DE3808942A1 - Incubator, in particular for the polymerase chain reaction - Google Patents
Incubator, in particular for the polymerase chain reactionInfo
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft einen Inkubator, insbes. für die Polymerase-Ketten-Methode, mit mindestens zwei Vorratsbehältern, von denen jeder eine auf eine bestimmte Temperatur einstellbare Flüssigkeit enthält und mit einer Halteeinrichtung für Inkubationsküvetten, die aufeinanderfolgend wahlweise mit den Flüssigkeiten der Vorratsbehälter in Kontakt bringbar sind.The invention relates to an incubator, in particular for Polymerase chain method, using at least two Storage containers, each one specific to one Contains temperature adjustable liquid and with a Holding device for incubation cuvettes, the successively optionally with the liquids of the Storage containers can be brought into contact.
Bei der Polymerase-Ketten-Methode handelt es sich um eine neu entwickelte Methode der Molekularbiologie, mit der es möglich ist, jede beliebige Basensequenz eines DNA- Abschnittes einer genetischen Information, die entweder von einem Virus, von einem Bakterium oder von Zellen beliebiger höherer Lebewesen stammen kann, auf einfache Weise vielfach zu duplizieren. Durch diese mehrfache Duplikation einer Basensequenz sind Verstärkungsfaktoren von über einhundertausend erzielbar. Damit liegt diese Basensequenz in einer Quantität vor, die mit herkömmlichen chemischen Methoden auf einfache Weise nachgewiesen werden kann.The polymerase chain method is one newly developed method of molecular biology with which it is possible any base sequence of a DNA Section of a genetic information that is either from a virus, a bacterium or any cells higher living beings can originate, in many simple ways to duplicate. Through this multiple duplication of one Base sequence are gain factors of over one hundred thousand achievable. This is the base sequence in a quantity that is conventional with chemical Methods can be demonstrated in a simple manner.
Die Polymerase-Ketten-Methode erfordert üblicherweise die aufeinanderfolgende Inkubation eines Reagenzienansatzes bei mindestens drei verschiedenen Temperaturen, wobei jeder Inkubationsschritt während einer Zeitspanne durchgeführt wird, die einige Sekunden bis einige Minuten dauern kann. Die verschiedenen Temperaturen der Inkubationsschritte unterscheiden sich zum Teil erheblich, wobei außerdem ein entsprechend schneller Temperaturwechsel erfolgen muß. Bspw. erfolgt ein erster Inkubationsschritt während einer Zeitdauer zwischen einigen Sekunden bis einigen Minuten bei 95°C, gefolgt von einem zweiten Inkubationsschritt bei z. B. 20°C, der ebenfalls einige Sekunden bis einige Minuten dauert. Diesem Inkubationsschritt folgt bspw. ein dritter Inkubationsschritt bei einer Temperatur, die zwischen 55°C und 70°C liegen kann. Auch dieser dritte Inkubationsschritt kann einige Sekunden bis einige Minuten dauern. Dabei wird üblicherweise die Dauer der einzelnen Inkubationsschritte genau festgelegt. Normalerweise wird die Aufeinanderfolge dieser drei bei unterschiedlichen Temperaturen stattfindenden Inkubationsschritte mit entsprechenden vorbestimmten Inkubationszeiten vielfach wiederholt. In der Praxis werden derartige Inkubationsschritte bspw. dreissigmal wiederholt.The polymerase chain method usually requires that successive incubation of a reagent batch at least three different temperatures, each Incubation step performed for a period of time which can take a few seconds to a few minutes. The different temperatures of the incubation steps differ significantly in some cases, with a correspondingly rapid temperature changes must take place. E.g. there is a first incubation step during a Time between a few seconds to a few minutes 95 ° C, followed by a second incubation step at z. B. 20 ° C, which is also a few seconds to a few minutes lasts. This incubation step is followed, for example, by a third Incubation step at a temperature between 55 ° C and can be 70 ° C. This third incubation step too can take a few seconds to a few minutes. Doing so usually the duration of the individual incubation steps precisely defined. Usually the succession these three at different temperatures Incubation steps taking place with appropriate predetermined incubation times repeated many times. In the Such incubation steps are, for example. repeated thirty times.
Bei einem bekannten Inkubator für die Polymerase-Ketten- Methode kommen mindestens zwei, vorzugsweise drei Vorratsbehälter zur Anwendung, die nebeneinander angeordnet sind, und von denen jeder eine auf eine bestimmte Temperatur einstellbare Flüssigkeit enthält. Dieser bekannte Inkubator weist eine für die Inkubationsküvetten vorgesehene Halteeinrichtung auf, die als Korb ausgebildet ist, in dem die Inkubationsküvetten befestigt sind. Ein Roboter, der von einem Computer gesteuert wird, dient dazu, die als Korb ausgebildete Halteeinrichtung für die Inkubationsküvetten von einem Vorratsbehälter zum nächsten Vorratsbehälter zu transportieren und die Halteeinrichtung mit den Inkubationsküvetten in die im jeweiligen Vorratsbehälter befindliche Flüssigkeit während einer bestimmten Zeitspanne einzutauchen. Die Zeitspannen, während welchen die Inkubationsküvetten in die auf einer bestimmten Temperatur befindliche Flüssigkeit eingetaucht werden, wird dabei mittels des Computers eingestellt. Diese bekannte Methode benötigt außer den Vorratsbehältern und der Halteeinrichtung für die Inkubationsküvetten einen Roboter bzw. eine Vielzahl von Einzelgeräten und ist aus diesem Grunde relativ teuer. Ein weiterer Mangel besteht darin, daß dieser bekannte Inkubator in seiner Anwendung vergleichsweise umständlich ist.In a known incubator for the polymerase chain Method come at least two, preferably three Storage containers for use arranged side by side are, and each of which is a specific one Contains temperature adjustable liquid. This known incubator has one for the incubation cuvettes provided holding device, which is designed as a basket in which the incubation cuvettes are attached. A Robot, which is controlled by a computer, is used to the holding device designed as a basket for the Incubation cuvettes from one storage container to the next Transport storage container and the holding device with the incubation cuvettes in the respective Liquid located during a storage tank immerse in a certain period of time. The time spans during which the incubation cuvettes in the on a liquid at a certain temperature are set using the computer. These known method requires in addition to the storage containers and the holding device for the incubation cuvettes Robots or a variety of individual devices and is out because of this, relatively expensive. Another shortcoming exists in that this well-known incubator in its application is comparatively cumbersome.
Außerdem sind Beschädigungen der Inkubationsküvetten während ihrer Umsetzung von einem Vorratsbehälter zu einem benachbarten Vorratsbehälter nicht sicher auszuschließen, wenn diese Umsetzung zeitsparend durchgeführt werden soll.There is also damage to the incubation cuvettes during its conversion from a storage container to one not reliably exclude neighboring storage containers, if this implementation should be carried out in a time-saving manner.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Inkubator der eingangs genannten Art zu schaffen, der einfach aufgebaut ist, bei dem Beschädigungen der Inkubationsküvetten sicher vermieden werden, und bei welchem Temperaturänderungen in der Größenordnung von bis zu 100°C innerhalb weniger Sekunden realisierbar sind.The present invention is based on the object to create an incubator of the type mentioned, the is simple, with damage to the Incubation cuvettes can be safely avoided, and at what temperature changes on the order of up to at 100 ° C can be achieved within a few seconds.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß eine Inkubationskammer zur Aufnahme der Halteeinrichtung für die Inkubationsküvetten vorgesehen ist, daß jeder Vorratsbehälter mittels einer Rohrleitung mit der Inkubationskammer verbunden ist, daß jede Rohrleitung eine Ventileinrichtung aufweist, und daß eine Einrichtung zum wahlweisen Transport der Flüssigkeit zwischen der Inkubationskammer und den Vorratsbehältern vorgesehen ist.This object is achieved in that an incubation chamber for receiving the holding device for the incubation cuvettes that everyone Storage container by means of a pipeline with the Incubation chamber is connected that each pipe has a Has valve device, and that a device for optional transport of the liquid between the Incubation chamber and the storage containers is provided.
Die Inkubationsküvetten werden mit Hilfe der Halteeinrichtung in der Inkubationskammer angeordnet, so daß eine Umsetzung der Inkubationsküvetten nicht mehr erforderlich ist, um die Inkubationsküvetten mit einer auf einer bestimmten Temperatur befindlichen Flüssigkeit in Kontakt zu bringen. Dadurch werden Beschädigungen der Inkubationsküvetten vermieden. Die Beaufschlagung der Inkubationsküvetten mit der auf einer bestimmten Temperatur befindlichen Flüssigkeit erfolgt dadurch, daß der entsprechende Vorratsbehälter mittels der zugehörigen Rohrleitung fluidisch mit der Inkubationskammer verbunden wird, so daß die in diesem Vorratsbehälter befindliche und eine bestimmte Temperatur aufweisende Flüssigkeit vom Vorratsbehälter zur Inkubationskammer strömen kann. Um jeweils nur einen bestimmten Vorratsbehälter mit der Inkubationskammer fluidisch zu verbinden, weist jede Rohrleitung eine Ventileinrichtung auf. Die Einrichtung zum wahlweisen Transport der Flüssigkeit zwischen der Inkubationskammer und jeweils einem der Vorratsbehälter ist dazu vorgesehen, die entsprechende Flüssigkeit innerhalb kürzester Zeit von einem der Vorratsbehälter zur Inkubationskammer zu leiten, um die in der Inkubationskammer befindlichen Inkubationsküvetten mit der auf einer bestimmten Temperatur befindlichen Flüssigkeit zu umspülen und somit die Inkubationsküvetten innerhalb kürzester Zeit auf die entsprechende Temperatur zu bringen. Nach Durchführung des entsprechenden Inkubationsschrittes wird diese Flüssigkeit durch die Einrichtung zum Flüssigkeitstransport wieder aus der Inkubationskammer ausgeleitet. Unmittelbar anschließend kann die Flüssigkeit eines anderen Vorratsbehälters bei geeigneter Schaltstellung der Ventileinrichtung der einzelnen Rohrleitungen zur Durchführung des nächsten Inkubationsschrittes in die Inkubationskammer eingeleitet werden. Diese Verfahrensweise kann sich vielfach wiederholen.The incubation cuvettes are made using the Holding device arranged in the incubation chamber, see above that an implementation of the incubation cuvettes no longer is required to set up the incubation cuvettes with a liquid in a certain temperature To get in touch. This will damage the Incubation cuvettes avoided. The application of Incubation cuvettes at a certain temperature located liquid takes place in that the corresponding storage containers by means of the associated Pipeline fluidly connected to the incubation chamber is so that the located in this reservoir and a certain temperature liquid from Storage container can flow to the incubation chamber. Around only a certain storage container with the To fluidly connect the incubation chamber, everyone has Pipeline a valve device. The facility for optional transport of the liquid between the Incubation chamber and one of the storage containers provided the appropriate liquid within from one of the storage containers to To direct the incubation chamber to the in the Incubation cuvettes with the liquid at a certain temperature wash around and thus the incubation cuvettes inside bring to the appropriate temperature in the shortest possible time. After performing the appropriate incubation step this liquid is transformed into a liquid by the device Liquid transport back out of the incubation chamber diverted. Immediately afterwards the liquid can another storage container with a suitable one Switch position of the valve device of the individual Pipelines to carry out the next Incubation step initiated in the incubation chamber will. This procedure can be varied to repeat.
Jeder Vorratsbehälter weist vorzugsweise eine Vorlaufleitung und eine Rücklaufleitung zur Verbindung mit der Inkubationskammer auf, in welchen die Ventileinrichtungen vorgesehen sind.Each storage container preferably has one Flow line and a return line for connection with the incubation chamber in which the Valve devices are provided.
Als vorteilhaft hat es sich erwiesen, daß sämtliche Vorlaufleitungen mit einer ersten gemeinsamen Sammelleitung und sämtliche Rücklaufleitungen mit einer zweiten gemeinsamen Sammelleitung verbunden sind, wobei die erste und die zweite Sammelleitung mit der Inkubationskammer verbunden sind, und die Einrichtung zum Flüssigkeitstransport in der ersten und/oder in der zweiten Sammelleitung angeordnet ist. Mit Hilfe der ersten gemeinsamen Sammelleitung werden demnach sämtliche Vorlaufleitungen sternförmig zusammengeschaltet. Entsprechend werden mittels der zweiten gemeinsamen Sammelleitung sämtliche Rücklaufleitungen sternförmig miteinander verbunden. Durch die beiden Sammelleitungen ergibt sich ein einfacher Aufbau der Verbindung zwischen der einen Inkubationskammer und der Anzahl Vorratsbehälter für die auf bestimmten, voneinander verschiedenen Temperaturen befindlichen Flüssigkeiten. Durch die Ausbildung mit den beiden Sammelleitungen ist es auch einfach möglich, eine einzige Einrichtung zum Flüssigkeitstransport zwischen der Inkubationskammer und den diversen Vorratsbehältern vorzusehen. Dabei ist es gegebenenfalls ausreichend, die Einrichtung zum Flüssigkeitstransport entweder in der ersten oder in der zweiten Sammelleitung vorzusehen. Eine derartige Ausbildung kann ausreichend sein, wenn die zwischen den einzelnen Vorratsbehältern und der gemeinsamen Inkubationskammer zu transportierenden Flüssigkeitsmengen pro Zeiteinheit nicht zu groß, bzw. wenn der Querschnitt der beiden Sammelleitungen groß genug ist. Als besonders vorteilhaft hat es sich jedoch erwiesen, daß die Einrichtung zum Flüssigkeitstransport eine Pumpe ist, die zwei Pumpenelemente aufweist, wobei das eine Pumpenelement in der ersten Sammelleitung und das zweite Pumpenelement in der zweiten Sammelleitung angeordnet ist. Auf diese Weise ist es möglich, mit einem gemeinsamen Antriebsaggregat beide Pumpenelemente gemeinsam anzutreiben, wobei pro Zeiteinheit wunschgemäß relativ große Flüssigkeitsmengen zwischen der Inkubationskammer und den einzelnen Vorratsbehältern umgepumpt werden können.It has proven to be advantageous that all Flow lines with a first common manifold and all return lines with a second common manifold are connected, the first and the second manifold with the incubation chamber are connected, and the facility for Liquid transport in the first and / or in the second Bus line is arranged. With the help of the first common manifold are all Flow lines interconnected in a star configuration. Accordingly, using the second joint Collector line all return lines star-shaped connected with each other. Through the two manifolds the connection between the one incubation chamber and the number of storage containers for those on certain, different from each other Liquids. Through the It is also training with the two manifolds easily possible, a single facility for Liquid transport between the incubation chamber and to be provided in the various storage containers. It is if necessary, the facility for Liquid transport either in the first or in the to provide second manifold. Such training can be sufficient if the between each Storage containers and the common incubation chamber not transporting amounts of liquid per unit of time too large, or if the cross section of the two Manifolds is large enough. To be particularly advantageous However, it has been found that the facility for Liquid transport is one pump, the two Has pump elements, the one pump element in the first manifold and the second pump element in the second manifold is arranged. In this way it is possible with a common drive unit to drive both pump elements together, whereby per Unit of time, as desired, relatively large amounts of liquid between the incubation chamber and the individual Storage containers can be pumped around.
Die in den einzelnen Rohrleitungen vorgesehenen Ventileinrichtungen sind vorzugsweise als Magnetventile ausgebildet. Derartige Magnetventile weisen den Vorteil auf, daß sie auf elektrischem Wege einfach angesteuert, d. h. wunschgemäß betätigt werden können. Ein weiterer Vorteil derartiger Magnetventile besteht darin, daß sie ein gutes Schaltverhalten aufweisen, so daß es wunschgemäß möglich ist, die einzelnen Rohrleitungen innerhalb kurzer Zeitspannen abzusperren bzw. zu öffnen, um wunschgemäß zwischen der Inkubationskammer und einem bestimmten Vorratsbehälter eine fluidische Verbindung herzustellen.The provided in the individual pipes Valve devices are preferably as solenoid valves educated. Solenoid valves of this type have the advantage that they are simply controlled by electrical means, d. H. can be operated as desired. Another The advantage of such solenoid valves is that they have good switching behavior so that it the individual piping is possible as required shut off or open within a short period of time in order to as desired between the incubation chamber and one certain reservoir a fluid connection to manufacture.
Jeder Vorratsbehälter weist vorzugsweise ein Volumen auf, das größer ist als das Volumen der Inkubationskammer. Auf diese Weise werden Temperaturverschiebungen durch die Wärmekapazität der Inkubationskammer und durch die Wärmekapazität der in der Inkubationskammer befindlichen Inkubationsküvetten bzw. der Halteeinrichtung für die Inkubationsküvetten vermieden, so daß exakte Temperatursprünge möglich sind. Dadurch ergeben sich exakt reproduzierbare Parameterwerte zur genauen Durchführung der Polymerase-Ketten-Methode.Each storage container preferably has a volume that is larger than the volume of the incubation chamber. On this way temperature shifts are caused by the Heat capacity of the incubation chamber and through the Heat capacity of those in the incubation chamber Incubation cuvettes or the holding device for the Incubation cuvettes avoided, so that exact Temperature jumps are possible. This results exactly reproducible parameter values for the exact execution of the Polymerase chain method.
Beim erfindungsgemäßen Inkubator weist mindestens ein Vorratsbehälter eine Heizeinrichtung auf. Vorzugsweise ist jeder einzelne Vorratsbehälter mit einer Heizeinrichtung ausgebildet. Bei dieser Heizeinrichtung kann es sich um elektrische Heizelemente handeln.The incubator according to the invention has at least one Storage container on a heater. Preferably each individual storage container with a heating device educated. This heater can be trade electric heating elements.
Als zweckmäßig hat es sich erwiesen, mindestens einen Vorratsbehälter mit einer Kühleinrichtung auszubilden. Selbstverständlich ist es auch möglich, eine größere Anzahl Vorratsbehälter bzw. alle Vorratsbehälter mit einer Kühleinrichtung auszubilden. Mit einer derartigen Kühleinrichtung ist es möglich, die im entsprechenden Vorratsbehälter befindliche Flüssigkeit wunschgemäß auf eine bestimmte Temperatur unter der Umgebungstemperatur abzukühlen. Im praktischen Gebrauch sollen mit einer derartigen Kühleinrichtung Temperaturen bis -30°C erzeugbar sein.It has proven to be expedient to have at least one To form storage containers with a cooling device. Of course, it is also possible to have a larger one Number of storage containers or all storage containers with one Training cooling device. With such a Cooling device, it is possible in the corresponding Liquid in the reservoir as required a certain temperature below the ambient temperature cool down. In practical use with a Such cooling device temperatures down to -30 ° C can be generated be.
Zur Erzeugung von Ultraschallwellen im Inneren der Inkubationskammer kann an der Inkubationskammer ein Ultraschallgenerator angeordnet sein. Mit einem derartigen Ultraschallgenerator ist es möglich, in der Inkubationskammer bzw. in den in der Inkubationskammer befindlichen Inkubationsküvetten bzw. Reagenziengefäßen mit darin befindlichen Reagenzien eine Molekularbewegung zu erzeugen, welche die molekularbiologische Reaktion erheblich beschleunigen kann. Demselben Zweck kann es dienen, zur Erzeugung von Mikrowellenstrahlung im Inneren der Inkubationskammer an der Inkubationskammer einen Mikrowellengenerator, insbes. ein Magnetron, anzuordnen. Damit ist es möglich, in die Inkubationskammer Mikrowellen einzustrahlen, die einerseits zu einer schnellen Erhitzung der in den Inkubationsküvetten befindlichen Reagenzien beitragen können, wobei andererseits durch die nicht thermischen Effekte der Mikrowellenstrahlung eine Molekularbewegung in den in den Inkubationsküvetten befindlichen Reagenzien erzeugt werden kann.To generate ultrasonic waves inside the Incubation chamber can be attached to the incubation chamber Ultrasound generator can be arranged. With such a Ultrasonic generator is possible in the Incubation chamber or in the incubation chamber incubation cuvettes or reagent tubes a molecular movement with the reagents contained therein generate which is the molecular biological reaction can accelerate considerably. It can do the same purpose serve to generate microwave radiation inside the incubation chamber to the incubation chamber Microwave generator, especially a magnetron to be arranged. This makes it possible to microwave in the incubation chamber radiate, on the one hand, to rapid heating of the reagents in the incubation cuvettes can contribute, on the other hand, by not thermal effects of microwave radiation Molecular movement in the incubation cuvettes located reagents can be generated.
Jeder Vorratsbehälter des Inkubators kann einen Temperaturfühler aufweisen. Mit diesen Temperaturfühlern ist eine Überwachung der Flüssigkeitsfüllung der einzelnen Vorratsbehälter, d. h. eine Überwachung der Temperatur der in den einzelnen Vorratsbehälters befindlichen Flüssigkeit möglich. Weicht der mit Hilfe des entsprechenden Temperaturfühlers bestimmte Temperaturwert vom vorgegebenen Sollwert ab, so wird entweder die zugehörige Heizeinrichtung oder die zugehörige Kühleinrichtung des entsprechenden Vorratsbehälters aktiviert.Each incubator reservoir can hold one Have temperature sensors. With these temperature sensors is a monitoring of the liquid filling of the individual Storage container, d. H. monitoring the temperature of the liquid in the individual storage containers possible. With the help of the appropriate Temperature sensor determined temperature value from the given Setpoint, either the associated Heating device or the associated cooling device of the corresponding reservoir activated.
Jeder Vorratsbehälter kann mit einem Füllstandssensor ausgebildet sein. Mit diesen Füllstandssensoren ist es möglich, die Füllmenge jedes Vorratsbehälters zu überwachen und gegebenenfalls zu regeln.Each storage container can be equipped with a level sensor be trained. With these level sensors it is possible to monitor the filling quantity of each storage container and to regulate if necessary.
Als vorteilhaft hat es sich erwiesen, daß eine Steuer- und Regeleinrichtung vorgesehen ist, die mit den Ventileinrichtungen, der Pumpe, den Heizeinrichtungen, den Kühleinrichtungen, dem Ultraschallgenerator, dem Mikrowellengenerator, den Temperaturfühlern bzw. den Füllstandssensoren verbunden ist. Vorzugsweise ist die Steuer- und Regeleinrichtung über einen Mikroprozessor gesteuert. Dabei kann der Mikroprozessor ein RAM aufweisen zur permanenten Speicherung einer Vielzahl von Inkubationsprogrammen, sowie eine Eingabetastatur für den Mikroprozessor zum Aufrufen der entsprechenden Inkubationsprozess-Parameter. Eine spezielle Software für den Mikroprozessor erlaubt in Verbindung mit der Eingabetastatur und einem Display die einfache Eingabe aller gewünschten Prozeßdaten wie Temperaturstufen, Reihenfolge der anzuwählenden Vorratsbehälter, sowie Anzahl der zu durchlaufenden Temperatur-Zeit-Zyklen. Die Prozeßparameter werden hierbei für eine Vielzahl von möglichen Inkubationsprogrammen permanent in den RAM des Mikroprozessors gespeichert. Bei diesem RAM kann es sich um einen sog. akkugepufferten RAM handeln.It has proven to be advantageous that a tax and Control device is provided with the Valve devices, the pump, the heating devices, the Cooling devices, the ultrasonic generator, the Microwave generator, the temperature sensors or the Level sensors is connected. Preferably the Control and regulating device via a microprocessor controlled. The microprocessor can have a RAM for permanent storage of a large number of Incubation programs, as well as an input keyboard for the Microprocessor to call the corresponding Incubation process parameters. A special software for the microprocessor in conjunction with the Input keyboard and a display for easy entry all desired process data such as temperature levels, Sequence of the storage containers to be selected and number the temperature-time cycles to be run. The Process parameters are used for a variety of possible incubation programs permanently in the RAM of the Microprocessor stored. This RAM can be trade a so-called battery-buffered RAM.
Der Mikroprozessor weist vorzugsweise ein Festprogramm zur automatischen Abfrage der Prozeßparameter auf. Die verschiedenen Programme können durch Tastendruck beliebig aufgerufen werden. In vorteilhafter Weise sind somit zur Eingabe der Prozeßparameter keine Programmierkenntnisse erforderlich, da das im Mikroprozessor befindliche Festprogramm die Abfrage der notwendigen Parameter im Dialog zwischen dem Display und dem Benutzer des Inkubators der Reihe nach abfragt. Die Verbindung der Steuer- und Regeleinrichtung mit dem Mikroprozessor erlaubt darüber hinaus auch eine exakte Prozeßkontrolle hinsichtlich der Temperatur- und Zeiteinhaltung der einzelnen Inkubationsschritte. Bei Prozeßabbruch bzw. beim Auftreten einer Betriebsstörung des Inkubators ist es möglich, daß mit Hilfe einer Alarmeinrichtung, die ebenfalls mit dem Mikroprozessor verbunden ist, ein akustisches und/oder optisches Alarmsignal abgegeben wird.The microprocessor preferably assigns a fixed program automatic query of the process parameters. The Different programs can be selected by pressing any key be called. Advantageously, therefore Input of the process parameters no programming knowledge required because that is in the microprocessor Fixed program the query of the necessary parameters in the Dialogue between the display and the user of the incubator one after the other. The connection of the tax and Control device with the microprocessor allowed also exact process control in terms of temperature and time compliance individual incubation steps. At process termination or at It is the occurrence of a malfunction of the incubator possible that with the help of an alarm device, the is also connected to the microprocessor acoustic and / or optical alarm signal is given.
Der erfindungsgemäße Inkubator weist außer den bereits beschriebenen Vorteilen noch die folgenden Vorteile auf:In addition to that, the incubator according to the invention already has Advantages described the following advantages:
- 1. Es ist ein exakter und schneller Temperaturwechsel zwischen den einzelnen Inkubationsschritten möglich,1. It is an exact and quick temperature change between the individual incubation steps possible,
- 2. die einzelnen Inkubationsschritte bzw. der gesamte Inkubationsprozeß ist in einer einzigen Inkubationskammer durchführbar,2. the individual incubation steps or the entire one Incubation process is in one Incubation chamber feasible,
- 3. im Hinblick auf herkömmliche Automatisierungsprozesse ergeben sich erhebliche Kosteneinsparungen,3. with regard to conventional Automation processes are significant Cost savings,
- 4. durch die wahlweise Einwirkung einer Mikrowellenstrahlung und/oder von Ultraschallwellen ergibt sich eine erhebliche Steigerung der Reaktionsgeschwindigkeit,4. through the optional action of a Microwave radiation and / or ultrasonic waves there is a significant increase in Reaction speed,
- 5. der Platz- und Raumbedarf ist vergleichsweise gering,5. The space and space requirement is comparative low,
- 6. durch die mögliche Computersteuerung und Bedienerführung ergibt sich eine freie Wahl aller Prozeßparameter, und6. through the possible computer control and Operator guidance results in a free choice of all Process parameters, and
- 7. die Bedienung bzw. Anwendung ist auch für nicht erfahrenes Bedienungspersonal gefahrlos möglich.7. The operation or application is also not for experienced operating personnel possible without risk.
Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung eines in der Zeichnung schematisch dargestellten Ausführungsbeispieles des erfindungsgemäßen Inkubators, der insbes. für die Polymerase-Ketten-Methode vorgesehen ist.Further details, features and advantages emerge from the description below one in the drawing schematically illustrated embodiment of the incubators according to the invention, in particular for Polymerase chain method is provided.
Die Figur zeigt in einer schematischen Blockdarstellung einen Inkubator 10, der insbes. für die Polymerase-Ketten- Methode vorgesehen ist, und der eine Inkubationskammer 12 sowie eine Anzahl Vorratsbehälter 14 aufweist. In der Zeichnung sind drei Vorratsbehälter 14 angedeutet. In jedem Vorratsbehälter 14 befindet sich eine bestimmte Menge einer Flüssigkeit 16. Jeder Vorratsbehälter 14 ist mit einer Vorlaufleitung 18 und mit einer Rücklaufleitung 20 verbunden. In jeder Vorlaufleitung 18 und in jeder Rücklaufleitung 20 ist je eine Ventileinrichtung 22 vorgesehen. Bei diesen Ventileinrichtungen 22 handelt es sich vorzugsweise um an sich bekannte Magnetventile. Die Vorlaufleitungen 18 der einzelnen Vorratsbehälter 14 sind miteinander verbunden und münden in eine gemeinsame erste Sammelleitung 24 ein. An die erste Sammelleitung 24 ist ein erstes Pumpenelement 26 angeschlossen, das mit Hilfe einer Rohrleitung 28 mit der Inkubationskammer 12 verbunden ist.The figure shows a schematic block diagram of an incubator 10 , which is intended in particular for the polymerase chain method, and which has an incubation chamber 12 and a number of storage containers 14 . In the drawing, three storage containers 14 are indicated. There is a certain amount of liquid 16 in each storage container 14 . Each storage container 14 is connected to a feed line 18 and to a return line 20 . A valve device 22 is provided in each feed line 18 and in each return line 20 . These valve devices 22 are preferably solenoid valves known per se. The supply lines 18 of the individual storage containers 14 are connected to one another and open into a common first collecting line 24 . A first pump element 26 is connected to the first manifold 24 and is connected to the incubation chamber 12 by means of a pipeline 28 .
Die Rücklaufleitungen 20 der einzelnen Vorlaufbehälter 14 sind miteinander verbunden und münden in eine zweite Sammelleitung 30 ein, die mit einem zweiten Pumpenelement 32 verbunden ist. Zwischen dem zweiten Pumpenelement 32 und der Inkubationskammer 12 ist eine Rohrleitung 34 vorgesehen, die einen in der Höhe verstellbaren Überlaufabschnitt 36 aufweist. Mit Hilfe dieses Überlaufabschnittes 36 ist es möglich, den mit der Bezugsziffer 38 bezeichneten Flüssigkeitsspiegel in der Inkubationskammer 12 wunschgemäß einzustellen. The return lines 20 of the individual flow containers 14 are connected to one another and open into a second collecting line 30 , which is connected to a second pump element 32 . A pipeline 34 is provided between the second pump element 32 and the incubation chamber 12 and has a height-adjustable overflow section 36 . With the aid of this overflow section 36 , it is possible to set the liquid level in the incubation chamber 12 designated by the reference number 38 as desired.
Die beiden Pumpenelemente 26 und 32 werden mit Hilfe eines gemeinsamen Antriebsaggregates 38 angetrieben, bei dem es sich vorzugsweise um einen Elektromotor handelt.The two pump elements 26 and 32 are driven with the aid of a common drive unit 38 , which is preferably an electric motor.
Jeder Vorratsbehälter 14 ist mit einem Temperaturfühler 40 sowie mit einem Füllstandssensor 42 ausgebildet, mit dessen Hilfe der Flüssigkeitsspiegel 44 der im entsprechenden Vorratsbehälter 14 befindlichen Flüssigkeit 16 festgestellt werden kann. Die Temperaturfühler 40 dienen zur Bestimmung des Istwertes der Temperatur der Flüssigkeit e 16 im entsprechenden Vorratsbehälter 14. Jeder Vorratsbehälter 14 ist mit einer Heizeinrichtung 46 ausgebildet. Der in der Figur auf der rechten Seite schematisch angedeutete Vorratsbehälter 14 weist außerdem eine Kühleinrichtung 48 auf. Selbstverständlich ist es auch möglich, nur einen Teil der Vorratsbehälter 14 mit einer Heizeinrichtung 46 und einen anderen Teil der Vorratsbehälter 14 mit einer Kühleinrichtung 48 bzw. sämtliche Vorratsbehälter 14 sowohl mit einer Heizeinrichtung 46 als auch mit einer Kühleinrichtung 48 zu versehen.Each storage container 14 is formed with a temperature sensor 40 and with a fill level sensor 42 , with the aid of which the liquid level 44 of the liquid 16 located in the corresponding storage container 14 can be determined. The temperature sensors 40 serve to determine the actual value of the temperature of the liquid e 16 in the corresponding storage container 14 . Each storage container 14 is formed with a heating device 46 . The storage container 14 schematically indicated in the figure on the right also has a cooling device 48 . Of course, it is also possible to provide only a part of the storage containers 14 with a heating device 46 and another part of the storage containers 14 with a cooling device 48 or all storage containers 14 with both a heating device 46 and a cooling device 48 .
Die schematisch angedeutete Inkubationskammer 12 weist eine Halteeinrichtung 50 für eine Anzahl Inkubationsküvetten 52 auf. Die Halteeinrichtung 50 ist im Inneren der Inkubationskammer 12 derart anordenbar bzw. angeordnet, daß die Inkubationsküvetten 52 in die in der Inkubationskammer 12 befindliche Flüssigkeit 54 eintauchen. Bei dieser Flüssigkeit 54 handelt es sich um die Flüssigkeit 16 aus einem der Vorratsbehälter 14. Die Inkubationskammer 12 ist mit einem Ultraschallgenerator 56 und mit einem Mikrowellengenerator 58 ausgebildet. Mit Hilfe des Ultraschallgenerators 56 ist es möglich, im Inneren der Inkubationskammer 12 eine Mikrowellenstrahlung zu erzeugen, mit deren Hilfe die in den Inkubationsküvetten 52 befindlichen Reagenzien zur Erhöhung ihrer temperaturbedingten Molekularbewegung angeregt werden. Dem gleichen Zweck dient der an der Inkubationskammer 12 vorgesehene Mikrowellengenerator 58, bei dem es sich bspw. um ein an sich bekanntes Magnetron handelt. Mit Hilfe der durch den Mikrowellengenerator 58 erzeugten Mikrowellen werden die in den Inkubationsküvetten 52 befindlichen Reagenzien ebenfalls zur Beschleunigung ihrer Molekularbewegung angeregt.The schematically indicated incubation chamber 12 has a holding device 50 for a number of incubation cuvettes 52 . The holding device 50 can be arranged or arranged in the interior of the incubation chamber 12 in such a way that the incubation cuvettes 52 are immersed in the liquid 54 located in the incubation chamber 12 . This liquid 54 is the liquid 16 from one of the storage containers 14 . The incubation chamber 12 is formed with an ultrasound generator 56 and with a microwave generator 58 . With the aid of the ultrasound generator 56 , it is possible to generate a microwave radiation inside the incubation chamber 12 , with the aid of which the reagents in the incubation cuvettes 52 are excited to increase their temperature-related molecular movement. The microwave generator 58 , which is provided on the incubation chamber 12 and serves, for example, a magnetron known per se, serves the same purpose. With the help of the microwaves generated by the microwave generator 58 , the reagents located in the incubation cuvettes 52 are also excited to accelerate their molecular movement.
Mit der Bezugsziffer 60 ist eine Steuer- und Regeleinrichtung bezeichnet, die einen Mikroprozessor aufweist. Mittels elektrischer Verbindungsleitungen 62 sind die Füllstandssensoren 42 der einzelnen Vorratsbehälter 14 mit der Steuer- und Regeleinrichtung 60 elektrisch leitend verbunden. Die Temperaturfühler 40 der einzelnen Vorratsbehälter 14 sind mittels elektrischer Verbindungsleitungen 64 mit der Steuer- und Regeleinrichtung 60 verbunden. Die Magnetventile 22 in den Vorlaufleitungen 18 der einzelnen Vorratsbehälter 16 sind mittels elektrischer Verbindungsleitungen 66 mit der Steuer- und Regeleinrichtung 60 elektrisch leitend verbunden. Zur Verbindung der Magnetventile 22 in den Rücklaufleitungen 20 der einzelnen Vorratsbehälter 14 mit der Steuer- und Regeleinrichtung 60 sind die elektrischen Verbindungsleitungen 68 vorgesehen. Mit der Bezugsziffer 70 sind elektrische Verbindungsleitungen bezeichnet, die zwischen der Steuer- und Regeleinrichtung 60 und den Heizeinrichtungen 46 der einzelnen Vorratsbehälter 14 dienen. Eine elektrische Verbindungsleitung 42 ist zwischen der Steuer- und Regeleinrichtung 60 und der Kühleinrichtung 48 des rechts dargestellten Vorratsbehälters 14 vorgesehen. Eine weitere Verbindungsleitung ist zwischen der Steuer- und Regeleinrichtung 60 und dem Antriebsaggregat 38 für die beiden Pumpenelemente 26 und 32 vorgesehen. Die Verbindung zwischen dem an der Inkubationskammer 12 vorgesehenen Ultraschallgenerators 56 und der Regel- und Steuereinrichtung 60 ist durch die Verbindungsleitung 76 angedeutet. Zwischen dem an der Inkubationskammer 12 vorgesehenen Mikrowellengenerator 58 und der Steuer- und Regeleinrichtung 60 ist eine elektrische Verbindungsleitung 78 angeordnet.The reference number 60 denotes a control and regulating device which has a microprocessor. The fill level sensors 42 of the individual storage containers 14 are electrically conductively connected to the control and regulating device 60 by means of electrical connecting lines 62 . The temperature sensors 40 of the individual storage containers 14 are connected to the control and regulating device 60 by means of electrical connecting lines 64 . The solenoid valves 22 in the supply lines 18 of the individual storage containers 16 are electrically conductively connected to the control and regulating device 60 by means of electrical connecting lines 66 . The electrical connecting lines 68 are provided for connecting the solenoid valves 22 in the return lines 20 of the individual storage containers 14 to the control and regulating device 60 . The reference number 70 designates electrical connecting lines which serve between the control and regulating device 60 and the heating devices 46 of the individual storage containers 14 . An electrical connecting line 42 is provided between the control and regulating device 60 and the cooling device 48 of the storage container 14 shown on the right. Another connecting line is provided between the control and regulating device 60 and the drive unit 38 for the two pump elements 26 and 32 . The connection between the ultrasound generator 56 provided on the incubation chamber 12 and the regulating and control device 60 is indicated by the connecting line 76 . An electrical connecting line 78 is arranged between the microwave generator 58 provided on the incubation chamber 12 and the control and regulating device 60 .
Mit Hilfe der einen Mikroprozessor aufweisenden Steuer- und Regeleinrichtung 60 ist es möglich, die Temperatur der in den einzelnen Vorratsbehältern 14 befindlichen Flüssigkeit 16 wunschgemäß zu regeln. Zu diesem Zweck wird mit Hilfe des entsprechenden Temperaturfühlers 14 der Istwert der Temperatur der Flüssigkeit 16 im entsprechenden Vorratsbehälter 14 bestimmt und gegebenenfalls mit Hilfe der durch die Steuer- und Regeleinrichtung 60 angesteuerten Heizeinrichtung 46 bzw. Kühleinrichtung 48 die Temperatur der Flüssigkeit 16 auf einen vorbestimmten Sollwert geregelt. Mit Hilfe der Füllstandssensoren 42 ist es möglich, den Füllstand der Flüssigkeit 16 jedes Vorratsbehälters 14 zu bestimmen und den so bestimmten Istwert in der Steuer- und Regeleinrichtung 60 mit einem vorbestimmten Sollwert zu vergleichen und die Mangnetventile 22 mittels der Steuer- und Regeleinrichtung 60 derart zu schalten, daß der Istwert des Füllstandes in jedem Vorratsbehälter 14 mit einem vorgegebenen Sollwert zur Übereinstimmung gebracht wird. Dabei wird selbstverständlich gleichzeitig mit Hilfe der Steuer- und Regeleinrichtung 60 das Antriebsaggregat 38 betätigt, wodurch die beiden Pumpenelemente 26 und 32 in Funktion treten. Mit Hilfe der Steuer- und Regeleinrichtung 60 ist es somit möglich, die Flüssigkeiten 16 der einzelnen Vorratsbehälter 14 wahlweise innerhalb kürzester Zeit zwischen den Vorratsbehältern 14 und der gemeinsamen Inkubationskammer 12 hin- und herströmen zu lassen, um die in den Inkubationsküvetten 52 befindlichen Reagenzien aufeinanderfolgend mit den Flüssigkeiten 16, die sich auf unterschiedlichen Temperaturen befinden, zu beaufschlagen. Diese Beaufschlagung kann innerhalb genau festgelegter Zeitspannen erfolgen, wobei diese Zeitspannen ebenfalls mittels der einen Mikroprozessor aufweisenden Steuer- und Regeleinrichtung 60 festlegbar sind. Zur weiteren Beschleunigung der Molekularbewegung der in den Inkubationsküvetten 52 befindlichen Reagenzien kann außerdem mit Hilfe der Steuer- und Regeleinrichtung 60 der Ultraschallgenerator 56 und/oder der Mikrowellengenerator 68 aktiviert werden.With the aid of the control and regulating device 60 having a microprocessor, it is possible to regulate the temperature of the liquid 16 in the individual storage containers 14 as desired. For this purpose, the actual value of the temperature of the liquid 16 in the corresponding storage container 14 is determined with the aid of the corresponding temperature sensor 14 and, if necessary, the temperature of the liquid 16 to a predetermined desired value with the aid of the heating device 46 or cooling device 48 controlled by the control and regulating device 60 regulated. With the aid of the fill level sensors 42 , it is possible to determine the fill level of the liquid 16 of each storage container 14 and to compare the actual value determined in this way in the control and regulating device 60 with a predetermined target value and to use the control and regulating device 60 to control the magnetic valves 22 in this way switch that the actual value of the level in each storage container 14 is brought into agreement with a predetermined target value. Of course, the drive unit 38 is actuated simultaneously with the aid of the control and regulating device 60 , as a result of which the two pump elements 26 and 32 come into operation. With the help of the control and regulating device 60 , it is thus possible to let the liquids 16 of the individual storage containers 14 flow back and forth between the storage containers 14 and the common incubation chamber 12 within a very short time, in order to sequentially carry the reagents located in the incubation cuvettes 52 to apply the liquids 16 , which are at different temperatures. This application can take place within precisely defined time periods, whereby these time periods can also be determined by means of the control and regulating device 60 having a microprocessor. To further accelerate the molecular movement of the reagents located in the incubation cuvettes 52, the ultrasound generator 56 and / or the microwave generator 68 can also be activated with the aid of the control and regulating device 60 .
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