CN101768153B - 制备高血压治疗药物伊拉地平的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备高血压治疗药物伊拉地平的方法。具体地，本发明方法包括：(a)将2-氨基-3-甲基硝基苯进行氧化关环，形成4-甲基苯并呋咱氧化物；(b)使得4-甲基苯并呋咱氧化物还原，形成4-甲基苯并呋咱；(c)对4-甲基苯并呋咱进行取代溴化，形成4-溴甲基苯并呋咱；(d)对4-溴甲基苯并呋咱进行水解，形成4-羟甲基苯并呋咱；(e)对4-羟甲基苯并呋咱进行氧化，形成4-甲醛基苯并呋咱；和(f)将4-甲醛基苯并呋咱与β-氨基巴豆酸异丙脂等进行反应，形成伊拉地平。本发明方法的收率高，操作简便，可制得高纯度的伊拉地平。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的制备方法，更具体地涉及药物伊拉地平(Isradipine)的制备方法。
背景技术
伊拉地平(Isradipine)是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞剂。伊拉地平由瑞士山道士(Sandoz)公司开发，1989年2月由英国汽巴-嘉基(Ciba-Geigy)公司首次推上市场。
伊拉地平通过扩张血管，减少周围血管阻力，增加冠脉血流量，改善心肌供氧功能而达到降低血压的目的。
伊拉地平具有较强的血管扩张作用，而无心脏抑制作用，几乎不引起反射性心动过速。临床和动物实验证明，该药具有明显的降压作用和抗动脉粥样硬化作用，通过维持或恢复左心室内皮下的血流，防止局部缺血性损害，改善心绞痛及充血性心力衰竭病人的运动量，在治疗高血压的同时，对心脏有保护作用。伊拉地平能增加钠离子和水的排泄，有利尿作用，能扩张肾输出动脉和输出动脉，减少肾毛细血管压，对肾有保护作用。
据报导，研究人员发现治疗高血压药伊拉地平还可以延缓、甚至中止巴金森氏症病情。
伊拉地平是一类苯并呋咱二氢吡啶类化合物，其合成比较复杂，特别是原料的纯化尤为困难。
美国专利US4466972和PCT申请WO2005/00437分别公开了两种伊拉地平的合成方法。然而，现有方法制备的产物都含有一定量的下式同系物杂质，杂质结构如下：
式中，R1，R2同时或分别为甲基、乙基及异丙基。将所述的同系物杂质与伊拉地平分开极为困难，导致无法有效纯化伊拉地平。
此外，现有制备工艺中涉及关键的中间体4-甲基苯并呋咱。然而，该关键中间体的制备方法尚难以令人满意。例如，中国专利申请200510125267(公开号CN1847233A)中公开了一种中间体4-甲基苯并呋咱的制备方法，其制备流程如下：
很显然，以上方法步骤长、操作危险、可控性差，而且造成大量的污染。
因此，本领域迫切需要开发新的、高效简便的制备伊拉地平及其重要中间体4-甲基苯并呋咱的方法。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种收率高，纯度高且操作简便的制备药物伊拉地平的方法。
在本发明的目的之二在于提供一种收率高，操作简便的制备药物伊拉地平中间体的方法。
本发明的目的之三在于提供一种收率高，纯度高的制备β-氨基巴豆酸异丙脂的方法。
在本发明的第一方面，提供了一种伊拉地平的制备方法，包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，将2-氨基-3-甲基硝基苯进行氧化关环，形成4-甲基苯并呋咱氧化物，即式2化合物；
(b)在惰性溶剂中，使得4-甲基苯并呋咱氧化物还原，形成4-甲基苯并呋咱，即式3化合物；
(c)在惰性溶剂中，对4-甲基苯并呋咱进行取代溴化，形成4-溴甲基苯并呋咱；
(d)在惰性溶剂中，对4-溴甲基苯并呋咱进行水解，形成4-羟甲基苯并呋咱；
(e)在惰性溶剂中，对4-羟甲基苯并呋咱进行氧化，形成4-甲醛基苯并呋咱；和
(f)通过步骤(f1)或(f2)，形成伊拉地平：
(f1)在惰性溶剂中，将4-甲醛基苯并呋咱、β-氨基巴豆酸异丙脂(化合物8)与乙酰乙酸甲酯反应，形成伊拉地平；或者
(f2)在惰性溶剂中，对4-甲醛基苯并呋咱进行脱水缩合，形成式7化合物，并与β-氨基巴豆酸异丙脂(化合物8)反应，
从而形成伊拉地平。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(g)分离纯化步骤(f)中形成的伊拉地平。
在另一优选例中，所述分离纯化采用结晶法。
在另一优选例中，将步骤(f)中形成的伊拉地平在乙醇中进行结晶，从而制得纯度＞99％(更佳地＞99.5％)的伊拉地平。
在另一优选例中，步骤(a)中在选自氢氧化钾或氢氧化钠的无机碱存在下进行。
在另一优选例中，步骤(a)中惰性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、水或上述溶剂的任意组合，更佳地为乙醇。
在另一优选例中，步骤(a)中在作为氧化剂的次氯酸盐存在下进行。
在另一优选例中，步骤(a)的反应温度为-20-40℃。
在另一优选例中，所述方法还包括以下一个或多个特征：
步骤(b)在选自盐酸羟胺、或Pd/C-H2的还原体系下进行；和/或
步骤(d)在选自硫酸、盐酸、碳酸钙、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾的水解试剂下进行；和/或
在步骤(e)中，使用的氧化剂包括：DMP
或二氧化锰。
在另一优选例中，步骤(f1)中的惰性溶剂包括：乙醇、异丙醇、叔丁醇或其组合。
在另一优选例中，步骤(f1)中的惰性溶剂为叔丁醇与乙醇的混合溶剂，其中叔丁醇/乙醇的混合比例为5∶1-1∶5。
在另一优选例中，该骤(f12)中的惰性溶剂包括：乙醇、异丙醇、叔丁醇或其任意两者的组合。
在另一优选例中，所述的惰性溶剂是叔丁醇与乙醇的混合溶剂，其中叔丁醇/乙醇的混合比例为5∶1-1∶5。
在另一优选例中，步骤(f2)在催化剂存在下进行，所述的催化剂包括浓盐酸、浓硫酸、和醋酐/浓硫酸。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤(h)：将分离的伊拉地平与药学上可接受的载体混合，从而制得含伊拉地平的药物组合物。
具体实施方式
本发明人经过深入而广泛的研究，改进了伊拉地平的制备工艺，尤其是其中间体4-甲醛基苯并呋咱的制备工艺，从而可高效、简便地制备高纯度的伊拉地平。在此基础上完成了本发明。
如本文所用，术语“伊拉地平”指结构如下式I表示的化合物：
伊拉地平的中文别名包括依拉地平、易拉地平、导脉顺。其外文名包括Isradipine，PN-200-110、COMIR、PRESCAL、DYNACIRC，Vascal。应理解，所述术语不仅包括式I化合物，还可包括式I化合物的药学上可接受的盐。
下面更具体地描述本发明的制备方法。然而，应理解，本发明并不局限于以下所给出的具体反应条件(如溶剂、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等)。
在本发明的流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
本发明的制备方法可用以下流程表示：
下面更具体的描述流程1：
(a).2-氨基-3-甲基硝基苯经氧化关环，形成4-甲基苯并呋咱氧化物(化合物2)
在该步骤中，可使用的惰性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、水或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是乙醇。
所使用的氧化剂为次氯酸盐。
碱没有特别限制，可以采用氢氧化钾、氢氧化钠等无机碱，优选氢氧化钾。
反应温度没有特别限制，通常为-20-40℃，较佳地为10-25℃。
反应时间没有特别限制，通常为3-20小时，较佳地为5-10小时。
(b).化合物2经还原反应，形成4-甲基苯并呋咱(化合物3)
在该步骤中，可使用的惰性溶剂(反应体系)包括甲醇、乙醇、异丙醇或其任意组合的质子型溶剂。一种特别优选的溶剂是乙醇。
还原体系可使用盐酸羟胺/碱、或Pd/C-H2作为还原体系，优选盐酸羟胺/碱体系。
此外，该步骤还可采用惰性溶剂作反应溶剂，优选甲苯，并采用三烃基膦作为还原试剂，优选三苯基膦。
反应温度没有特别限制，通常为0-100℃，较佳地为75-90℃。
反应时间没有特别限制，通常为1-12小时，较佳地为3-8小时。
(c).由化合物3制备化合物6可常规方法，例如按文献Eur.J.Med.Chem(1996)31，3-10实施。
化合物3经取代溴化反应，形成4-溴甲基苯并呋咱(化合物4)。
在该步骤中，可使用的惰性溶剂包括氯苯、四氯化碳等惰性溶剂。
溴化试剂没有特别限制，可采用本领域常规的溴素、溴代琥珀酰亚胺(NBS)及其他溴化试剂。一种优选的溴化试剂是NBS。
可用的引发剂包括(但并不限于)：过氧苯甲酰、或偶氮二丁腈，优选过氧苯甲酰。
反应温度没有特别限制，通常为25-100℃，较佳地为70-90℃。
反应时间没有特别限制，通常为1-24小时，较佳地为2-5小时。
(d).化合物4经水解反应，形成4-羟甲基苯并呋咱(化合物5)。
在该步骤中，可使用的惰性溶剂包括(但并不限于)：1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、甲醇、异丙醇、水或上述溶剂的任意组合。一种优选的溶剂是四氢呋喃和水的混合物(两者的混合比例为1∶1至5∶1)。
可使用的水解试剂包括(但并不限于)：无机酸(如硫酸、盐酸等)，或者无机碱(如碳酸钙、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等)。一种优选的水解试剂是碳酸钙。
反应温度没有特别限制，通常为50-100℃，优选在回流温度下进行。
反应时间没有特别限制，通常为1-48小时，较佳地为3-24小时。
(e).化合物5经氧化反应，形成4-甲醛基苯并呋咱(化合物6)
在该步骤中，可采用的惰性溶剂包括(但并不限于)：二氯甲烷、氯苯、四氯化碳、氯仿或其组合。一种优选的惰性溶剂是氯苯。
可使用的氧化剂包括(但并不限于)：DMP
或二氧化锰。优选的氧化剂是二氧化锰。
反应温度没有特别限制，通常为10-100℃，较佳地为50-70℃。
反应时间没有特别限制，通常为1-24小时，较佳地为3-10小时。
(f).通过步骤(f1)或(f2)，形成伊拉地平：
(f1)将化合物6经脱水缩合得到化合物7。该脱水缩合反应宜采用醋酐-硫酸为催化剂。
乙酰乙酸异丙酯和甲酸铵在溶剂中反应制备化合物8。
然后，将化合物7与化合物8经缩合反应得到化合物伊拉地平。
在该步骤中，可使用的惰性溶剂包括(但并不限于)：乙醇、异丙醇、叔丁醇或其任意两者的组合。一种优选的惰性溶剂是叔丁醇与乙醇的混合溶剂，其中叔丁醇/乙醇的混合比例为5∶1-1∶5，较佳地为2∶1-1∶2(如1∶1)。
在该步骤中，反应体系宜采用氮气、氩气等惰性气体保护。
反应温度没有特别限制，通常为5-70℃，较佳地为15-25℃。
反应时间没有特别限制，通常为1-72小时，较佳地为反应时间为2-36小时，更佳地为8-24小时。
(f2)化合物6、β-氨基巴豆酸异丙脂(化合物8)与乙酰乙酸甲酯一锅反应，形成伊拉地平。
在该步骤中，可使用的惰性溶剂包括(但并不限于)：乙醇、异丙醇、叔丁醇或其任意两者的组合。一种优选的惰性溶剂是叔丁醇与乙醇的混合溶剂，其中叔丁醇/乙醇的混合比例为5∶1-1∶5，较佳地为2∶1-1∶2(如1∶1)。
在该步骤中，反应体系宜采用氮气、氩气等惰性气体保护。
反应温度没有特别限制，通常为5-70℃，较佳地为15-25℃。
反应时间没有特别限制，通常为1-72小时，较佳地为反应时间为2-36小时，更佳地为8-24小时。
反应过程需要催化剂催化反应，可采用的催化剂有浓盐酸、浓硫酸、醋酐/浓硫酸，优选为醋酐/浓硫酸体系。
本发明方法的主要优点在于：
(a)化合物2的合成，采用氧化关环方法，摒弃原方法的采用叠氮反应的缺点。
(b)化合物6的合成，工艺稳定，产品质量稳定。
(c)化合物8以及伊拉地平(Isradipine)的合成过程中采用叔丁醇/乙醇混合体系作为溶剂，有效地出去了终产物中的同系化合物杂质，能够很方便地得到合格的产品。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
所有实施例中，熔点用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未校正；1H-NMR用Varian Mercury 400核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶未说明的均为200-300目。元素分析用Elementa Vario EL III型元素分析仪测定；质谱用Agilent1100 LC-MS质谱仪测定；HPLC为岛津系统。
实施例14-甲基苯并呋咱氧化物(化合物2)
1L三口圆底烧瓶中加入化合物1(22.8g，0.15mol)，然后加入KOH(10g)的乙醇溶液(200ml)，冰浴冷却下滴加NaClO溶液(100ml)，滴加完毕继续冰水浴下反应。反应完毕，体系中加入CH2Cl2(150ml)搅拌，滤去不溶物，滤液分出有机相，无水Na2SO4干燥，浓缩。得20.77g粗产物。加乙酸乙酯重结晶得15.5g黄色针状晶体，产率68.9％。
实施例24-甲基苯并呋咱氧化物(化合物2)
(a)500mL三口圆底烧瓶中加入化合物1(30.4g，0.2mol)，水(80mL)和浓盐酸(45mL)，冰浴冷却后，滴加亚硝酸钠(14.5g，0.21mol)的水溶液(50mL)，滴加结束后，保温搅拌1小时。
(b)抽滤，滤液倒入1L烧杯中，冰浴条件下分批加叠氮钠(13g，0.2mol)，加完后，保温搅拌1小时，抽滤，滤饼水洗(100mL，2次)。
(c)将(b)过程中所得滤饼投入装有甲苯(60mL)的三口圆底烧瓶中，缓慢升温至回流，回流反应5小时，体系降温至室温，抽滤出去不溶物，滤液浓缩，残留物冷却析晶，抽滤干燥得化合物粗品(15g)，乙酸乙酯重结晶得11.5g黄色针状晶体，产率38.3％。
实施例3 4-甲基苯并呋咱(化合物3)
将化合物2(17.4g，116.0mmol)溶于乙醇(200ml)，加入NH2OH·HCl(9.7g，139.6mmol)的水溶液，混合物冷至0℃，然后边搅拌边加入KOH(23.4g，417.9mmol)的水溶液(150ml)，加完后，加热回流。TLC板监测。反应完毕，将反应物冷至室温，正己烷萃取(400ml×2，200ml×2)，正己烷相水洗(500ml)，无水Na2SO4干燥，浓缩。得4-甲基苯并呋咱，为橙色粉末(11.55g)，产率为74.3％。
1H-NMR(CDCl3)：7.64-7.61(1H，d)，7.32-7.27(1H，m)，7.11-7.09(1H，d)，2.65(3H，s)
实施例4 4-溴甲基苯并呋咱(化合物4)
将化合物3(16.1g，120mmol)溶于四氯化碳(150ml)中，然后加入NBS(23.5g，132mmol)和Bz2O2(0.29g，1.2mmol)，混合物升温至80-85℃反应，反应完毕，体系降至40℃，过滤，滤液水洗(200ml×2)，有机相无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得粗产物(25.6g)，石油醚(80ml)重结晶，形成乳黄色粉末状晶体，即4-溴甲基苯并呋咱(18.47g)。产率为72％。(HPLC测定，纯度为88％)
1H-NMR(CDCl3)：7.83-7.80(1H，m)，7.47-7.39(2H，m)，4.83(2H，s)
实施例5 4-羟甲基苯并呋咱(化合物5)
三口瓶中，化合物4(18.0g，84.5mmol)溶于四氢呋喃(200ml)，然后加入CaCO3(42.1g，421mmol)和水(200ml)，混合物加热回流，TLC板监测反应。反应完毕，过滤，浓缩。残留物加CH2Cl2(90ml)和H2O(100ml)搅拌溶解，分液，水相CH2Cl2(50ml×2)萃取，干燥，浓缩得12.37g粗产物，乙酸乙酯(25ml)重结晶得黄色针状晶体，即4-羟甲基苯并呋咱(6.68g)，HPLC测定的纯度为98.7％，产率为52.7％。
1H-NMR(CDCl3)：7.76-7.73(1H，m)，7.43-7.39(2H，m)，5.11-5.09(2H，d)
实施例6 4-甲醛基苯并呋咱(化合物6)
将化合物5(6.5g，43.3mmol)溶于氯苯(270ml)中，加入MnO2(34.7g，398.9mmol)，混合物60℃搅拌，反应完毕，过滤，滤饼氯苯(60ml)洗涤。滤液浓缩，得浅黄色固体状的4-甲醛基苯并呋咱6(5.9g)，产率92.0％。
1H-NMR(CDCl3)：10.40(1H，s)，8.19-8.17(1H，m)，8.09-8.07(1H，m)，7.68-7.65(1H，m)
实施例7 β-氨基巴豆酸异丙脂(化合物8)
将乙酰乙酸异丙酯(72.0g，0.5mol)、醋酸铵(57.8g，0.75mol)和叔丁醇/乙醇(1∶1，600ml)混合于1000ml烧瓶中，加入300目分子筛(50g)，加热回流，TLC板监测。反应基本结束后，降至室温，过滤，滤液浓缩至无液体蒸出，残留液体减压蒸馏，收集110-120℃馏分(真空度0.1MPa)得化合物8(66.0g)。Y＝92.4％。
1H-NMR(CDCl3)：5.02-4.95(1H，m)，4.48(1H，s)，1.88(3H，d)，1.23-1.21(6H，d)
实施例8伊拉地平(Isradipine)
在N2保护下，三口瓶中将化合物6(3.0g，20mmol)、β-氨基巴豆酸异丙脂(化合物8)(2.7g，16.6mmol)、乙酰乙酸甲酯(3.50g，30mol)、Ac2O(2.05g，20mmol)、浓H2SO4(0.4g，4mmol)和叔丁醇/乙醇(1∶1，65ml)混合搅拌，液相监测，当化合物6剩余少于3.7％时，中止反应。将反应物浓缩，残留物CH2Cl2溶解(55ml)，水洗(45ml×2)，干燥，浓缩，油泵抽干，得6.7g黄色泡末状固体。加乙醇(20ml)加热溶解，搅拌析晶(过夜)，得淡黄色粉末伊拉地平(4.3g)(HPLC纯度＞99.8％，同系物杂质含量都小于0.1％)，产率66.8％。
1H-NMR(CDCl3)：7.62-7.60(1H，m)，7.31-7.26(2H，m)，5.46(1H，s)，4.92-4.86(1H，m)，3.57(3H，s)，2.32-2.30(6H，m)，1.21-1.19(3H，d)，0.95-0.94(3H，d)
对比实施例1
伊拉地平(Isradipine)按美国专利US4466972方法制备：
在N2保护下，三口瓶中将化合物6(3.0g，20mmol)、β-氨基巴豆酸异丙脂(化合物8)(2.7g，16.6mmol)、乙酰乙酸甲酯(3.50g，30mol)、Ac2O(2.05g，20mmol)、浓H2SO4(0.4g，4mmol)和乙醇(65ml)混合搅拌，液相监测，当化合物6剩余少于3.7％时，中止反应。将反应物浓缩，残留物CH2Cl2溶解(55ml)，水洗(45ml×2)，干燥，浓缩，油泵抽干，得6.3g黄色泡末状固体。加乙醇(20ml)加热溶解，搅拌析晶(过夜)，得淡黄色粉末伊拉地平(4.1g)(HPLC纯度：99.0％，同系物杂质含量都大于0.3％)，产率63.7％。
与对比实施例1相比(同系物杂质含量都大于0.3％)，通过本发明实施例1-8所制备的伊拉地平中同系物杂质含量小于0.1％。
实施例10 伊拉地平
重复实施例8，不同点在于，用叔丁醇/乙醇(1∶2，70ml)或叔丁醇/乙醇(2∶1，70ml)替换叔丁醇/乙醇(1∶1，65ml)。
结果表明，伊拉地平的产率约62％，经测定同系物杂质含量小于0.1％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.一种伊拉地平的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(a)在惰性溶剂中，将2-氨基-3-甲基硝基苯进行氧化关环，形成4-甲基苯并呋咱氧化物，即式2化合物；
(b)在惰性溶剂中，使得4-甲基苯并呋咱氧化物还原，形成4-甲基苯并呋咱，即式3化合物；
(c)在惰性溶剂中，对4-甲基苯并呋咱进行取代溴化，形成4-溴甲基苯并呋咱；
(d)在惰性溶剂中，对4-溴甲基苯并呋咱进行水解，形成4-羟甲基苯并呋咱；
(e)在惰性溶剂中，对4-羟甲基苯并呋咱进行氧化，形成4-甲醛基苯并呋咱；和
(f)通过步骤(f1)或(f2)，形成伊拉地平：
(f1)在惰性溶剂中，将4-甲醛基苯并呋咱、β-氨基巴豆酸异丙脂与乙酰乙酸甲酯反应，形成伊拉地平；或者
(f2)在惰性溶剂中，对4-甲醛基苯并呋咱进行脱水缩合，形成式7化合物，并与β-氨基巴豆酸异丙脂反应，
从而形成伊拉地平。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：
(g)分离纯化步骤(f)中形成的伊拉地平。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述分离纯化采用结晶法。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中在选自氢氧化钾或氢氧化钠的无机碱存在下进行。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中惰性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水或上述溶剂的任意组合。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(a)中在作为氧化剂的次氯酸盐存在下进行。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下一个或多个特征：
步骤(b)在选自盐酸羟胺、或Pd/C-H2的还原体系下进行；和/或
步骤(d)在选自硫酸、盐酸、碳酸钙、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、或氢氧化钾的水解试剂下进行；和/或
在步骤(e)中，使用的氧化剂选自：DMP
或二氧化锰。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f1)中的惰性溶剂选自：乙醇、异丙醇、叔丁醇或其组合；和/或
步骤(f2)中的惰性溶剂选自：乙醇、异丙醇、叔丁醇或其任意两者的组合。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(f2)在催化剂存在下进行，所述的催化剂选自浓盐酸、浓硫酸、和醋酐/浓硫酸。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| US4466972A (en) * | 1977-06-20 | 1984-08-21 | Sandoz Ltd. | Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2005005437A1 (en) * | 2003-07-15 | 2005-01-20 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | An improved process for the manufacture of isradipine. |
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Non-Patent Citations (3)
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| Paymaneh Y.F. et al..Inhibition of Nucleoside Transport By New Analogues of Nitrobenzylthioinosine.《Bioorganic&Medicinal Chemistry》.2003,第11卷第899-908. |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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