CN1847233A - 制备4－甲酰基苯并呋杂的新方法 - Google Patents
制备4－甲酰基苯并呋杂的新方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1847233A CN1847233A CNA2005101252674A CN200510125267A CN1847233A CN 1847233 A CN1847233 A CN 1847233A CN A2005101252674 A CNA2005101252674 A CN A2005101252674A CN 200510125267 A CN200510125267 A CN 200510125267A CN 1847233 A CN1847233 A CN 1847233A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- assorted
- formula
- acid
- azo
- furan
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
由4－甲基苯并呋杂为起始制备4－甲酰基苯并呋杂的改进的、成本低的、可按比例放大的方法，其中以中间体形式获得新型4－二溴苯并呋喃。根据本发明的方法，使4－甲基苯并呋杂进行溴化反应，获得新型4－二溴苯并呋喃，随后将其水解获得4－甲酰基苯并呋杂。4－甲酰基苯并呋杂是生产用于治疗高血压和咽峡痛的伊拉地平的关键中间体。
Description
技术领域
本发明涉及由4-甲基苯并呋杂制备4-甲酰基苯并呋杂的改进方法，在该方法中，新的4-(二溴甲基)苯并呋喃化合物是中间体。
技术背景
式I所示的4-甲酰基苯并呋杂：
是其化学名称为4-(4-苯并呋杂基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二甲酸甲基1-甲基乙酯的伊拉地平的关键中间体，正如在德国专利no.DE 2949491；(1980)、美国专利No.US 4466972(1984)中所述。伊拉地平常用于治疗高血压和咽峡痛。
在European Journal of Medicinal Chemistry(1996)，31(1)，3-10中公开了4-甲酰基逾越苯并呋杂及其制备方法，在此将其作为参考引入。该杂志公开了使用甲基苯并呋杂的各种取代基三步制备苯并呋杂的方法。上述方法牵涉使用N-溴代琥珀酰亚胺和过氧化二苯甲酰，将4-甲基苯并呋杂转化成4-(溴甲基)苯并呋杂。使用碳酸钙，将该溴代衍生物水解成4-(羟甲基)苯并呋杂。使用二氧化镁，将4-(羟甲基)苯并呋杂进一步氧化成4-甲酰基苯并呋杂。
这一常规方法的主要缺点是，使用二氧化镁将醇氧化成醛的步骤是费力的工作且不适合于商业合成。
发明内容
本发明的目的是提供低成本、高纯度和高产率地生产4-甲酰基苯并呋杂的改进方法。
本发明另一目的是由4-甲基苯并呋杂为起始生产4-甲酰基苯并呋杂。
本发明再一目的是提供新型的4-(二溴甲基)苯并呋杂化合物并将其转化成4-甲酰基苯并呋杂的方法。
因此，本发明提供制备4-甲酰基苯并呋杂的方法，该方法包括下述步骤：溴化4-甲基苯并呋杂(III)，获得新型4-(二溴甲基)苯并呋杂(II)和4-(溴代甲基)苯并呋杂(IV)；并水解4-(二溴甲基)苯并呋杂(II)，得到4-甲酰基苯并呋杂(I)。
根据本发明，通过流程图-1所示的两步法，由4-甲基苯并呋杂(III)制备4-甲酰基苯并呋杂(I)。
流程图-1
可使用便宜且可商购的化学品邻-甲基苯胺制备起始材料4-甲基苯并呋杂。与在organicsynthesis collective，Vol.4，第52页，organic synthesis collective，Vol.4，第74页中所报道的那些相类似的五步法可用于该合成。该方法包括硝化邻-甲基苯胺(V)，得到N-乙酰基邻和对硝基甲基苯胺的混合物，一旦将该混合物水解并纯化，得到纯3-硝基-2-氨基甲苯(VI)。使用亚硝酸钠和浓盐酸，将如此获得的3-硝基-2-氨基甲苯(VI)转化成氮化物(VII)。随后在甲苯中，在回流条件下，环化该氮化物(VII)，得到4-甲基-N-氧化噁二唑(benzofuroxan)(VIII)，然后将其脱氧，得到4-甲基苯并呋杂(III)。流程图2示出了这一常规方法。
a：AC2O/H2NO3 b：KOH/IPA c：NaNO2/NaN3/HCl；d：甲苯，回流；e：NH2OH.HCl，KOH，EtOH
流程图-2
4-甲基-N-氧化噁二唑也可低成本地商购。因此，本发明的方法在制备4-甲酰基苯并呋杂方面实现了成本的下降并进而降低伊拉地平的成本。
在本发明中，通过使用溴化剂，例如溴、N-溴代琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲和类似物，溴化4-甲基苯并呋杂(III)，制备新型4-(二溴甲基)苯并呋杂(II)。
在选自卤代烷烃，例如四氯化碳、氯仿、二氯乙烯，卤代芳烃，例如溴苯、氯苯、邻二氯苯等或其混合物中的氯化溶剂中进行反应。
最优选的反应溶剂是单氯苯。使用自由基引发剂进行反应。自由基引发剂可以选自过氧化烷基、过氧化芳基、偶氮双烷基腈、偶氮双环烷基腈和偶氮双芳基腈。优选的自由基引发剂是过氧化苯甲酰和偶氮二丁腈(AIBN)。
溴化反应的温度范围为50-100℃。优选的温度是70-90℃。最优选的温度是80-90℃。根据本发明，在溴化反应之后获得的反应混合物含有新型化合物4-(二溴甲基)苯并呋杂(II)和通过HPLC(高效液相色谱)分析含量小于5％的4-(溴代甲基)苯并呋杂(IV)。可通过光谱技术如NMR、IR和质谱充分地表征本发明的新型化合物。
本发明的另一方面是提供在酸性条件下，将化合物4-(二溴甲基)苯并呋杂(II)水解成4-甲酰基苯并呋杂(I)的方法。
根据本发明，水解是在使用酸如乙酸、硫酸、甲酸、盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或其混合物的酸性条件下，在使用或不使用选自甲苯、氯苯、二氯乙烯、氯仿、溴苯中的共溶剂的情况下，进行反应。
在温度范围为60-100℃下进行水解反应，其中优选的温度范围为80-100℃，最优选的温度是90-100℃。
具体实施方式
通过下述实施例以非限制性方式进一步阐述本发明的范围和优选实施方案。
实施例1：制备4-二溴甲基苯并呋杂(II)
将4-甲基苯并呋杂(C7H6N2O)(100.0g，0.746mol)溶解在1.0升氯苯内。添加N-溴琥珀酰亚胺(398.5g，2.24mol)、AIBN(36.1g，0.149mol)，和反应混合物经24小时加热到80-82℃。在反应完成之后，冷却反应混合物到室温，过滤，并用水洗涤过滤的溶液2次。在硫酸镁上干燥所得有机层，并在70-80℃下真空蒸馏。向如此获得的残渣产品中添加二异丙醚(200mL)，并在25℃下搅拌30分钟。过滤所得产物，并在50-60℃下真空干燥。于是所得4-(二溴甲基)苯并呋杂(II)为160克，通过HPLC分析，纯度在97.0-99.0％之间变化，且4-(溴代甲基)苯并呋杂(IV)的含量小于5％。使用NMR光谱和质谱技术进一步表征4-(二溴甲基)苯并呋杂(II)。NMR光谱：在CDCl3内，C-10:1H(甲酰基)在δ7.2处单峰；C-4:1Hδ7.8双峰；C-6:1Hδ7.4双峰；δC-5:1Hδ7.5三峰。
实施例2：制备4-甲酰基苯并呋杂(I)
在800ml乙酸内悬浮实施例1中获得的4-(二溴甲基)苯并呋杂(II)(160.0g，0.342mol)，并加热到90℃。将2升HCl在8小时的时间段内缓慢加入到上述溶液中，同时维持该温度。在90℃下进一步维持该温度。在反应完成之后，冷却反应混合物到室温。然后将反应混合物冷却到25℃，并用1.6升水稀释。用2×500ml二氯甲烷萃取该产物。在硫酸钠上干燥有机层，并在35-40℃下真空蒸馏，得到41克固体产物。HPLC纯度为～99.0％。使用NMR和质谱技术进一步表征该产物。NMR在CDCl3内，C-10:1H(甲酰基)在δ10.4处，单峰；C-4:1Hδ8.2双峰；C-6:1Hδ8.0双峰；δC-5:1Hδ7.6三峰。
Claims (13)
1、一种制备式(I)4-甲酰基苯并呋杂的方法：
所述方法包括下述步骤：
a)在50-100℃的温度范围下，在选自烷基或芳基卤化物的卤代溶剂中，在选自过氧化烷基或过氧化芳基，或偶氮双烷基腈、偶氮双环烷基腈和偶氮双芳基腈中的自由基引发剂存在下，使用选自溴、N-溴代琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲等中的溴化剂，溴化式(III)的4-甲基苯并呋杂，
获得式(II)的4-二溴甲基苯并呋杂；
b)在使用酸如乙酸、硫酸、甲酸、盐酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或其混合物的酸性条件下，在60-100℃的温度范围下，水解式(II)的化合物。
2、根据权利要求1的方法，所述溴化剂是N-溴代琥珀酰亚胺和1，3-二溴-5，5-二甲基乙酰脲。
3、根据权利要求2的方法，所述溴化剂是1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。
4、根据权利要求1的方法，所述自由基引发剂是过氧化苯甲酰和偶氮二丁腈。
5、根据权利要求1-4任何一项的方法，所述自由基引发剂是偶氮二丁腈。
6、根据权利要求1的方法，所述溴化所使用的溶剂是芳基卤化物，优选单氯苯。
7、根据权利要求1的方法，所述溴化的温度为80-100℃，最优选温度范围为80-90℃。
8、根据权利要求1的方法，所述水解的条件是使用二氯乙烯和盐酸的混合物。
9、根据权利要求1的方法，所述水解的条件是使用乙酸和盐酸的混合物。
10、根据权利要求1的方法，所述水解的温度是80-100℃，最优选温度是90-100℃。
11、根据权利要求1的方法，其中通过HPLC分析，4-(溴代甲基)苯并呋杂式(IV)的含量小于5％。
12、式(II)的4-二溴甲基苯并呋杂化合物：
13、根据权利要求12的式(II)的化合物，它是通过权利要求1-11任何一项的方法获得的。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN418CH2005 | 2005-04-12 | ||
| IN418/CHE/2005 | 2005-04-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1847233A true CN1847233A (zh) | 2006-10-18 |
Family
ID=37077003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2005101252674A Pending CN1847233A (zh) | 2005-04-12 | 2005-11-21 | 制备4－甲酰基苯并呋杂的新方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1847233A (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101768153B (zh) * | 2008-12-30 | 2011-12-07 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 制备高血压治疗药物伊拉地平的方法 |
| CN102276547A (zh) * | 2011-05-04 | 2011-12-14 | 山东省医药工业研究所 | 一种制备伊拉地平关键中间体4-甲酰基苯并呋杂的方法 |
| CN102285978A (zh) * | 2011-06-27 | 2011-12-21 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种制备含有苯并呋咱环类抗高血压药物的合成方法 |
| CN102766137A (zh) * | 2012-08-07 | 2012-11-07 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种高纯度伊拉地平的制备方法 |
| CN103319432A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-25 | 江苏倍达医药科技有限公司 | 一种合成伊拉地平药物中间体4-甲酰基苯并呋咱的方法 |
-
2005
- 2005-11-21 CN CNA2005101252674A patent/CN1847233A/zh active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101768153B (zh) * | 2008-12-30 | 2011-12-07 | 上海阳帆医药科技有限公司 | 制备高血压治疗药物伊拉地平的方法 |
| CN102276547A (zh) * | 2011-05-04 | 2011-12-14 | 山东省医药工业研究所 | 一种制备伊拉地平关键中间体4-甲酰基苯并呋杂的方法 |
| CN102285978A (zh) * | 2011-06-27 | 2011-12-21 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种制备含有苯并呋咱环类抗高血压药物的合成方法 |
| CN102285978B (zh) * | 2011-06-27 | 2016-01-06 | 合肥华方医药科技有限公司 | 一种制备含有苯并呋咱环类抗高血压药物的合成方法 |
| CN102766137A (zh) * | 2012-08-07 | 2012-11-07 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种高纯度伊拉地平的制备方法 |
| CN102766137B (zh) * | 2012-08-07 | 2015-07-08 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种高纯度伊拉地平的制备方法 |
| CN103319432A (zh) * | 2013-06-28 | 2013-09-25 | 江苏倍达医药科技有限公司 | 一种合成伊拉地平药物中间体4-甲酰基苯并呋咱的方法 |
| CN103319432B (zh) * | 2013-06-28 | 2015-02-18 | 江苏倍达医药科技有限公司 | 一种合成伊拉地平药物中间体4-甲酰基苯并呋咱的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1847233A (zh) | 制备4－甲酰基苯并呋杂的新方法 | |
| CN1122029C (zh) | 制备辛伐他汀的方法 | |
| CN1232480C (zh) | 制备硝基烯烃的方法 | |
| CN1844077A (zh) | 1－氯－2－甲基－4－烃酰氧基－2－丁烯制备方法 | |
| CN1036710C (zh) | 2-羟基芳醛肟的制备方法 | |
| Tsuboi et al. | Highly stereo-and regioselective alkylation of alkylidenemalonates. Application to the synthesis of (.+-.)-canadensolide | |
| JP6010605B2 (ja) | クロマン誘導体 | |
| US8383834B2 (en) | Process for preparing unsaturated lactones | |
| Hudlicky et al. | Yeast-mediated Resolution of. beta.-keto Esters of Prochiral Alcohols | |
| CN101041619A (zh) | 1－氯－2－甲基－4－乙酰氧基－2－丁烯的制备方法 | |
| Braun et al. | Asymmetric synthesis of trans and cis β-lactams | |
| EP1940770A2 (fr) | Nouveau procédé de préparation d'hydroxy-acides gras insaturés | |
| Zhang et al. | A novel general method for preparation of α-fluoro-α-arylcarboxylic acid. Direct fluorination of silyl ketene acetals with Selectfluor® | |
| EP0573361A1 (fr) | Procédé de préparation d'esters de l'acide 2,2-diméthyl 3- (Z)-2-(alcoxycarbonyl)ethenyl cyclopropane carboxylique et intermédiaires | |
| CN1304356C (zh) | 还原脱卤方法 | |
| US6576775B1 (en) | Process for producing simvastatin | |
| CN115286608B (zh) | 一种苯并吡喃类化合物及其制备方法 | |
| Tarantin et al. | The Povarov reaction of ethyl (18-carbomethoxyabieta-8, 11, 13-triene-12-imino) glyoxylate with electron-donating dienophiles | |
| Das et al. | Synthesis of coumarins via a Pechmann condensation using heterogeneous catalysts1 | |
| CN100347140C (zh) | 1,3－二氯－6－三氟甲基－9－菲甲醛的制备方法 | |
| CN1224423A (zh) | 制备2,3－二氢－2－甲基－2－烷基苯并呋喃衍生物的方法 | |
| Sheng et al. | Synthesis of allylic esters and ethers using polymer-supported selenium bromide | |
| CN101037408B (zh) | 4-(2,6,6-三甲基-3-羟基-1-环己烯-1-基)-3-丁烯-2-酮的纯化方法 | |
| US20050027143A1 (en) | Process for the preparation of beta-ionylideneacetaldehyde | |
| FR2468605A1 (fr) | Procede de preparation d'ester de l'acide apovincaminique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20061018 |