DE4430091A1 - Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen - Google Patents

Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen

Info

Publication number
DE4430091A1
DE4430091A1 DE4430091A DE4430091A DE4430091A1 DE 4430091 A1 DE4430091 A1 DE 4430091A1 DE 4430091 A DE4430091 A DE 4430091A DE 4430091 A DE4430091 A DE 4430091A DE 4430091 A1 DE4430091 A1 DE 4430091A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
phenothiazine
hydrogen
carbon atoms
straight
chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE4430091A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dr Urbahns
Hans-Georg Dr Heine
Bodo Dr Junge
Rudolf Dr Schohe-Loop
Henning Dr Sommermeyer
Thomas Dr Glaser
Reilinde Dr Wittka
Jean De Dr Vry
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE4430091A priority Critical patent/DE4430091A1/de
Priority to TW084107282A priority patent/TW408117B/zh
Priority to JP8507759A priority patent/JPH10504820A/ja
Priority to US08/793,619 priority patent/US5861394A/en
Priority to EP95929864A priority patent/EP0777481A1/de
Priority to CA002198256A priority patent/CA2198256A1/en
Priority to PCT/EP1995/003212 priority patent/WO1996005837A1/de
Priority to AU33453/95A priority patent/AU3345395A/en
Priority to MYPI95002437A priority patent/MY132077A/en
Priority to IL11502795A priority patent/IL115027A/xx
Priority to ZA957113A priority patent/ZA957113B/xx
Publication of DE4430091A1 publication Critical patent/DE4430091A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/26—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom without other substituents attached to the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/24—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/28—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, attached to the ring nitrogen atom with other substituents attached to the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/30—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with acyl radicals attached to the ring nitrogen atom

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen zur Herstellung von Arzneimitteln, neue Wirkstoffe, ein Verfahren zu deren Herstellung, insbesondere die Verwendung als cerebral wirksame Mittel.
Es ist bereits bekannt, daß 10-Carboxamidsubstituierte Phenothiazine eine Antitumor Wirkung besitzen [vgl. JP 561 66 183 A2, 1981]. Außerdem werden in der Publikation US 4 833 138 Phenothiazinderivate zur Behandlung von neurotoxischen Erkrankungen beschrieben. Weiterhin werden in der Publikation Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 173 (1), 44-55, (1968) Effekte einiger Phenothiazine in dem intrapleural fluid Test aufgeführt.
Es wurde nun gefunden, daß N-substituierte Phenothiazine der allgemeinen Formel (I),
in welcher R¹ für einen Rest der Formel -(CH₂)a-CO-R⁶, -(CH₂)a-CO-NR⁷R⁸ oder -(CH₂)b-R⁹ steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei letzteres durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
R⁸ Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl, Phenyl, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R⁹ Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet
R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl stehen
und deren Salze überraschenderweise eine modulierende Wirkung auf Kalium­ kanäle besitzen und somit geeignet sind zur Verwendung bei der Bekämpfung von cerebralen Erkrankungen.
Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze sind im allgemeinen Salze der erfindungs­ gemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumar­ säure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existie­ ren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel -(CH₂)a-CO-R⁶, -(CH₂)a-CO-NR⁷R⁸ oder -(CH₂)b-R⁹ steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R⁸ Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R⁹ Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl steht,
R³, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen,
und deren Salze,
bei der Bekämpfung von cerebralen Erkrankungen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R¹ für einen Rest der Formel -(CH₂)a-CO-R⁶, -(CH₂)a-CO-NR⁷R⁸ oder -(CH₂)b-R⁹ steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R⁸ Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R⁹ Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl steht,
R³, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen
und deren Salze,
bei der Bekämpfung von cerebralen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie sind Kanalmodulatoren mit Selektivität für calciumabhängige Kalium-Kanäle großer Leitfähigkeit (BK(Ca)-Kanäle), insbesondere des zentralen Nervensystems.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können sie für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von zentral degenerativen Erkrankungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel bei Auftreten von Demenzen wie Multiinfarktdemenz (MID), primär degenerativer Demenz (PDD), präseniler und seniler Demenz vom Typ der Alzheimerschen Krankheit, HIV-Demenz und andere Demenzformen. Ferner sind sie geeignet zur Behandlung von Parkinsonscher Krankheit oder amyotrophischer Lateralsklerose sowie multipler Sklerose.
Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter, des hirnorganischen Psychosyndroms (HOPS, Organic Brain Syndrom, OBS) und von altersbedingten Gedächtnisstörungen (age associated memory impairment, AAMI).
Sie sind geeignet zur Prophylaxe, zur Behandlung und zur Bekämpfung der Folgen cerebraler Durchblutungsstörungen wie cerebraler Ischämien, Schlaganfällen, Schädel-Hirn-Traumata und von Subarachnoidalblutungen.
Sie sind wertvoll zur Behandlung von Depressionen und Psychosen, z. B. Schizophrenie. Außerdem eignen sie sich zur Behandlung von Störungen der neuroendokrinen Sekretion sowie der Neurotransmittersekretion und damit zu­ sammenhängenden gesundheitlichen Störungen wie Manie, Alkoholismus, Drogen­ mißbrauch, Sucht oder krankhaftem Eßverhalten. Weitere Anwendungsgebiete sind die Behandlung von Migräne, Schlafstörungen und von Neuropathien. Darüber hinaus sind sie als Schmerzmittel geeignet.
Die Wirkstoffe sind ferner geeignet zur Behandlung von Störungen des Immun­ systems, insbesondere der T-Lymphocyten-Proliferation und zur Beeinflussung der glatten Muskulatur, insbesondere von Uterus, Harnblase und Bronchialtrakt und zur Behandlung damit zusammenhängender Krankheiten wie z. B. Asthma und urinärer Inkontinenz und zur Behandlung von Bluthochdruck, Arrhythmie, Angina und Diabetes.
Die Erfindung betrifft außerdem neue Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
und deren Salze
mit den in der folgenden Tabelle angegebenen Substituentenbedeutungen:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden herge­ stellt, indem man
entweder direkt Phenothiazin mit den entsprechenden Säuren, Estern oder Amiden der allgemeinen Formel (II)
E-R¹ (II)
in welcher
E für eine typische Abgangsgruppe, wie beispielsweise Chlor oder Iod, bevorzugt für Chlor steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base, gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt
oder
im Falle der Amide -(CH₂)a-CO-NR⁷R⁸ ausgehend von den entsprechenden Säurechloriden der allgemeinen Formel (Ib)
in welcher
R² bis R⁵ und a die angegebene Bedeutung haben
mit Aminen der allgemeinen Formel (III)
H-NR⁷R⁸ (III)
in welcher
R⁷ und R⁸ den angegebenen Bedeutungsumfang haben
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer weiteren Base und gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle inerten organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykol­ dimethylether, Acetonitril, oder Amide wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Als Basen eignen sich im allgemeinen Alkalihydride- oder -alkoholate, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat, oder cyclische Amine, wie beispielsweise Piperidin, Dimethylaminopyridin oder C₁-C₄-Alkylamine, wie beispielsweise Triethylamin. Bevorzugt sind in Abhängigkeit der jeweiligen Reaktionsschritte Triethylamin und Natriumhydrid.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren ist das Verhältnis der an der Reaktion beteiligten Stoffe beliebig. Im allgemeinen arbeitet man jedoch bei molaren Mengen der Reaktanden.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen -10°C und -150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und +100 C, insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösemittels.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder ernie­ drigtem Druck (z. B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Für einige Reaktionsschritte ist die Umsetzung unter Schutzgasatmosphäre angebracht.
Zur Aktivierung der Carbonsäure eignen sich die üblichen Reagenzien wie an­ organische Halogenide, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid, oder Carbonyldiimidazol, Carbodiimide wie Cyclohexyl­ carbodiimid oder 1-Cyclohexyl-3-[2-(N-methylmorphdino)ethyl]-carbodiimid-p- toluolsulfonat oder N-Hydroxyphthalimid oder N-Hydroxy-benztriazol.
Die enantiomerenreinen Verbindungen sind auch zugänglich durch Chromato­ graphie der racemischen Ester auf chiralen Phasen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind bekannt.
Die Phenothiazin-10-carbonsäurechloride der allgemeinen Formel (Ia) sind teilweise bekannt oder neu und können dann beispielsweise wie oben beschrieben durch Umsetzung von Phenothiazin mit den entsprechenden Säurechloriden hergestellt werden.
⁸⁶Rubidium-Efflux aus C6-BU1-Glioma-Zellen
Die Versuche wurden mit geringfügigen Veränderungen entsprechend der von Tas et al. (Neurosci. Lett. 94, 279-284, (1988)) beschriebenen Methode durchgeführt. Dazu werden Ratten C6-BU1-Glioma-Zellen in 24-well-Kulturschalen kultiviert; am Versuchstag wird das Kulturmedium entfernt, und die Zellen werden gründlich mit Inkubationsmedium, bestehend aus Hepes-gepufferter Salzlösung (HBS, Hepes 20 mM, NaCl 150, KCL 5,4, CaCl₂ 1,8, MgCl₂ 0,8, NaHPO₄ 0,84, Glucose 5,5) gewaschen. Anschließend werden die Zellen für 60 min mit ⁸⁶Rubidium (⁸⁶Rb, 0,25 uCi/well) in Inkubationsmedium beladen. Nach Absaugen der ⁸⁶Rb-Lösung und Waschen der Zellen wird zur Stimulation des ⁸⁶Rb-Effluxes 1 uM Ionomycin in Ab- und Anwesenheit von Prüfsubstanz in Inkubationspuffer (Gesamtvolumen 0,5 ml) zupipettiert und 10 min bei 37°C inkubiert. Zur Bestimmung des Effluxes wird der Überstand in Zählfläschchen überführt. Zur Bestimmung des noch verbliebenen intrazellulären ⁸⁶Rb werden die Zellen 30 min mit 0,5 M NaOH/0,1% Triton × 100 behandelt. Anschließend wird die Lösung in Zählfläschchen überführt. Die in den Zählfläschchen enthaltene Menge an ⁸⁶Rb wird im Flüssigszitillationszähler bestimmt. Aus den Daten wird die durch Ionomycin hervorgerufene Erhöhung des Effluxes über den Basalefflux berechnet und als 100% gesetzt. Die Stimulationen in Gegenwart von Prüfsubstanzen werden dann auf diesen Wert bezogen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln (I)/(Ia)/(Ib) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Neben den Wirkstoffen können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des behandelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
Schlüssel für die DC-Laufmittelgemische
a: Methylenchlorid/AcOEt 10+1
b: Methylenchlorid/MeOH 10+1
c: PE/AcOEt 7+3
d: PE/AcOEt 1+1
e: Toluol/AcOEt 10 : 1
f: Toluol/AcOEt 3 : 1
g: Toluol/AcOEt 1 : 1
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
Phenothiazin-10-essigsäure-N,N-diethylamid
29,9 g (150 mmol) Phenothiazin werden in 400 ml Dimethylformamid unter Stickstoff bei 25°C portionsweise mit insgesamt 3,9 g (160 mmol) Natriumhydrid versetzt. Nach 30 min. Nachrühren werden 25,0 g (160 mmol) 2-Chlor-N,N′- diethylacetamid (97%) in 50 ml Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei 25°C wird der Ansatz auf Eis gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird 2 mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an 1000 g Kieselgel mit Toluol/Ethylacetat (Gradient) chromatographiert und liefert 18,8 g farblose Kristalle. Schmp. 129-130°C (aus Dichlormethan/Diethylether).
Beispiel 2
Phenothiazin-10-carbonsäure-N,N-di-n-butylamid
5,3 g (20 mmol) Phenothiazin-10-carbonsäurechlorid werden in 80 ml Dichlormethan bei 0°C nacheinander mit 2,6 g (20 mmol) Di-n-butylamin sowie 2,8 g (20 mmol) Triethylamin versetzt und 72 h bei 25°C gerührt. Die Reaktionslösung wird mit 1 n Salzsäure versetzt, anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Blitzchromatographie) und ergibt 4,5 g (63%) farblose Kristalle. Schmp. 42-43°C (aus Petrolether, Sdp. 40°C).
Beispiel 3
Phenothiazin-10-propionsäure-N-n-butylamid
4,2 g (150 mmol) Phenothiazin-10-propionsäuremethylester und 2,2 g (30 mmol) n-Butylamin werden unter Stickstoff 18 h auf 100°C erhitzt. Das in 60 ml Methylenchlorid aufgenommene Reaktionsprodukt wird mit 1 N Salzsäure und anschließend mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (4,9 g ) wird über Kieselgel (Blitzchromatographie) filtriert. Man erhält 4,8 g (98% d.Th.) farblose Kristalle. Schmp. 106-107°C (aus Dichlormethan/Petrolether).
Beispiel 4
2-Chlor-phenothiazin-10-propionsäure-N-n-butylamid
Zu 5,1 g (16 mmol) 2-Chlor-phenothiazin-10-propionsäurechlorid in 100 ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung und Rühren nacheinander 1,2 g (16 mmol) n-Butylamin und 1,6 g (2,2 ml, 16 mmol) Triethylamin zugegeben. Nach 20 h Rühren bei 25°C wird die Reaktionslösung in Eiswasser eingetragen und mit Ammoniakwasser alkalisch gestellt (pH 9). Extrahieren mit Dichlormethan, Waschen der Dichlormethanextrakte mit Wasser und anschließendes Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat liefern nach Eindampfen im Vakuum und Chromatographie des Rückstands an Kieselgel (100 g) mit Toluol/Ethylacetat 5,3 g kristallines Produkt. Kristallisation aus Dichlormethan/Petrolether ergibt 4,2 g (36% d.Th.). der Titelverbindung. Schmp. 113-14°C.
In Analogie zu den oben aufgeführten Herstellungsvorschriften werden die in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt.
Tabelle 1

Claims (10)

1. Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen der allgemeinen Formel (I) in welcher
R¹ für einen Rest der Formel -(CH₂)a-CO-R⁶, -(CH₂)a-CO-NR⁷R⁸ oder -(CH₂)b-R⁹ steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei letzteres durch Halogen oder Hydroxy substituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist,
R⁸ Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Pyridyl, Phenyl, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R⁹ Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R², R³, R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff- Halogen oder Trifluormethyl stehen
und deren Salze
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von cerebralen Erkrankungen.
2. Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R¹ für einen Rest der Formel -(CH₂)a-CO-R⁶, -(CH₂)a-CO-NR⁷R⁸ oder -(CH₂)b-R⁹ steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R⁸ Wasserstoff, Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclo­ pentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R⁹ Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl steht,
R³, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen,
und deren Salze,
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von cerebralen Erkrankungen.
3. Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R¹ für einen Rest der Formel -(CH₂)a-CO-R⁶, (CH₂)a-CO-NR⁷R⁸ oder -(CH₂)b-R⁹ steht,
worin
a eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
b eine Zahl 1 oder 2 bedeuten,
R⁶ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei letzteres durch Fluor, Chlor oder Hydroxy substituiert sein kann,
R⁷ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
R⁸ Wasserstoff- Pyridyl, Phenyl, Amino, Cyclopropyl, Cyclo­ pentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Pyridyl substituiert ist,
oder
R⁷ und R⁸ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Piperidin-, Morpholin-, Azacycloheptyl- oder Pyrrolidinylring bilden,
R⁹ Cyano oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² für Wasserstoff- Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl steht,
R³, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen
und deren Salze,
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Bekämpfung von cerebralen Erkrankungen.
4. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von zentral degenerativen Erkrankungen.
5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter.
6. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe der Folgen cerebraler Durchblutungsstörungen.
7. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Depressionen und Psychosen.
8. N-substituierte Phenothiazine der Reihe
  • - Phenothiazin-10-carbonsäure-N-(pyrid-4-yl)amid
  • - Phenothiazin-10-carbonsäure-N-methyl-N-phenyl-amid
  • - 10-(1-Chlor-2-oxo-propyl)phenothiazin
  • - Phenothiazin-10-carbonsäure-N,N-di-n-butyl-amid
  • - Phenothiazin-10-carbonsäure-N-hexyl-N-methyl-amid
  • - 2-Chlor-phenothiazin-10-propionsäure-N-ethylamid
  • - 2-Chlor-phenothiazin-10-propionsäure-N-propylamid
  • - 1-Chlor-(2-chlorphenothiazin-10-yl)butan-2-on
  • - 1-Chlor-4-phenothiazin-10-yl-butan-2-on
  • - 3-(2-Chlor-phenothiazin-10-yl)-propionsäure-N-(pyrid-4-ylmethyl)­ amid
  • - Phenothiazin-10-propionsäure-propylamid
  • - 2-Chlor-phenothiazin-10-propionsäure-ethylamid
  • - Phenothiazin-10-essigsäure-diethylamid
  • - Phenothiazin-10-carbonsäure-pyrolidimid
  • - Phenothiazin-10-carbonsäure-morpholinimid
  • - Phenothiazin-10-carbonsäure-azacycloheptylimid
  • - Phenothiazin-10-essigsäure-di-butylamid
  • - Phenothiazin-10-essigsäure-iso-propyl-amid
  • - Phenothiazin-10-essigsäure-ethylamid
  • - Phenothiazin-10-essigsäure-butylamid.
9. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Phenothiazinen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man
Phenothiazin direkt mit den entsprechenden Säuren, Estern oder Amiden in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base gegebenenfalls unter Schutzgasatmosphäre umsetzt
oder die entsprechenden Phenothiazinsäurechloride mit Aminen in inerten Lösemitteln gegebenenfalls in Anwesenheit einer weiteren Base umsetzt.
10. Arzneimittel enthaltend mindestens ein N-substituiertes Phenothiazin nach Anspruch 8 sowie übliche Formulierungshilfsmittel.
DE4430091A 1994-08-25 1994-08-25 Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen Withdrawn DE4430091A1 (de)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430091A DE4430091A1 (de) 1994-08-25 1994-08-25 Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen
TW084107282A TW408117B (en) 1994-08-25 1995-07-14 Use of N-substituted phenothiazines
JP8507759A JPH10504820A (ja) 1994-08-25 1995-08-14 Ｎ−置換されたフェノチアジン類の使用
US08/793,619 US5861394A (en) 1994-08-25 1995-08-14 Use of N-substituted phenothiazines
EP95929864A EP0777481A1 (de) 1994-08-25 1995-08-14 Verwendung von n-substituierten phenothiazinen
CA002198256A CA2198256A1 (en) 1994-08-25 1995-08-14 Use of n-substituted phenothiazines
PCT/EP1995/003212 WO1996005837A1 (de) 1994-08-25 1995-08-14 Verwendung von n-substituierten phenothiazinen
AU33453/95A AU3345395A (en) 1994-08-25 1995-08-14 Use of n-substituted phenothiazines
MYPI95002437A MY132077A (en) 1994-08-25 1995-08-18 Use of n-substituted phenothiazines for the production of medicaments, novel substances and a process for their preparation
IL11502795A IL115027A (en) 1994-08-25 1995-08-22 N-substituted phenothiazines their preparation pharmaceutical compositions containing them and their use
ZA957113A ZA957113B (en) 1994-08-25 1995-08-24 Use of N-substituted pyhenothiazines

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4430091A DE4430091A1 (de) 1994-08-25 1994-08-25 Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4430091A1 true DE4430091A1 (de) 1996-02-29

Family

ID=6526496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4430091A Withdrawn DE4430091A1 (de) 1994-08-25 1994-08-25 Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5861394A (de)
EP (1) EP0777481A1 (de)
JP (1) JPH10504820A (de)
AU (1) AU3345395A (de)
CA (1) CA2198256A1 (de)
DE (1) DE4430091A1 (de)
IL (1) IL115027A (de)
MY (1) MY132077A (de)
TW (1) TW408117B (de)
WO (1) WO1996005837A1 (de)
ZA (1) ZA957113B (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996030766A1 (en) * 1995-03-27 1996-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibition of tau-tau-association
US7335505B2 (en) 2001-01-15 2008-02-26 Wista Laboratories Ltd. Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
DE102010062810A1 (de) * 2010-09-07 2012-03-08 Universität Rostock 2-(R2-Thio)-10-[3-(4-R1-piperazin-1-yl)propyl]-10H-phenothiazine zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen
US10864216B2 (en) 2011-02-11 2020-12-15 Wista Laboratories, Ltd. Phenothiazine diaminium salts and their use
US11344558B2 (en) 2006-03-29 2022-05-31 Wista Laboratories Ltd. 3, 7-diamino-10H-phenothiazine salts and their use

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2261633A1 (en) * 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
US6436972B1 (en) 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
CA2310205A1 (en) * 2000-05-29 2001-11-29 Dalhousie University Unknown
GB0100119D0 (en) 2001-01-03 2001-02-14 Univ Aberdeen Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
GB0106953D0 (en) * 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
JP5186212B2 (ja) 2004-09-23 2013-04-17 ウィスタ ラボラトリーズ リミテッド メチルチオニニウム塩化物（ｍｔｃ）などのジアミノフェノチアジニウム化合物を化学合成および精製する方法
PL2004155T3 (pl) 2006-03-29 2018-08-31 Wista Laboratories Ltd. Inhibitory agregacji białek
GB0614365D0 (en) * 2006-07-19 2006-08-30 Proaxon Ltd Pharmaceutical compositions and their use
WO2018033918A1 (en) 2016-08-18 2018-02-22 Vidac Pharma Ltd. Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR7430M (de) * 1968-05-06 1969-11-17
FR2303542A1 (fr) * 1975-03-12 1976-10-08 Fabre Sa Pierre Amides de la pyrrolidino ethyl amine utilisables en therapeutique pulmonaire
FR2326194A1 (fr) * 1975-10-02 1977-04-29 Fabre Sa Pierre Phenothiazines carboxamides utilisables dans le traitement des syndromes extra-pyramidaux et de la maladie de parkinson
JPS56166183A (en) * 1980-05-26 1981-12-21 Showa Denko Kk Phenothazine derivative and carcinostatic agent
US4666907A (en) * 1983-10-05 1987-05-19 Merck Frosst Canada, Inc. Phenothiazine and derivatives and analogs and use as leukotriene biosynthesis inhibitors
US4833138A (en) * 1987-10-23 1989-05-23 Washington University Phenothiazinealkaneamines for treatment of neurotoxic injury
FR2689013B1 (fr) * 1992-03-30 1995-05-05 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelle application thérapeutique des dérivés de la phénothiazine.

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996030766A1 (en) * 1995-03-27 1996-10-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibition of tau-tau-association
US6376205B1 (en) 1995-03-27 2002-04-23 University Court Of The University Of Aberdeen Screening methods for agents that modulate or inhibit tau association with tau or map2
EP1067386A3 (de) * 1995-03-27 2004-11-24 The University Court of The University of Aberdeen Hemmung von Tau-Tau-Verknüpfung
US6953794B2 (en) 1995-03-27 2005-10-11 The University Court Of The University Of Aberdeen Inhibition of tau-tau association
US8278298B2 (en) 1995-03-27 2012-10-02 Wista Laboratories Ltd. Inhibition of tau-tau-association
US7534786B2 (en) 1995-03-27 2009-05-19 Wista Laboratories Ltd. Inhibition of tau-tau association
US7893054B2 (en) 2001-01-15 2011-02-22 Wista Laboratories Ltd. Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
US7335505B2 (en) 2001-01-15 2008-02-26 Wista Laboratories Ltd. Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease
US11344558B2 (en) 2006-03-29 2022-05-31 Wista Laboratories Ltd. 3, 7-diamino-10H-phenothiazine salts and their use
US11951110B2 (en) 2006-03-29 2024-04-09 Wista Laboratories Ltd. 3, 7-diamino-10H-phenothiazine salts and their use
DE102010062810A1 (de) * 2010-09-07 2012-03-08 Universität Rostock 2-(R2-Thio)-10-[3-(4-R1-piperazin-1-yl)propyl]-10H-phenothiazine zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen
DE102010062810B4 (de) * 2010-09-07 2014-03-13 Immungenetics Ag 2-(R2-Thio)-10-[3-(4-R1-piperazin-1-yl)propyl]-10H-phenothiazine zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen ausgewählt aus beta-Amyloidopathien und alpha-Synucleinopathien
US10864216B2 (en) 2011-02-11 2020-12-15 Wista Laboratories, Ltd. Phenothiazine diaminium salts and their use
US11180464B2 (en) 2011-02-11 2021-11-23 Wista Laboratories Ltd. Phenothiazine diaminium salts and their use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2198256A1 (en) 1996-02-29
JPH10504820A (ja) 1998-05-12
ZA957113B (en) 1996-04-15
WO1996005837A1 (de) 1996-02-29
AU3345395A (en) 1996-03-14
IL115027A0 (en) 1995-12-08
TW408117B (en) 2000-10-11
US5861394A (en) 1999-01-19
IL115027A (en) 2000-01-31
EP0777481A1 (de) 1997-06-11
MY132077A (en) 2007-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE4430639A1 (de) Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten
DE4430091A1 (de) Verwendung von N-substituierten Phenothiazinen
DE4430638A1 (de) Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel
DE69824582T2 (de) Neuartige Chinolin- und Naphthalincarboxamide, pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zum Inhibieren von Calpain
DE60219500T2 (de) Neue phenylethanolaminverbindungen mit erregender wirkung an beta2-akzeptor und verfahren zu deren herstellung
DE4430092A1 (de) 2,3-Cyclisch kondensierte 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0770082B1 (de) Dioxo-thiopyrano-pyridin-carbonsäure-derivate und ihre verwendung als arzneimittel
EP0717036B1 (de) Verwendung von 5-Acyl-1,4-dihydropyridin zur Bekämpfung der Erkrankungen des ZNS
EP0519291B1 (de) Aminomethyl-substituierte 2,3-Dihydropyrano(2,3-b)pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0777663B1 (de) Verwendung von substituierten 6-amino-4h-pyranen
EP0717043B1 (de) Verwendung von 1,2-überbrückten 1,4-Dihydropyridinen als selektive Kaliumkanalmodulatoren
DE60204046T2 (de) N-heterocyclylhydrazide als neurotrophe mittel
DE19529858A1 (de) Substituierte 4H-Pyrane
EP0891322B1 (de) Dimethyl-substituierte cyclohexandienderivate
EP0698597B1 (de) Cyclohexadienderivate
DE4236707A1 (de) 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine
DE60216807T2 (de) Triazepin-derivate als neurotrope mittel
DE19529859A1 (de) Verwendung von Acyl-substituierten Aminopyranen
DE2541434A1 (de) 5-endo-(3-indolcarbonyloxy)-n- eckige klammer auf amino(niedrig)alkyl eckige klammer zu bicyclo eckige klammer auf 2.2.1 eckige klammer zu -heptan-2,3-di- endo-carbonsaeureimide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3528601A1 (de) Hydropyrane, verfahren zur herstellung und ihre verwendung
DE3431700A1 (de) Neue 1,4-dihydro-pyridazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
EP0704434A1 (de) 6-Amino-1,4-Dihydropyridinen und ihre Verwendung als selektive Kaliumkanalmodulatoren
DE4305455A1 (de) 2-Ethylenoxyethyl-indolsulfonamid substituierte Dihydropyridine
DE4236705A1 (de) 4-Pyrrolylphenyl substituierte Dihydropyridine
DE10053795A1 (de) Neue Verwendung von Naphthalinsulfonamiden

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee