder Extrahieren entfernt. Die sich ergebenden Mikrokapseln werden unmittelbar durch Filtern erhalten. Beispiele dieser Verfahren ohne den Einsatz des Weichmachers lassen sich auch in Druckschriften wie der USP 4,652,441 auffinden.
c) Einfaches Emulsionsverfahren
Die zu verkapselnde Droge, das Polymer und der Weichmacher werden zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Diese Lösung wird in Wasser oder einer Lösung eines Emulgators wie Polyvinylsäure emulgiert und das organische Lösungsmittel durch Verdampfen oder Extraktion entfernt. Die sich ergebenden Mikrokapseln werden durch Filtern gewonnen. Beispiele dieser Verfahren ohne den Einsatz des Weichmachers lassen sich auch in Druckschriften wie der USP 5,445,832 auffinden.
d) Verfahren der Lösungsmittelverdampfung
Die zu verkapselnde Droge, das Polymer und der Weichmacher werden zusammen in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Dies Lösung wird bis zur Trockne eingedampft und das erhaltene Residuum auf eine zweckmäßige Größe gebracht. Beispiele dieses Verfahrens ohne den Einsatz des Weichmachers lassen sich auch in Druckschriften wie der GB 2,209,937 auffinden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird in jedem Fall der Zitronensäureester zusammen mit dem Polymer abgeschieden, wobei Weichmacher zugesetzt und vorteilhafterweise die hydrophobe Eigenschaft, die Flexibilität, die Beschichtungsfähigkeit, die Polymercharakteristik und das Abgabeprofil der erhaltenen Mikrokapseln eingestellt werden.
Dies bedeutet das Verringern der anfänglichen Abgabe der verkapselten Droge und das Herbeiführen einer nahezu linearen Abgabe der Droge über die Zeit.
Die Erfindung wird nun anhand von nicht beschränkenden Beispielen beschrieben:
BEISPIEL 1: Erzeugen von Mikrokapseln, die Leuprolidacetat enthalten und ein auf einen Monat abgestimmtes Abgabeprofil aufweisen.
3 g Triethylcitrat und 1,45 g Laktat-co-Glykolat-Polymer (M = 50.000 mit einem Monomerverhältnis von 1/1) werden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Nachdem das Polymer vollständig gelöst ist, werden 67 mg Leuprolidacetat zugesetzt und anschließend mittels Ultraschall suspendiert.
63 g Silikon von 350 cts werden langsam unter intensivem Rühren zugesetzt. Nach dem Zusatz des gesamten Silikons wird der Inhalt des Reaktionsgefäß auf 2,5 l n-Heptan gegossen und eine Stunde lang gerührt.
Die Mikrokapseln werden durch Filtern erhalten und 48 Stunden lang unter Vakuum getrocknet.
BEISPIEL 2: Erzeugen von Octreotidacetat enthaltenden Mikrokapseln mit einer Abgabe über einen Monat hinweg.
2 g Triethylcitrat und 1,45 g Laktat-co-Glykolat-Polymer (M = 50.000 mit einem Monomerverhältnis von 1/1) werden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Nachdem das Polymer vollständig gelöst ist, werden 67 mg Octreotidacetat zugesetzt und anschließend mittels Ultraschall suspendiert.
70 g Silikon von 350 cts werden langsam unter intensivem Rühren zugesetzt. Nach dem Zusatz des gesamten Silikons wird der Inhalt des Reaktionsgefäß auf 2,5 l n-Heptan gegossen und eine Stunde lang gerührt.
Die Mikrokapseln werden durch Filtern erhalten und 48 Stunden lang unter Vakuum getrocknet.
BEISPIEL 3: Erzeugen von Triptorelinacetat enthaltenden Mikrokapseln mit einer Abgabe über drei Monate hinweg.
2 g Triethylcitrat und 1,45 g Laktat-co-Glykolat-Polymer (M = 50.000 mit einem Monomerverhältnis von 1/1) werden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Nachdem das Polymer vollständig gelöst ist, werden 45 mg Triptorelinacetat zugesetzt und anschließend mittels Ultraschall suspendiert.
70 g Silikon von 350 cts werden langsam unter intensivem Rühren zugesetzt. Nach dem Zusatz des gesamten Silikons wird der Inhalt des Reaktionsgefäß auf 2,5 l n-Heptan gegossen und eine Stunde lang gerührt.
Die Mikrokapseln werden durch Filtern erhalten und 48 Stunden lang unter Vakuum getrocknet.
BEISPIEL 4: In vitro Bestimmung der Drogenabgabe der erhaltenen Mikrokapseln.
BENÖTIGTES MATERIAL:
12 10 ml große Plastikröhrchen mit Deckel.
1 Halterung für die Röhrchen.
VERFAHREN:
Ungefähr 10 mg der Leuprolid enthaltenden Mikrokapseln, die gemäß Beispiel 1 erhalten wurden, werden in 12 10 ml großen Röhrchen abgewogen.
Jedem Röhrchen werden 2 ml eines Phosphatpuffers, 1/30 M und pH = 7,0, zugesetzt.
Um die Mikrokapseln in dem Puffer zu suspendieren, wird jedes Röhrchen leicht geschüttelt. Die Röhrchen werden versiegelt und in einen 37°C warmen Ofen gestellt.
Die Probenentnahme zur Kontrolle der Hydrolyse wird in Übereinstimmung mit der nachfolgenden Tabelle durchgeführt:
Die Analyse der Leuprolidabgabe wurde mittels HPLC unter folgenden Bedingungen durchgeführt:
SÄULE: Kromasil C-8; 25 × 0,45 cm
ELUENT: Acetonitril/Wasser 30/70 + 0,05% Trifluoressigsäure
FLUSSRATE: 1 ml/min
NACHWEIS: UV 280 nm
Die Proben wurden zu den in Tabelle 1 angegebenen Zeiten entnommen und die Analyse durch Messen des abgegebenen Peptids in dem Überstand (Überstandsanalyse) oder des restlichen Peptids in der Mikrokapsel (Niederschlagsanalyse) in Abhängigkeit der Hydrolysezeit wie in Tabelle 1 angegeben durchgeführt.
Das Ergebnis dieser Analyse ist in 1 verdeutlicht. In dieser Figur werden die erhaltenen Ergebnisse mit einer Kontrolluntersuchung verglichen, die mit Leuprolid enthaltenden Mikrokapseln durchgeführt wurde, wobei den gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 erhaltenen Mikrokapseln kein Diethylcitrat beigemischt wurde.

Claims

Pharmazeutische Zubereitung von Mikrokapseln eines Milchsäure/Glykolsäure-Copolymers, dem ein Peptid von pharmazeutischem Interesse beigemischt ist, dadurch gekennzeichnet, dass dem die Mikrokapseln ausbildenden Copolymer Zitronensäureester als Additiv beigemischt ist.
Pharmazeutische Zubereitung von Mikrokapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Zitronensäureester aus der Gruppe der Verbindungen Triethylcitrat, Tributylcitrat und Acetylcitrat ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zubereitung von Mikrokapseln nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Zitronensäureester Triethylcitrat ist.
Pharmazeutische Zubereitung von Mikrokapseln nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die in der Zubereitung enthaltene Menge an Triethylcitrat zwischen 0,1 Gew.-% und 60 Gew.-% bezogen auf den Copolymer variiert.
Pharmazeutische Zubereitung von Mikrokapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das prozentuale Verhältnis zwischen Milchsäureeinheiten und Glykolsäureeinheiten in dem Milchsäure/Glykolsäure-Copolymer zwischen 100% an Laktat und 90% an Glykolat einschließlich dieser beiden Bestandteile variiert.
Pharmazeutische Zubereitung von Mikrokapseln nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das beigemischte Peptid von pharmazeutischem Interesse ein Analogon von LHRH ist.
Pharmazeutische Zubereitung von Mikrokapseln nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Analogon von LHRH aus der aus der Gruppe der Verbindungen Tryptorelin, Leuprolid, Goserelin, Buserelin oder Cetrorelix ausgewählt ist.
Pharmazeutische Zubereitung von Mikrokapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das beigemischte Peptid von pharmazeutischem Interesse Somatostatin oder ein Analogon davon ist.
Pharmazeutische Zubereitung von Mikrokapseln nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Analogon von Somatostatin Octreotid ist.
Pharmazeutische Zubereitung von Mikrokapseln nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das beigemischte Peptid von pharmazeutischem Interesse ein Analogon von menschlichem Calcitonin ist.
Pharmazeutische Zubereitung von Mikrokapseln nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Analogon von menschlichem Calcitonin Lachs-Calcitonin oder Carbo-Calcitonin ist.