CN103025325B - 植物大麻素次大麻二酚(cbdv)在治疗癫痫中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及植物大麻素次大麻二酚(CBDV)以及植物大麻素CBDV与四氢次大麻酚(THCV)和大麻二酚(CBD)的组合在癫痫治疗中的用途。本发明还涉及植物大麻素CBDV与标准抗癫痫药(SAED)组合的用途。优选所述SAED是乙琥胺、丙戊酸盐或苯巴比妥之一。

Description

植物大麻素次大麻二酚(CBDV)在治疗癫痫中的用途
本发明涉及植物大麻素次大麻二酚(cannabidivarin,CBDV)以及植物大麻素CBDV与四氢次大麻酚(tetrahydrocannabivarin，THCV)和大麻二酚(cannabidiol，CBD)的组合在治疗癫痫中的用途。本发明还涉及植物大麻素CBDV与标准抗癫痫药(SAED)组合的用途。优选地，CBDV与这样的SAED组合使用：所述SAED的作用机制是通过钠通道或钙通道起作用，更优选以下之一：
●调节低阈值或瞬时神经元钙流动的SAED，以乙琥胺为例；或
●降低高频神经元触发和钠依赖性动作电位并且还可额外增强GABA效应的SAED，以丙戊酸盐(valproate)为例。
另外，CBDV可与具有以下作用机制的SAED组合使用：
●增强GABA能抑制的SAED，以苯巴比妥为例。
背景
癫痫是呈现宽范围疾病的慢性神经障碍，其影响全世界约5千万人(Sander,2003)。对身体内部“内源性大麻素”系统了解的加深表明基于大麻的药物可具有治疗该中枢神经系统超兴奋性障碍的潜力(Mackie,2006,Wingerchuk,2004,Alger,2006)。
已将大麻归为具有促-惊厥剂(Brust等,1992)和抗惊厥剂两种作用。因此，仍有待确定大麻素是否代表待揭开的治疗抗惊厥药，或相反地代表对于大麻的消遣和药物使用者而言的潜在的危险因素(Ferdinand等,2005)。
1975年Consroe等描述了年轻男性的病例，对该男子进行标准治疗(苯巴比妥(phenobarbital)和苯妥英(phenytoin))未能控制其癫痫发作。当他开始在社交上吸大麻时，他没有癫痫发作。然而当他仅吸大麻时，其恢复癫痫发作。他们的结论是“大麻在人癫痫中可具有抗惊厥剂作用”。
Ng(1990)的研究涉及308个癫痫患者的更大群体，这些患者在首次癫痫发作之后住院。将他们与未患癫痫发作的294个患者的对照群体相比较，并且发现使用大麻似乎降低患癫痫发作的可能性。然而，该研究受到医学研究所报告(InstituteofMedicinereport)(1999)的批评，报告声称该研究“无说服力”，因为“该研究未包括住院前的健康状况测量值并且他们健康状况的差异可影响他们的药物使用”而不是与此相反。
3项对照试验已研究大麻二酚的抗癫痫潜力。在每一项中，将大麻二酚以口服形式给予全身性癫痫大发作或局灶性癫痫发作患者。
Cunha等(1980)报道了有关16个癫痫大发作患者的研究，这些患者对常规药物治疗恢复不好。他们接受定期药物治疗和200-300mg大麻二酚或安慰剂。在接受CBD的患者中，3人显示完全改善，2人部分改善，2人轻度改善，而1人无变化。唯一不需要的作用是轻度镇静。在接受安慰剂的患者中，1人改善，而7人无变化。
Ames(1986)报道了一项较不成功的研究，其中除标准抗癫痫药之外，还每天将200-300mg大麻二酚给予12个癫痫患者。癫痫发作频率似乎没有显著改善。
Trembly等(1990)报道了单个患者的开放试验，在10个月内每天给予该患者900-1200mg大麻二酚。在该单个患者中癫痫发作频率显著降低。
除了提出CBD可能有益的公开文献之外，还有一份报道(Davis&Ramsey)指出将四氢大麻酚(THC)给予5个教养院儿童，他们对标准治疗(苯巴比妥和苯妥英)无反应。一人完全摆脱了癫痫发作，一人几乎完全摆脱了癫痫发作，其他3人跟以前一样。
在WO2006/054057中提及大麻素四氢次大麻酚(THCV)可作为抗癫痫药，这在Thomas等，2005中得以证实。
申请WO2007/138322证明CBD是CB1受体和CB2受体的反向激动剂并提出该化合物及其结构相关化合物(包括CBDV)在涉及这些受体的各种各样的病症中可能具有治疗益处。更具体的是，数据证明大麻素CBD减少大鼠体重。
然而，有关大麻素的其它工作已经证明尽管THCV的结构与THC相似，但这两种化合物对CB1受体的行为相当不同，因此并不能得出丙基大麻素类似物的行为类似于它们的戊基等同物。
此外在2007年，Deshpande等的研究确定CB1拮抗剂利莫那班是促-惊厥剂；该研究证明CB1受体的拮抗作用引起癫痫活性。来自该研究的推论是作为CB1受体拮抗剂起作用的大麻素可能并不能用作抗惊厥剂；的确，它们可加重这类病症。
WO2009/007697描述了THCV和CBD药物制剂。建议这类制剂用于许多不同类型的疾病，包括癫痫。
申请WO2007/083098描述了具有神经保护性能的大麻植物提取物的用途。已证明含有THC和CBD的大麻素提取物比它们纯的对应物在该医学领域中更有效。
申请WO02/064109描述了使用大麻素THC和CBD的药物制剂。该申请提出这些大麻素的丙基类似物也可用于所述制剂。自从该申请写成之后，已经证明THCV与THC的行为方式很不同，因此丙基大麻素类似物与它们的戊基对应物的行为方式类似的假说现在并不成立。
申请GB0911580.9描述了THCV在治疗全身性癫痫发作中的用途，并且还描述了CBD与THCV组合的用途。
然而，有超过40种可识别类型的癫痫综合征，部分地由于发作易感性因患者而异(McCormick和Contreras,2001,Lutz,2004)并且难题在于找到有效针对这些不同类型的药物。
神经元活性是脑功能正常的前提。然而，干扰神经元活性的兴奋性-抑制性平衡可诱导癫痫发作。这些癫痫发作可分为两种基本类型：
a)部分性癫痫发作，和
b)全身性癫痫发作。
部分性癫痫发作源自特定脑区域并且保持局部性的最常见的是颞叶(包含海马)，而全身性癫痫发作作为部分性癫痫发作的继发全身化(secondarygeneralisation)出现于整个前脑(McCormick和Contreras,2001,Lutz,2004)。直到1969年国际抗癫痫联盟(InternationalLeagueAgainstEpilepsy)发布了癫痫发作的分类方案，这一部分性和全身性癫痫发作分类的概念才变成惯例(Merlis,1970,Gastaut,1970,Dreifuss等,1981)。
国际抗癫痫联盟还对部分性癫痫发作进行分类，根据意识状态的存在情况或损害，将其分为单纯和复杂部分性发作(Dreifuss等,1981)。
该联盟还将全身性癫痫发作分为诸多临床发作类型，其中的一些实例在下文概述：
失神发作经常出现，其发病突然并且中断正在进行的活动。另外，言语减慢或受阻，发作仅持续几秒钟(Dreifuss等,1981)。
强直-阵挛发作，通常称为“大发作”，是最常见的全身性癫痫发作(Dreifuss等,1981)。此全身性癫痫发作类型具有两个阶段：强直性肌肉收缩，随后是抽搐动作的阵挛阶段。患者在整个发作过程以及在此后可变的一段时间内一直无意识。
失张力发作，也称为“跌倒发作”，是身体内特定肌肉、肌肉群或全身肌肉的肌肉紧张度突然丧失的结果(Dreifuss等,1981)。
癫痫发作的发病可威胁生命，患者还遭受长期健康纠缠(Lutz,2004)。这些纠缠可呈现许多形式：
●心理健康问题(例如妨碍儿童期谷氨酸能突触的正常发育)；
●认知缺陷(例如海马中神经元回路学习和储存记忆的能力不断下降)；和
●形态学变化(例如兴奋性中毒中引起的中生颞叶癫痫患者海马CA1区和CA3区的神经元选择性缺失)(Swann,2004,Avoli等,2005)。
值得注意的是，癫痫还极大地影响患者的生活方式—可能生活在担心大发作的恐惧里而造成损伤(例如头损伤)，或者不能执行日常事务或者不能开车，除非有很长的不发作期(Fisher等,2000)。
尽管20世纪80年代/90年代在抗惊厥剂领域的研究中有关CBD在癫痫中的历史性工作集中在许多其它候选物上，但是它们中的许多目前经批准用于治疗癫痫。这类药物包括：乙酰醋胺(acetozolamide)、卡马西平、氧异安定(clobazam)、氯硝西泮、乙琥胺、醋酸艾司利卡西平(eslicarbazepineacetate)、加巴喷丁、拉科酰胺(lacosamide)、lamotriquine、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普加巴林、扑米酮、卢非酰胺(rufinamide)、丙戊酸钠、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸(vigabatrin)和唑尼沙胺。
已经了解这些药物中的某些的作用方式，但对于其它药物尚未知晓。某些作用方式示于下表1：(改编自:SchachterSC.Treatmentofseizures.载于:SchachterSC,SchomerDL,编著。Thecomprehensiveevaluationandtreatmentofepilepsy.SanDiego,CA:AcademicPress；1997.第61-74页)。
表1.
然而，尽管在过去20年内引入大约20种不同化合物治疗癫痫，但是仍然需要替代药物，有如下的几个原因：
ⅰ)1-2%世界人口患有癫痫(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/ppmc/articles/PMC1808496/)；
ⅱ)这其中有30%对于现有治疗是顽固性的；和
ⅲ)现有治疗还具有明显的运动副作用(http://en.wikipedia.org/wiki/Epilepsy)。
例如，在大鼠癫痫模型中，当以大于200mg/kg的剂量给予大鼠时，丙戊酸盐和乙琥胺两者都显示出明显的运动及其它方面的副作用(包括镇静)，当苯巴比妥剂量大于250mg/kg时也一样。
3个充分建立且广泛应用的癫痫体内模型是：
●戊四唑诱导的(PTZ)全身性癫痫发作模型(Obay等,2007,Rauca等,2004)；
●毛果芸香碱诱导的颞叶(即海马)癫痫发作模型(Pereira等,2007)；和
●青霉素诱导的部分性癫痫发作模型(BostanciandBagirici,2006)。
它们提供了一系列癫痫发作和癫痫模型，这对人类治疗性研究是必需的。
本发明的目的是鉴定用于治疗癫痫的新型抗惊厥剂。
优选地，新型抗惊厥剂将有效用于目前的现有药物标准抗癫痫药(SAED)无法充分提供的领域。
优选地，新型抗惊厥剂将具有比现有SAED更好的副作用概况(profile)，尤其是当后者引起运动副作用时。
另外希望所述化合物与标准治疗并行用于癫痫，解决尚未满足的需要和/或允许使用更低剂量，从而抵消这些现有SAED的某些副作用。
定义
“植物大麻素”是源自天然的大麻素并存在于大麻植物中。植物大麻素可以是分离的大麻素或以植物药物物质形式存在。
“分离的大麻素”定义为从大麻植物中提取并纯化到除去次要和少数大麻素和非大麻素部分等所有额外组分的程度的植物大麻素。
“植物药物物质”或“BDS”在以下文献中定义为“源自一种或多种植物、藻类或显微真菌的药物：GuidanceforIndustryBotanicalDrugProductsDraftGuidance,2000年8月，USDepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministrationCentreforDrugEvaluationandResearch。它可通过一种或多种以下方法从植物原料中制备而来：粉碎、煎煮、压榨、水萃取、乙醇提取或其它类似方法。”。植物药物物质不包括源自天然来源并经高度纯化或化学修饰的物质。因此，就大麻而言，源自大麻植物的BDS不包括经高度纯化的药典级别大麻素。
在本发明中，认为BDS具有两种组分：含植物大麻素的组分和含非植物大麻素的组分。优选含植物大麻素的组分是较大组分，其含有大于50%(w/w)的总BDS，而含非植物大麻素的组分是较小组分，其含有小于50%(w/w)的总BDS。
在BDS中含植物大麻素的组分含量可大于55%、直到60%、65%、70%、75%、80%至85%或更多的总提取物。实际量可能取决于所用原料和所用的提取方法。
在BDS中的“主要植物大麻素”是以大于其它植物大麻素的量存在的植物大麻素。优选主要植物大麻素以大于40%(w/w)的总提取物的量存在。更优选主要大麻素以大于50%(w/w)的总提取物的量存在。还更优选主要植物大麻素以大于60%(w/w)的总提取物的量存在。
在BDS中主要植物大麻素的量优选大于75%，还更优选大于85%的含植物大麻素的部分，和还更优选大于95%的含植物大麻素的部分。
在某些情况下，例如当主要大麻素是CBDV或THCVA时，在BDS中主要植物大麻素的量较低。在此植物大麻素的量优选大于55%的含植物大麻素的部分。
在BDS中“次要植物大麻素”是以显著比例存在的植物大麻素。优选次要植物大麻素以大于5%(w/w)的总提取物，更优选大于10%(w/w)的总提取物，还更优选大于15%(w/w)的总提取物的量存在。某些BDS可具有以显著量存在的两种或更多种次要植物大麻素。然而并非所有BDS都具有次要植物大麻素。例如CBGBDS在其提取物中就没有次要植物大麻素。
在BDS中“少数植物大麻素”可描述为所有植物大麻素组分中除去主要和次要植物大麻素的剩余部分。优选少数植物大麻素以小于10%(w/w)的总提取物，还更优选小于5%(w/w)的总提取物的总量存在，和最优选少数植物大麻素以小于2%(w/w)的总提取物的量存在。
通常，BDS中含非植物大麻素的组分包含萜类、甾醇类、甘油三酯类、烷烃类、鲨烯类、生育酚类和类胡萝卜素类。
这些化合物，无论是单独还是与植物大麻素组合，在BDS的药理学上起到重要作用。
“萜部分”是重要的并且可分为两类萜：单萜或倍半萜。这些萜组分还可按照与大麻素类似的方式进一步定义。
在BDS中含非植物大麻素的组分的量可小于45%、40%、35%、30%、25%、20%至15%或更少的总提取物。实际量可能取决于所用原料和所用的提取方法。
在BDS中“主要单萜”是以高于其它单萜类的量存在的单萜。优选主要单萜以大于20%(w/w)的总萜含量的量存在。更优选主要单萜以大于30%(w/w)的总萜含量，还更优选大于40%(w/w)的总萜含量，和还更优选大于50%(w/w)的总萜含量的量存在。主要单萜优选是桂叶烯或蒎烯。在某些情况下可有两种主要单萜。在这样的情况下，主要单萜优选是蒎烯和/或桂叶烯。
在BDS中“主要倍半萜”是以高于所有其它萜类的量存在的倍半萜。优选主要倍半萜的以大于20%(w/w)的总萜含量，还更优选大于30%(w/w)的总萜含量的量存在。主要倍半萜优选是石竹烯和/或蛇麻烯。
倍半萜组分可具有“次要倍半萜”。次要单萜优选是蒎烯，优选其以大于5%(w/w)的总萜含量的量存在，更优选次要萜以大于10%(w/w)的总萜含量的量存在。
次要倍半萜优选是蛇麻烯，优选其以大于5%(w/w)的总萜含量的量存在，更优选次要萜以大于10%(w/w)的总萜含量的量存在。
另外，植物提取物可通过将分离的植物大麻素引入非大麻素植物部分而制备，后者可得自零大麻素植物或无CBG的BDS。
CBDV的结构示于以下：
CBDV 次大麻二酚
依用于提取大麻素的方法而定，植物大麻素可以中性(脱羧形式)或羧酸形式存在。例如已知对羧酸形式加热将会使大部分羧酸形式脱羧而变成中性形式。
植物大麻素也可以戊基(5碳原子)或丙基(3碳原子)的变体形式存在。起初认为丙基和戊基的变体具有类似特性，然而最近的研究却表明并非如此。例如已知植物大麻素THC是CB1受体激动剂，而发现丙基变体THCV却是CB1受体拮抗剂，意味着其具有几乎相反的作用。
这由Pertwee(2000)在以下文献中证实：Cannabinoidreceptorligands:clinicalandneuropharmacologicalconsiderationsrelevanttofuturedrugdiscoveryanddevelopment,其描述了CB1受体拮抗剂的潜在治疗靶标，包括食欲抑制、减少帕金森病(Parkinson'sdisease)患者L-多巴的运动障碍，控制急性精神分裂症和改善阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease)相关的认知记忆功能障碍。所有这些治疗靶标与对于CB1受体激动剂所提出的那些(例如食欲刺激和减少疼痛)非常不同。
预计用于临床开发的CBDV制剂可经口服递送，其含有CBDVBDS或分离的CBDV。
单位剂量可因所治疗癫痫的类型和严重程度不同而异。每一剂量单位可包含小于或等于1000mgCBDV且给药次数也可变化以适应患者的需求。
发明简述
依据本发明的第一方面，提供用于治疗癫痫发作的植物大麻素CBDV。
很明显，在癫痫的MES模型中CBDV显示比CBD大得多的抗惊厥活性。
依据本发明的第二方面，提供植物大麻素CBDV在制备用于治疗癫痫发作的药物中的用途。
所述药物可以是包含CBDV和至少一种药学上可接受的赋形剂的制剂。
依据本发明的第三方面，提供用于治疗癫痫发作的方法，其包括给予有需要的受试者治疗有效量的植物大麻素CBDV。
优选所治疗的癫痫发作类型是全身性癫痫发作或颞叶癫痫发作。
在一个实施方案中，CBDV与一种或多种治疗有效的植物大麻素一起使用。
优选一种或多种治疗有效的植物大麻素是THCV和/或CBD。
在一个实施方案中，CBDV呈分离的形式。
在另一个实施方案中，CBDV呈植物药物物质的形式。
在再一个实施方案中，CBDV与标准抗癫痫药组合使用。所述SAED可以是这样的SAED：其作用机制是通过钠通道或钙通道起作用，更优选以下之一：
●调节低阈值或瞬时神经元钙流动的SAED，以乙琥胺为例；或
●降低高频神经元触发和钠依赖性动作电位并且还可额外增强GABA效应的SAED，以丙戊酸盐为例。
或者，所述SAED可以是这样的SAED：其作用机制是增强GABA能抑制，以苯巴比妥为例。
所述组合可在以下的一种或多种情况下证明是有益的：
a.降低强直-阵挛发作的发病率；
b.增加患者无癫痫发作的时间；
c.增加至癫痫发作的潜伏期；
d.减少癫痫发作的总持续时间；
e.降低癫痫发作的严重程度和死亡率；和
f.降低SAED相关的运动和其它方面的副作用(包括镇静)。
因此，所述组合尤其非常适合治疗通常被认为是现有药物难治的病症。所述组合看来也允许使用比单独使用SAED的所用剂量更低的SAED。
依据本发明的第四方面，提供用于治疗癫痫发作的大麻植物提取物，其包含含植物大麻素的组分和含非植物大麻素的组分，其中含植物大麻素的组分构成至少50%(w/w)的大麻植物提取物并且包含作为主要植物大麻素的CBDV和作为次要植物大麻素的CBD，并且其中含非植物大麻素的组分包含单萜部分和倍半萜部分。
依据本发明的第五方面，提供大麻植物提取物在制备用于治疗癫痫发作的药物中的用途，所述提取物包含含植物大麻素的组分和含非植物大麻素的组分，其中含植物大麻素的组分构成至少50%(w/w)的大麻植物提取物并且包含作为主要植物大麻素的CBDV和作为次要植物大麻素的CBD，并且其中含非植物大麻素的组分包含单萜部分和倍半萜部分。
优选所述大麻植物提取物还包含THCV。
优选所述含植物大麻素的组分构成64-78%(w/w)的大麻植物提取物。
优选所述含植物大麻素的组分包含总植物大麻素部分的52-64%(w/w)CBDV，总植物大麻素部分的22-27%(w/w)CBD和总植物大麻素部分的3.9-4.7%(w/w)THCV。
附图简述
参考以下附图，下文将进一步描述本发明的实施方案，其中
图1显示CBDV对PTZ-诱导的癫痫发作的发生和发展的作用；
图2显示CBDV对癫痫发作的严重程度和死亡率的作用；
图3A-C显示CBDV和乙琥胺对PTZ-诱导的癫痫发作的作用；
图4A-D显示在PTZ-诱导的癫痫发作中CBDV和乙琥胺对癫痫发作的发病率和死亡率的作用；
图5显示CBDV和丙戊酸盐对PTZ-诱导的癫痫发作的作用(发作潜伏期和癫痫发作持续时间)；
图6A-B显示在PTZ-诱导的癫痫发作中CBDV和丙戊酸盐对癫痫发作的严重程度和死亡率的作用；
图7A-D显示在毛果芸香碱-诱导的癫痫发作中不同剂量的单独CBDV的作用(癫痫发作严重程度、死亡率、无癫痫发作和发作潜伏期)；
图8A-D显示在毛果芸香碱-诱导的癫痫发作中不同剂量CBDV对癫痫发作的作用(发作次数、发作严重程度、发作潜伏期和发作持续时间)；
图9A-B显示高剂量(200mg/Kg)CBDV和丙戊酸盐在毛果芸香碱-诱导的癫痫发作中的作用(严重程度和死亡率)；
图10A–B显示高剂量(200mg/Kg)CBDV和丙戊酸盐在毛果芸香碱-诱导的癫痫发作中的作用(双向潜伏期和发病率)；
图11A–B显示高剂量(200mg/Kg)CBDV和丙戊酸盐在毛果芸香碱-诱导的癫痫发作中的作用(强直阵挛发生率和持续时间)；
图12A-B显示CBDV和苯巴比妥(phenobarital)在毛果芸香碱-诱导的癫痫发作中的作用(严重程度和死亡率)；
图13A-B显示CBDV和苯巴比妥(phenobarital)在毛果芸香碱-诱导的癫痫发作中的作用(无癫痫发作和发作潜伏期)；
图14显示THCVBDS和70mg/kgPTZ对潜伏期至初次和后期癫痫发作严重程度的作用；
图15显示THCVBDS和70mg/kgPTZ对癫痫发作持续时间和至死亡的时间的作用；
图16显示THCVBDS和70mg/kgPTZ对中值严重程度评分的作用；
图17显示THCVBDS和70mg/kgPTZ对死亡率的作用；
图18显示THCVBDS和80mg/kgPTZ对潜伏期至初次和后期癫痫发作严重程度的作用；
图19显示THCVBDS和80mg/kgPTZ对癫痫发作持续时间和至死亡的时间的作用；
图20显示THCVBDS和80mg/kgPTZ对中值严重程度评分的作用；
图21显示THCVBDS和80mg/kgPTZ对死亡率的作用；
图22A-D显示使用经分离THCV的PTZ-诱导的癫痫发作的发展和持续时间；
图23A-B显示CBD对PTZ-诱导的癫痫发作的作用；
图24显示溶媒对转棒仪(rotarod)表现的作用；和
图25显示CBDV对转棒仪表现的作用。
图1说明:A-C:至癫痫发作(A)、阵挛(B)和强直-阵挛(C)发作的平均潜伏期(以秒计)。通过ANOVA和posthocTukey检验评价统计学显著性，在这两种情况下p≤0.05被认为具有显著性。数据表示为±S.E.M.，*表明p<0.05。
图2说明:A:癫痫发作的中值严重程度(灰线)，也显示第25和第75百分位数(黑色水平线)以及最大值和最小值(分别为向上和向下误差条)。B:各组中出现强直-阵挛发作的动物比例。C:各组中死亡动物比例。D:在PTZ给予之后在各组中仍然无癫痫发作的动物比例。*、**和***分别表明p≤0.05、0.01和0.001。A:经ANOVA和posthocTukey检验而检验的中值数据。B-D:经二项统计检验而检验的百分率。
图3说明:A:发作潜伏期±S.E.M.。B:严重程度；中位值显示为红色，第25和75百分位数用方框表示，误差条代表各组的最大值和最小值。C:癫痫发作持续时间±S.E.M.。
图4说明:A：CBDV对仍然无癫痫发作的动物比例的作用(%)。B&C：CBDV对出现阵挛(B)和强直-阵挛(C)发作的动物比例的作用(%)。D：CBDV对死亡率的作用(%)。
图7说明:A：CBDV对总体癫痫发作严重程度的作用。灰色线表明各组的中值严重程度，“方框”代表第25和75百分位数范围，误差条代表最大值和最小值。B,C：CBDV对%死亡率(B)和仍然无癫痫发作的动物百分率(C)的影响。无癫痫发作认为是[1]分或[0]分。D:至首次出现癫痫发作严重程度[2]或以上的发作潜伏期(±S.E.M.)(以秒计)。
图8说明:A:癫痫发作的平均次数(每只动物，仅包括经历癫痫发作的动物)。B:实验组中所有发作的中值严重程度，参见图1(PILO)的曲线描述。C:至首次发作的潜伏期(±S.E.M.)(以秒计)。D:实验组中所有发作的平均持续时间(±S.E.M.)。
图14说明:显示至首次肌阵挛抽搐(FMJ)和3.5分的平均潜伏期±S.E.M。n=8–10。
图15说明:对于溶媒或对于低、中或高剂量，显示存活动物中癫痫发作的平均持续时间，以及死亡动物中从首次发作征兆至死亡的时间±S.E.M.。n=3–10，取决于在实验组内死亡动物比例。∫=无死亡的溶媒组，因而此处未显示数值。
图16说明:用溶媒或者用低、中或高剂量治疗的动物组的中值严重程度评分，所有组的n=10。
图17说明:用溶媒或者用低、中或高剂量治疗的动物的死亡率，表示为百分率。所有组的n=10。∫=无死亡的溶媒组，因此未显示数值。
图18说明:对于溶媒或对于低、中或高剂量，显示至首次肌阵挛抽搐(FMJ)和3.5分的平均潜伏期±S.E.M.。n=7–10。
图19说明:对于溶媒或者对于低、中或高剂量，显示存活动物的癫痫发作的平均持续时间以及死亡动物中从首次发作征兆至死亡的时间±S.E.M.。n=3–7，取决于实验组内死亡动物比例。
图20说明:对于用溶媒或者用低、中或高剂量治疗的动物组的中值严重程度评分。所有组的n=10。
图21说明:对于用溶媒或者用低、中或高剂量治疗的动物的以百分率表示的死亡率。所有组的n=10。
图22说明:A、B和C显示对于溶媒和THCV给药组，从注射80mg/kgPTZ开始到以下发作的平均潜伏期(s)：首次发作征兆(A)；出现肌阵挛发作(B)和完全强直-阵挛发作(C)。n=5-16，取决于特定组内每一标记的发生率。D显示发作后存活动物中的平均发作持续时间(s)。所有值±S.E.M.，*表明与溶媒组的显著差异(P<0.05；曼-惠特尼(Mann-Whitney)U检验)。
图23说明:A:在给予溶媒和CBD(1、10、100mg/kgCBD)的动物(所有组的n=15)中作为经IP注射80mg/kgPTZ后的结果而经历的%死亡率。B:在给予溶媒和CBD(1、10、100mg/kgCBD)动物中，作为经IP注射80mg/kgPTZ之后的结果而经历强直-阵挛发作的%。*表明显著结果(p<0.01)。
图24说明:在给予盐水和2:1:17cremaphor:乙醇:盐水之后至从转棒仪上跌落的中值潜伏期±S.E.。
图25说明:至从转棒仪上跌落的中值潜伏期(灰色条)，也给出第25和75百分位数(黑方框)以及最大值和最小值(误差条)。
发明详述
以下实施例1-5描述分离的CBDV在不同癫痫模型中的应用。更多的实施例将会描述植物大麻素BDS，其包含主要大麻素连同其它次要和少数大麻素以及含非植物大麻素的部分。
实施例1
分离的CBDV在两种体外癫痫样(epileptiform)模型中在海马脑切片的应用
从P>21Wistar大鼠中快速制备海马切片并且经多电极阵列(MEA)记录活性。
为了诱导癫痫样活性，除去Mg2+(无Mg2+模型)或添加100μM4-氨基吡啶(4-AP模型)。当建立癫痫样爆发活性之后30min，累积加入CBDV(1、10、100μM；每30min一次)。
测定CBDV对癫痫样爆发增幅(burstamplitude)和持续时间的作用(表2.1)。
总之，在具有对CBDV抗癫痫样作用最大敏感的CA1区和DG区以及最少敏感的CA3的这两种模型中，≥10μM或100μM的CBDV显著降低爆发持续时间和增幅。
表2.1.CBDV对在无Mg 2+ 模型和4-AP模型中诱导的癫痫样活性的作用
数据为平均值±S.E.M；分别地，*=p≤0.05，**=p≤0.01，Wilcoxon配对检验。
来自5只大鼠/模型的数据，n=9-13电极。
实施例2
分离的CBDV在全身性癫痫发作PTZ模型中的应用
方法:
动物:
将雄性Wistar大鼠(P24-29；75-110g)用于评价植物大麻素CBDV在全身性癫痫发作的PTZ模型中的作用。实验前，使动物适应试验环境、鼠笼、注射方案和操作。将动物置于21oC、50%湿度和12小时光:暗循环(0900开灯)的房间，动物可自由获取食物和水。
使用以下公式估算人用剂量当量(HED)：
大鼠的Km为6，人的Km为37。
因此，对于约60Kg的人，大鼠的200mg/Kg剂量等同于人的日剂量约2000mg。
实验设置：
将5个6L带盖的Perspex槽置于单个实验台上，槽之间有隔板。将闭路电视(CCTV)摄像机安装在隔板上以观察大鼠行为。通过Brooktree数字捕获卡(Bluecherry,USA)将SonyTopicaCCD摄像机(Bluecherry,USA)经BNC导线连接至低噪声PC。Zoneminder(http://www.zoneminder.com)软件用于监测大鼠，启动和结束录像以及管理视频文件。使用TheObserver(NoldusTechnologies)，内部Linux脚本用于将视频文件编码为适当格式，用于进一步脱机分析。
PTZ模型:
将一系列剂量的PTZ(50-100mg/kg体重)用于确定诱导癫痫发作的最佳剂量(参见下文)。因此，腹膜内(IP；含50mg/ml贮液的0.9%盐水)注射的80mg/kg剂量用于筛选CBDV。
实验方案：
实验当天，纯CBDV经腹膜内(i.p.)注射给予动物，剂量为50、100和200mg/kg，同时注射匹配量的大麻素溶媒(2:1:17乙醇:Cremophor:0.9%w/vNaCl溶液)的动物作为阴性对照组。然后观察动物1小时，此后它们接受IP注射80mg/kgPTZ。阴性溶媒对照与给予大麻素的对象平行进行。接受PTZ给药之后，观察动物并摄像以确定癫痫发作严重程度以及至若干发作行为类型的潜伏期(参见以下的体内分析)。在最后一次发作征兆后，对动物进行拍摄半小时，随后放回它们的笼中。
体内分析:
在实验进行期间观察动物，但使用观察行为分析软件(TheObserverbehaviouralanalysissoftware)(Noldus,Netherlands)对录制的视频文件脱机进行所有分析。癫痫发作严重程度评分系统用于测定对象所经历的发作水平(Pohl&Mares,1987)。详细记录所有动物的所有发作征兆。
表3.1癫痫发作严重程度评分量表，改编自Pohl&Mares,1987.
癫痫发作评分 行为表现 翻正反射
0 无行为改变 保留
0.5 异常行为(嗅、过度洗涤、定向) 保留
1 孤立的肌阵挛抽搐 保留
2 非典型阵挛发作 保留
3 完全发展的两侧前肢阵挛 保留
3.5 带有强直性成分和身体扭曲的前肢阵挛 保留
4 强直性阶段被抑制的强直-阵挛发作 丧失
5 完全发展的强直-阵挛发作 丧失
6 死亡
从PTZ注射到癫痫发作的特定指征出现的潜伏期：
记录从PTZ注射到首次肌阵挛抽搐(FMJ；1分)以及到动物达到“带有强直性成分和身体扭曲的前肢阵挛”(3.5分)的潜伏期(以秒计)。FMJ是发作活性起始的指征，同时>90%的动物出现3.5分，因此是出现更严重发作的良好标记。实验组内的数据表示为平均值±S.E.M.。
最大癫痫发作严重程度:
基于以下评分量表，将其表示为对于每一实验组的中位值。
%死亡率:
实验组内由于PTZ-诱导的癫痫发作而导致死亡的动物百分比。注意出现强直阵挛发作(4分和5分)的大多数动物因此死亡，并且6分(死亡)自动表明动物还经历强直-阵挛发作。
癫痫发作持续时间:
从第一次发作征兆(通常为FMJ)到最后一次发作征兆或死亡时间(在对象死亡的情况下)的时间(以秒计)—分为存活的动物和未存活的动物。对于每一实验组，将其表示为平均值±S.E.M.。
统计:
为了测定潜伏期和严重程度，对4组(溶媒和50、100和200mg/kgCBDV)进行单向方差分析(ANOVA)，以检测CBDV的总体作用(p≤0.05被认为具有显著性)。
显著ANOVA结果通过posthoc检验而检验，以检验溶媒组和药物组间的差异(Tukey检验，p≤0.05被认为具有显著性)。
结果：
图1显示癫痫发作的起始和发展，即通过显示从给予80mg/kgPTZ至以下的潜伏期：癫痫发作(图1A)；阵挛发作的发展(图1B)和强直-阵挛发作的发展(图1C)。
观察到CBDV对至癫痫发作起始的潜伏期的显著作用(p=0.041；图1A)；在接受200mg/kgCBDV的动物中，该测量值显著高于仅接受溶媒的那些(p=0.03)。
观察到CBDV对至阵挛发作的潜伏期的近-显著(near-significant)的作用(p=0.055)(图1B)，最重要的是，给予200mg/kgCBDV的动物比经溶媒治疗的动物有显著增加(p=0.032)。
观察到总体或任何特定剂量的CBDV对至强直-阵挛发作的潜伏期没有显著作用(图1C)，尽管溶媒和200mg/kgCBDV组之间的平均值有大的差异；这可能是因为用200mg/kgCBDV治疗而发展这些癫痫发作的动物数量少。
还用以下4种度量评价不同组中动物经历的癫痫发作严重程度：中值严重程度(图2A)；具有强直-阵挛发作(最严重的发作类型；图2B)的动物比例；%死亡率(图2C)和在PTZ给予之后最终仍然无癫痫发作的动物比例(图2D)。
CBDV对癫痫发作严重程度有总体显著效应(p=0.007；图2A)；用200mg/kgCBDV治疗的动物比仅用溶媒治疗的动物有显著更低的中值严重程度(p=0.014)。
这反映在以下：用200mg/kgCBDV治疗的动物达到最严重(强直-阵挛)发作的比例(3/15)比经溶媒治疗的动物比例(8/15；图2B；p=0.01)更低。
在用100mg/kgCBDV治疗的动物中保持这样的显著作用(4/15强直-阵挛发作；p=0.036)，但50mg/kg则未保持。
用100和200mg/kgCBDV治疗的动物死亡比例(15只中分别有1和2只)显著低于经溶媒治疗组(8/15；p分别=0.002和<0.001；图2C)。
最终，与溶媒组相比，用200mg/kgCBDV治疗的动物完全未经历癫痫发作的百分比(5/15)显著更高(1/15；p=0.003；图2D)。
结论:
从以上数据可看出CBDV具有作为抗癫痫药的巨大潜力。
实施例3
分离的CBDV与标准抗癫痫药(SAED)在全身性癫痫发作的PTZ模型中的应用
方法:
如以上实施例2所述。测试了不同剂量的SAED的乙琥胺和丙戊酸盐与剂量为200mg/kg的经分离CBDV的组合。
结果：
图3和图4详细示出了SAED乙琥胺(一种通过钙通道起作用的药物)与分离的CBDV的应用。尽管这两种化合物组合延长了发作潜伏期，缩短了癫痫发作持续时间，导致更多动物无癫痫发作并减少了强直/阵挛发作，但这两种化合物间却没有统计学显著的相互作用。CBDV与丙戊酸盐在死亡率上有类似结果，但显然CBDV比现有癫痫药丙戊酸盐能更大程度地降低癫痫严重程度。
图5和图6详细示出了SAED丙戊酸盐(一种通过钠通道起作用的药物)与分离的CBDV的应用。当同时给予时，丙戊酸盐和CBDV独立诱导发作潜伏期、癫痫发作严重程度和死亡率的显著减少，但组合给药并无协同效应。
这两组结果表明其组合应用的益处。
实施例4
分离的CBDV在癫痫的毛果芸香碱模型中的应用
方法:
以50、100和200mg/kg的剂量于标准溶媒(1:1:18乙醇:Cremophor:0.9%w/vNaCl)中经腹膜内(IP)注射分离的CBDV，这与仅接受匹配量溶媒的动物并行进行。15分钟后，给予甲基东莨菪碱(1mg/kg；以降低毛果芸香碱的外周毒蕈碱作用)，45分钟后，给予毛果芸香碱(380mg/kg,IP)。
结果：
图7和图8详细示出了CBDV对毛果芸香碱-诱导的癫痫发作的作用。可以观察到，较低剂量的CBDV(50和100mg/kg)降低死亡率。
实施例5
分离的CBDV与标准抗癫痫药(SAED)在癫痫的毛果芸香碱模型中的应用
方法:
如以上实施例4所述，使用不同剂量的SAED丙戊酸盐和苯巴比妥以及200mg/kg分离的CBDV。这两种药物是具有不同作用机制的两类抗惊厥剂的代表。丙戊酸盐通过钠通道起作用，而苯巴比妥增强GABA能抑制。
结果：
图9详细示出了当CBDV与SAED丙戊酸盐组合使用时所得到的数据。CBDV和丙戊酸盐两者对癫痫发作严重程度发挥独立的和积极的作用，但仅CBDV、而非丙戊酸盐独立地引起死亡率显著降低。CBDV与丙戊酸盐的组合增加癫痫发作潜伏期和降低癫痫发作发病率。然而这些数据并无统计显著性。
图10详细示出了当CBDV与SAED丙戊酸盐组合使用时所得到的更多数据。显示出CBDV显著降低双向癫痫发作发病率(尤其是与高剂量丙戊酸盐(250mg/kg)。
图11详细示出了当CBDV与SAED丙戊酸盐组合使用时所得到的更多数据。显示出当CBDV与所有剂量的丙戊酸盐组合使用时降低强直/阵挛发生率和总强直阵挛持续时间两者，而且CBDV(单独的)与强直-阵挛发作的相互作用具有统计显著性。
图12详细示出了当CBDV与SAED苯巴比妥组合使用时所得到的数据。可看出，CBDV显著降低了严重程度并且该组合也是显著的。
图13详细示出了当CBDV与SAED苯巴比妥组合使用时所得到的更多数据。尽管这些数据未显示统计显著性，但有强烈趋势，尤其是在较低剂量水平的苯巴比妥时，趋向于增加无癫痫发作动物和延长发作潜伏期。
实施例6
大麻素植物药物物质的分析
如以上实施例所述，CBDVBDS包括CBDV、大麻素CBD和THCV。鉴于在GB0911580.9中公开的发现：CBD和THCV具有抗惊厥活性，除CBDV外，还含有CBD和THCV的CBDV提取物使其比分离的CBDV可能更引人关注，尤其是当提取物可仅具有非常少量的THC时。
次大麻二酚(CBDV)植物药物物质分析
CBDVBDS可得自富含CBDV的植物的提取。可专门培育这样的化学变型(chemovar)，以产生显著比例的大麻素，例如CBDV。
也可通过将分离的CBDV加入到无大麻素的BDS中，制备CBDVBDS。这样的无大麻素的BDS可从CBGBDS或零大麻素植物例如USO-31中制备。因为CBG是CBGBDS中存在的主要大麻素，可使用本领域已知的标准技术例如柱色谱，相对容易地除去存在的CBG。可对BDS完全分级，使得可除去单个化合物以便纯化，然后将剩余物合并，除去溶剂后产生无BDS的所选化合物。
CBDV化学型(chemotype)由同时携带推定的BD基因和APR基因的植物育种而产生。
BD基因指导植物合成CBD分子的环部分，而APR基因指导植物合成具有丙基侧链的该分子，而不是CBD中常见的戊基链。
培育CBDV化学变型并且分析BDS，如下表4.1所述：
表4.1次大麻二酚BDS占总体的含量和范围
CBDVBDS的含总植物大麻素的部分包括大约41%的总BDS。依照变异性，该部分可在±10%至±50%之间变动。
表4.2次大麻二酚BDS占大麻素的百分率
CBDVBDS中主要植物大麻素含量占含植物大麻素部分%的大约58%。依照变异性，该部分可在±10%至±50%内变动。.
在本实施例中，旨在独立于“其它”大麻素而提及主要或次要组分。
与以下THCV提取物相比，发现CBDVBDS包含相对大量的已知抗癫痫植物大麻素CBD和THCV以及相对少量的THC，从该发现推断使用呈BDS形式的CBDV对癫痫而言将会是有希望的新的治疗法。
四氢次大麻酚(THCV)植物药物物质分析
下表4.3详细给出THCVBDS的大麻素组分，可看出次要大麻素是THC并且与其它大麻素相比其以显著量存在。
表4.3四氢次大麻酚BDS占总体的量和范围
THCVBDS的含总植物大麻素的部分包括大约74-90%(w/w)的总BDS。
表4.4四氢次大麻酚BDS占大麻素的百分比
THCVBDS中主要植物大麻素的量占含植物大麻素部分的百分比为大约71-87%(w/w)。THCVBDS也具有次要大麻素THC，其占含植物大麻素部分的大约14.8-18%(w/w)。
含非大麻素的组分
植物大麻素BDS的非大麻素组分在BDS药理学中可起到重要作用。因此萜分布(profile)的分类如下。下表说明CBD化学变型的萜分布，所述变型是含高植物大麻素的植物的代表。新鲜收获5种植物并用蒸汽蒸馏提取。主要单萜和倍半萜用粗体表示。
表4.5单萜含占总萜部分的百分比和范围
含单萜部分包含大约52-64%(w/w)的总萜部分。
表4.6单萜量占单萜类的百分比
单萜部分中主要单萜桂叶烯的量占单萜部分的百分比为大约61-75%(w/w)。单萜部分也具有次要单萜蒎烯，其占单萜部分的大约16.3-20%(w/w)。
表4.7倍半萜量占总萜部分的百分比和范围
含倍半萜的部分包含大约27-32%(w/w)的总萜部分。
表4.8倍半萜量占倍半萜类的百分比
专利申请号PCT/GB2008/001837描述了‘零大麻素’植物的生产。这些植物是通过选择性育种而产生，以产生大麻(CannabissativaL)植物，其所含有的萜分布通常在性质上类似于产生大麻素的大麻植物，但却没有任何大麻素。这些植物可用于产生无大麻素的植物提取物，所述植物在实验和临床试验中是有用的对照植物。植物中产生的萜分布的统计分析可参见下表。主要单萜类和倍半萜用粗体突出显示。
表4.9单萜量占总萜部分的百分比和范围
含单萜的部分包含大约65-79%(w/w)的总萜部分。
表4.10单萜量占单萜类的百分比
发现零大麻素植物包含两种主要单萜类：蒎烯和桂叶烯、单萜部分中主要单萜桂叶烯的量占单萜部分的百分比为大约37-45%(w/w)。单萜部分中主要单萜蒎烯的量占单萜部分的百分比为大约37-45%(w/w)。
实施例7
CBDV(BDS)在全身性癫痫发作的PTZ模型中的应用
方法如实施例2所述。
以4剂量给予CBDVBDS，其提供50和100mg/kg剂量的CBDV。下表7.1详细给出所得数据。
表7.1
CBDV (mg/kg) 死亡率(%)
0 26.3
50 16.7
100 0
可以看到CBDVBDS具有降低癫痫发作相关死亡率的趋势。
与SAED相反，在使用分离的CBDV和CBDVBDS两者的所有实验中，动物未表现出任何明显副作用。这使这种新的抗惊厥剂成为单独使用或组合使用以治疗癫痫的具有吸引力的化合物。
实施例8
THCV(BDS)、分离的THCV和分离的CBD在癫痫模型中的应用
以下给出证明THCVBDS和分离的THCV和CBD的活性的数据，以支持含有CBD和THCV以及非大麻素部分的CBDV提取物的可能益处。
通用方法描述于实施例2。
结果：
THCVBDS包括化学变型的整体提取物，其中THCV是最普遍的大麻素。(即它是存在于提取物中的主要大麻素，占大麻素总含量的80(重量)。THC是第二最普遍的大麻素并以显著量存在(即它占大麻素总含量的10%重量以上，以大约16%存在)，并且还有多种已鉴定的次要大麻素，其各自占大麻素总含量的小于2%重量，这通过HPLC分析测量。在该提取物中THCV与THC之比为约5:1。
事实上，THCV含量占提取物重量的67.5%，THC含量占提取物重量的13.6%，而其它已鉴定的大麻素总共占提取物重量的约3%，剩余的16%包括非大麻素。
PTZ试验研究
在研究大麻素的作用之前，研究了一系列PTZ浓度(50-100mg/kg；所述范围存在于文献中)诱导的大鼠癫痫发作以确定最佳剂量。PTZ剂量为：
50mg/kg和60mg/kg诱导极少的癫痫发作样活动(n=4)；
70mg/kg通常诱导阵挛发作(3.5分；8/13受试者)；
80mg/kg常规诱导强直-阵挛发作(4分和5分；6/10受试者)。
另外，已发现重复给予PTZ导致敏感性随时间增加；因此不对已接受PTZ给药的动物进行实验。
首先针对剂量为70mg/kg的PTZ评价THCVBDS对PTZ-诱导的癫痫发作的作用。如下所述，这产生通常不遭受严重发作分数的溶媒对照组。因此也针对80mg/kg剂量的PTZ来筛选THCVBDS。认为暴露给80mg/kgPTZ的溶媒对照动物所遭受的癫痫发作严重程度增加是潜在抗惊厥活性的更合适试验。
THCVBDS对中等严重(70mg/kg)PTZ-诱导的癫痫发作的作用
针对已知诱导大鼠中等发作的PTZ浓度(70mg/kg；参见以上试验)评价3种剂量的THCVBDS。所用的低、中和高剂量THCVBDS分别是0.37、3.70和37.04mg/kg，而产生的实际THCV剂量分别为0.25、2.5和25mg/kg。这些剂量在THCV含量方面与那些用于筛选针对PTZ-诱导的癫痫发作的纯THCV的剂量相匹配。
THCVBDS对至首次肌阵挛抽搐的潜伏期或对达到癫痫发作严重程度量表上的严重程度为3.5分的潜伏期无任何显著作用(图14)。应当注意，尽管与对照相比，这两个变量的值高于用中和高剂量THCVBDS治疗的动物，但这未能达到显著性(P>0.05)。同样，也观察到对发作持续时间没有显著影响(图15)。
THCVBDS对接受70mg/kg剂量PTZ的动物的癫痫发作严重程度(图16)和死亡率(图17)的作用与简单模式不一致。对于该组，仅注射溶媒的动物都未超过中值严重程度3.5分，并且没有动物死亡(n=10)。
相比之下，在50%的注射低剂量THCVBDS的动物中，70mg/kgPTZ诱导严重强直-阵挛发作和死亡，表明中值严重程度为4.75分。这种严重程度的增加并不显著。然而，与注射低剂量的THCVBDS的动物相比，注射中和高剂量的THCVBDS的动物表现出更低的中值严重程度评分和更低的死亡率(图16&17)。中和高剂量的死亡率高于溶媒组，但并不显著(P>0.05；图17)。然而，中值严重程度评分在中&高剂量间是相同的(图16)。这一结果模式表明还需进一步实验，其中针对在对照(经溶媒治疗的)动物中诱导严重癫痫发作的PTZ剂量，筛选THCVBDS。
THCVBDS对严重(80mg/kg)PTZ-诱导的癫痫发作的作用
评价了同样3种剂量的THCVBDS对由80mg/kgPTZ诱导的发作的作用。值得注意的是，在溶媒对照组中80mg/kg比70mg/kg明显诱导更严重癫痫发作(P=0.009)，且中值癫痫发作严重程度分别为6分和3.5分。THCVBDS对至FMJ或严重程度3.5分的潜伏期没有显著作用(图18)。同样，对发作持续时间也没有作用(图19)。
在接受80mg/kg剂量PTZ的动物中，低剂量THCVBDS同时降低癫痫发作严重程度(图20)和死亡率(图21)。与溶媒对照(6分)相比，接受低THCVBDS的动物具有更低的中值严重程度分数(3.5分)。然而，这种差异并不显著(P>0.5)。低THCVBDS剂量组的死亡率也只有溶媒对照组的一半(30%比60%)。
用中和高剂量THCVBDS治疗的组具有更低的癫痫发作严重程度分数(4.75分)(P>0.5，与对照相比)，和更低的死亡率(50%)，分别与6分和60%相比。
体内概述和结论
在PTZ模型中THCVBDS的筛选看来对中等或严重PTZ-诱导的癫痫发作似乎并不具有任何显著的抗-或促-惊厥作用。然而，在诱导严重(80mg/kgPTZ)发作之前，在接受低剂量THCVBDS的动物中观察到更低的严重程度和死亡率的趋势，与溶媒对照相比。
在更高剂量THCVBDS时，该作用可能被THCVBDS的非THCV含量中存在的更高水平的其它大麻素组分(例如THC)掩盖。更高剂量THCVBDS可含有递增剂量的非THCV含量(例如THC)，其可与THCV的任何潜在积极作用相反。
分离的THCV:
分离的THCV针对PTZ-诱导的癫痫发作的作用
评价低(0.025mg/kg)、中(0.25mg/kg)和高(2.5mg/kg)剂量的纯THCV对PTZ-诱导的癫痫发作的作用。在这一点上值得注意的是，为了与THCVBDS比较，用不同剂量的纯THCV与THCVBDS比较。参见下表8.1。
表8.1.在PTZ模型中比较所用的THCVBDS和纯THCV剂量
试验CB “低”剂量(mg/kg) “中”剂量(mg/kg) “高”剂量(mg/kg)
THCV BDS 0.25 2.5 25
纯THCV 0.025 0.25 2.5
所给的值是剂量的有效THCV含量(因此THCVBDS的实际剂量是约1.5倍)。
在所有4个实验组的动物中(每组n=16)，80mg/kgPTZ成功诱导不同严重程度的癫痫发作。PTZ-诱导的癫痫发作导致44%仅接受溶媒的动物死亡。接受低、中和高THCV的组都表现出更低的死亡率(分别为41%、33%和38%)；然而这些数值与溶媒组并无显著差异(p>0.05,二项检验)。
至首次癫痫发作征兆、和至所用癫痫发作评分量表上的[3]分和[5]分的潜伏期的平均值，以及存活动物的癫痫发作持续时间，都描述于图22A-D。
可以看到与溶媒对照相比，在接受THCV的动物中，癫痫发作较后开始，如至首次表现癫痫发作样行为的潜伏期增加所示(图22A)。
在最高剂量THCV时发作延迟是显著的(p=0.02)。对于至[3]和[5]分的潜伏期，看到类似模式(图22B和22C)，其中所有THCV剂量都表现出潜伏期增加，在最高剂量THCV时达到显著水平(对于[3]和[5]分，分别为p=0.017和0.013)。
也观察到在给予中剂量THCV之后，在实验周期存活的动物中PTZ-诱导的癫痫发作持续时间显著短于溶媒对照(图22D；p=0.03)。
下表8.2显示各实验组中的中值癫痫发作严重程度的值。
表8.2:癫痫发作严重程度和发病率
溶媒 0.025 mg/kg THCV 0.25 mg/kg THCV 2.5 mg/kg THCV
中值严重程度 4.25 3.5 3.5 3.5
%无癫痫发作 12.5 5.9 33.3* 18.8
对于各实验组，给出了中值最大严重程度和未经历癫痫发作的任何征兆的%动物(对于每个值，n=16)。*表示与溶媒组的显著差异(二项式显著性检验，P<0.05)。
溶媒对照动物表现出中值癫痫发作严重程度为4.25，而接受THCV的所有组的中值严重程度为3.5分。这样的降低并无显著差异。
12.5%溶媒对照动物表现出无癫痫发作的指征，表明这些动物在给予PTZ之后未发展癫痫发作。在接受0.25mg/kg的组中显著更高数量的动物(33.3%)未表现出癫痫发作征兆(表5.2；p=0.031)。该数据表明中等剂量的0.25mg/kgTHCV保护免于癫痫发作的发展。
体内概述和结论
高剂量的THCV对潜伏期数值的作用表明THCV可同时延迟发作和癫痫发作的发展，而在中等(0.25mg/kg)THCV剂量时，中等剂量对癫痫发作发生率的显著作用表明对PTZ-诱导的癫痫发作的显著抗惊厥作用。
分离的CBD
除THCV之外，在PTZ模型中还筛选CBD。结果强烈表明在该模型中CBD(在100mg/kg的水平)是抗惊厥剂，因为与溶媒对照动物相比，它显著降低最严重癫痫发作的死亡率的发病率。
分离的CBD对PTZ-诱导的癫痫发作的作用
以1、10和100mg/kg的剂量于标准溶媒(1:1:18乙醇:Cremophor:0.9%w/vNaCl)中经腹膜内(IP)注射分离的CBD，这与仅接受匹配量溶媒的动物并行进行(每组的n=15)。60分钟之后，给予PTZ(80mg/kg,IP)。
46.7%仅接受溶媒的对照动物在PTZ给予30分钟内死亡(图20)。相比之下，仅6.7%(仅1/15)的接受100mg/kgCBD的动物死亡，该明显降低证明是显著的(p<0.001)。
此外，仅6.7%的接受100mg/kgCBD的动物经历最严重癫痫发作(5分)，相比之下溶媒对照动物为53.3%，减少也是显著的(p<0.001；图20体内)。
与分离的THCV相比，癫痫发作发展的潜伏期未观察到显著增加。然而，明显和显著降低表明对PTZ-诱导的癫痫发作的突出的抗惊厥作用。
体内概述和结论
在PTZ模型中以高剂量(100mg/kg)CBD对最严重癫痫发作的死亡率水平和发病率来筛选和分析分离的CBD，表明CBD可减轻PTZ-诱导的癫痫发作的严重程度。
总体结论
从这3项研究可看出，分离的THCV和CBD两者均显示作为用于全身性癫痫发作、特别是阵挛/强直发作的抗癫痫药的前景。含有其它大麻素(包括显著量THC)的富含THCV的提取物生成的数据表明THC可抵消THCV的作用，并且含有作为主要或普遍大麻素的THCV、但还含极少或基本上不含THC的大麻素提取物对于治疗癫痫而言将是合乎需要的。此外纯CBD的结果表明含有显著量的THCV和CBD两者、但还含极少或基本不含THC的提取物可提供最佳组合。因此可证明合乎需要的是，制备选择性和基本上去除THC(至小于百分之几的水平)的主要含THCV的提取物。这可与其中CBD是主要和普遍大麻素(也具有低水平THC)的富含CBD的提取物混合，以产生清楚限定且显著水平的THCV和CBD两者、但不显著水平的THC的提取物。这样的提取物可含有其它大麻素和通过例如WO04/016277所公开的二氧化碳提取得到的非大麻素组分，这些组分可在内源性大麻素系统中支持“随从”作用。
关于剂量，大鼠/人转化因子(x6)表明CBD的日剂量为至少600mg(并任选介于400mg和800mg之间)并且THCV为至少1.5mg(中)和优选至少15mg(高)。
当使用植物大麻素提取物时，需要具有低水平或可忽略水平的THC和治疗有效水平的THCV和/或CBD的提取物。
实施例10
在癫痫的最大电休克癫痫发作(MES)模型中比较分离的CBD和CBDV的抗癫痫活性
方法
试验化合物和参考化合物的制备
本研究所用的溶媒是2:1:17(乙醇:Cremophor:0.9%w/vNaCl)。所用的试验化合物是大麻二酚(CBD)和次大麻二酚(CBDV)。这些都以最高浓度配制成溶液；再将它们溶于乙醇，然后以上述比例与Cremophor和0.9%NaCl混合。CBD或CBDV经腹膜内给予，给予量为10ml/kg体重。将SAED丙戊酸(VPA)溶于盐水。
测试系统
动物物种/品系:小鼠/ICR、微生物级：SPF、供应商:SLCJapan、Inc.性别:雄性，年龄(测试时):5-7周龄，动物数量：约5只/组。温度:23±2℃、湿度:60±10%、光条件：7AM至7PM是光周期，7PM至7AM是暗周期。饲料和水：随意进食CRF-1(OrientalYeastCo、Ltd)和饮用自来水。
实验方法
每次实验前一天，给小鼠称重并在每次试验中随机分配到几个小组。实验当天早晨称体重，以计算每只动物的给药量。腹膜间给予溶媒、CBD、CBDV或丙戊酸钠盐，30分钟后给予电刺激。通过耳垂电极，使用30mA的电流，给予100Hz脉冲频率达200mse，由刺激物(UGOBASILEECTUNIT7801,Italia)诱导小鼠最大电休克发作(MES)c。观察小鼠10秒钟并记录强直后肢伸长的发生率。
统计分析
所有统计分析都用SASSoftwareforWindows,9.1版(SASInstituteJapan)进行。用双尾Fisher精确检验评价各组数量差异(后肢伸长或死亡)。当p值小于0.05时，认为差异具有统计显著性。
结果
溶媒组的几乎所有动物都显示出由电刺激(30mA，200msec)诱导的后肢伸长。CBD(3-100mg.kgIP)不能在统计上显著地抑制后肢伸长的表现。然而CBDV(100和200mg/kgIP)显著抑制后肢伸长的表现。同时，与溶媒组相比，350mg/kg丙戊酸在统计上显著阻止后肢伸长。表10.1和表10.2详细给出这些数据。
表10.1
CBD和VPA对MES-诱导的小鼠癫痫发作的作用
每组由5只小鼠组成。*=p<0.05.**=p<0.01对比溶媒对照(Fisher恰当检验)。
表10.2
CBDV和VPA对MES-诱导的小鼠癫痫发作的作用
每组由10只小鼠组成。*=p<0.05.**=p<0.01对比溶媒对照(Fisher恰当检验)。
从以上数据可看出，与大麻素CBD相比，大麻素CBDV在癫痫的MES模型中明显表现出作为抗惊厥剂的更大功效。鉴于CBDV功效接近SAED丙戊酸的功效，它就是明显的竞争者，用作不产生副作用的抗惊厥剂，而已知用SAED会产生这样的副作用。
实施例11
经线性加速转棒仪试验评价CBDV对运动功能的作用
方法
在指定的实验日，每只动物接受CBDV(100或200mg/kg，每组的n=10)或溶媒(2:1:17Cremophor:乙醇:盐水[n=12]或盐水[n=11])。实验测试日期间，间隔有2天休息时间，以允许清除先前的化合物。用标准拉丁方设计，随机排列给药顺序。
CBDV或溶媒给予之后60分钟，将动物置于线性加速转棒仪(Panlab/HarvardApparatus,Holliston,USA)，在300秒周期内将速度从4增加至40rpm。采用加速方案，以消除对转棒仪适应的需要，使因不成比例的表现改进而从各动物获取的结果发散性最小化。当动物从转棒仪跌落时，每次试验结束，其中每只动物在每个实验日进行3轮加速转棒仪运行。在试验之间让动物恢复5分钟，以防止表现因疲劳诱导而下降。比较溶媒对照和CBDV组的至从转棒仪上跌落的平均潜伏期(以秒计)以评价运动功能。
为了评价两个不同溶媒治疗之间对运动功能是否有显著作用，我们对数据进行曼-惠特尼U检验。该分析中显著性的缺乏让我们合并溶媒组，从而缩短了测试持续时间(即每只大鼠将进行仅1天溶媒治疗测试，而非2天)。为了分析CBDV对运动功能的作用，对数据进行受试者之间的单向ANOVA，以药物浓度作为主要因子。在所有情况下，P≤0.05都被认为是显著的。
结果
溶媒治疗的分析：从图24可看出，在经盐水和经2:1:17cremaphor:乙醇:盐水治疗的动物之间，至跌落的潜伏期无差异(P=0.406)。因此，将这两个溶媒组合并，得到一个溶媒组。
对CBDV作用的分析：从图25可看出，与给予溶媒的动物相比，任何剂量的CBDV对至跌落的潜伏期无作用(F2,40=1.421,P=0.253；)。经溶媒治疗的动物在转棒仪上平均停留111.6秒，相比之下，在100mg/kgCBDV为86.6秒，在200mg/kg为110.0秒。
结论
这些数据表明，经加速转棒仪评价，CBDV(100和200mg/kg)对运动控制或表现无显著作用。转棒仪测试药物对大鼠运动行为的作用。已知抗惊厥药例如苯巴比妥使动物在转棒仪上可停留的时间缩短，表明这些药物对运动控制的已知的副作用。
因此，在全身性癫痫发作的戊四唑模型和颞叶癫痫发作的毛果芸香碱模型两者中，以上实施例中证明的抗惊厥作用是因为植物大麻素CBDV，其控制癫痫发作状态，而无运动副作用。
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Claims (20)

1.治疗有效量的植物大麻素次大麻二酚(CBDV)在制备用作癫痫治疗中的抗惊厥剂的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述药物用于治疗全身性癫痫发作或颞叶癫痫发作。
3.前述权利要求中任一项的用途，其中CBDV与一种或多种其它治疗有效的植物大麻素一起使用。
4.权利要求3的用途，其中所述一种或多种其它治疗有效的植物大麻素是四氢次大麻酚(THCV)。
5.权利要求3的用途，其中所述一种或多种其它治疗有效的植物大麻素是大麻二酚(CBD)。
6.权利要求3的用途，其中所述一种或多种其它治疗有效的植物大麻素是THCV和CBD。
7.权利要求1或权利要求2的用途，其中CBDV呈分离的形式。
8.权利要求1或权利要求2的用途，其中CBDV呈植物药物物质的形式，在所述植物药物物质中CBDV构成总植物大麻素部分的52-64%(w/w)。
9.权利要求1或权利要求2的用途，其中CBDV与标准抗癫痫药组合使用。
10.权利要求9的用途，其中所述标准抗癫痫药的作用机制是通过钠通道或钙通道起作用，或增强GABA能抑制。
11.权利要求10的用途，其中所述标准抗癫痫药的作用机制是通过钠或钙通道起作用，并且：
调节低阈值或瞬时神经元钙流动；或
降低高频神经元触发和钠依赖性动作电位并且还可额外增强GABA效应。
12.权利要求10或11的用途，其中所述标准抗癫痫药是苯巴比妥、乙酰胺或丙戊酸盐。
13.权利要求1或权利要求2的用途，其中次大麻二酚(CBDV)不显示明显的运动副作用。
14.大麻植物提取物在制备用作癫痫治疗中的抗惊厥剂的药物中的用途，其中大麻植物提取物包含含植物大麻素的组分和含非植物大麻素的组分，其中含植物大麻素的组分构成至少50%(w/w)的大麻植物提取物并且包含作为主要植物大麻素的CBDV构成总植物大麻素部分的52-64%(w/w)，和作为次要植物大麻素的CBD构成总植物大麻素部分的22-27%(w/w)，并且其中含非植物大麻素的组分包含单萜部分和倍半萜部分。
15.权利要求14的用途，其还包含THCV。
16.权利要求14-15中任一项的用途，其中含植物大麻素的组分构成64-78%(w/w)的大麻植物提取物。
17.权利要求16的用途，其中大麻植物提取物包含总植物大麻素部分的3.9-4.7%(w/w)THCV。
18.权利要求14或15的用途，其中大麻植物提取物不显示明显的运动副作用。
19.包含治疗有效量的CBDV和至少一种药学上可接受的赋形剂的制剂在制备用作癫痫治疗中的抗惊厥剂的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述制剂不显示明显的运动副作用。
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